CS208159B2 - Method of making the steroid 16 alpha,17-b cyclohexenandtetrahydronphtalene-21-carboxyl acids of the pregnan series - Google Patents

Abstract

Steroids having the formula <IMAGE> wherein X is hydrogen or halogen; Y is hydrogen, methyl or fluorine; R4 is chlorine, fluorine or hydroxy and R5 is hydrogen or R4 and R5 together are = O; R2 and R3 are the same or different and are hydrogen, alkyl or aryl or taken together with the double bond to which they are attached form a benzene ring; R6 and R7 are the same or different and are hydrogen, alkyl, alkoxy, formyl, <IMAGE> phenyl or cyano and in addition hydroxy, halogen carboalkoxy and alkylcarbonyl when R2 and R3 are separate with the proviso that when R6 and R7 are different, one of R6 and R7 is hydrogen; R8 is hydrogen or CHR9R10 wherein R9 and R10 are the same or different and are hydrogen or alkyl may be used as intermediates in preparing compounds having antiinflammatory activity. The invention extends to acetals of the 21-aldehydes.

Description

(54) Způsob výroby steroldních [ 1.6α,Γ7-Β] cyklohexen- a tctiarbydronat>aien--21-karboxylových kyselin pregnanové řady(54) Process for the preparation of sterol [1,6α, Γ7-Β] cyclohexene- and tetraacetate-dronate> aiene-21-carboxylic acids of the pregnan series

Vynález, se týká způsobu výroby eteroldních [ 16a,17-bjcykl-ohexen- a tetoahydrOnaď talein - 21 -k arboxylo-v ý kyselin pregnanové řady a jejich esterů.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of ethereal [16a, 17-bicycohexene] and thetoahydrate, in addition to the talein-21-carboxylic acids of the pregnanoic series and their esters.

Shora uvedené steroidy odpovídající obecnému vzorci IThe aforementioned steroids corresponding to formula I

O иO č

a jejich estery jsou užitečné jako protizáně^í'tdi.vá činidla к místnímu podání.and esters thereof are useful as possessing ^anti-i 'tdi.vá agent к topical administration.

V obecném vzorci I a - v celém; následujícím textu mají jednotlivé obecné symboly tyto ^: . významy:In formula I and - throughout; below the various symbols are as ^follows:. meanings:

X znamená atom vodíku .nebo - fluoru, aX represents a hydrogen atom or a fluorine atom;

Rž a Rs buď znamenají nezávisle na sobě vždy vodík., alkylovou skupinu (s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dvojnou vazbou, na Kterou jsou navázány, tvoří benzenový kruh.R @ 2 and R @ 8 are each independently hydrogen, C1 -C4 alkyl or, together with the double bond to which they are attached, form a benzene ring.

Jako. ish-ara zmíněné estery se uvažují al2 kyleotery s 1 .až. 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryteistery a ařalkyle;stery.As. ish-ara said esters are contemplated to be α2 kyleoters having 1 to 2. 10 carbon atoms in the alkyl moiety, arythesters and arylalkyls;

V souhlase s vynálezem je možno .steriody •shora uvedeného· obecného vzorce I připravit oxidací odpovídajících steroidnícih [16a,17-b]cyklo-einů nesoucích v -poloze 21 hydroxylovou skupinu, obecného vzorce II,In accordance with the invention, the asteroids of formula (I) above may be prepared by oxidation of the corresponding steroid [16a, 17-b] cycloeines bearing a hydroxyl group at position 21,

ve kterém · jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Steroidy shora uvedeného. obecného vzorce II jsou v daném oboru obecně známy (viz například americké patenty č. 3 927 720, 3 994 935 a 3 944 584).wherein the individual symbols have the meanings given above. Steroids of the above. of Formula II are generally known in the art (see, for example, U.S. Patent Nos. 3,927,720, 3,994,935, and 3,944,584).

Steroid -obecného vzorce II je možno za použití katalyzátoru, j-aíko octanu mědnatého, oxidovat na odpovídající aldehyd obecného' vzorce III.The steroid of formula II can be oxidized to the corresponding aldehyde of formula III using a catalyst such as copper (I) acetate.

нооноо

Tato reakce se může provádět v alkoholickém rozpouštědle.This reaction may be carried out in an alcoholic solvent.

Pokud ₍se shora popisaná oxidační reakce provádí v přítomnosti kyslíku (například uváděním vzduchu do reakční směsi], vzniká při ní obecně, kromě steroidního 21-aldeihydu shora uvedeného obecného vzorce III, také odpovídající steroidní 21-acetal, vytvořený reakcí s alkoholickým, rozpouštědlem (Ri-—OH], tj. steroid odpovídající obecnému vzorci IV.If _(the above described oxidation reaction is carried out in the presence of oxygen (for example putting the air into the reaction mixture], with formed in general, besides the steroidal 21-aldeihydu above formula III is also appropriate steroid 21-acetal formed by reaction with alcoholic solvent ( R1-OH], i.e. a steroid corresponding to formula IV.

Zmíněná oxidační reakce je obecně ukončena během relativně krátké doby, tj. zhruba během: 1 hodiny.Said oxidation reaction is generally completed within a relatively short time, i.e. about 1 hour.

Pokud se -shora zmíněná reakce nechá probíhat delší dobu, například déle než 24 hodiny, získá se jako hlavní produkt ester 2O-hydroxy-21-!karboxylové kyseliny, odpovídající obecnému vzorci V.If the above reaction is allowed to proceed for a longer period of time, for example for more than 24 hours, the 20-hydroxy-21-carboxylic acid ester corresponding to the general formula V is obtained as the main product.

Je-li při oxidační reakci přítomna v reakční směsi jako korozpoušitědlo voda a nechá-li se reakce probíhat delší dobu, vzniká kromě esteru 20-hydroxy-21-kar'boxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce V rovněž odpovídající 20-hydroxy-21-karboxylová kyselina, tj. steroidní sloučenina odpovídající obecnému vzorci VI.When water is present in the reaction mixture as a co-solvent in the oxidation reaction and the reaction is allowed to proceed for a prolonged period of time, in addition to the 20-hydroxy-21-carboxylic acid ester of formula V, the corresponding 20-hydroxy-21-carboxylic acid an acid, i.e., a steroid compound corresponding to formula VI.

иno

C-OHC-OH

(VI)(VI)

Steroidy obecných vzorců V а VI existují ve formě směsí 20a- a 20/3-hydroxys,teroidů.The steroids of formulas V and VI exist in the form of mixtures of 20a- and 20/3-hydroxys teroids.

Reakcí steroidu obecného vzotce III nebo IV, nebo jejich směsi s katalyzátorem na bázi anorganického kyanidu, oxidačním činidlem, inertním rozpouštědlem, alkoholem a anorganickou kyselinou <se získá produkt obecného vzorce I. Blíže řečeno je možno produkt obecného vzorce I získat reakcí steroidního 21-aldehydu obecného vzorce III nebo odpovídajícího steroidního 21-acetalu obecného vzorce IV nebo jejich směsi se siměsí (i) katalyzátoru na bázi anorganického kyanidu (například kyanidu alkalického kovu, jako kyanidu draselného), (ii) oxidačního činidla, například kysličníku těžkého^ kovu, jako aktivovaného kysličníku manganičitého nebo kysličníku olovičitého, (iii) inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíkového rozpouštědla, jako dichlormethanu nebo chloroformu, (iv) primárního nebo sekundárního alkoholu vzorce Ri‘—OH (v celém textu se symbolem Rf míní libovolná primární nebo· sekundární skupina Ri) a (_tv) kyseliny, například kyseliny octové, která slouží к neutralizaci katalyzátoru na bázi kyanidu alkalického kovu.Reaction of the steroid of formula III or IV, or a mixture thereof, with an inorganic cyanide catalyst, an oxidizing agent, an inert solvent, an alcohol and an inorganic acid <yields the product of formula I. In more detail, the product of formula I can be obtained by reaction of a steroid 21-aldehyde (i) an inorganic cyanide catalyst (e.g., an alkali metal cyanide such as potassium cyanide); (ii) an oxidizing agent, such as a heavy metal oxide, as an activated (iii) an inert solvent, for example a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane or chloroform, (iv) a primary or secondary alcohol of formula R1'-OH (Rf throughout the text refers to any primary or secondary Kupina R) and _(T v) of an acid such as acetic acid, which serves к neutralize the catalyst an alkali metal cyanide.

