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Verfahren zur Herstellung von 3ss-Hydroxy-6-methyl-A -steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 ss -Hydroxy -6 -methyl-A5 -steroiden der Androstan-, Pregnan-und Spirostanreihe der allgemeinen Formel
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in der R'Wasserstoff bedeutet. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von
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sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
So kann beispielsweise das 613 -Hydroxy-A5 -steroid in das 3-Toluol-p-sulfonyloxy- oder 3-Benzolsulfonyloxyderivat umgewandelt und dann, beispielsweise mit Kaliumacetat in wässerigem Aceton, behandelt werden.
Die Umwandlung eines 6ss-Acyloxy-3, 5-cyclosteroids der allgemeinen Formel II, worin R Acyl bedeutet, in das 6-Oxo-3, 5-cyclosteroid der Formel III, kann vorteilhaft durch direkte Oxydation mit Chromsäure bewirkt werden, wobei eine vorhergehende Hydrolyse zu dem 6ss-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, überflüssig ist.
Die Umwandlung des 6-Oxo-3, 5-cyclosteroids der Formel III in das 6g-Hydroxy-6g-methyl- - 3, 5-cyclosteroid der Formel IV unter Verwendung eines Methylmagnesiumhalogenids wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyl- oder Dibutyläther, Benzol oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.
Die Umlagerung des 6g-Hydroxy-6S-methyl-3, 5-cyclosteroids der allgemeinen Formel IV in das gewünschte 30-Hydroxy-6-methyl-A-steroid der Formel I wird vorzugsweise durch Einwirkung einer Lö- sung von Schwefelsäure in einer niederen aliphatischen Säure mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Eisessig, durchgeführt, wobei das 3ss-Acetoxy-6-methoxyl-#-steroid der Formel I, in der R Acyl be- deutet, erhalten wird. Die zuletzt genannte Verbindung kann auch erhalten werden, wenn die Umlagegerung mit einer Lewis'schen Säure, wie Bortrifluorid in Essigsäureanhydrid vorgenommen wird.
Das 3ss-Acyloxy-6-methyl-#5-steroid der Formel I, worin R Acyl bedeutet, kann dann, beispielsweise mit wässerigem äthanolischem Alkali, zum 3ss-Hydroxy-6-methyl-#5-steroid der allgemeinen Formel I, worin R H bedeutet, hydrolysiert werden. Das 3ss-Hydroxy-6-methyl-A5-steroid der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann auch direkt aus dem Zwischenprodukt der Formel IV erhalten werden, indem die Umlagerung in einem wässerig-organischen Lösungsmitielgemisch, beispielsweise in wässerigem Dioxan, vorgenommen wird.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann bei einer grossen Anzahl verschiedener 60-Hydroxy- - 3, 5-cyclosteroide der allgemeinen Formel II angewendet werden. So kann es beispielsweise auf 6ss-Hydroxy-3,5-cyclosteroide mit der in der allgemeinen Formel V angegebenen Struktur Anwendung finden, dio vom Diosgenin abgeleitet sind, um 6-Methyldiosgenin der allgemeinen Formel VI herzustellen.
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Diese Verbindung (VI) ist deshalb von Wert, weil sie zum 3ss-Hydroxy-6-methylpregna-5,16-dien- - 20-on abgebaut werden kann, ein wichtiges Zwischenprodukt, das in 6-Methylpregnenolon und in die
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ss-Hydroxy-3,ol der Formel VIII herzustellen.
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Dieses kann in 6 -MethyltestosteroD und dann durch Hydrieren in das stark androgenanabolisch wirksame Steroid 6-Methylandrostanolon umgewandelt werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auch auf 17α-Äthinyl-17ss-hydroxy-3,5-cycloandrostan- - 6 ss-ol der allgemeinen Formel IX Anwendung finden, um 17α-Äthinyl-6-methylandrost-5-en- - 3ss, 17ss-diol der Formel X herzustellen.
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66-Ac6-Methyl-25D-spirost-5-en-3ss-on.
500 mg des vorstehend genannten Acetats werden in 45ml Methanol 45 min mit 2 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird die in der Überschrift angegebene Verbin-
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[a] Beispiel 2 : 17ss-Acetoxy-3, 5-cycloandrostan-6-on.
1 g 6ss,17ss-Diacetoxy-3,5-cycloandrostan (hergestellt gemäss Wagner et al., J. Org. Chem. [1952], . 17, S. 529) in 25 ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur 20 h mit 300 mg Chromtrioxyd in 10 ml wässeriger zeer Essigsäure stehen gelassen. Es wird Methanol zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol oder Pentan wird die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt von 114 bis 1160C erhalten.
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die aus 2 g Magnesium und 11 ml Methyljodid in 50 ml Äther hergestellt worden war. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann mit Ammonchloridlösung zersetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und der rohe Rückstand in üblicher Weise acyliert.
Die erhaltene Verbindung wird
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peratur 18 h mit 1 ml Schwefelsäure stehen gelassen. Es wird Wasser zugegeben und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Dann wird es in einer Mischung aus Benzol/Hexan im Verhältnis 1 : 4 durch eine kurze Aluminiumoxydsäule hindurchrieseln gelassen und aus Methanol umkristallisiert, wobei die in der Über-
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: = -820halten wird.
6-Methyl-androst-5-en-3ss, 17ss-diol.
