DD144550A5

DD144550A5 - Verfahren zur herstellung von steroiden

Info

Publication number: DD144550A5
Application number: DD79213895A
Authority: DD
Inventors: Ravi K Varma
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1979-06-26
Publication date: 1980-10-22
Also published as: CH642087A5; DK267079A; GB2023608A; IE791181L; PT69818A; GB2106116A; ES481866A1; IT1162746B; IL57622A; IT7923840A0; IE49178B1; PL216614A1; CA1142916A; HU180089B; SU1055334A3; CS208160B2; NL7904510A; ES481875A1; CS208159B2; FR2429796A1

Description

Titel der Erfinduna:.

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Anwendungsgebiet der Erfindung ' ' . · . · .

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Veröffentlichungen, die der. vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von entzündlichen Zuständen bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung: ,,

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von entzündlichen Zuständen bereitzustellen, die im Vergleich zu herkömmlichen entzündungshemmenden Arzneistoffen eine höhere Wirksamkeit aufweisen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid/ 16 c< ,17-b_/cyclohexen- und -tetrahydronaphthalin-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

R,

(D

in der ' ; . . \ . : ' · .": ', . . .' V. ". ·_.; ' X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

^R4 ^{ein ch}l°^r- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R^. ein Wasserstoffatom oder R₄ und.R₅ zusammen eine Gruppe der Formel . =0 bedeuten, ,:

R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- öder Arylreste oder zusammen mit der Doppel-'

mm ^y *-·

25

bindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten,

R- und R- gleich oder verschieden sind und Wässerstoff-ο /

atome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder 0 bedeuten oder zusätzlich

Alkyl-C-0-Reste "": '.

Hydroxylgruppen, Halogenatome, Carboalkoxy- oder Alkylcarboriylgruppen bedeuten, wenn R₂ jind R₃ getrennte Reste sind, mit der Massgabe, dass, wenn sind, einer der Reste stellt, und R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen

und R₇ verschieden und R₇ ein Wässerstoffatom dar

Formel CH-R-R^₀ bedeutet, wobei R_g und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,

sowie von Estern und 1,2-Dehydroderivaten dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, dass man "eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂OH

in der die einzelnen Reste die vorstehend angegebenen Bedeutung haben, oxidiert oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

35

CH₂OH =0

an der 21-Hydroxylgruppe unter Bildung der 21-Carbonsäuregruppe oxidiert und anschliessend in der 16,17-Stellung einen Cyclohexan- oder Tetrahydronaphthalinrest der allgemeinen Formel

ankondensiert.

... ' '._ '·. -. . . ' ' . . ' " '" . Die punktierten Linien in der 1,2-Stellung der Steroide der Erfindung bedeuten das mögliche Vorliegen einer äthylenischen Doppelbindung.

Die Ausdrücke "Alkylreste" und "Alkoxyreste" bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Unter dem Ausdruck "Arylrest" sind Pheny!gruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxyresten substituierte Phenylreste zu verstehen.

Der Ausdruck "Halogenatom", bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. γ

Als Ester kommen die C₁-C₁-AIkYl-, Aryl-, und Aralkylester in Frage. Die als Ausgangsprodukte verwendeten

Steroide der allgemeinen Formel II sind beispielsweise

aus den US-PSen 3 927 72O, 3 994 935 und 3 944 584 bekannt.

. Die Steroide der allgemeinen Formel II lassen sich unter Verwendung eines Katalysators, wie Kupferacetaty zum entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel III

10

R ~~

(III)

25 30 35

oxidieren. Die Umsetzung wird in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt. .

Bei der Durchführung der vorstehenden Öxidationsreaktion in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise unter.Durchleiten von Luft durch das Reaktionsgemisch, erhält man im allgemeinen neben dem Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel III das unter Reaktion mit dem alkoholischen Lösungsmittel R₁-OH gebildete Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel IV '

R.

(IV)

213

Die Oxidationsreaktion ist im allgemeinen innerhalb relativ kurzer Zeit, beispielsweise etwa 1 Stunde, beendet.

Wird die vorstehende Umsetzung längere Zeit durchgeführt, beispielsweise mehr als etwa 24 Stunden, entsteht als Hauptprodukt der 20-Hydroxy-21~carbonsäureester der allgemeinen Formel V -

•R-

(V)

20 25 30 35

Ist bei der Oxidationsreaktion Wasser als Kolösungsmittel vorhanden und· wird die Reaktion längere Zeit durchgeführt, so entsteht neben dem 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel V auch die entsprechende 20-Hydroxy-21-carbonsäure der allgemeinen Formel VI

.' '.·. . o ' . ·

•R.

(VI)

Die Steroide der allgemeinen Formel V und VI liegen als Gemische der 2Oof- und 20ß~Hydroxysteroide vor. Durch Um-

Setzung eines Steroids der allgemeinen Formeln III oder IV oder eines Gemisches davon mit einem anorganischen Cyanid als Katalysator, einem Oxidationsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einem Alkohol und einer organischen Säure erhält man das Produkt der allgemeinen Formel I. Genauer gesagt lässt sich das Produkt der allgemeinen Formel I erhalten, indem man einen Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel III öder das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel IV oder ein Gemisch davon mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen umsetzt:

, (I) Ein anorganisches Cyanid als Katalysator, beispiels^> weise ein Alkalimetallcyanid, wie Kaliumcyanid/

(II) ein Oxidationsmittel, beispielsweise ein Schwermetall-,oxid, wie aktiviertes Manganoxid oder Bleidioxid,

(III) ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein halo-^ genierter Kohlenwasserstoff , wie Dichlormethan oder ' Chloroform, ,

(IV) ein primärer oder sekundärer Alkohol der Formel

R '-0H (R ' bedeutet jeweils beliebige primäre oder sekundäre R-, -Reste) und

(V) eine Säure, beispielsweise Essigsäure, zur Neutralisation des Alkalicyanidkatalysators«.

Durch die vorstehende Umsetzung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII . .

Die 2Oc< - und 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln V und VI lassen sich unter Bildung der entsprechenden 20-Ketosteroide der allgemeinen Formeln Villa und VIIIb

OO

Il Ii

C-COR

1 R,

(Villa)

(VIIIb)

oxidieren. Beispiele für entsprechende Oxidationsmittel sind Mangandioxid und Chromdioxid. Bei Oxidation von 2oo£- und 20ß-Hydroxysteroiden mit einem llß-Hydroxysubstituenten erhält man die Produkte der Formeln I urid VIII als Gemische von llß-Hydroxy-und 11-Ketosteroiden. .

Die Ester der allgemeinen Formel I lassen sich auch durch Veresterung der entsprechenden Steroid-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII herstellen. Die Steroide der allgemeinen Formel VIII lassen sich auf die vorstehend er-

.- : . ^: · . _ g __

läuterte Weise oder durch Veresterung eines·entsprechenden Steroid-21-carbonsäureesters der allgemeinen Formel I herstellen.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- einen nicht-tertiären Alkyl- ; rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen .Arylrest bedeutet, besteht in der Umesterung eines anderen Esters der allgemeinen Formel I. Das Ausgangssteroid wird mit . 10 dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines basischen

Alkoholats, beispielsweise Natriumäthylat oder Aluminium- -· - ·.. isopropylat, oder vorzugsweise einer Quelle für Cyanid-» Λ ionen, beispielsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Natriumoder Kaliumcyanid, umgesetzt, wodurch man das Produkt der Umesterung erhält. " .

