CS208159B2

CS208159B2 - Method of making the steroid 16 alpha,17-b cyclohexenandtetrahydronphtalene-21-carboxyl acids of the pregnan series

Info

Publication number: CS208159B2
Application number: CS794141A
Authority: CS
Inventors: Kannadikovilakom Varma-Ravi
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1979-06-15
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CH642087A5; DK267079A; GB2023608A; IE791181L; PT69818A; GB2106116A; ES481866A1; IT1162746B; IL57622A; IT7923840A0; IE49178B1; PL216614A1; CA1142916A; HU180089B; SU1055334A3; CS208160B2; NL7904510A; ES481875A1; FR2429796A1; DD144550A5

Description

(54) Způsob výroby steroldních [ 1.6α,Γ7-Β] cyklohexen- a tctiarbydronat>aien--21-karboxylových kyselin pregnanové řady

Vynález, se týká způsobu výroby eteroldních [ 16a,17-bjcykl-ohexen- a tetoahydrOnaď talein - 21 -k arboxylo-v ý kyselin pregnanové řady a jejich esterů.

Shora uvedené steroidy odpovídající obecnému vzorci I

O и

a jejich estery jsou užitečné jako protizáně^í'tdi.vá činidla к místnímu podání.

V obecném vzorci I a - v celém; následujícím textu mají jednotlivé obecné symboly tyto ^: . významy:

X znamená atom vodíku .nebo - fluoru, a

Rž a Rs buď znamenají nezávisle na sobě vždy vodík., alkylovou skupinu (s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dvojnou vazbou, na Kterou jsou navázány, tvoří benzenový kruh.

Jako. ish-ara zmíněné estery se uvažují al2 kyleotery s 1 .až. 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryteistery a ařalkyle;stery.

V souhlase s vynálezem je možno .steriody •shora uvedeného· obecného vzorce I připravit oxidací odpovídajících steroidnícih [16a,17-b]cyklo-einů nesoucích v -poloze 21 hydroxylovou skupinu, obecného vzorce II,

ve kterém · jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Steroidy shora uvedeného. obecného vzorce II jsou v daném oboru obecně známy (viz například americké patenty č. 3 927 720, 3 994 935 a 3 944 584).

Steroid -obecného vzorce II je možno za použití katalyzátoru, j-aíko octanu mědnatého, oxidovat na odpovídající aldehyd obecného' vzorce III.

ноо

Tato reakce se může provádět v alkoholickém rozpouštědle.

Pokud ₍se shora popisaná oxidační reakce provádí v přítomnosti kyslíku (například uváděním vzduchu do reakční směsi], vzniká při ní obecně, kromě steroidního 21-aldeihydu shora uvedeného obecného vzorce III, také odpovídající steroidní 21-acetal, vytvořený reakcí s alkoholickým, rozpouštědlem (Ri-—OH], tj. steroid odpovídající obecnému vzorci IV.

Zmíněná oxidační reakce je obecně ukončena během relativně krátké doby, tj. zhruba během: 1 hodiny.

Pokud se -shora zmíněná reakce nechá probíhat delší dobu, například déle než 24 hodiny, získá se jako hlavní produkt ester 2O-hydroxy-21-!karboxylové kyseliny, odpovídající obecnému vzorci V.

Je-li při oxidační reakci přítomna v reakční směsi jako korozpoušitědlo voda a nechá-li se reakce probíhat delší dobu, vzniká kromě esteru 20-hydroxy-21-kar'boxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce V rovněž odpovídající 20-hydroxy-21-karboxylová kyselina, tj. steroidní sloučenina odpovídající obecnému vzorci VI.

и

C-OH

(VI)

Steroidy obecných vzorců V а VI existují ve formě směsí 20a- a 20/3-hydroxys,teroidů.