Produkty shora uvedené reakce odpovídají obecnému vzorci VII.The products of the above reaction correspond to the general formula VII.

20a- a 20/3-hydroxyisteroidy obecných vzorců V а VI je možno oxidovat na odpovídající 20-ketosteroidy obecných vzorců Vlila, reisp, VlIIb.The 20α and 20β-hydroxyisteroids of formulas V and VI can be oxidized to the corresponding 20-ketosteroids of formulas VIIIa, reisp, VIIIb.

dd

H (VU/ь)H (VU / ь)

О ОО О

Jako příklady vhodných oxidačních činidel lze uvést kysličník manganičitý a kysličník cihromičitý. V případě, že oxidované 20a- a 20/3-hydroxysteroidy nesou Ιΐβ-hydroxylovou skupinu, jsou výsledné produkty obecných vzorců I а VIII směsmi Ιΐβ-hyd•roxy- a 11-ketosterroidů.Examples of suitable oxidizing agents include manganese dioxide and bromine dioxide. When oxidized 20α and 20β-hydroxysteroids carry a β-hydroxyl group, the resulting products of formulas I and VIII are mixtures of β-hydroxy and 11-ketosterroids.

Estery kyselin shora uvedeného obecného vzorce I lze rovněž připravit esterifkací odpovídající steiroidní 21-kyseliny obecného vzorce VIII (steroid obecného vzorce VIII je možno připravit shora uvedeným způsobem nebo alternativně zmýdelněním esteru odpovídající steroidní 21-kyseliny obecného vzorce I).The acid esters of formula (I) above may also be prepared by esterifying the corresponding steroid 21-acids of formula (VIII) (the steroid of formula (VIII) may be prepared as described above, or alternatively by saponification of the ester of the corresponding steroid of 21).

Další způsob přípravy produktů obecného vzorce I, esteiriflkcvaných alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nemající terciární charakter, nebo· arylovou skupinou, spočívá v transesterifikaci jiného· esteru obecného vzorce I. Výchozí steroid se nechá reagovat s příslušným alkoholem, v iprítcmincsti z ás ad ‘ t éiho a lk ox i d u (m ар г ík 1 ad e t-h o x i d u sodného nebo isopropoxidu hlinitého) nebo, a to .s výhodou, v přítomnosti zdroje kyanidových iontů (například kyanidu alkalického kovu, jako kyanidu sodného, nebo· kyanidu draselného), za vzniku transesteirifikovainého produktu.Another method of preparing products of formula (I) having 1 to 10 carbon atoms having a non-tertiary alkyl group or an aryl group is to transesterify another ester of formula (I). The starting steroid is reacted with the corresponding alcohol, in addition to the alcohol. % of sodium oxide or sodium isopropoxide or, preferably, in the presence of a source of cyanide ions (for example an alkali metal cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide) , to form a trans-esterified product.

Steroidy obecného vzorce I jsou užitečnými protizánětlivými činidly к místní aplikaci, které je možno použít namísto- známých gluikokoirtikoídů к léčbě různých chorob, jako dermatitidy, psoriázy, slunečních spálenin, neurodeirmatitidy, ekzémů a ainogenitálního pruritu. Popisované steroidy je možno aplikovat ve formě obvyklých krémů, mastí, prostředků к omývání nebo sprejů, v koncentraci od 0,01 do 5,0 o/o hmotnostních, s výhodou od 0,025 do 2,0 % hmotnostních.The steroids of formula (I) are useful anti-inflammatory agents for topical application, which can be used in place of known glucoocoirticoids to treat various diseases such as dermatitis, psoriasis, sunburn, neurodeirmatitis, eczema and ainogenital pruritus. The steroids described can be applied in the form of conventional creams, ointments, lotions or sprays at a concentration of from 0.01 to 5.0% by weight, preferably from 0.025 to 2.0% by weight.

' Vynález ilustrují dále uvedené příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v : žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

'Příklad 1 i Methylester 9-fluoirl‘,2‘,3^l,4‘-tetrahydroiEXAMPLE I Methyl 1-fluoirl 9 ', 2', ³ ', 4'-tetrahydroisoquinoline

-llj3-hydroxy-3,20-dioxoipregn:a-l,4-dieino[16a,17-b]naftalen-21-ové kyseliny- 11β-hydroxy-3,20-dioxoipregn: α-1,4-dieino [16a, 17-b] naphthalene-21-acid

1,0 g 9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydiro-ll^,21-dihydroxy)pregna-l,4-dieino{ 16^,174) ]naftalen-3,20-dionu se za záhřevu rozpustí ve 170 iml bezvodého methanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se к němu 250 mg hydrátu octanu měďnatého- a do roztoku ise za míchání uvádí pomalým proudem vzduch. Podle sledování průběhu reakce chromatografií na tenké vrstvě přejde během 10 minut všecihein výchozí steroid na prakticky pouze jediný méně polární materiál. Většina methanolu se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti, přičemž se vysráží určité množství steiroidu. Koncentrát se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje zředěným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se bezvodýim síranem· hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,98 g 9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydro-11^-hydroxy p'regna-l,4-dieno[ 16a,17-b ] n.afitalein-21-al-3,2O-dionu. Tento materiál dává při chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, chloroform— metihanol 93:7) jedinou. skvrnu a jeho- IC spektrum odpovídá uvedené struktuře. Z NMR spektra je však patrno, že tento podukt je znečištěn malým množstvím odpovídajícího 21-dimethylacetalu.1.0 g of 9-fluoro-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydiro-11,4,21-dihydroxy-pregna-1,4-dieino (16,4,174)] naphthalene-3,20-dione The solution is cooled to room temperature, 250 mg of copper (II) acetate hydrate are added thereto, and air is slowly added to the solution while stirring. By monitoring the progress of the reaction by thin layer chromatography, all of the starting steroid becomes virtually only one less polar material within 10 minutes. Most of the methanol was evaporated in vacuo at room temperature, whereupon some of the steiroid precipitated. The concentrate was diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with dilute ammonium chloride solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 0.98 g of 9-fluoro-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-11'-hydroxypropyl-1,4-dieno [16a, 17-b] n. al-3,2O-dione. This material gave a single layer by thin layer chromatography (silica gel, chloroform-methanol 93: 7). the stain and its IC spectrum corresponds to the stated structure. However, the NMR spectrum shows that this product is contaminated with a small amount of the corresponding 21-dimethylacetal.