Die 21-Hydroxy-Zl -Steroide der allgemeinen Formel IX

CH₀OH

20

(IX)

.

die, wie vorstehend erwähnt, unter Umwandlung der 21-Hydroxygruppe in eine 21-Carbonsäuregruppe unter anschliessender Ankondensation eines Cyclohexane, oder Tetrahydronaphthalinrests in der 16,17-Stellung zu den Verbindungen·der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können^und die entsprechenden 21~Acyloxysteroide sind bekannt. Die 21-Acyloxysteröide lassen sich leicht nach herkömmlichen Verfahren in die entsprechenden 21-Hydroxy-. steroide umwandeln.

,Die Steroide der allgemeinen Formel IX lassen sich zu den entsprechenden Aldehyden der allgemeinen Formel X

- IG -

HC=O

C=O

(X)

unter Verwendung von Sauerstoff oder Luft und eines Katalysators, wie Kupferacetat, .umwandeln. Die Umsetzung kann in einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt werden.

20 25

Wird die vorstehend erläuterte Oxidationsreaktion in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise unter Durchleiten von Luft durch das Reaktionsgemisch, durchgeführt, so erhält man neben dem Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel X im allgemeinen das unter Reaktion mit dem alkoholischen Lösungsmittel R -OH gebildete Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel XI

CH(OR, )~

30

(XI)

Wird die vorstehende Umsetzung längere Zeit, beispielsweise etwa 24 Stunden durchgeführt, so erhält man als Hauptprodukt den 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen

-' 11 -

: (XII)

Ist bei der Oxidationsreaktion Wasser als Kolösungsmittel vorhanden und wird die Umsetzung längere Zeit durchgeführt, so entsteht neben dem 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel XI auch die entsprechende 20~Hydroxy-21-carbonsäure der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

Die Steroide der allgemeinen Formeln XII und XIII liegen als Gemische der 20 <x- und 20ß-Steroide vor. Durch Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formeln X oder XI ' oder einem Gemisch davon mit einem anorganischen Cyanid als Katalysator, einem Oxidationsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einem Alkohol und einer organischen Säure erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I„ Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV lässt sich erhalten, indem man einen Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel X oder das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel XI bzw. ein Gemisch davon mit einem Gemisch aus

: .. ./:' ,/ -:. ;'. - - 12 - ;. \£ I α_:;_;;© *&' - .

folgenden Bestandteilen umsetzt:

(I) Ein anorganisches Cyanid als Katalysator, beispielsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Kaliumcyanid,

(II) ein Oxidationsmittel, beispielsweise ein Schwermetalloxid, wie aktiviertes Mangandioxid oder Bleidio-

..' xid, " ' ' "· ' ' ' > ;' . ' ;

(III) ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein halo-.genierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder

Chloroform,

(IV). ein primärer oder sekundärer Alkohol,R '-0H (wie ' vorstehend erwähnt, bedeutet R₁.¹ einen beliebigen nicht-.tertiären R₁-ReSt) und

(V)

eine Säure, wie Essigsäure, zur Neutralisation des alkalischen Cyanidkatalysators.

Als Produkt der vorstehenden Umsetzung'erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

0 0

OR'

(XIV)

Die 2O<K- und 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln XIE und XEH lassen sich unter Bildung der entsprechenden 20r-Ketosteroide der allgemeinen Formeln XV und XVI

J-L,

(XV)

(XVi)

10

15

20

oxidieren- Beispiele für entsprechende Oxidationsmittel sind Mangandioxid und Chromdioxid. Bei der Oxidation'von .2OcC - /und 20ß-Hydroxysteroiden mit einem 11ß-Hydroxysubstituenten erhält man die Steroide der allgemeinen Formeln XV und XVI in Form von Gemischen der llß-Hydroxy- und llß-Ketosteroide.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XV können auch durchVeresterung der entsprechenden Steroid-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI hergestellt werden» Die Steroide der allgemeinen Formel XV lassen sich auf die vorstehend erläuterte Weise oder durch Verseifung eines entsprechenden Steroid-21-carbonsäureesters der allgemeinen Formel XV herstellen.

25

30

35

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XV, in der R- einen nichttertiären Rest bedeutet, besteht in der Umesterung eines anderen Esters der allgemeinen Formeln XIV oder XV. Das Ausgangssteroid wird mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines basischen Alkoholats, wie: Natriumäthylat oder Aluminiumisopropylat, oder vorzugsweise einer Quelle für Cyanidionen, beispielsweise eines Alkalimetallcyaniäs, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, unter Bildung des Umesterungsprödukts umgesetzt.

Die Steroide der allgemeinen Formeln XIV, XV und XVI lassen sich durch Umsetzung mit einem Benzocyclobuten der

ί allgemeinen Formel XVII

(XVII)

oder mit einem Butadien der:allgemeinen Formel XVIII

R„HC = C

^R2

C = CHR

R '

(XVIII)

unter Durchführung einer Diels-Alder-Reaktion in Verbindüngen der allgemeinen Formel I überführen.

Bei Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel XVII lässt sich.die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise o-Dichlorbenzol oder Diäthylbenzol, durchführen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels in einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösung durchgeführt. Das Gemisch kann mit einem Inhibitor für freie Radikale versetzt werden. '

Bei Verwendung eines Reagens der allgemeinen Formel XVIII werden als Katalysatoren wasserfreies Aluminiumchlorid oder wasserfreies Aluminiumbromid bevorzugt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Diels-Alder-Reaktion ist hochselektiv und findet nur an der Doppelbindung in der 16-Stellung statt, auch wenn die ZA ' -3-Keto— gruppe vorhanden ist. Wenn das Butadien in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator instabil ist, wird die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart eines Inhibitors für freie

Γ:'. .. ... Γ . : . , ".',' .:' ' .. ,-.: ' " ' ' '.. . ', ' ^: . ' - ' " ·. ' " 15 Radikale bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Enthält das Steroid der allgemeinen Formel XIV, XV oder XVI eine llß-Hydroxygruppe, wird diese Gruppe vorzugsweise. vor der Durchführung der Diels-Alder-Reaktion geschützt. Dem Fachmann sind zahlreiche Möglichkeiten zum Schutz der funktioneilen Gruppe in der 11-Stellung geläufig. Besonders bevorzugt ist eine Acylierung dieser Gruppe. Die Acylierung kann unter Verwendung"eines Säureanhydrids, beispielsweise von .Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines Lewis-Katalysators, wie Bortrifluorid-ätherat, vorgenommen werden. Nach der Diels-Alder-Reaktion kann die Schutzgruppe nach einem üblichen Verfahren entfernt werden.