Reakcí steroidu obecného vzotce III nebo IV, nebo jejich směsi s katalyzátorem na bázi anorganického kyanidu, oxidačním činidlem, inertním rozpouštědlem, alkoholem a anorganickou kyselinou <se získá produkt obecného vzorce I. Blíže řečeno je možno produkt obecného vzorce I získat reakcí steroidního 21-aldehydu obecného vzorce III nebo odpovídajícího steroidního 21-acetalu obecného vzorce IV nebo jejich směsi se siměsí (i) katalyzátoru na bázi anorganického kyanidu (například kyanidu alkalického kovu, jako kyanidu draselného), (ii) oxidačního činidla, například kysličníku těžkého^ kovu, jako aktivovaného kysličníku manganičitého nebo kysličníku olovičitého, (iii) inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíkového rozpouštědla, jako dichlormethanu nebo chloroformu, (iv) primárního nebo sekundárního alkoholu vzorce Ri‘—OH (v celém textu se symbolem Rf míní libovolná primární nebo· sekundární skupina Ri) a (_tv) kyseliny, například kyseliny octové, která slouží к neutralizaci katalyzátoru na bázi kyanidu alkalického kovu.

Produkty shora uvedené reakce odpovídají obecnému vzorci VII.

20a- a 20/3-hydroxyisteroidy obecných vzorců V а VI je možno oxidovat na odpovídající 20-ketosteroidy obecných vzorců Vlila, reisp, VlIIb.

d

H (VU/ь)

О О

Jako příklady vhodných oxidačních činidel lze uvést kysličník manganičitý a kysličník cihromičitý. V případě, že oxidované 20a- a 20/3-hydroxysteroidy nesou Ιΐβ-hydroxylovou skupinu, jsou výsledné produkty obecných vzorců I а VIII směsmi Ιΐβ-hyd•roxy- a 11-ketosterroidů.

Estery kyselin shora uvedeného obecného vzorce I lze rovněž připravit esterifkací odpovídající steiroidní 21-kyseliny obecného vzorce VIII (steroid obecného vzorce VIII je možno připravit shora uvedeným způsobem nebo alternativně zmýdelněním esteru odpovídající steroidní 21-kyseliny obecného vzorce I).

Další způsob přípravy produktů obecného vzorce I, esteiriflkcvaných alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nemající terciární charakter, nebo· arylovou skupinou, spočívá v transesterifikaci jiného· esteru obecného vzorce I. Výchozí steroid se nechá reagovat s příslušným alkoholem, v iprítcmincsti z ás ad ‘ t éiho a lk ox i d u (m ар г ík 1 ad e t-h o x i d u sodného nebo isopropoxidu hlinitého) nebo, a to .s výhodou, v přítomnosti zdroje kyanidových iontů (například kyanidu alkalického kovu, jako kyanidu sodného, nebo· kyanidu draselného), za vzniku transesteirifikovainého produktu.

Steroidy obecného vzorce I jsou užitečnými protizánětlivými činidly к místní aplikaci, které je možno použít namísto- známých gluikokoirtikoídů к léčbě různých chorob, jako dermatitidy, psoriázy, slunečních spálenin, neurodeirmatitidy, ekzémů a ainogenitálního pruritu. Popisované steroidy je možno aplikovat ve formě obvyklých krémů, mastí, prostředků к omývání nebo sprejů, v koncentraci od 0,01 do 5,0 o/o hmotnostních, s výhodou od 0,025 do 2,0 % hmotnostních.

' Vynález ilustrují dále uvedené příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v : žádném směru neomezuje.

'Příklad 1 i Methylester 9-fluoirl‘,2‘,3^l,4‘-tetrahydroi

-llj3-hydroxy-3,20-dioxoipregn:a-l,4-dieino[16a,17-b]naftalen-21-ové kyseliny

1,0 g 9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydiro-ll^,21-dihydroxy)pregna-l,4-dieino{ 16^,174) ]naftalen-3,20-dionu se za záhřevu rozpustí ve 170 iml bezvodého methanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se к němu 250 mg hydrátu octanu měďnatého- a do roztoku ise za míchání uvádí pomalým proudem vzduch. Podle sledování průběhu reakce chromatografií na tenké vrstvě přejde během 10 minut všecihein výchozí steroid na prakticky pouze jediný méně polární materiál. Většina methanolu se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti, přičemž se vysráží určité množství steiroidu. Koncentrát se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje zředěným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se bezvodýim síranem· hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,98 g 9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydro-11^-hydroxy p'regna-l,4-dieno[ 16a,17-b ] n.afitalein-21-al-3,2O-dionu. Tento materiál dává při chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, chloroform— metihanol 93:7) jedinou. skvrnu a jeho- IC spektrum odpovídá uvedené struktuře. Z NMR spektra je však patrno, že tento podukt je znečištěn malým množstvím odpovídajícího 21-dimethylacetalu.