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von 3 g Natriumhydroxyd in 125 ml Wasser erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther/Methylenchlorid isoliert und aus Methanol gereinigt, wobei das Halbhydrat des in der Überschrift angegebenen Diols in
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J. of chem.Soc.[1957], S.665) in 200 ml Pyridin werden zu einem Pyridin-Chromsäurekomplex gegeben, der vorher aus 20 g Chromtrioxyd und 200 ml Pyridin hergestellt worden war. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird heisses Benzol zugegeben und die Mischung durch "Hyflo" filtriert, das wiederholt mit heissem Benzol gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne
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77)2, 3 g Magnesium und 12 ml Methyljodid in 200 ml Äther hergestellten Lösung eines Grignardreagens gegeben. Ein Teil des Äthers wird abdestilliert, bis die Temperatur des Destillates 650C erreicht, worauf weiteres Benzol zugesetzt wird. Die Mischung wird 1 h am Rückfluss erhitzt, worauf abgekühlt und Ammonchloridlösung zugesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol isoliert und eine kleine Menge des entstehenden Öls (1 g) wird in benzolischer Lösung über Aluminiumoxyd (30 g) chromatographiert.
Aus denEluaten von der Äther- bis zurÄther/Acetonfraktion wird das 17α-Äthyl-6#-methyl-3,5-cyclo-
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17ss-diolten.
3ss-Acetoxy-17α-äthiyl-6-methylandrost-5-en-17ss-ol.
Das vorstehend genannte rohe Grignardprodukt (etwa 6, 5 g) wird in 50 ml Essigsäure mit 2 ml konz.
Schwefelsäure in 50 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform isoliert. Der Rückstand wird mit ben-
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zolischer Lösung über 130 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den Benzol/Ätherfraktionen bis zu den reinen Äthereluaten wird die in der Überschrift angegebene Verbindung nach Umkristallisieren aus
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- 1700C, [aJ halten.
17α-Äthinyl-6-methylandrost-5-en-3ss,17ss-diol.
2 g 3ss-Acetoxy-17α-äthinyl-7-methylandrost-5-en-17ss-ol werden in 50 ml Methanol mit einer Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 7 ml Wasser l'h am Rückfluss erhitzt. Es wird Wasser zugesetzt und die gefällten Feststoffe werden abgetrennt. Beim Umkristallisieren aus wässerigem Methanol werden Nadeln
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Überschrift0, 482) erhalten.
Beispiel 4 : 6ss, 20#-Diacetoxy-3,5-cyclopregna.
10 g 6ss-Hydroxy-3,5-cyclopregnan-20-on (hergestellt gemäss Patel, Petrow und Stuart-Webb, J. chem. Soc., [1957], S. 665) werden in 350 ml Methanol mit 1, 5 g Natriumborhydrid behandelt und bei Zimmertemperatur 2, 5 h stehen gelassen. Nach Zugabe weniger ml Essigsäure wird die Lösung mit Wasser verdünnt und das ölige Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Die so erhaltenen gummiartigen Produkte werden in einer Mischung aus 100 ml Pyridin und 100 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Der nach Zusatz von Wasser erhaltene Festkörper wird aus Methanol umkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Platten mit dem Schmelzpunkt 151-153oC,
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14 g Chromtrioxyd in 200 ml piger wässeriger Essigsäure behandelt, worauf die Mischung über Nacht stehen gelassen wird.
Dann werden 20 ml Methanol zugesetzt und die Mischung im Vakuum auf etwa 300 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert.
Die neutrale Fraktion wird in 300ml siedendem Methanol mit einer Lösung von 15 g Semicarbazidhydrochlorid und 15 g wasserfreiem Natriumacetat in 120 ml 50'igem wässerigem Methanol behandelt. Die Mischung wird 10 min zum Sieden erhitzt, abgekühlt, worauf das kristalline Semicarbazon abgetrennt und mit Wasser gewaschen wird. Ein Teil des Semicarbazons (9 g) wird in siedendem Eisessig (27 ml) zu einer Lösung von wasserfreiem Natriumacetat (2, 9 g) in 50%iget wässeriger Brenztraubensäure (6,3 ml) und Eisessig (13, 5 ml) gegeben. Nach Erhitzen am Rückfluss (10 min) werden 13, 5 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird weitere 15 min am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden weitere 20 ml Wasser zugetropft. Das auf diese Weise erhaltene Öl wird mit Äther isoliert.
Bei der Kristallisation des gummiartigen Produktes wird die in der Überschrift enthaltene Verbindung in Form von Schuppen mit
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g = +53, 206S-Methyl-3, 5-cyclopregnan-66, 20g-diol.
5, 5 g der im vorhergehenden Abschnitt genannten Verbindung werden in 100 ml trockenen Äther zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid gegeben, das aus 5, 5 g MÅagnesium und 30 ml Methyljodid in 100 ml Äther hergestellt worden war. Nach 4, 5stündigem Erhitzen am Rückfluss wird die Mischung in Eis gekühlt und der Komplex durch Zusatz einer wässerigen Lösung von 27, 5 g Ammonchlorid zersetzt. Das kristalline Produkt, das durch Isolieren mit Äther erhalten wird, wird aus Methanol, das eine Spur Pyri-
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5-cyclopregnan-6g, 20g-diolChromtrioxyd-Pyridinkomplex gegeben, der aus 4, 0 g Chromtrioxyd und 40 ml Pyridin hergestellt worden war. Die Mischung wird 3 h gerührt.
Nach Stehenlassen über Nacht wird die Mischung mit 50 ml Benzol verdünnt, filtriert und die Fällung dreimal mit 10 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Natriumbicarbonat sowie Wasser neutral gewaschen. Schliesslich wird getrocknet und eingedampft. Bei der Kristallisation aus He-
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C,30-Acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-20-on.
500 mg der vorstehend genannten Verbindung werden in einer Mischung aus 0, 1 ml Schwefelsäure
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Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Der erhaltene Festkörper wird aus Methanol umkristallisiert, wobei Jie oben angegebene Verbindung in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 151-152 C erhalten wurje. Die Nadeln zeigten im Gemisch mit einer authentischen Probe keine Schmelzpunktdepression.