Směs 950 mg znečištěného aldehydu, 50 ml bezvodého methamo-lu, 50 ml suchého dichlormethainu, 0,9 ml ledové 'kyseliny octové, 200 mg kyanidu draselného¹ a 2,1 g aktivního kysličníku imanganičitého se 10 hodin míchá při teplotě místnosti. Re akční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč se za varu pod zpětným chladičem suspenduje v chloroformu a suspenze se znovu zfiltruje. Filtráty se spojí, promyjí se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného' a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,86 g pevného zbytku, který se rozpustí ve směsi dichlonmetihanu a methanolu. D^;.ichlorimethan se odpaří za varu pod zpětným chladičem, přičemž se vysráží 675 mg pevného materiálu. Tento materiál se podrobí stejnému čištění jako výše, čímž se získá 63'0 mg titulní sloučeniny tající za rozkladu při 319 až 321 °C (k změně barvy dochází zhruba od 2'60 °C), jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A mixture of 950 mg of impure aldehyde, 50 ml of anhydrous methanol, 50 ml of dry dichloromethane, 0.9 ml of glacial acetic acid, 200 mg of potassium cyanide ^1, and 2.1 g of active manganese dioxide was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture is filtered through a pad of diatomaceous earth, the filter cake is suspended in chloroform at reflux and the suspension is filtered again. The filtrates were combined, washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 0.86 g of a solid residue is obtained, which is dissolved in a mixture of dichloromethane and methanol. D ^; The chloromethane was evaporated at reflux, whereupon 675 mg of solid material precipitated. This material was subjected to the same purification as above to give 63.0 mg of the title compound, melting at 319-321 ° C (decomposing from approximately 2'60 ° C) with decomposition, the spectral data of which were consistent with the structure.

Analýza: pro C30H33FO5 vypočteno:Analysis calculated for C30H33FO5:

73,15 % C, 6,75 % H, 3,86 0/₀ F, nalezeno:73.15% C, 6.75% H, 3.86 _0/0 F Found:

72,85 % C, 6,95 ο/θ H, 3,65 % F.72.85% C, 6.95% H, 3.65% F.

Příklad 2Example 2

1-methylethylester 9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-t etr a li у dr o-11 β - h у d го x у - 3,2 0 -dioxopregna-l,4-dieno[16a,17-b]naftalen-21-ové kyseliny i9-fluoro-1 ', 2', 3 ', 4'-tetramethyl-11-β-h-d-d-xo-3,2-dioxopregna-1,4-dieno 1-methylethyl ester [ 16a, 17-b] Naphthalene-21-oic acid i

Suspenze 490 mg methylesteiru for<L‘₁2‘_>3‘,4‘-teti^a^l^5^di^o--Ll.J-liydrc^xy-3,20-di'Oxqpregna-l,4-dieno[16aJ77b]naftalen-21-ové kyseliny (viz příklad 7) .ve 30 ml suchého- isoiproipplalkoholu (čerstvě -destilovaného -s hořčíkovými hoblinami.), Olb^s^l^^íjícího 70 . ml kyanidu sodného, -se v -dusíkové atmosféře 20 minut zahřívá k varu pod zpětným -chladičem, přičemž přejde na čirý roztok. V této fázi reakce -se vzorek reakční směsi podrobí chiromatografii na tenké vrstvě, - z níž vyplývá, že výchozí -steroid úplně přešel na méně polární -sloučeninu. Reakční směs -se odpaří - ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok -se promyje zředěným roztokem chloridu sodného- -a -vodou, vysuší se bezvodým síranem -hořečnatým a odpaří -se. Získá se -576 mg sloučeniny uvedené v názvu. Po jednom- přelkrystalování z ethylacetátu se -získá 470 mg analyticky čistého- produktu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů tajících při 2-69 až 277° Celsia (rozklad, změna barvy začíná zhruba - od 250 °C), s -odpovídajícími spektrálními údaji.A suspension of 490 mg methylesteiru for <L '2 _1'> 3 ', 4'-Teti ^ and ^ l ^ 5 ^ di ^ o - ^ liydrc Ll.J-hydroxy-3,20-di'Oxqpregna-l, 4 Dieno [16a] (17b) naphthalene-21-acid (see Example 7) in 30 ml of dry iso-proproyl alcohol (freshly distilled with magnesium shavings), Olb. ml of sodium cyanide is refluxed for 20 minutes under a nitrogen atmosphere to a clear solution. At this stage of the reaction, the sample of the reaction mixture is subjected to thin-layer chiromatography, which indicates that the starting steroid has completely switched to the less polar compound. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in chloroform, washed with dilute sodium chloride solution and water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated. This afforded -576 mg of the title compound. After recrystallization from ethyl acetate, 470 mg of analytically pure product are obtained in the form of colorless needle crystals melting at 2-69 DEG-277 DEG C. (decomposition, color change starting from about 250 DEG C.) with corresponding spectral data.

Analýza: pro C32H37FO5 vypočteno:Analysis calculated for C32H37FO5:

73,82 % C, 7,76 - % H, 3,65 0/0 F, nalezeno:73.82% C, 7.76% H, 3.65% F, found:

73,45 % C, 7,U o/o H, 3,47 % F.% C, 73.45;% H, 3.47% F.

Příklad 3Example 3

Butylester 9-fluor-l\2‘13‘14ЧetolhedrOi -llSihydr'(oxyi3,20-dioxoιpгegnlil14ieieIЪo|1Gl117ib]nlftllen-21iOvé kyseliny9-Fluoro-1 ', 2'-13'-14'-ethanol-11Sihydr' (oxyi3,20-dioxo-гpгegnegnl1414141414 | | | | | | 1 1 1) |

7^00 mg 9-fluor-l‘12‘13‘14‘btetolhyeIo-ll₁31i7 ^ 00 mg of _{9-fluoro-ll-one} l'12'13'14'btetolhyeIo 31i

21-dihyeroxypIΈgnl-l,4-dleιno- 1 76ι,77-] ] ιna¢taleιn-312·0-dioιnu se za - -záhřevu rozpustí ve 750 ml n-butanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti, -přidá se k i^iěmu 250 mg hydrátu octanu iměďnatéhoo· a do roztoku se za- míchání 30 -minut uvádí vzduch. Většina n-butanolu se odpaří ve vakuu při teplotě 40' až 4,2 °C, koncentrát -se -zředí vodou, a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí -se zředěným· roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se bezvodým. -síranem -hořeCnatým1 a -odpaří se. Získá se 850 mg 9-flu·¢lr-l^<12^<13‘14‘-te:t·rai hyero-113ihyeoO'Xypregn^ιa!-l,4-dieιno1 76(l117-b]naftalen-21-ll-3120-eionu. (Tento materiál - byl charakterizován spektroskopicky. ) Z chromatografie na tenké vrstvě vyplývá, -že materiál obsahuje -jednu převládající sloučeninu, stopy výchozí látky a stopy další -znečištěnmy1 - méně polární než je -výchozí látka. Předpokládá se, že touto¹ znečištěniinou je 9-fluor-l‘12^<13^<14‘-tetrahydr·Oi -l13-hydroxy-21121i'di-Ώ-butoxypτegnli714bdi^eno 1 ^^Z-b ] nafi^ah^n3J2^t^--dh^n^.Dissolve 21-dihyeroxypiperidine-1,4-hydroxy-76,7,7]] thiophthalene-312,0-dione in 750 ml of n-butanol, cool the solution to room temperature, 250 mg of copper (II) acetate hydrate are added and the solution is stirred for 30 minutes with air. Most of the n-butanol was evaporated in vacuo at 40 ° to 4.2 ° C, the concentrate was diluted with water, and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with dilute ammonium chloride solution and water, and dried over anhydrous. -sulphate -opentium1 and -evaporate. There were obtained 850 mg of 9-Flu · ¢ lr-l ^{<12 <13'14'-te:} t · rai Hyer-113ihyeoO'Xypregn and ^ι! -L, 4-dieιno1 76 (l117-b] naphthalene-21-II (This material has been characterized spectroscopically.) Thin layer chromatography shows that the material contains one predominant compound, traces of the starting material, and traces of other contaminants less polar than the starting material. ¹ znečištěniinou that this is a 9-fluoro-l'12 ^{<13 <14'-tetrahydro} · Oi -l13-hydroxy-21121i'di Ώ butoxypτegnli714bdi-eno-1 ^^ Zb] Nafi ^ h ^ t ^ ^ n3J2 - dh ^ n ^.