Směs 950 mg znečištěného aldehydu, 50 ml bezvodého methamo-lu, 50 ml suchého dichlormethainu, 0,9 ml ledové 'kyseliny octové, 200 mg kyanidu draselného¹ a 2,1 g aktivního kysličníku imanganičitého se 10 hodin míchá při teplotě místnosti. Re akční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč se za varu pod zpětným chladičem suspenduje v chloroformu a suspenze se znovu zfiltruje. Filtráty se spojí, promyjí se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného' a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,86 g pevného zbytku, který se rozpustí ve směsi dichlonmetihanu a methanolu. D^;.ichlorimethan se odpaří za varu pod zpětným chladičem, přičemž se vysráží 675 mg pevného materiálu. Tento materiál se podrobí stejnému čištění jako výše, čímž se získá 63'0 mg titulní sloučeniny tající za rozkladu při 319 až 321 °C (k změně barvy dochází zhruba od 2'60 °C), jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza: pro C30H33FO5 vypočteno:

73,15 % C, 6,75 % H, 3,86 0/₀ F, nalezeno:

72,85 % C, 6,95 ο/θ H, 3,65 % F.

Příklad 2

1-methylethylester 9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-t etr a li у dr o-11 β - h у d го x у - 3,2 0 -dioxopregna-l,4-dieno[16a,17-b]naftalen-21-ové kyseliny i

Suspenze 490 mg methylesteiru for<L‘₁2‘_>3‘,4‘-teti^a^l^5^di^o--Ll.J-liydrc^xy-3,20-di'Oxqpregna-l,4-dieno[16aJ77b]naftalen-21-ové kyseliny (viz příklad 7) .ve 30 ml suchého- isoiproipplalkoholu (čerstvě -destilovaného -s hořčíkovými hoblinami.), Olb^s^l^^íjícího 70 . ml kyanidu sodného, -se v -dusíkové atmosféře 20 minut zahřívá k varu pod zpětným -chladičem, přičemž přejde na čirý roztok. V této fázi reakce -se vzorek reakční směsi podrobí chiromatografii na tenké vrstvě, - z níž vyplývá, že výchozí -steroid úplně přešel na méně polární -sloučeninu. Reakční směs -se odpaří - ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok -se promyje zředěným roztokem chloridu sodného- -a -vodou, vysuší se bezvodým síranem -hořečnatým a odpaří -se. Získá se -576 mg sloučeniny uvedené v názvu. Po jednom- přelkrystalování z ethylacetátu se -získá 470 mg analyticky čistého- produktu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů tajících při 2-69 až 277° Celsia (rozklad, změna barvy začíná zhruba - od 250 °C), s -odpovídajícími spektrálními údaji.

Analýza: pro C32H37FO5 vypočteno:

73,82 % C, 7,76 - % H, 3,65 0/0 F, nalezeno:

73,45 % C, 7,U o/o H, 3,47 % F.

Příklad 3

Butylester 9-fluor-l\2‘13‘14ЧetolhedrOi -llSihydr'(oxyi3,20-dioxoιpгegnlil14ieieIЪo|1Gl117ib]nlftllen-21iOvé kyseliny

7^00 mg 9-fluor-l‘12‘13‘14‘btetolhyeIo-ll₁31i

21-dihyeroxypIΈgnl-l,4-dleιno- 1 76ι,77-] ] ιna¢taleιn-312·0-dioιnu se za - -záhřevu rozpustí ve 750 ml n-butanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti, -přidá se k i^iěmu 250 mg hydrátu octanu iměďnatéhoo· a do roztoku se za- míchání 30 -minut uvádí vzduch. Většina n-butanolu se odpaří ve vakuu při teplotě 40' až 4,2 °C, koncentrát -se -zředí vodou, a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí -se zředěným· roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se bezvodým. -síranem -hořeCnatým1 a -odpaří se. Získá se 850 mg 9-flu·¢lr-l^<12^<13‘14‘-te:t·rai hyero-113ihyeoO'Xypregn^ιa!-l,4-dieιno1 76(l117-b]naftalen-21-ll-3120-eionu. (Tento materiál - byl charakterizován spektroskopicky. ) Z chromatografie na tenké vrstvě vyplývá, -že materiál obsahuje -jednu převládající sloučeninu, stopy výchozí látky a stopy další -znečištěnmy1 - méně polární než je -výchozí látka. Předpokládá se, že touto¹ znečištěniinou je 9-fluor-l‘12^<13^<14‘-tetrahydr·Oi -l13-hydroxy-21121i'di-Ώ-butoxypτegnli714bdi^eno 1 ^^Z-b ] nafi^ah^n3J2^t^--dh^n^.