Die Steroide der allgemeinen Formel I sind wertvolle ent-. zündungshemmeride Wix-kstoffe zur topischen Anwendung, die anstelle von bekannten Glucocorticoiden zur Behandlung von Zuständen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus, ver— wendet werden können. Die Steroide können in Form von

herkömmlichen Cremes, Salben> Lotionen oder Sprühmitteln mit einerrf Wirkstoffgehalt von O, Ol bis 5,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,025 bis 2,0 Gewichtsprozent · ·.;. verabfolgt werden. . '

' Ausführunqsbeispiele: , :

. Be is pie I 1 .-I

9-Fluor-l':, 2 '.3 ' 4 '-tetrahvdro-llß-hvdroxv-3, 20-dioxo-: _ ': _ ^: ~~ . ;

preqna-1,4-dieno/ 16 <* ,17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

'methyl'ester . .'_"'.

\,0 g 9-Fluor-l·, 2¹,3', 4^l-tetrahydro-llß-21-dihydroxypregna-1,4-dieno/ 16oC17—b_/naphthalin-3,20-dion wird unter Erv/ärmen in. 170 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Räch dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden

Γ·· '..V ; ., .;...·.// ;/'; . : ;v.:"; ; ;' :. . ^:- " ' - ' " '. ^:-^;·: ' -ν- ' ',. - . - 16 - _:

25Ο mg Kupfer(II)-acetat-hydrat zugesetzt. Anschliessend wird, unter Rühren langsam ein Luftstrom in die Lösung eingeleitet- Innerhalb von 10 Minuten verschwindet das . Ausgangssteroid. Es bildet sich im wesentlichen ein einzi— ges/ weniger stark polares Produkt, wie sich dünnschichtchromatographisch feststellen lässt. Nach dem weitgehenden Abdampfen des Methanois unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur fällt eine gewisse Menge Steroid aus. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ex— träniert.Die Chloroformlösung wird mit einer verdünnten . . Ammoniumchlpridlösung und Wasser gewaschen, über wasser-. freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben G, 98 g 9-Fluor-l',2',3.·,4'-tetrahyäro-llß-hydroxypregna-1,4-dieno/ 16<^, 17-b_/naphthalin-21-al-3, 20-dion„ Dieses Produkt ergibt bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (93 : 7) einen einzigen Flecken. Das IR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein. Im NMR-Spektrum zeigt sich jedoch, dass das Produkt mit einer geringen Menge des entsprechenden 21-Dimethy.lacetals verunreinigt ist. '..'...'

Ein Gemisch aus 950 mg dieses verunreinigten Aldehyds, 50 ml wasserfreiem Methanol, 50 ml wasserfreiem Dichlormethan, 0,9 ml Eisessig, 200 mg Kaliumcyanid und 2,1 g . ' Mangandioxid wird 10 Stunden bei Raumtemperatür gerührt« Anschliessend wird das Gemisch durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird in Chloroform resuspendiert. Sodann wird unter Rückfluss erwärmt und wieder filtriert. Die Filtrate werden vereinigt, mit einer verdünnten Na tr iumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen.und über wasserfreiemMagnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 0,85 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird'in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol gelöst. Nach dem Entfernen des Dichlormethans.unter Rückfluss fallen 675 mg eines Feststoffs aus. Dieser Feststoff wird nochmals entsprechend

den vorstehenden Angaben gereinigt. Man erhält 63O mg der Titeiverbindung vom F. 319 bis 321 C (Zers., beginnende Verfärbung bei etwa 26O C). Die Spektraldaten stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

^C3O^H33^FO5	73	C	6	H	3,	F
ber.:	72	,15	6	,75	;/ .-3,	86
gef.:	,85	,95	65

Bei s ρ i e 1 2 . _. .'

9-Fluor-l',2',3 ' ,4'-tetrahvdro-llß-hvdroxy-3,20-dioKo preqna-1, 4-dieno/ 16c?, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure·

V : ' ;. 1-methyläthylester . ' . ^;

Eine Suspension von 490 mg 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16c<. 17-b__/-naphthalin-21-carbonsäure-methylester (vgl. Beispiel 1) in 30 ml über Magnesiumspänen frisch destilliertem wasserfreiem Isopropanol mit.einem Gehalt an 10 mg Natriumcyanid wird 20 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas un-. - 20 ter Rückfluss erwärmt«, Dabei ergibt sich eine klare Lösung. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt eine vollständige Umwandlung des Ausgangssteroids in eine weniger stark polare Verbindung. Das Gemisch wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in ChIo-

-' .""· ^⁵ roform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 516 mg der Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man eine Analysenprobe (410 mg) der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln vom F. 269 bis 271?C (Zers., beginnende Verfärbung bei etwa 25O°C). Die Spektraldaten stimmen mit der angenommenen Struktur über- ^:. . ".· -. ein.¹ . , ; .' ' .- ·'. ' -.. ' .:'' " ' '

³⁵ ^C32^H37^FO5

ber.: gef.:

C	I	82	7	H	3	F
73,	45	7	,16	3	/65
73,		,11	, 47

' . '. . ' ". : · ν λ- ·. ; . -. : - .18 -

Beispiel 3

9-Fluor-l',2',3';4'-tetrahvdro-llß-hvdroxy-3,20-dioxopreqna-1 ,'4-dieno/ 16ct, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

butylester · ·

5' :' - . . - . ; ' ' ' ' ·' ' ' ' '·' ^: ' · .'·' " ' ' " 800 mg 9-Fluor-l·, 2', 3'>4'-tetrahydrö-llß,21-dihydroxypregna-1,4-dieno/ 16Gi, 17-b_/naphthalin-3, 20-dion werden unter Erwärmen in 150 ml n-Butanol gelöst..Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden 250 mg Kupfer-

•jQ acetat—hydrat zugesetzt. Änschliessend wird 30 Minuten unter Rühren Luft in die Lösung eingeleitet. Sodann wird der Grossteil des Methanols bei 40 bis 42 C unter vermindertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 85Ο mg 9-Fluor-l' , 2', 3', 4'-tetrahydro-llß-hydroxypregna- -.1, 4-dieno/~16öf, 17-b_ynaphthalin-21-al-3, 20-dion.: Dieses Material wird spektroskopisch charakterisiert. Eine dünnschichtchromatographische Prüfung ergibt eine Hauptmenge einer Yerbindung/ Spuren an Ausgangsmaterial und Spuren einer weiteren Verunreinigung, die weniger stark polar als das Ausgangsmateria1 ist. Es wird angenommen, dass es sich dabei um 9-Fluor-l',2·, 3·, 4'-tetrahydro-llß-hydroxy-21,21- ..'. . di-n-butoxy-pregna-1, 4-dieno/ 16<X", 17~b_/naphthalin-3, 20-dion handelt.