840 mg shora -připraveného surového- ma teriálu se rozpustí ve směsi 20- ml suchého n-butanolu a 50 ml eich.loιnmethlnu1 přidá se 0,8 ml kyseliny octové, 200 mg kyanidu draselného a 2,0 g aktivního' kysličníku manganičitého -a směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti (reakční doba by mohla být kratší). Reakční směs se- zfiltruje přes vrstvičku křemeHny, -pevné podíly se promyjí chloroformem, filtrát se spojí s pr^^o^m^ývacími kapalinami, směs - se promyje - vodou a po vysušení bezvodým síranem -hořečnat^ým se odpaří. Získá se surový produkt ve formě pryskyřičnatého zbytku, z něhož se hlavní komponenta izoluje ρreρarltivní ' chromatografií ,na tenké vrstvě (čtyři dětsky -s vrstvou silikagelu -o -tloušťce 2,0 mm, rozpouštědlový -systém, chloroform.—ethylacetát 7:7). Získá - se 487 mg produktu, který je podle identifikace tvořen -sloučeninou uvedenou v názvu. Po- jedné koystllizlci z- ethylacetátu se získá 387 mg analyticky čisté titulní sloučeniny, tající při 245 až '246 °C. Spi^^/^irální údaje potvrzují uvedenou strukturu.840 mg of the above crude material was dissolved in a mixture of 20 ml of dry n-butanol and 50 ml of methylene chloride. 0.8 ml of acetic acid, 200 mg of potassium cyanide and 2.0 g of active manganese dioxide were added. the mixture was stirred at room temperature for 60 hours (reaction time could be shorter). The reaction mixture is filtered through a pad of silica, the solids are washed with chloroform, the filtrate is combined with washings, the mixture is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated. The crude product is obtained in the form of a resinous residue from which the main component is isolated by thin-layer chromatography (four childlike layers with a silica gel layer of 2.0 mm thickness, solvent system, chloroform-ethyl acetate 7: 7). . 487 mg of product is obtained, which is identified by the title compound. One time in ethyl acetate gave 387 mg of analytically pure title compound, melting at 245-246 ° C. Spiral data confirm the structure.

Analýza: pro C33-H39FO5 vypočteno:Analysis calculated for C33-H39FO5:

74,73 % C, 7,35 -% H, 3,55 0/₀ F, nalezeno:74.73% C, 7.35 -% H 3.55 _0/0 F Found:

74,37 ' % C, 7,47 o/o H, 3,46 % F.74.37% C, 7.47% H, 3.46% F.

Příklad 4 ^-dtmethyleleylester 9-fluoiIl‘12‘I3‘14^<b itetrahy0l0l71/b-Уe0гoyy-3,2bbiixcoρregn.ai -M-dieno! ^^П-Ь lnaftalen-21iové kyselinyExample 4 9--dtmethyleleylester fluoiIl'12'I3'14 ^<b itetrahy0l0l71 / b-Уe0гoyy-3,2bbiixcoρregn.ai -N-dienyl N-Pnaphthalene-21ioic acid

A. 941uolIb‘,2\3\4ЧeIlahydro-113-he^,dooxyi3,20-dioxopregna-7,4i idieno[16l117ib]naftalen-21-ová kyselinaA. 941uolb ', 2', 3 ', 4'elahydro-113-he ^, dooxy-3,20-dioxopregna-7,4-idieno [16,111ib] naphthalene-21-acid

Roztok 3,0 -g 9-lιюгIl‘12‘13‘14^íitetτlheeo-lb -bl(3-hydroxypoegnl-b,4-dleno [ ^ι,Π-] ] naftalen-21-a--3:20-dionu (viz- příklad 7) ve směsi 750 ml eichloomethlnu a 750 ml tetolhedιoofuιo.anu1 obsahující 3,0 ml kyseliny octové a 4,0 ml vode1 se spolu s 6,0 g aktivovaného kysličníku -manganičitého a 700 mg kyanidu draselného 20 hodin míchá. Směs se zfiltruje a pevné podíly se promyjí teplou - směsí chloroformu a methanolu (7:3). Filtrát se spojí -s promývacími kapalinami a -odpaří se -ve vakuu. Zbytek -se promyje vodou, vysuší -se, vyčistí se dhroimatografn a koestlluje se ze směsi methanolu a chloroformu. Získá se sloučenina uvedená v -názvu, tající za rozkladu při 280 až 287 °C.A solution of 3.0 -g ^9-d lιюгIl'12'13'14 itetτlheeo -BL-lb (3-hydroxypoegnl-b, 4-dieno [^ ι, Π-]] naphthalen-21-A - 3: 20- of dione (see Example 7) in a mixture of 750 ml of eichlo-methylene and 750 ml of tetrachloride, containing 3.0 ml of acetic acid and 4.0 ml of water, are stirred for 20 hours with 6.0 g of activated manganese dioxide and 700 mg of potassium cyanide. The mixture was filtered and the solids were washed with a warm 7: 3 mixture of chloroform and methanol, the filtrate was combined with the washings and evaporated in vacuo, the residue was washed with water, dried, and purified by chromatography. co-distilled from methanol / chloroform to give the title compound, melting at 280-287 ° C with decomposition.

B. 1,7-diιme·thelethyLesteo 94100^,2^3^-tetιrahyero-113-hydroxy-3120-dioxoprogRa^l-dieno 1 16l177-b ] naf tal-em ^Pové kyselinyB. 1,7-dimethylethylesteo 94100-, 2,3,4-tetrahydro-113-hydroxy-3120-dioxoprogRa-1-dieno [16,1177-b] naphthalic acid

Do- suspenze 325 mg - 941110^1^,3^4^In-suspension 325 mg - 941110? 1, 3? 4?

-tetrahydíro-llS-hydroxy-3,2 0-dioxoipreg.na-1,4-dieno [ 16«,17-b Jnaf talen-21-ové kyseliny v 60 ml suchého -dioxanu, obsahující 0,4 ml katalyzátoru tvořeného- kombinací kyseliny -sírové a kyseliny, fosforečné (připraven přidáním- vypočteného množství kysličníku fosforečného k 96% kyselině sírové, tak, aby zaeegovata všechna přítomná -voda), se v tlakové reakční nádobě uvádí proud isobutylenu (celkem se přidá cca 6 ml isobutylenu). Reakční -nádoba se uzavře a 30 hodin -se míchá při teplotě -místnosti. Reakční směs se vylije do roztoku 5,0 g hydrátu octanu .sodného v 500 -ml vody a postupně se - extrahuje chloroformem -a ethylaicetátem. Extrakty se -promyjí roztokem- -chloridu sodného, -spojí se, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým· a odpaří se. Vyčištěním- zbytku dhromatografií na silikagelu ise -získá 145 mg sloučeniny uvedené v názvu, která pokrystalizaci ze směsi acetonu a hexanu tajeza rozkladu při 293 až 296 °C (změna barvy začíná zhruba od 275 ^O;C].tetrahydro-11S-hydroxy-3,2-dioxoipregene-1,4-dieno [16,17-b] naphthalen-21-enoic acid in 60 ml of dry dioxane containing 0.4 ml of a catalyst consisting of: by combining sulfuric acid and phosphoric acid (prepared by adding a calculated amount of phosphorous pentoxide to 96% sulfuric acid so as to agglomerate all water present), the isobutylene stream is added in the pressure reaction vessel (about 6 ml of isobutylene is added in total). The reaction vessel was sealed and stirred at room temperature for 30 hours. The reaction mixture is poured into a solution of 5.0 g of sodium acetate hydrate in 500 ml of water and extracted successively with chloroform and ethyl acetate. The extracts were washed with sodium chloride solution, combined, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated. Vyčištěním- dhromatografií residue on silica ISE, a gain of 145 mg of the title compound which pokrystalizaci from acetone and hexane tajeza decomposition at 293-296 ° C (discoloration starts from approximately 275 ^A; C].