840 mg shora -připraveného surového- ma teriálu se rozpustí ve směsi 20- ml suchého n-butanolu a 50 ml eich.loιnmethlnu1 přidá se 0,8 ml kyseliny octové, 200 mg kyanidu draselného a 2,0 g aktivního' kysličníku manganičitého -a směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti (reakční doba by mohla být kratší). Reakční směs se- zfiltruje přes vrstvičku křemeHny, -pevné podíly se promyjí chloroformem, filtrát se spojí s pr^^o^m^ývacími kapalinami, směs - se promyje - vodou a po vysušení bezvodým síranem -hořečnat^ým se odpaří. Získá se surový produkt ve formě pryskyřičnatého zbytku, z něhož se hlavní komponenta izoluje ρreρarltivní ' chromatografií ,na tenké vrstvě (čtyři dětsky -s vrstvou silikagelu -o -tloušťce 2,0 mm, rozpouštědlový -systém, chloroform.—ethylacetát 7:7). Získá - se 487 mg produktu, který je podle identifikace tvořen -sloučeninou uvedenou v názvu. Po- jedné koystllizlci z- ethylacetátu se získá 387 mg analyticky čisté titulní sloučeniny, tající při 245 až '246 °C. Spi^^/^irální údaje potvrzují uvedenou strukturu.

Analýza: pro C33-H39FO5 vypočteno:

74,73 % C, 7,35 -% H, 3,55 0/₀ F, nalezeno:

74,37 ' % C, 7,47 o/o H, 3,46 % F.

Příklad 4 ^-dtmethyleleylester 9-fluoiIl‘12‘I3‘14^<b itetrahy0l0l71/b-Уe0гoyy-3,2bbiixcoρregn.ai -M-dieno! ^^П-Ь lnaftalen-21iové kyseliny

A. 941uolIb‘,2\3\4ЧeIlahydro-113-he^,dooxyi3,20-dioxopregna-7,4i idieno[16l117ib]naftalen-21-ová kyselina

Roztok 3,0 -g 9-lιюгIl‘12‘13‘14^íitetτlheeo-lb -bl(3-hydroxypoegnl-b,4-dleno [ ^ι,Π-] ] naftalen-21-a--3:20-dionu (viz- příklad 7) ve směsi 750 ml eichloomethlnu a 750 ml tetolhedιoofuιo.anu1 obsahující 3,0 ml kyseliny octové a 4,0 ml vode1 se spolu s 6,0 g aktivovaného kysličníku -manganičitého a 700 mg kyanidu draselného 20 hodin míchá. Směs se zfiltruje a pevné podíly se promyjí teplou - směsí chloroformu a methanolu (7:3). Filtrát se spojí -s promývacími kapalinami a -odpaří se -ve vakuu. Zbytek -se promyje vodou, vysuší -se, vyčistí se dhroimatografn a koestlluje se ze směsi methanolu a chloroformu. Získá se sloučenina uvedená v -názvu, tající za rozkladu při 280 až 287 °C.

B. 1,7-diιme·thelethyLesteo 94100^,2^3^-tetιrahyero-113-hydroxy-3120-dioxoprogRa^l-dieno 1 16l177-b ] naf tal-em ^Pové kyseliny