840 mg des vorgenannten rohen Gemisches werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem n-Butanpl und 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von O,8 ml Essigsäure, 200 mg Kaliuracyanid und 2,0 g aktivem Mangandioxid wird das Gemisch 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. (Eine kürzere Reaktionszeit würde ausreichen). Anschliessend wird das Gemisch durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Feststoffe werden mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Wasser ge-

waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein gummiartiges Rohprodukt. Hieraus wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (4x2, O mm-Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Essigsäureäthylester im Verhältnis 1 : 1 als Laufmittel) der Hauptbeständteil isoliert und als Titelverbindung (487 mg) identifiziert. Nach einmaliger Kristallisation aus Essi'gsäureäthylester erhält man 381 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom . F; 245 bis 246 C, deren Spektraldaten mit der angenommenen • Struktur übereinstimmen, -

^C33^H39^FO5	74	C	7	H	F	55
ber. s	74	,13	7	,35	3,	46
gef.:	,37	,41	3,

...' B e i s ρ i e 1 4

9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-S,20-dioxo preqna-1,4-dieno/ 16<x, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

1,1-dimethyläthylester . . ...

A) 9-Fluor-l' , 2 ', 3 ', 4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxo-_ preqna-1,4-dieno/ .16of, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure

Eine Lösung von 3,0 g 9-Fluor-l" , 2', 3· , 4'-tetrahydro-llßhydroxypregna-1, 4-dieno/ 16of, 17-b_/naphthalin-21-al-3, 20-~ äion (vgl. Beispiel 1) in einem Gemisch aus 150 ml Dichlormethan und 150 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 3,0 ml Essigsäure und 4,O ml Wasser wird 20 Stunden mit 6,0 g aktiviertem Mangandioxid und 700 mg Kaliumcyanid gerührt. 3Q Das Gemisch wird anschliessend abfiltriert. Die Feststoffe werden mit einem warmen Gemisch aus Chloroform und Methanol (7 : 3) gewaschen. Das Tiltrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, durch Chromatographie gereinigt und aus Methanol/ Chloroform kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 280 bis 281°C (Zers.). \

B) 9-Fluor-l', 2' ,3',4'-tetrahvdro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16c(", 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-1,1-dimethylester .-'.;.

In eine Suspension von 325 mg 9-Fluor-l', 2',3',4'-tetra— hydro-liß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16ör, 17-b__/-naphthalin-21-carbonsäure in 60 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 0,4 ml Schwefelsäure-Phosphorsäure-Kata— lysator (hergestellt durch Zugabe der berechneten Menge an Phosphorpentoxid zu 96-prozentiger Schwefelsäure unter Umsetzung des gesamten Wassers) in einem Druckr.eaktionsgefäss wird ein Isobutylenstrom (Gesamtzugabe etwa 6 ml) geleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgefäss geschlossen und 30 Minuten bei Raumtemperatür gerührt. Das Gemisch wird sodann in eine Lösung von 5,0 g Natriumäcetat—

hydrat in 500 ml Wasser gegossen und nacheinander mit Chloroform und Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chrömatographisch an Kieselgel gereinigt.

Man erhält 145 mg der Titelverbindung, die nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. von 293 bis 296°C (Zers._r beginnende Verfärbung bei etwa '275⁰C) aufweist^

B e i s ρ i e 1 5

. ·.. ;. . · ... -. ...... - -. , ·.

9-Fluor-l' , 2 ' , 3 ', 4 ' -tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16c(,17-b /naphthalin-21-carbonsäure-2,2-dimethylpropy!ester

Eine Lösung von 9-Fluor-l', 2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 160:, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäure-methylester in 2O ml wasserfreiem Dioxan (über Natrium destilliert) und 15 ml wasserfreiem Pyridin wird 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 2,2 g Neopentylalkohol und 100 mg Natriumcyanid unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die nach Auflösen des Rückstands in Chloroform erhaltene Lösung wird mit verdünnter Natriumchloridlösung und Wasser qewaschen, über wasserfreiem

-21-213

Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9 : 1) gelöst und der Chromatographie an einer mit 35 g Kieselgel gepackten Säule unterworfen. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9 : 1) erhält man 540 g Produkt.,Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 460 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 329.bis 331°C (Zers„).

₅	C	42	7	H	3	F
ber. :	74,	39	7	,53	3	,46
gef.:	74,		/73	/37

₁₀

< · ' v ' . . .' . ; ' ·. ' -. ^: " "' ' '' · ' ·' .. · ..

}· . . ...' . . - . . . : ·.·. ,. . . '; ..

Beispiele

9-Fluor~llß-hydroxy-3,^O-dioxopregna-l,4-dieno/ 16oc, 17-d 7-' cvclohexen-21-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 1,2 g 9-Fluor-llß, 21-dihydrpxypregna-l,4- dieorip/ 16οί, 17-d_/cyclohexen-3_f 20-dion und 3OO mg Kupferacetat in 150 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein Luftstrom durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird sodann bei 30 C unter vermindertem Druck eingedampft* Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Chloroformlösung und die Essigsäure- * 25 ·

äthylesterlösung werden mit lo-prozentiger wässriger Ammo-.

niumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter Vermindertem Druck eingedampft und vereinigt. Man erhält 1,3 g Feststoff. Ge- mäss dem NMR-Snektrum erweist sich dieser Feststoff als

' ' · ' " " ' ' " ' '".. ' ·- etwa äquimolares Gemisch der 21-Aldehyd- und 21-Dimethylacetälderivate des Ausgangssteroids.

, Das bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene feste Produkt (1,3 g) wird etv:a 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 50 ml wasserfreiem Methanol und 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zusammen mit 2,0 g aktiviertem

: ' ' ;' ;· . - ' ·.^: . .-' :.'. ' ^: . - 22 -

Mangandioxid, 1,0 ml Eisessig und 200 mg Kaliumcyanid gerührt. Die Suspension wird durch ein Hyflo-Bett filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,1 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in Chloroform gelöst und an einer mit 35 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit Chloro- form erhält man 930 mg Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan ergeben.sich 650 mg der Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C, deren Spektr Strukturformel übereinstimmen.

^C28^H31^FO

F. 256 bis 258°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen

5	C	57	7	H	F	29
ber. :	70,	66	7	,06	4,	02
gef. :	7O,		,11	4,

B e i s ρ i e 1 7 9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16 CX, 17~d7-cyclohexen-21-carbonsäure-1-methyläthylester .

Eine Lösung von 480 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l, 4-dienOj/ 16&, 17-d__/cyclohexen~21-carbonsäure~ methylester (vgl. Beispiel 6) und 85 mg Natriumcyanid .-

in 65 ml wasserfreiem Isopropanol wird etwa 16 Stunden bei 100°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 25 ml

Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Natrium-30

chlorid gesättigt und sodann mit Chloroform extrahiert.

' Die Chloroformlösungen werden vereinigt, über wasser- ' freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7 : 3) gelöst und an.einer mit

' . . ' '.- / ....-. . ' .. . ' 25 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach

Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7 :3)

.23-213

erhält man 37O mg Produkt. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 3OO mg der Titelverbindung vom F. 226 bis 228⁰C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen«, . ;

^C28^H35^FO5	71	C	7	H	4	F
ber.:	71	/46	7	,50	3	,04
gef.:	•,47	/4,4 .	,82

B ei s pi el 8

9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-l, 4-dieno/ 16c<, 17-d /-. >- -· cyclohexen-21-carbonsäure-butylester .