Příklad - 5Example - 5

2,2-dimethyl|propyleⁱster 9-fluoιrll^<,2^<,3‘,4^t-t-etra hydro-11 /--hydro xy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno [ 16a,17-b ] naftalen-21-ové kyseliny2,2-Dimethyl | propyl ⁱ ster fluoιrll-9 ^{<2 <,} 3 ', 4 ^t t Etra-dihydro-11 / - Hydro xy-3,20-dioxopregna-1,4-diene [16a, 17 -b] naphthalene-21-acid

- Roztok methylesteru 9-í^]^l^uor^:^‘,2^<,3‘,4‘-tetrahydro-llβ-hyd!rxxy-3,2O-diΏxopιregna-l,4-dieno[ 16a,17-b ];n.aftalen-2^ll-ové kyseliny ve 20 ml -suchého dioxanu - (destilován se sodíkem) -a 15 ml -suchého pyridinu se spolu s - 2,2 g ineo|pentylalkcholu a 100 mg kyanidu sodného 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v -chloroformu. Chloroformový -roztok se promyje zředěným- roztokem chloridu sodného a -vodou, -vysuší se - bezivodým síranem sodným a - -odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve -směsi chloroformu a hexanu (9:1) a chromatografuje se ,na sloupci 35 g silikagelu. Elucí chloroformem se -získá 540 mg materiálu, který krysfalizací ze -směsi -acetonu a hexanu poskytne 460 mg analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 329 až 331 °c.- A solution of 9-i ^] ^ L ^ ^ fluoro ^ ', ^2', 3 ', 4'-tetrahydro-llβ-hydroxy! Rxxy-3,2O-diΏxopιregna-l, 4-dieno [16, 17- b]; n. naphthalene-2 ^L- 1-acid in 20 ml of dry dioxane - (distilled with sodium) - and 15 ml of - dry pyridine together with - 2.2 g of inopentyl-alkanol and 100 mg of sodium cyanide for 18 hours The mixture was heated to reflux in a nitrogen atmosphere. The resulting solution was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with dilute sodium chloride solution and water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a 9: 1 mixture of chloroform and hexane and chromatographed on a column of 35 g of silica gel. Elution with chloroform gave 540 mg of material which, by crystallization from a mixture of acetone and hexane, afforded 460 mg of analytically pure title compound, melting at 329-331 ° C with decomposition.

Analýza: pro- C34H41FO5 vypočteno:For C34H41FO5 calculated:

74,42 % C, 7,53 o/o H, 3,46 F, nalezeno·:74.42% C, 7.53 o / o H, 3.46 F, found ·

74,39 % C, 7,73 % H, 3,37 % F,% C, 74.39;% H, 7.73;% F, 3.37.

P říklad 6Example 6

Methylester 9-fluor-113'-hydToxy-3,20ídioxopregπa-l,4-díeno[1.6α,17-d]cykloh e x e.n- 21- oivé kyseliny9-Fluoro-113'-hydroxy-3,20-dioxo-dioxa-1,4-dieno [1,6α, 17-d] cyclohexane-21-oic acid methyl ester

Do- roztoku 1,2 g 9-fluor-ll/3,21-díihydroxy10 pl?l^<gí^ε^-í.,4^(^:^(^ιno·[ 16a,17-d] cyklohexen-3,20-dicnu -a 300 mg -octanu měďnatého ve 150 ml methanolu se -za míchání při teplotě místnosti po- dobu 1 hodiny uvádí proud vzduchu. Z výsledné směsi se při teplotě - 30° Celsia ^lve vakuu odpaří .rozpouštědlo, zbytek se zředí vodou -a extrahuje se- nejprve chloroformem· a pak ethylacetátem. Chloroformový roztok a ethylacetátový roztok -se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší -se - bezvodýim síranem sodným-, - odpaří - se ve- vakuu a zbytky se spojí. Získá se 1,3 -g pevného produktu, který je podle NMR spektra tvořen zhruba eιí^\^ií^4Dláг_lní směsí 21-aldehydu a 21-dimethylacetalu výchozího steroidu.To a solution of 1.2 g of 9-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy10 p1-g-1,4-di [1,4a, 17-d] cyclohexene- 3,20-dien-a 300 mg of the acetate of copper in 150 ml of methanol was -for stirring at room temperature for 1 hour O- air stream. From the resulting mixture was stirred at - 30 ° C in vacuo ^l solvent left a residue The mixture was diluted with water and extracted first with chloroform and then with ethyl acetate, and the chloroform solution and the ethyl acetate solution were washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and water, dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue. were combined. 1.3 -g give a solid which is identified by NMR spectrum formed around eιí ^ \ ^ ii ^ _l 4Dláг the mixture of the 21-aldehyde and 21-dimethylacetal starting steroid.

1,3 g pevného produktu z -výše popsané reakce -se ve- směsi 50 ml suchého- methanolu a 5-0 ml suchého- dichlormethanu zhruba 16 -hodin míchá při teplotě místnosti s 2,0 g aktivovaného kysličníku manganičitého, 1,0 ml - ledové- kyseliny octové a 200 mg kyanidu draselného. Výsledná suspenze se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a zbytek na filtru se promyje chloroformem. Filtrát !se spojí s kapalinami z -promývání, směs se promyje vodou a vysuší se -síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve -vakuu se získá 1,1 g pevného materiálu, který se rozpustí v chloroformu a chromaroιglafuje se -na sloupci 35 g -silikagelu. Elucí -chloroformem, se získá 930- mg produktu, který po krystalizaci ze - -směsi acetonu a- hexanu poskytne 650 mg -sloučeniny uvedené -v názvu, která taje při 256 až 2158 °C a jejíž struktura je ve shodě se -spektroskopickými údaji.1.3 g of solid product from the reaction described above are stirred with 2.0 g of activated manganese dioxide, 1.0 ml, for about 16 hours at room temperature in a mixture of 50 ml of dry methanol and 5-0 ml of dry dichloromethane. glacial acetic acid and 200 mg of potassium cyanide. The resulting suspension is filtered through a pad of diatomaceous earth and the residue on the filter is washed with chloroform. The filtrate was combined with the wash liquids, washed with water and dried with magnesium sulfate. After evaporation of the solvent under vacuum, 1.1 g of solid material are obtained, which is dissolved in chloroform and chromatographed on a 35 g silica gel column. Elution with -chloroform gave 930 mg of product which, after crystallization from acetone-hexane, gave 650 mg of the title compound, melting at 256 DEG-2158 DEG C. and conforming to spectroscopic data. .

Analýza: pro- CsaHsiFOs vypočteno:Analysis: calculated for CsaHsiFOs:

70,57 o/o c, - 7,06 % H, 4,29 % F, nalezeno:70.57 o / o c, - 7.06% H, 4.29% F, found:

70,66 % C, 7,11 % H, 4,02 % F.% H, 7.11;% F, 4.02.