Do- suspenze 325 mg - 941110^1^,3^4^

-tetrahydíro-llS-hydroxy-3,2 0-dioxoipreg.na-1,4-dieno [ 16«,17-b Jnaf talen-21-ové kyseliny v 60 ml suchého -dioxanu, obsahující 0,4 ml katalyzátoru tvořeného- kombinací kyseliny -sírové a kyseliny, fosforečné (připraven přidáním- vypočteného množství kysličníku fosforečného k 96% kyselině sírové, tak, aby zaeegovata všechna přítomná -voda), se v tlakové reakční nádobě uvádí proud isobutylenu (celkem se přidá cca 6 ml isobutylenu). Reakční -nádoba se uzavře a 30 hodin -se míchá při teplotě -místnosti. Reakční směs se vylije do roztoku 5,0 g hydrátu octanu .sodného v 500 -ml vody a postupně se - extrahuje chloroformem -a ethylaicetátem. Extrakty se -promyjí roztokem- -chloridu sodného, -spojí se, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým· a odpaří se. Vyčištěním- zbytku dhromatografií na silikagelu ise -získá 145 mg sloučeniny uvedené v názvu, která pokrystalizaci ze směsi acetonu a hexanu tajeza rozkladu při 293 až 296 °C (změna barvy začíná zhruba od 275 ^O;C].

Příklad - 5

2,2-dimethyl|propyleⁱster 9-fluoιrll^<,2^<,3‘,4^t-t-etra hydro-11 /--hydro xy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno [ 16a,17-b ] naftalen-21-ové kyseliny

- Roztok methylesteru 9-í^]^l^uor^:^‘,2^<,3‘,4‘-tetrahydro-llβ-hyd!rxxy-3,2O-diΏxopιregna-l,4-dieno[ 16a,17-b ];n.aftalen-2^ll-ové kyseliny ve 20 ml -suchého dioxanu - (destilován se sodíkem) -a 15 ml -suchého pyridinu se spolu s - 2,2 g ineo|pentylalkcholu a 100 mg kyanidu sodného 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v -chloroformu. Chloroformový -roztok se promyje zředěným- roztokem chloridu sodného a -vodou, -vysuší se - bezivodým síranem sodným a - -odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve -směsi chloroformu a hexanu (9:1) a chromatografuje se ,na sloupci 35 g silikagelu. Elucí chloroformem se -získá 540 mg materiálu, který krysfalizací ze -směsi -acetonu a hexanu poskytne 460 mg analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 329 až 331 °c.

Analýza: pro- C34H41FO5 vypočteno:

74,42 % C, 7,53 o/o H, 3,46 F, nalezeno·:

74,39 % C, 7,73 % H, 3,37 % F,

P říklad 6

Methylester 9-fluor-113'-hydToxy-3,20ídioxopregπa-l,4-díeno[1.6α,17-d]cykloh e x e.n- 21- oivé kyseliny

Do- roztoku 1,2 g 9-fluor-ll/3,21-díihydroxy10 pl?l^<gí^ε^-í.,4^(^:^(^ιno·[ 16a,17-d] cyklohexen-3,20-dicnu -a 300 mg -octanu měďnatého ve 150 ml methanolu se -za míchání při teplotě místnosti po- dobu 1 hodiny uvádí proud vzduchu. Z výsledné směsi se při teplotě - 30° Celsia ^lve vakuu odpaří .rozpouštědlo, zbytek se zředí vodou -a extrahuje se- nejprve chloroformem· a pak ethylacetátem. Chloroformový roztok a ethylacetátový roztok -se promyjí 10% vodným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší -se - bezvodýim síranem sodným-, - odpaří - se ve- vakuu a zbytky se spojí. Získá se 1,3 -g pevného produktu, který je podle NMR spektra tvořen zhruba eιí^\^ií^4Dláг_lní směsí 21-aldehydu a 21-dimethylacetalu výchozího steroidu.

1,3 g pevného produktu z -výše popsané reakce -se ve- směsi 50 ml suchého- methanolu a 5-0 ml suchého- dichlormethanu zhruba 16 -hodin míchá při teplotě místnosti s 2,0 g aktivovaného kysličníku manganičitého, 1,0 ml - ledové- kyseliny octové a 200 mg kyanidu draselného. Výsledná suspenze se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a zbytek na filtru se promyje chloroformem. Filtrát !se spojí s kapalinami z -promývání, směs se promyje vodou a vysuší se -síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve -vakuu se získá 1,1 g pevného materiálu, který se rozpustí v chloroformu a chromaroιglafuje se -na sloupci 35 g -silikagelu. Elucí -chloroformem, se získá 930- mg produktu, který po krystalizaci ze - -směsi acetonu a- hexanu poskytne 650 mg -sloučeniny uvedené -v názvu, která taje při 256 až 2158 °C a jejíž struktura je ve shodě se -spektroskopickými údaji.