. Ein Gemisch aus 1,0 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxypregna-» 1, 4-dieno/ 16:oC 17-d_ycyclohexen-3, 20-dion und 25O mg

To _

Kupferacetat in 50 ml Dichlormethan und 30 ml n-Butanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein langsamer Luftstrom durch die Lösung geleitet wird. Da die Oxidationsgeschwindigkeit sehr gering ist, wird" das Dichlormethan abgedampft und durch 50 ml n-Butanol ersetzt* Sodann werden weitere 200 mg Kupferacetat zugesetzt. Die .. Umsetzung wird 1 1/2 Stunden fortgesetzt, wobei das Aus- gangsmaterial verschwindet. Das Lösungsmittel wird sodann bei 35 bis 40 C unter vermindertem Druck abgedampft. Der _ Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Dichlor-. methan und anschliessend mit Essigsäureäthylester extra- ; hiert. Die Dichlprmethanlösung und die Essigsäureäthyl— esterlösung werden mit lo-prozentiger Ammoniumchloridlösung und mit.Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,2 g Feststoff. Aus dem NMR-Spektrum dieses Feststoffs ergibt sich, dass es sich um ein etwa äquimolares Gemisch aus den 21-Aldehyd- und 21-Di-n-butylacetal-derivaten des Ausgangssteroids handelt.

'35/ ' ' . - " " -... -.' ' '. ^;; ; '.' '. '.; .:.... ... -.

Das. bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene feste Pro-. dukt (1,2 g) wird in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan

·, ^{; r} -, .ν- '. . . .: ': ·. ; - 24 -

und 3Ο ml wasserfreiem n-Butanol gelöst und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 2,0 g aktiviertem Mangandioxid, 1,0 ml Eisessig und 200 mg Kaliumcyanid gerührt. Um den Zutritt von Feuchtigkeit auszuschliessen, wird der Kolben mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr versehen. Nach 20 Stunden werden weitere 2,0 g aktiviertes Mangandioxid und-200 mg Kaliumcyanid zugesetzt. Die Suspension wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch ein Hyflo-Bett filtriert und gründlich

^ mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden'vereinigt und mit einer gesättigten. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ein erster Versuch der dünnschichtchro-

¹^ matographisehen Reinigung unter Abtrennung der Titelverbindung von den Verunreinigungen an mit Kieselgel vorbeschichteten Dünnschichtplatten misslingt. Eine Reinigung an Kieselgel-Dünnschichtplatten der Firma E. Merck (Schiclrtstärke 2 ram, Laufmittel: Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 2,5 : 97,5) ist dagegen erfolgreich. Man erhält 400 mg eines schaumartigen Produkts. Nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man 330 mg der Titelverbindung vom F. 203 bis 2O9°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel

²ⁱ* übereinstimmen. . ·.; ' J ;

C₂₉H₃₇FO₅ ..,;. C H F ;

ber.: 71,87 7,70 3,92 gef.: 71,98 7,73 3,62 -

Bei s ρ i e 1 9

9-Fluor-llß-hydroxy-l' ,2 '-dimethyl-3,20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16of,l'7-d /cyclohexen-^l-carbonsäure-methyl-

^; ' ' ester '".' '' .'- '''·'.-',. ^: ' ' ' . .-' '' ^: ' ' ' '· . ' Eine Lösung von 4,9 g 9-F-luor-llß, 21-dihydröxy-l', 2 '-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 47-dieno/ 16Λ 17-d__/cyclohexen und 1,1 g Kupferacetat in 800 ml Methanol wird ge~ mäss Absatz 1 von Beispiel 1 mit Luft umgesetzt. Man

- 25 - >13

V erhält 5,Og eines etwa äquimolaren Gemisches der 21-JÜ-dehyd- und 21-Dimethylacetalderivate des Ausgangs-

. ; . steroids. ./ -. ". \ .- ... ..' · ^; , '.', . .':

4,5 g des bei der vorstehenden Umsetzung erhaltenen festen Produkts werden etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas zusammen mii: 7,0 g aktiviertem Mangandioxid, 4,0 ml Eisessig und 700 mg Kaliumcyanid in einem Gemisch aus 250 ml wasserfreiem Methanol und 250 ml

'° wasserfreiem Dichlormethan gerührt. Die erhaltene Suspension wird durch ein Bett aus Diatpmeenerde filtriert und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9 rl) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,6 g eines Feststoffs«. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9:1) gelöst und an einer mit 100 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9 : 1) erhält man 4,2g Produkt. Nach Umkri-

' '

stallisation von 1,5 g dieses Produkts aus Aceton/Hexan

erhält man 900 mg einer Analysenprobe der. Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C.

°28^Η35^ΡΟ5	71	C	7	H	4	,04
ber.:	71	, 46	7	,5O	3	/95
gef. :	,38	,50

Be is ρ i e 1 ' 10 ' r

9-Fluor-llß-hydroxv-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopreqna-

_n 1, 4-dieno/ 16CX,17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-äthylester

A) 9-Fluor^-llß-hyäroxy-l' , 2 ' -dimethyl-3 , 2Q-dioxopreqna~

1,'4-dieno/ 16c<, 17-d. /cyclohexen-^l-carbonsäure Eine Lösung von 2,5 g 9-Fluor-llß-hydroxy-l·,2'-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16<x, 17-d_/cyclohexen-21-car- «c bonsäüre-methylester in einem Gemisch aus 110 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wird 1,0 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 640 mg Kalium-

hydroxid in 10 ml Wasser gerührt- Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5-prozentiger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Wasser vermischt und filtriert. Man erhält 700 mg der Titelverbindung vom

F. 234 bis 238°C. :

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (4 :1) gewaschen. Nach .dem Entfernen der Lösungsmittel erhält man 1,4 g der hydratisieren Titelverbindung vom F. 215 bis 24O°C. ,.:· ·;^: ?- - ;

B) 9-Fluor-llß-hydroxy-l'., 2 '-dimethyl-3,. 20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16#,17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-äthyl- ester ' ' · .·.. · . . · : ' ' ' . Eine Suspension von 235 mg 9-Fluor-llß-hydroxy~l ·, 2 '~dimethyl-3, 20~dioxopregna—1₁ 4-ä.\eno/_ 16a, i7-d__/cyclohexen-21-carbonsäure in 5; O ml wasserfreiem Dichlormethan wird nacheinander mit O, 5 ml Triäthylamin und 0,068 ml Pivaloyl-. . chlorid versetzt. Nach. 15-minütigem Rühren der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur werden 0,116 ml wasserfreies. Methanol zugesetzt- Nach 3,0 Stunden wird das Gemisch mit 50-prozentiger Salzsäure angesäuert, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft- Der Rückstand ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographie 97 mg

der Titelverbindung vom F. 198 bis 200⁰C--

B e i s ρ i e 1 11

9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopreqna-1, 4-dieno/ 16c\, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-l, 1-dimethyläthylester

Eine Lösung von 700 mg 9-Fluor-llß-hydrcxy-l',2'-dimethyls', 20-dioxopregna-l,4~äieno/ 16°<, 17-d_/cyclohexen-21-car-

. .— \ : : . ;-, ,; ; ';/ ; ; ; - 27 -

bonsäure (vgl. Beispiel 10 A) in 6O ml wasserfreiem Dio-. " xan mit einem Gehalt an 12 ml Isobutylen und O,7 ml Schwefelsäure-Phosphorsäure-Katalysätor (hergestellt durch Zusatz von Phosphorpentoxid zu 96-prozentiger Schwefelsäure) wird 24. Stunden bei Raumtemperatur in einem Druck-

reaktionsgefäss belassen. Anschliessend wird durch die . Lösung zur Entfernung von überschüssigem Isobutylen ein ; trockener Stickstoffstrom geleitet,.Anschliessend wird

das Gemisch in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonätlö- . 10 sung gegossen, pas Steroid wird .durch Extraktion mit

Chloroform isoliert. Die Ghloroformlösung wird mit Wasser . .. gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- > net. Der nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand (760 mg) wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält 500 mg der Titelverbindung, äie nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. von 209 bis 2l0°C aufweist.