Příklad 7Example 7

1-rnethylester 9-fluor-113-hydro‘xyí -3,20-dioxopregna-l,4-dieno[ 16a,17-d ] cyklohexejn-21-ové kyseliny9-Fluoro-113-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno [16a, 17-d] cyclohexen-21-enoic acid 1-methyl ester

Roztok 480 mg methylesteru - 9-Пиог-ИЗ-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien0[16a,17d ]cyklohexe-n-21íOvé kyseliny (viz příklad 1 j a 85 mg kyanidu sodného v 65 ml suchého isopropylalkoholu se v - dusíkové atmosféře cca 16 hodin míchá -při teplotě 100° Celsia. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu, zbytek -se rozpustí v chloroformu- a roztok se promyje 25 -ml vody. Vodná vrstva se nasytí chloridem sodným, a extrahuje se chloroformem., Chloroformové roztoky se spojí, vysuší se bezvodým -síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3) a chromatograíuje se na -^lc^^pci -25 g silikagelu. Elucí směsí -chloroformu a hexanu (7:3) se získá 370 mg materiálu, který po krystalizací ze směsi aceto-nu a hexanu poskytne 300 mig sloučeniny uvedené v názvu, tající při 226 až 228 ^CC, jejíž struktura je v souladu se spektrálními údaji.A solution of 480 mg of 9-Piperazo-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno [16a, 17d] cyclohexin-21-ylacetate methyl ester (see Example 1 and 85 mg of sodium cyanide in 65 ml of dry isopropanol) was added. The reaction solution was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in chloroform, washed with 25 ml of water, and the aqueous layer was saturated with sodium chloride, and extracted with chloroform. The chloroform solutions were combined, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo, dissolved in chloroform / hexane (7: 3) and chromatographed on silica gel (25 g) eluting with chloroform. and hexane (7: 3) gave 370 mg of material which, after crystallization from acetone-hexane, yielded 300 mig of the title compound, melting at 226-228 ^° C, consistent with spectral data.

Analýza: píro C28H35FO5 vypočteno:C28H35FO5 calculated:

71.46 0/₀ C, 7,50 % H, 4,04 % F, nalezeno:71.46 _0/0 C, 7.50% H, 4.04% F; found:

71.47 % C, 7,44 % H, 3,82 % F.% C, 71.47;% H, 7.44;% F, 3.82.

Příklad 8Example 8

Butylester 9-fhior-ll/3-ihydroxy-3,2O-dioxopregna-l,4-dieino[16a,17-d]cyiklohexen-21-ové kyseliny9-Fiorior-11/3-hydroxy-3,2O-dioxopregna-1,4-dieino [16a, 17-d] -cyclohexen-21-enoic acid butyl ester

Do směisi 1,0 g 9-fluor-ll/3,21-dihydroxypregna-l,4-dieno[16«,17-d]cyklohexen-3,20-dionu a 250 mg octanu iměďinatého v 50 ml dichlormethanu a 30 ml n-butanolu se za míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny uvádí pomalým proudem vzduch. Protože oxidace probíhá neobyčejně pomalu, dichlormethan se odpaří a nahradí se 50 ml n-butanolu. Přidá se dalších 200 mg octanu měďnatého a v reakci se pokračuje ještě 1,5 hodiny, po kteréžto době z reakční směsi vyimizí výchozí materiál. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, zbytek se zředí 200 ml vody a extrahuje se nejprve dichlormethanem a pak ethylacetáteml Dichlorimethanový a ethylacetátový roztok ise promyjí Ю0/0 roztokem; chloridu amonného a vodou, spojí se, vysuší se bezvodý-m síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,2 g pevného produktu, který je podle NMR spektra tvořen zhruba ekvimollární směsí 21-aldehydu a 21-di-n-butylacetalu výchozího· steroidu.To a mixture of 1.0 g 9-fluoro-11 / 3,21-dihydroxypregna-1,4-dieno [16 ', 17-d] cyclohexene-3,20-dione and 250 mg copper (II) acetate in 50 ml dichloromethane and 30 ml The n-butanol was introduced in a slow stream of air with stirring at room temperature for 1 hour. Since the oxidation proceeds extremely slowly, the dichloromethane is evaporated and replaced with 50 ml of n-butanol. An additional 200 mg of copper acetate was added and the reaction continued for 1.5 hours after which time the starting material disappeared from the reaction mixture. The solvent is evaporated in vacuo at 35-40 ° C, the residue is diluted with 200 ml of water and extracted first with dichloromethane and then with ethyl acetate. The dichloromethane and ethyl acetate solution is washed with a /0 / 0 solution; ammonium chloride and water, combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 1.2 g of solid product are obtained which, according to the NMR spectrum, is a roughly equimolar mixture of 21-aldehyde and 21-di-n-butylacetal of the starting steroid.

1,2 g pevného produktu z předcházející reakce se rozpustí v 50 ml suchého dichlormetihanu a 30 ml suchého n-butanolu a roztok se cca. 16 hodin míchá při teplotě místnosti spolu s 2,0 g aktivovaného· kysličníku manganičitého, 1,0 ml ledové kyseliny octové a 200 imig kyanidu draselného. К zamezení přístupu vlhkosti je baňka uzavřena sušicí trubicí se suchým chloridem: vápenatým!, Po 20 hodinách se přidají další 2,0 g aktivovaného^ kysličníku manganičitého a 200 mg kyanidu draselného, suspenze se 7 hodin míchá při teplotě místnosti, paik se zfiltruje přes vrstvičku ikřemeliny a zbytek na filtru se důkladně promyje dichlorimethanern. Filtrát se spojí s proimývacími kapalinami, směs ise promyje nasyceným roztokem hydrogeinuhličitanu sodného a vodou, vysuší se belzvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Titulní sloučeninu Obsaženou ve zbytku není možno úspěšně oddělit od nečistot chromatografií na deskách s tenkou vrstvou siliikagelu, lze ji však úspěšně vyčistit na delsce s adsorbentelm na báizi sili kagelu (E. Merck precoated silica gel TLC pláte: 2 mm] v rozpouštědlovém systému methanol—chloroform 2,5 : 97,5. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 33Ό mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 203 až 209 °C, jejíž struktura je v souladu se spektrálními údaji.1.2 g of the solid from the previous reaction were dissolved in 50 ml of dry dichloromethane and 30 ml of dry n-butanol and the solution was ca. It was stirred at room temperature for 16 hours with 2.0 g of activated manganese dioxide, 1.0 ml of glacial acetic acid and 200 µg of potassium cyanide. In order to prevent the ingress of moisture, the flask is closed with a dry calcium chloride drying tube. After 20 hours, additional 2.0 g of activated manganese dioxide and 200 mg of potassium cyanide are added, the suspension is stirred at room temperature for 7 hours, filtered through a pad. diatomaceous earth and the filter residue is washed thoroughly with dichloromethane. The filtrate was combined with the washings, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated in vacuo. The title compound contained in the residue cannot be successfully separated from the impurities by silica gel thin-layer plate chromatography, but can be successfully purified on a silica gel adsorbent plate (E. Merck precoated silica gel TLC plate: 2 mm) in a methanol solvent system— Chloroform 2.5: 97.5 Crystallization from ethyl acetate / hexane gave 33Ό mg of the title compound, melting at 203-209 ° C, consistent with spectral data.

Analýza: pro C29H37FO5 vypočteno:Analysis calculated for C29H37FO5:

71,87 % C, 7,70 % H, 3,92 '% F, nalezeno·:71.87% C, 7.70% H, 3.92% F, found ·:

71,98 o/_o C, 7,73 % H, 3,62 % F.71.98 a / _o C, 7.73% H, 3.62% F.