Analýza: pro- CsaHsiFOs vypočteno:

70,57 o/o c, - 7,06 % H, 4,29 % F, nalezeno:

70,66 % C, 7,11 % H, 4,02 % F.

Příklad 7

1-rnethylester 9-fluor-113-hydro‘xyí -3,20-dioxopregna-l,4-dieno[ 16a,17-d ] cyklohexejn-21-ové kyseliny

Roztok 480 mg methylesteru - 9-Пиог-ИЗ-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien0[16a,17d ]cyklohexe-n-21íOvé kyseliny (viz příklad 1 j a 85 mg kyanidu sodného v 65 ml suchého isopropylalkoholu se v - dusíkové atmosféře cca 16 hodin míchá -při teplotě 100° Celsia. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu, zbytek -se rozpustí v chloroformu- a roztok se promyje 25 -ml vody. Vodná vrstva se nasytí chloridem sodným, a extrahuje se chloroformem., Chloroformové roztoky se spojí, vysuší se bezvodým -síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3) a chromatograíuje se na -^lc^^pci -25 g silikagelu. Elucí směsí -chloroformu a hexanu (7:3) se získá 370 mg materiálu, který po krystalizací ze směsi aceto-nu a hexanu poskytne 300 mig sloučeniny uvedené v názvu, tající při 226 až 228 ^CC, jejíž struktura je v souladu se spektrálními údaji.

Analýza: píro C28H35FO5 vypočteno:

71.46 0/₀ C, 7,50 % H, 4,04 % F, nalezeno:

71.47 % C, 7,44 % H, 3,82 % F.

Příklad 8

Butylester 9-fhior-ll/3-ihydroxy-3,2O-dioxopregna-l,4-dieino[16a,17-d]cyiklohexen-21-ové kyseliny

Do směisi 1,0 g 9-fluor-ll/3,21-dihydroxypregna-l,4-dieno[16«,17-d]cyklohexen-3,20-dionu a 250 mg octanu iměďinatého v 50 ml dichlormethanu a 30 ml n-butanolu se za míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny uvádí pomalým proudem vzduch. Protože oxidace probíhá neobyčejně pomalu, dichlormethan se odpaří a nahradí se 50 ml n-butanolu. Přidá se dalších 200 mg octanu měďnatého a v reakci se pokračuje ještě 1,5 hodiny, po kteréžto době z reakční směsi vyimizí výchozí materiál. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, zbytek se zředí 200 ml vody a extrahuje se nejprve dichlormethanem a pak ethylacetáteml Dichlorimethanový a ethylacetátový roztok ise promyjí Ю0/0 roztokem; chloridu amonného a vodou, spojí se, vysuší se bezvodý-m síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,2 g pevného produktu, který je podle NMR spektra tvořen zhruba ekvimollární směsí 21-aldehydu a 21-di-n-butylacetalu výchozího· steroidu.

1,2 g pevného produktu z předcházející reakce se rozpustí v 50 ml suchého dichlormetihanu a 30 ml suchého n-butanolu a roztok se cca. 16 hodin míchá při teplotě místnosti spolu s 2,0 g aktivovaného· kysličníku manganičitého, 1,0 ml ledové kyseliny octové a 200 imig kyanidu draselného. К zamezení přístupu vlhkosti je baňka uzavřena sušicí trubicí se suchým chloridem: vápenatým!, Po 20 hodinách se přidají další 2,0 g aktivovaného^ kysličníku manganičitého a 200 mg kyanidu draselného, suspenze se 7 hodin míchá při teplotě místnosti, paik se zfiltruje přes vrstvičku ikřemeliny a zbytek na filtru se důkladně promyje dichlorimethanern. Filtrát se spojí s proimývacími kapalinami, směs ise promyje nasyceným roztokem hydrogeinuhličitanu sodného a vodou, vysuší se belzvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Titulní sloučeninu Obsaženou ve zbytku není možno úspěšně oddělit od nečistot chromatografií na deskách s tenkou vrstvou siliikagelu, lze ji však úspěšně vyčistit na delsce s adsorbentelm na báizi sili kagelu (E. Merck precoated silica gel TLC pláte: 2 mm] v rozpouštědlovém systému methanol—chloroform 2,5 : 97,5. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 33Ό mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 203 až 209 °C, jejíž struktura je v souladu se spektrálními údaji.