B e i s ρ i e 1 12 9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-l, 4-dieno/ 16c<, 17-d 7-cyclohexeri-21-carbonsäure-2,2-dimethylpropylester Eine Lösung von 25 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16g<, 17-d__/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester in 2,0 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an J^ . ²⁵ 40Ö mg Neopentylalkohol und 5,0 mg Natriumcyanid wird 2>Ö ,Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt, zu Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedämpft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Chloroform kristallisiert. Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom F. 28.8°C (Zers... beginnende Verfärbung unterhalb des Schmelzpunkts).

-. 28 -

213

B e" i s ρ i e 1 13 '

• 9-Fluor-l',2',3',4'.tetrahydro-!lß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,'4-dieno/ 16oC, 17-b /naphthalin-21-carbonsäuremethylester ' :

A) 9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxoprea;na~l,4,16-trien-

21-carboxaldehyd und 9-F,luor-llß-hvdroxy-21-dimethoxypreqna-1,4,1β-trien-3,20-dion

1/7 g 9-Fluor-llß, 21-dihydroxypregna-l, 4,16-trien-3, 20- ''. dion werden unter Erwärmen ,in 300 ml Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 100 mg Kupferacetat versetzt. Sodann wird in die Lösung unter Rühren ein Luftstrom eingeleitet. Nach etwa 20 Minuten verschwindet das Ausgangsmaterial unter Bildung einer weniger stark polaren Verbindung, wie sich bei der Dünn-

' '

schichtchrornatographie ergibt. Die Lösung wird sodann, unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird nacheinander mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet- Man erhält

1/9 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem

im Titel genannten Aldehyd (in Form eines Hydrats) und dem

.,im Titel genannten Acetal, wie sich bei der NMR-Spektro- ^ skopie ergibt. Nach 2,O-stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 125 bis 13O°C/O,5 Torr entstehen 1,77 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem im Ti—

.- ·

tel genannten Aldehyd und dem im Titel genannten Acetal,

. :" wie sich durch NMR- und IR-Spektren ergibt. . .

B) 9-Fluor-llß-hvdroxy-3, 20-dioxoprec7na-l, 4_f 16-trieno-*

21-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 1,75 g des gemäss Abschnitt A) erhaltenen Gemisches aus Aldehyd und Acetal in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Dichlormethan und 20 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rühren nacheinander mit 4,0 g aktiviertem Mangandioxid, 5OO mg Kaliumcyanid und 0, 51 ml Eisessig ' . - ' ' . ' .-versetzt. Innerhalb von weniger als 1,0 Stunde verschwinden die Ausgangsmaterialien unter Bildung von im wesent-

V lichen einer einzigen, weniger stark polaren Verbindung, wie sich dünnschichtchromatographisch nachweisen lässt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert- Der Filterkuchen wird mehrmals mit kleinen Mengen eines warmen Gemisches aus Dichlormethan und Methanol gewaschen. Das Filtrat und -die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation des erhaltenen Materials aus Methanol/Di chlorine than (unter Entfernung des pichlormethans durch Abdampfen) erhält man 1,4gder Titelverbindung vom F. 284 bis 286°C. -

C) 9-Fluor-l', 2 ', 3 ', 4 '-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxo-. .... preqha-1,4-dieno/ 16cA, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

methylester

Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-llß-hydroxy—3,20-dioxopregna-1,4,le-trieno^l-carbonsäure-methylester in 5,0 ml Benzocyclobuten mit einem Gehalt an 6,0 mg A, 4 '-Thiobis-6-.. tert.-butyl-m-cresol wird IO Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erwärmt- Dabei scheidet sich ein Feststoff aus der Lösung aus. Das nicht umgesetzte Benzöcyclobuten wird durch Destillation unter vermindertem· Druck wiedergewonnen. Der Rückstand im Kolben wird aus Methanol/Dichiormethan (unter Abdampfen des Dichlormethans) kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F„ 325 : bis 326°C (beginnende Entfärbung bei etwa 295°C).

' B e i s pi el 14 ;

9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-l,4,16-trieno-21-carbonsäure . . · . : ' :-' ' . ^: Eine Lösung.von 100 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carbönsäure-methylester (vgl. Beispiel 1 B) in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0 ml 3m Natriumhydroxidlösung. ^ : 2 Stunden unter.Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 5-prozentiger Salzsäure angesäuert

213

und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Chloroform/Methanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert. Das Material verfärbt sich

beim Erhitzen auf 400 C schwarz, schmilzt aber nicht.

Das Steroid dieses Beispiels kann nach herkömmlichen Verfahren verestert und sodann gemäss Beispiel 13 C) un- ter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel I mit Benzocyclobuten umgesetzt werden. ;.

. ' . .·.- .-.; ' .' . .. .. . .' , ^:- ' ."" ' .' "." . . ' · ' '.

: Beispiel 15

9-Fluor-llß-hydroxy-l·' , 2'-dimethyl-3,20-dioxopreqna-1,4—dieno/ 16<X, 17-d /cyclohexen—21-carbonsäure-n-butyl ester ..'.-...'. ' ,. . : ' ' · · . '.·.·. :..A) 9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-l,4,16-trien-21-carboxaldehyd und 9-Fluor-llß-hydroxy-21-dimethoxypreqna-1,4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxypregna-l,4,16-trien-3,2O-

dion werden unter Erwärmen in 3OO ml Methanol gelöst. Die 20

Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann werden lOO rag Kupferacetat zugesetzt und ein Luftstrom unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Nach etwa 20 Minuten ist das Ausgangsmaterial unter Bildung einer weniger stark polaren Verbindung, wie sich dünnschichtchromatographisch nachweisen lässt, verschwunden. Die Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird nacheinander mit einer verdünnten Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Man erhält 1,9 g eines im wesentlichen äquirnolaren Gemisches aus dem Titelaldehyd (in Form des Hydrats) und dem Titelacetal, wie sich aus dem NMR-Spek-.trum ergibt. Nach 2,0-stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 125 bis 13O°C/O_# 5 Torr entstehen .1,77 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem Titel—

. ·.-. .. . . . ' ...... ..·

aldehyd und dem Titelacetal, wie sich aus den NMR- und IR-Spektren ergibt.