Příklad 9Example 9

Methylester 9-fluor-ll/3-ihydroxy-ť,2‘-diimeithyl-3,2!0-dioxopregna-l,4-idieino[ 16a,17-d]cyklohexen-21-ové kyseliny9-Fluoro-11/3-hydroxy-1,2'-diimeithyl-3,2,10-dioxopregna-1,4-idino [16a, 17-d] cyclohexen-21-enoic acid methyl ester

Roztok 4,9 g O-fluor-ll^Zl-dihydroxy-l^⁴-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieino[16íz,17-d]cyklohexeinu a 1,1 g octanu měďnatého v 800 ml methanolu se postupem¹ popisaným v prvním odstavci příkladu 1 nechá reagovat se vzduchem, čímž se získá 5,0 g zhruba eikviímolární směsi ^!21-aldeihydu a 21-dimethylacetalu výchozího steroidu.A solution of 4.9 g of O-fluoro-ll ^ ^{Z-dihydroxy-4-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,} 4-dieino [16íz, 17-d] cyklohexeinu and 1.1 g of cupric acetate in 800 ml of methanol to process ¹ described in the first paragraph of Example 1 is reacted with air to give 5.0 g a mixture of roughly ^{eikviímolární!} 21-aldehyde and 21-dimethylacetal of the starting steroid.

4,5 g pevného produktu z výše popsané reakce se ve směsi 250 ml suchého methanolu a 250 ml suchého dichlormetlhanu cca 16 hodin míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře spolu s 7,0 g aktivovaného kysličníku manganičitého, 4,0 ml ledové kyseliny octové a 700 mg kyanidu draselného. Výsledná suspenze se zfiltruje směsí chloroformu a methanolu [9:1]. Filtrát se spojí s promýivacími kapalinami a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,6 g pevného odparku, který se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu [9:1] a chromatografuje se na sloupci 100 g silikagelu. Elucí siměsí chloroformu a hexanu [9:1] se získá 4,2 g materiálu, z něhož se 1,5 g 'krystaluje ze směsi acetonu a hexanu, čímž se získá 900 mg analyticky čistého vzorku sloučeniny uvedené v názvu, tající při 256 až 258 °C.4.5 g of solid product from the above reaction are stirred at room temperature under nitrogen atmosphere with 7.0 g of activated manganese dioxide, 4.0 ml of glacial acetic acid in a mixture of 250 ml of dry methanol and 250 ml of dry dichloromethane for about 16 hours. 700 mg of potassium cyanide. The resulting suspension was filtered with chloroform / methanol [9: 1]. The filtrate was combined with the wash liquids and evaporated in vacuo. 5.6 g of solid residue are obtained, which is dissolved in a mixture of chloroform and hexane [9: 1] and chromatographed on a column of 100 g of silica gel. Elution with chloroform-hexane [9: 1] gave 4.2 g of material, from which 1.5 g 'was crystallized from acetone / hexane to give 900 mg of an analytically pure sample of the title compound, m.p. 258 ° C.

Analýza: píro C28H35FO5 vypočteno:C28H35FO5 calculated:

71,46 °/o C, 7,50 % H, 4,04 % F,71.46 ° C, 7.50% H, 4.04% F,

ΤΊ A‘l P 7P ΤΊ ΓΊ*ΤΊ A Pl P 7P *

71,38 o/_o C, 7,50 % H, 3,95 % F.71.38 a / _o C, 7.50% H, 3.95% F.

Příklad 10Example 10

Ethylester G-fluor-ll^-hydroxy-l^*-dim^:eithyl-3,20-dioxQpregna-l,4-dieino[ 16tt,17-d ] cyklohexen-21-ové kyselinyEthyl G-fluoro-l-hydroxy-l ^ * - ^DIM: eithyl-3,20-dioxQpregna-l, 4-dieino [16tt, 17-d] cyclohexene-21-oic acid

A. 9-fluor-ll/3-hydroxy-l\2‘-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieino[ Ιδα,ΓΖ-ύΙοΙ cyklohexen-21-ová kyselinaA. 9-Fluoro-11/3-hydroxy-11,2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieino [δδα, ΓΖ-ύΙοΙ cyclohexen-21-acid

Roztok 2,5 g miethylesteru 9-fluor-l^.13-hydírox^^'^-L^< _y2‘-di’]^^i^ithyl-3,20-dioxopi’€ig/na-l,4-dieno[16a47-d]cyklohexen-21~ové kyseliny ve směsi 110 ml methanolu a 200 ml tetrahydroíuranu se . v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá s roztokem· 640 mg hydroxidu v 10 ml vody. Reakční směs se okyselí 5% kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se .ve vakuu. Výsledná suspenze se smísí s vodou a zfiltruje se, čímž se získá 700 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 234 až 238 ^qc.Miethylesteru solution of 2.5 g of 9-fluoro-13-hydírox ^ ^^ '^ - L _^<y 2'-Di'] ^^ i ^ Ithylo-3,20-dioxopi '€ g / L to 4 dieno [16a, 47-d] cyclohexen-21-enoic acid in a mixture of 110 ml of methanol and 200 ml of tetrahydrofuran was added. under nitrogen atmosphere for 1 hour with a solution of 640 mg of hydroxide in 10 ml of water. The reaction mixture was acidified with 5% hydrochloric acid and evaporated in vacuo. The resulting suspension was treated with water and filtered to give 700 mg of the title compound, melting at 234-238 C ^q.

Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se promyje směsí chloroformu a·· methanolu (4:1). Odpařením ·rozpouštědel se získá 1,4 g hydratované formy sloučeniny uvedené v názvu, · o teplotě tání 215 až 240 °C.The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was washed with chloroform / methanol (4: 1). Evaporation of the solvents gave 1.4 g of the hydrated form of the title compound, mp 215-240 ° C.

B. Ethyleister 9Tluor-ll3-hydn)xy-r,2‘-dimethyl-3,20 -d iox opregn a-l,4-dienoj 16a,17-d ] cykloh^e^x^e^n^^íloivé kyselinyB. 9-Fluoro-1,3-Hydroxy-1,2,2-dimethyl-3,20-dioxo-opregn α-1,4-dieno [eta] &lt; 16 &gt; -17-d] cyclohexyl-6-cyclohexylacetic acid ethyl ester

K suspenzi 235 mg 9-fluor-llS-hydroxy- l‘,2‘-dimethyl-3,20-d i ox op r-egna-1,4 -dieno [ 16a,17-d ] cyklohexen-21-ové kyseliny v 5,0 ml suchého· dichlormethanu se přidá postupně 0,5 ml triethylamlnu a 0,068 ml pivalcylchloridu. Výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k němu přidá 0,116 ml absolutního· ethanolu, po 3 hodinách se směs okyselí 50'% kyselinou chlorovodíkovou, vylije se do vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se vodou a^! po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se podrobí prelpartivní chromatografii na tenké vrstvě, čímž se získá 97 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 198 až 200 °C.To a suspension of 235 mg of 9-fluoro-11S-hydroxy-1,1 &apos;, 2 &apos; -dimethyl-3,20-dioxo [alpha] -indna-1,4-dieno [16a, 17-d] cyclohexen-21-enoic acid in Add 5.0 ml of dry dichloromethane sequentially with 0.5 ml of triethylamine and 0.068 ml of pivalcyl chloride. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes, then 0.116 mL of absolute ethanol was added, after 3 hours the mixture was acidified with 50% hydrochloric acid, poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with water and brine ^. After drying over anhydrous magnesium sulfate, it is evaporated. The residue was subjected to preparative thin layer chromatography to give 97 mg of the title compound, melting at 198-200 ° C.