Analýza: pro C29H37FO5 vypočteno:

71,87 % C, 7,70 % H, 3,92 '% F, nalezeno·:

71,98 o/_o C, 7,73 % H, 3,62 % F.

Příklad 9

Methylester 9-fluor-ll/3-ihydroxy-ť,2‘-diimeithyl-3,2!0-dioxopregna-l,4-idieino[ 16a,17-d]cyklohexen-21-ové kyseliny

Roztok 4,9 g O-fluor-ll^Zl-dihydroxy-l^⁴-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieino[16íz,17-d]cyklohexeinu a 1,1 g octanu měďnatého v 800 ml methanolu se postupem¹ popisaným v prvním odstavci příkladu 1 nechá reagovat se vzduchem, čímž se získá 5,0 g zhruba eikviímolární směsi ^!21-aldeihydu a 21-dimethylacetalu výchozího steroidu.

4,5 g pevného produktu z výše popsané reakce se ve směsi 250 ml suchého methanolu a 250 ml suchého dichlormetlhanu cca 16 hodin míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře spolu s 7,0 g aktivovaného kysličníku manganičitého, 4,0 ml ledové kyseliny octové a 700 mg kyanidu draselného. Výsledná suspenze se zfiltruje směsí chloroformu a methanolu [9:1]. Filtrát se spojí s promýivacími kapalinami a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,6 g pevného odparku, který se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu [9:1] a chromatografuje se na sloupci 100 g silikagelu. Elucí siměsí chloroformu a hexanu [9:1] se získá 4,2 g materiálu, z něhož se 1,5 g 'krystaluje ze směsi acetonu a hexanu, čímž se získá 900 mg analyticky čistého vzorku sloučeniny uvedené v názvu, tající při 256 až 258 °C.

Analýza: píro C28H35FO5 vypočteno:

71,46 °/o C, 7,50 % H, 4,04 % F,

ΤΊ A‘l P 7P ΤΊ ΓΊ*

71,38 o/_o C, 7,50 % H, 3,95 % F.

Příklad 10

Ethylester G-fluor-ll^-hydroxy-l^*-dim^:eithyl-3,20-dioxQpregna-l,4-dieino[ 16tt,17-d ] cyklohexen-21-ové kyseliny

A. 9-fluor-ll/3-hydroxy-l\2‘-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieino[ Ιδα,ΓΖ-ύΙοΙ cyklohexen-21-ová kyselina

Roztok 2,5 g miethylesteru 9-fluor-l^.13-hydírox^^'^-L^< _y2‘-di’]^^i^ithyl-3,20-dioxopi’€ig/na-l,4-dieno[16a47-d]cyklohexen-21~ové kyseliny ve směsi 110 ml methanolu a 200 ml tetrahydroíuranu se . v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá s roztokem· 640 mg hydroxidu v 10 ml vody. Reakční směs se okyselí 5% kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se .ve vakuu. Výsledná suspenze se smísí s vodou a zfiltruje se, čímž se získá 700 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 234 až 238 ^qc.

Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se promyje směsí chloroformu a·· methanolu (4:1). Odpařením ·rozpouštědel se získá 1,4 g hydratované formy sloučeniny uvedené v názvu, · o teplotě tání 215 až 240 °C.

B. Ethyleister 9Tluor-ll3-hydn)xy-r,2‘-dimethyl-3,20 -d iox opregn a-l,4-dienoj 16a,17-d ] cykloh^e^x^e^n^^íloivé kyseliny

K suspenzi 235 mg 9-fluor-llS-hydroxy- l‘,2‘-dimethyl-3,20-d i ox op r-egna-1,4 -dieno [ 16a,17-d ] cyklohexen-21-ové kyseliny v 5,0 ml suchého· dichlormethanu se přidá postupně 0,5 ml triethylamlnu a 0,068 ml pivalcylchloridu. Výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k němu přidá 0,116 ml absolutního· ethanolu, po 3 hodinách se směs okyselí 50'% kyselinou chlorovodíkovou, vylije se do vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se vodou a^! po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se podrobí prelpartivní chromatografii na tenké vrstvě, čímž se získá 97 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 198 až 200 °C.