-31-213

. B) g-Fluor-llß-hydroxy-B, 20-dioxopreqna-l, .4, 16-trieno-

21—carbonsäure-methylester

Eine Lösung des gemäss Abschnitt A) erhaltenen Gemisches aus dem Aldehyd und dem Acetal in einem Gemisch aus 100 '. 5 ml wasserfreiem pichlormethan und 20 ml Wasserfreiem Methanol wird nacheinander mit 4,0 g aktiviertem Mangandioxid, 500 mg Kaliumcyanid und 0,5 ml' Eisessig versetzt. Innerhalb von weniger als 1,0 Stunde verschwindet das Ausgangsmaterial unter Bildung von im wesentlichen einer einzigen, weniger stark polaren Verbindung, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Das Reaktions- _:

C gemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. . - . '.· .;. . . . .:.., -. . - · Der Filterkuchen wird mehrmals mit kleinen Mengen eines

warmen Gemisches aus Dichlormethan und Methanol gewä— ^ sehen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit . Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation des Materials aus Methanol/Dichlormethan (unter Abdampfen des Dichlormethans) erhält man 1,4 g der Titelverbindung vom F. 284 bis 286°C.

C) llß-(Acetyloxy)-9-fluor-3, 20-dioxopreqna~l, 4·, 16-

. trieno-21-carbonsäure-methylester ; Eine Lösung von 400 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-C ". ..... pregna-1,4,16-trieno-21-carbonsäure-methyleste"r in einem ' Gemisch aus 9,0 ml Eisessig und 9,0 ml Essigsäüreanhydrid mit einem Gehalt an 200 mg p-Toluolsulfonsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 300 mg Natriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren in 200 ml Eiswasser gegossen, per abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser .ge-\. /. ' . waschen und getrocknet. Man erhält 400 mg der Titelverbindung, die nur Spurenmengen an Verunreinigungen enthält, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie er-

35 ' ' ..· .. ·' . ., .."'

gibt. Nach Kristallisation dieses Produkts aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man 35O mg der Titelverbindung vom F. 235 bis 236°C.

- 213

D) -llß-(.Acetyloxy)-9-f luor-1',2'-dimethyl-3,20- dioxopreqna^l, 4-dieno/ 16o(, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-methylester :

Eine Lösung von 320 mg llß- (Acetyloxy) -9-f luor-3, 20-dxoxopregna-1, 4,le-trieno-^l-carbonsäure-inefhylester in .25. ml wasserfreiem Dichlormethan mit einem Gehalt an 100 mg. Aluminiumchlorid wird unter Rühren mit 0,25 ml 2, 3-Dimethy 1-1., 3-butadien versetzt. Das Gemisch wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Was— IQ ser gegossen und init Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanexträkt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 300 mg eines Rückstands. Dieser Rückstand ergibt" bei der 'Säulenchromatographie an IO g Kieselgel 265 mg Ϊ5 der Titelverbindung. Nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man 16O mg nadeiförmiges Produkt vom F. 172 bis 173°C

E) 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopreqna- ; 1,4-dieno/ 16cC17-d /cyclohexen-^l-carbonsäure

Eine Lösung von 235 mg llß-(Acetyloxy)-9-fluor-1·,2 '-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16<X, 17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester in 100 ml eines Gemisches aus 90-prozentigem Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran mit ei-25' . nem Gehalt an 2,0 ml 3 m Natriumhydroxidlösung·wird 2 bis 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas in einem Bad von 60 bis 7O°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer möglichst geringen Menge an 5-prozentiger Salzsäure . angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ^⁰ Rückstand wird mit Wasser aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält 195 mg der Titelverbindung. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol erhält man eine Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 35

236 bis 239°C.

-33- 213 8

1 F) 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopreqna- 1, 4-dieno/ 16ρ<, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäüre-n-

' ' butylester · ^: ...: " ' . . . . :

Eine Lösung von 175 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-

/ .-... 5 3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ Ιβοζ,17-d_ycyclohexen-21-car-

I..... bonsäure in 40 ml Dichlormethan mit einem Gehalt an eini-

j . gen Tropfen Methanol wird mit einem Überschuss einer Lö~-

. . sung von Diazöbutan in DiäthyMther versetzt. Nach 5 Mx-

! nuten wird das überschüssige Diazöbutan durch Zusatz von

einigen Tropfen'Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird so-

' ' öann zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/

" Hexan kristallisiert. Man erhält 1-27 mg der Titelverbin-

C dung vom F. 209 bis 211°C. . '

' '. ' ' ' ' '; . ". . e - . . ' · '. .. ' : .' . '

Bei s pie I 16 (llß,16ß)-9-Fluör-l',2',3',4'-tetrahydro-11-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,4-dieno/ 16,17-b /naphthalin-21-carbonsäure-octy!ester . '

Eine Lösung von 500.mg (0,96 mMol) (llß, 16c<)-9-Fluor-1·,2',3·,4^I-tetrahydro-ll-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4- . . dienoX 16,17-b__/naphthalin-_;-21-carbonsäure-l-methyläthylester und 40 mg Natriumcyanid in 40 ml wasserfreiem Octa-* nol-1 (über Calciumhydrid destilliert) wird 11/2 Stunden unter Stickstoff a-ls Schutzgas bei 13Ό C gerührt. Die

<25 erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck einge- ' ' .· ' - . . ' .' · .-. .'

. dampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit

' ': Wasser gewaschen, über v/asserfreiem Na^SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan(7 : 3) gelöst und an einer mit 20 g Kieselgel gepackten Säule chroraatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7 : 3) erhält man 485 mg (97 Prozent d.Th.) Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 37O mg (74 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 215 bis 216⁰C= -

; -35 . .-. . . , ' .' . . ..; . - . : · . . . ^;

^C37^H47^FO5	C	22	8	H	3	F
ber.:	75,	34	8	,02	3	,22
gef.:	75,		,23	,21

Claims

• ' Erfiridurigsarispruch :. ;.:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I _: . . ,

C-CO₂H _R_

in der

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder !"luoratom oder eine Methylgruppe bedeutet, . .

R. ein Chlor- oder Fluoratorn oder eine Hydroxylgruppe . . ' ' und ' .· ' . . . : - . · .' ;'-

R,- ein Wasserstoff atom oder R, und R,- zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasser-• stoffatome, Alkyl- oder Arylreste oder zusammen mit

der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten,

R, und R-, gleich oder verschieden sind und Wasserte /

stoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder ° Reste bedeuten oder zusätzlich

Alkyl~C-O-

Hydroxylgruppen, Halogenatome, Carboxyalkyl- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn R und R-. getrennte Reste sind, mit der Massgabe, dass, wenn R_fi und R₇

verschieden sind, einer der Reste R, und R„ ein Wasserstoffatom darstellt, und .

15

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel _rCH-RgR_lo bedeutet, wobei R_g und R- . gleich*oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,

sowie von deren Estern und von 1, 2-Dehyäroderivaten dieser Carbonsäuren und Ester, gekennzeichnet dadurch, dass man ein entsprechendes 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II '. .' "" ι . ' .