P r í k lad 11Example 11

1,1-dimethylethylesteir 9-fluor-lld-hydroxy-r^-dimethyl^žO-dioxopregna-1,4-dieno [ 16a,17-d ] cyiklohexen-21-ové kyseliny9-Fluoro-11-hydroxy-1 H -dimethyl-4 O -dioxopregna-1,4-dieno [16a, 17-d] cyclohexen-21-enoic acid 1,1-dimethylethyl ester

Roztok 700 mg 9-11πο^!ο11/3-ιυΛγοχυ-1^<,2^<-dímethyl~3,2d-diO'Xopregna-l,4-dieno[ 16a,17-d] cyklohexen-21-ové kyseliny (viz příklad 10A) v 60 ml suchého dioxanu, obsahující 12 ml isobutylenu a 0,7 ml katalyzátoru na bázi kyseliny sírové a kyseliny fosforečné · (připraven přidáním kysličníku fosforečného · k 96% kyselině sírové) se v tlakové reakční nádobě nechá 24 hodiny reagovat při teplotě místnosti. K odstranění nadbytku isobutylenu se do výsledného· roztoku uvede· proud suchého· dusíku a pak se směs vylije do· nasyceného roztoku hydrogenuihličitanu sodného. Steroid se izoluje extrakcí chloroformem, piOmytím · chloro formového· roztoku vodou, vysušením· bezvo14 dým síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel. Zbytek o· hmotnosti 760 mg se chromatografuje na sloupci silikagelu, čímž se získá 500 mg sloučeniny uvedené v názvu., tající po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu při 209 až 210 °C.Solution 700 mg 9-11πο ^! η 11/3-γυΛγοχυ-1 ^< , 2 ^< -dimethyl-3,2d-diOxopregna-1,4-dieno [16a, 17-d] cyclohexen-21-oic acid (see Example 10A) in 60 ml dry dioxane , containing 12 ml of isobutylene and 0.7 ml of a catalyst based on sulfuric acid and phosphoric acid (prepared by adding phosphorus pentoxide to 96% sulfuric acid) is reacted in a pressure reaction vessel at room temperature for 24 hours. To remove excess isobutylene, a stream of dry nitrogen was added to the resulting solution and then poured into a saturated sodium bicarbonate solution. The steroid is isolated by extraction with chloroform, washing the chloroform solution with water, drying with anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvents. The residue (760 mg) was chromatographed on a silica gel column to give 500 mg of the title compound, melting after crystallization from acetone / hexane at 209-210 ° C.

Příklad 12 !Example 12!

2,2-dime'tpylpropylester 9-fluor-ll'3-hydr^Q^xy-3,20-dioxoi^r(^^gj^ia-l,4-dien^o[ 16a,17-d] cek1Qhexen-21-ové kyseliny9-fluoro-11,3-hydroxy-3,20-dioxo-2,2-dimethylpropyl ester (2-dimethylamino-1,4-dieno [16a, 17-d] cyclohexene 2,2-dimethylpropyl ester) -21-acids

Roztok 25 mg ^^Ιι^ο-ιι 9-fluor-113-hedrQxy-3,20-dl·Ox·oρregna-t,4-die·nQ[16a,17-d]cykto·ílexen-21-·Qvé kyseliny ve 2,0 ml suchého dioxanu, obsahující 400 mg suchého neQpenty1alkQhQ1u a 5,0 mg kyanidu sodného, se za bezvodých podmínek 2,0 hodiny zahřívá.k varu pod . zpětným chladičem. Reakční sěis se ochladí, vnese se do· vody a extrahuje se ch1o^rQfQrmem. Chloroformový extrakt se promyje vodou, vysuší se dým sírneim· horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a chloroformu 23 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 288 °C (před dosažením teploty tání vzorek změní barvu). .A solution of 25 mg of 9-fluoro-113-hedoxy-3,20-dl-oxo-regna-1,4-diene [16a, 17-d] cyclohexene-21-quinone acid in 2.0 ml dry dioxane, containing 400 mg dry non-pentyl alkane and 5.0 mg sodium cyanide, was heated under reflux for 2 hours under anhydrous conditions. reflux condenser. The reaction mixture was cooled, poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate / chloroform to give 23 mg of the title compound, melting at 288 ° C with decomposition (color change before reaching melting point). .

Příklad 13Example 13

ΟιΚίγ^ίιτ (11/3,16a)-9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydro-1l-eydroey-3,2O-dioxQrregna-l ,4fdieιnQ[ 16,17b ]na ft ai en-21-ové kyseliny(11 / 3,16a) -9-fluoro-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-11-eyedroey-3,2O-dioxQrregna-1,4-diene [16,17b] per ft ai en-21-acids

Roztok 500 mg (0,96 mmolu) 1-methylι^ι^^ο-ο (11/3,16 <a) -O-fluor-l^^^-tetTahyd)ro^!-l11hydrQxyfS 2O-dioxQpregna-1.4fdieno[16,17fb]1nafta1ein-21-ové kyseliny a 40 mg kyanidu sodného· ve 40 ml suchého· 1-0^3^^ (destilovaného nad hydrideim. vápníku) se v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny míchá při teplotě 130 °C a výjslediný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se pr·Qlmeje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří s-e ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi · chloroformu a hexanu (7:3) a chromatografuje se na l1Qupci 20 g silikagelu. Elucí směsí ch1o-ofQrmu a hexanu· (7:3) se získá 485 mg (97 o/o) produktu, který po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 370 mg (74 %) žádaného · produktu o teplotě tání 215 až 216 °C.A solution of 500 mg (0.96 mmol) of 1-methyl-1-methyl-11-3,16-α-O-fluoro-1,4-dimethyl-tetrahydro-1-methyl-2-carboxylic acid ^. - 11-hydroxy-2S-dioxo-regna-1,4-dieno [16,17fb] 1-naphthalene-21-acid and 40 mg of sodium cyanide · in 40 ml of dry · 1-0 ^ 3 ^ (distilled over hydrideimide calcium) under a nitrogen atmosphere 1, The mixture was stirred at 130 ° C for 5 hours and the resulting solution was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a 7: 3 mixture of chloroform and hexane and chromatographed over 10 g of silica gel. Elution with CHCl3 / hexane (7: 3) afforded 485 mg (97%) of the product, which upon crystallization from acetone / hexane gave 370 mg (74%) of the desired product, m.p. 215 DEG-216 DEG. C.

Analýza: pro C37H47FO5 vypočteno·:Analysis calculated for C37H47FO5:

75,22 % C, 8,02 'θ/ο H, 3,22 0/0 F, nalezeno:75.22% C, 8.02% H, 3.22% F, found:

75,34 % C, 8,23 0/0 H, 3,21 ·% F.% H, 3.23;% F,% C, 75.34;

Claims (1)

předmět vynálezuobject of the invention Způsob výroby steroidních [16«,17-b]cyklohexen- a tet^o^í^l^^^^rrni^iffl^clli^ni21-i^4^rboxylových kyselin pregnanové řady, obecného vzorce I, kterou jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a jejich ' esterů, vyznačující se tím, že se oxiduje odpovídající 21-hydroxysteroid obecného vzorce II,A process for the preparation of the steroid [16 ', 17-b] cyclohexene- and tetrahydro-4-carboxylic acid of the pregnane series of formula I to which they are attached, forming a benzene ring, and esters thereof, characterized in that the corresponding 21-hydroxysteroid of formula II is oxidized, CHQ ve kterémCHQ in which X znamená atom vodíku nebo fluoru, aX is hydrogen or fluorine, and R2 a Rs nezávisle na sobě znamenají vždy vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· společně s dvojnou vazbou, na ve kterém jednotlivé obecné symboly . mají shora uvedený význam.R 2 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or together with a double bond to which each of the general symbols is present. are as defined above.