P r í k lad 11

1,1-dimethylethylesteir 9-fluor-lld-hydroxy-r^-dimethyl^žO-dioxopregna-1,4-dieno [ 16a,17-d ] cyiklohexen-21-ové kyseliny

Roztok 700 mg 9-11πο^!ο11/3-ιυΛγοχυ-1^<,2^<-dímethyl~3,2d-diO'Xopregna-l,4-dieno[ 16a,17-d] cyklohexen-21-ové kyseliny (viz příklad 10A) v 60 ml suchého dioxanu, obsahující 12 ml isobutylenu a 0,7 ml katalyzátoru na bázi kyseliny sírové a kyseliny fosforečné · (připraven přidáním kysličníku fosforečného · k 96% kyselině sírové) se v tlakové reakční nádobě nechá 24 hodiny reagovat při teplotě místnosti. K odstranění nadbytku isobutylenu se do výsledného· roztoku uvede· proud suchého· dusíku a pak se směs vylije do· nasyceného roztoku hydrogenuihličitanu sodného. Steroid se izoluje extrakcí chloroformem, piOmytím · chloro formového· roztoku vodou, vysušením· bezvo14 dým síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel. Zbytek o· hmotnosti 760 mg se chromatografuje na sloupci silikagelu, čímž se získá 500 mg sloučeniny uvedené v názvu., tající po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu při 209 až 210 °C.

Příklad 12 !

2,2-dime'tpylpropylester 9-fluor-ll'3-hydr^Q^xy-3,20-dioxoi^r(^^gj^ia-l,4-dien^o[ 16a,17-d] cek1Qhexen-21-ové kyseliny

Roztok 25 mg ^^Ιι^ο-ιι 9-fluor-113-hedrQxy-3,20-dl·Ox·oρregna-t,4-die·nQ[16a,17-d]cykto·ílexen-21-·Qvé kyseliny ve 2,0 ml suchého dioxanu, obsahující 400 mg suchého neQpenty1alkQhQ1u a 5,0 mg kyanidu sodného, se za bezvodých podmínek 2,0 hodiny zahřívá.k varu pod . zpětným chladičem. Reakční sěis se ochladí, vnese se do· vody a extrahuje se ch1o^rQfQrmem. Chloroformový extrakt se promyje vodou, vysuší se dým sírneim· horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a chloroformu 23 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 288 °C (před dosažením teploty tání vzorek změní barvu). .

Příklad 13

ΟιΚίγ^ίιτ (11/3,16a)-9-fluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydro-1l-eydroey-3,2O-dioxQrregna-l ,4fdieιnQ[ 16,17b ]na ft ai en-21-ové kyseliny

Roztok 500 mg (0,96 mmolu) 1-methylι^ι^^ο-ο (11/3,16 <a) -O-fluor-l^^^-tetTahyd)ro^!-l11hydrQxyfS 2O-dioxQpregna-1.4fdieno[16,17fb]1nafta1ein-21-ové kyseliny a 40 mg kyanidu sodného· ve 40 ml suchého· 1-0^3^^ (destilovaného nad hydrideim. vápníku) se v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny míchá při teplotě 130 °C a výjslediný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se pr·Qlmeje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří s-e ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi · chloroformu a hexanu (7:3) a chromatografuje se na l1Qupci 20 g silikagelu. Elucí směsí ch1o-ofQrmu a hexanu· (7:3) se získá 485 mg (97 o/o) produktu, který po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 370 mg (74 %) žádaného · produktu o teplotě tání 215 až 216 °C.

Analýza: pro C37H47FO5 vypočteno·:

75,22 % C, 8,02 'θ/ο H, 3,22 0/0 F, nalezeno:

75,34 % C, 8,23 0/0 H, 3,21 ·% F.

Claims

předmět vynálezu

Způsob výroby steroidních [16«,17-b]cyklohexen- a tet^o^í^l^^^^rrni^iffl^clli^ni21-i^4^rboxylových kyselin pregnanové řady, obecného vzorce I, kterou jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a jejich ' esterů, vyznačující se tím, že se oxiduje odpovídající 21-hydroxysteroid obecného vzorce II,

CHQ ve kterém

X znamená atom vodíku nebo fluoru, a

R2 a Rs nezávisle na sobě znamenají vždy vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· společně s dvojnou vazbou, na ve kterém jednotlivé obecné symboly . mají shora uvedený význam.