(II)

20

25 30 35

oxidiert.
2. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I -

ί . -.. in. der· ' . ' ....- ,-... ' ' " .'' ' * ' / -. - ' .' . : X ,ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff--oder Fluoratoia oder eine Methylgruppe bedeutet,
R ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe

. -: und . .·. '.''. ' -, - \ .'..·.· " ... '. ' ' ' ' · " R₅ ein Wasserstoffatom oder R. und.R₅ zusammen eine Gruppe der Formel =O bedeuten,

R. und R, gleich oder verschieden sind und Wasser—·. stoffatome, Alkyl- oder Arylreste oder zusammen mit • der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten. ;— ^: _:

R^ und R_n gleich oder verschieden sind und Wasser-

' · ο . / . ' . . .· stoffatome, Formyl-, Phenyl oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder O -Reste bedeuten oder zusätzlich

Alkyl-C-O-

Hydroxylgruppen, Halogenatome, Carboxyalkyl- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn R und R^ getrennte Reste sind, mit der Massgabe, dass, wenn R₆ und R_ verschieden sind, einer der Reste R,- und R_ ein Wasser-

o /

stoffatom darstellt, und

R_Q ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allge— ·

meinen Formel -CH-RgR₁ bedeutet, wobei Rg und R; gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder . Alkylreste darstellen,

sowie von deren Estern und von den 1,2-Dehydroderivaten dieser Carbonsäuren und Ester, gekennzeichnet dadurch, dass man zunächst die 21-Hydroxygruppe eines Steroids der allgemeinen Formel IX

^;30 ':. ' ' ' ' . ... . . . . .; . .;. '-,'..

R,

CiI₂OH

C=O

(IX)

zu einer 21-Carbonsäuregruppe oxidiert und anschließend in der 16,17-Stellung einen Cyclohexan- oder Tetrahydronaphthaiinrest der allgemeinen Formel

ankondensiert.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, 25 dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0

Il Π

C-COR_n

oder deren 1,2-Dehydroderivat herstellt, wobei R₁ einen C,-C₁₀-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet.

4i Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

oder deren 1,2-Dehydroderivat herstellt, wobei R₁ einen C,-C^ ,.-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet, R, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxy!gruppe und R₅ ein Wasserstoffatom oder R₄ und R₅ zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeutet, Rf- und R₇ gleich oder verschieden, sind' und Wasserstoff- oder Halogehatome, Formyl-, Hydroxyl-,·Phenyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Carboalkoxy--, V ο ' ' ';' ο . ^; : ' . .. .;· . ·' '- . ' ^:- ;- ·

Il . . Il · .'.

Alkyl-C- oder Alkyl-C-O- Reste bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R^ und R₇ verschieden sind, einer der Reste R,- und R-, ein Wasserstoffatom darstellt, und

. ο I . .

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allge-

o · ' '. ' .

meinen Formel -CH-R-R₁ bedeutet, wobei R_g und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen.

10
5. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Produkt der allgemeinen Formel

15 20

30 35

oder deren 1,2-Dehydroderivat herstellt, wobei R. einen C₁-C₁₀-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, Rp- und'R-, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten, R. ein Wasserstoff atom und Rj- eine Hydroxygruppe oder R^ und R^ zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
6. Verfahren nach Punkt 1 oder 2,. gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

C-COR,
1. oder deren 1,2-Dehydroderivat herstellt, wobei R₁ einen C.-C-Q-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl- oder Arylres te bedeuten, R₄ ein Wasserstoffatom und R₁. eine Hydroxylgruppe oder R₄ und Rj. zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten : und Y ein Wasserstoff- oder Fluorätom oder eine Me-= ·· thylgruppe bedeutet. ^; , ; -. '
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet da- ; durch, dass X ein Fluoratom bedeutet.
8. Verfahren nach Punkt 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, dass Y ein Wasserstoffatom bedeutet.

15:·ν;' . ' ' .' ·.' . '.-. .^: . . V. -^; . . ' . ' . .- "
9.. Verfahren nach Punkt 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, dass R. eine Hydroxylgruppe und R₅ ein Wasserstoff atom bedeutet.. . " .
10. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass R- und R_n Wasserstoffatome bedeuten.

ο / . . .

. 11. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet da—

C. ²⁵

durch, dass R₀ ein Wasserstoffatom bedeutet.

ρ

12. Verfahren nach Punkt 1 bis 4', gekennzeichnet dadurch, dass R₀ eine Methylgruppe bedeutet.
13. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet da-

durch, dass man 9-Fluor-l·,2',3',4'-tetrahydro-llßhydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16c<, 17-b_/naph- -.·· thalin-21-carbonsäure-methylester herstellt.
14. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet da—

durch, dass man 9-Fluor-l»,2', 3·,4'-tetrahydro-llß-, hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16O{, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäure-l-methyläthylester herstellt.

.213

T 15.Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-l',2',3·,4'-tetrahydro-llß-hydroxy^3,20-dioxopregna-l,4~dienq/ 16eC, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäure-butylester herstellt.
16. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, .gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-l', 2', 3 ', 4 '-tetrahydro-llß-hydroxy- 3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16rt, 17-b_/naphthalin-> 21-carbonsäure-l,l-dimethyläthylester herstellt. ' ;. ·.; " . ^;.:. ·- .. ' . ' ' ; . ' ' ^; ' . ' . ·. - '
17. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-l', 2 ' /3 ·, 4 ' -tetrahydro-llß-hydroxy-«· 3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16«*, 17-b__/naphthalin-21-carbonsäure-2,2-dimethylpröpylester herstellt.

.. .. "· ; ' '' .' ' :'.. -. : ' . /: : ,' ' .
18. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3, 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16d, 17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester herstellt.
19. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3, 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16c/, 17-d_ycyclohexen-21-carbonsäure-1-methyläthylester herstellt.
20. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3, 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno^/ 16C(, 17-d__/cyclohexen-21~carbonsäurebutylester-herstellt.
21. Verfahren nach Punkt 1, 2·, 3, 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3/20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16<X, 17-d__/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester herstellt.

·. ' - · .' . ' ' '..- '

1 22. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3> 5 und 6, gekennzeichnet dadurch, dass man 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethy1-3,20-dioxopregna-l,4-dieno/ 16oi, 17-d__/cyclohexen-21-carbonsäure-äthylester herstellt.

. 5 ' ..' . ·.; '' : -^:· : ' .. ' ·.'- ; - ','- - . . ; .: ;·:.. V ' . '^:-.. . . ' .; ;: . ; .7.'·· ; - ' .
23. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3, 5 und 6, gekennzeichnet '; '..· . dadurch, dass man 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo~ pregna-1, 4-dieno/ 16(X, 17-d_/cycl9hexen-21-carbonsäure-2>2-dimethylpropylester herstellt.

•ίο/' '^: :..'., '.' ' / . .' . '.- ' ' -^:;^:: · " : ' · '' ' V ' ' ' :':' ' "-. ' · ·' ^:.

. .24. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3, 5 und 6, gekennzeichnet dadurch,, dass man9-Fluor-llß-hydrpxy-l',2'-dimethyl-3, 20-dioxOpregna-l, 4-dieno/ 16c(, 17-d_/cyclo-» hexen-21-carbonsäure-l,1-dimethyläthylester herstellt«

15 ' ' . .' ' _: . ' · ' '. · · . .· .' ; ' '.