CS208160B2

CS208160B2 - Method of making the steroid 16 alpha,17-b cyclohexen-and tetrahydronaphtalene-21-carboxyl acids of the pregnan series

Info

Publication number: CS208160B2
Application number: CS799420A
Authority: CS
Inventors: Kannadikovilakom Varma-Ravi
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1979-06-15
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CH642087A5; DK267079A; GB2023608A; IE791181L; PT69818A; GB2106116A; ES481866A1; IT1162746B; IL57622A; IT7923840A0; IE49178B1; PL216614A1; CA1142916A; HU180089B; SU1055334A3; NL7904510A; ES481875A1; CS208159B2; FR2429796A1; DD144550A5

Description

Vynález se týká způsobu výroby steroidních [ 16a_;17-b]'cykloihexen- a teitrahydronaftalen-21-karboxylových kyselin pregnanoivé řady a jejich-esterů.

Shora uvedené stero^:dy odpovídající obecnému vzorci I

a jejich estery jsou užitečné jako· protizánětlává činidla k místnímu podání.

V obecném vzorci I a v celém následujícím textu miají jednotlivé obecné symboly tyto významy:

X znamená atom vodíku nebo fluoru a

R2 a R3 bud znamenají nezávisle na sobě vždy vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společné s dvojnou vazbou, na kterou jsou navázány, Tvoří benzenový kiruh.

Jcko shora zmíněné estery se uvažují alkylestery з 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové časti, acyles-íery a aralkylestery.

V souhlase s vynálezem je 'možno· steiroidy shora uvedeného obecného vzorce I připravit z odpovídajících 21-hydroxy-A¹⁶-stero-‘dů obecného· vzorce II,

a to tak, že se nejprve převede 21-hydroxys'ku|pim.a oxidací na 21-karbOxylovou skupinu a pak se do polohy 16,17 nekondenzuje cyklohexanová nebo tetrahydranaftalenová skupina.

21-Hydroxy-A¹⁶-steToidy obecného vzorce

II, které představují výchozí látky ₍při (tomto postupu, nebo· odpovídající 21-acyloxystenořdy jsou v daném oboru známy; 21-acyloxyisteiroidy se snadno převedou да od208160 / i,·.

^^c^\^í<^óajíicí 21-hydiroxyister-oidy za použití obvyklých metod.

Ste-roíd shora uvedeného¹ obecného vzorce II je možno oxidovat na odpovídající aldehyd obecného vzorce III,

a · to za použití kyslíku (nebo vzduchu) ai katalyzátoru, jako· octanu měďnattého·. Reakce je mo^á^i^o provádět v alkoholickém· rozpouštědle.

Jestliže te shora zmíněná oxidační reakce: provádí v přítomnosti kyslíku (například uváděním vzduchu do reakční směsi), vzniká při reakci obecně, kromě steroidního· 21-aldehydu obecného vzorce III, rovněž steroidní 21-acetal vzniklý reakcí s alkoholickým: . .rozpouštědlem (Ri—OH), tj. steroid obecného vzorce IV.

Oxidační reakce je· obecně ukončena za poměrně krátkou dobu. tj. zhruba za 1 hodinu.

Jestliže se shora popsaná reakce nechá probíhat delší dobu, například déle pež 24 hodiny, vznikne jako hlavní produkt· eisser· 20-bydroxy-2.1-karboxylové kyseHny, odpovídající obecnému vzorci V.

Jestliže je při oxidační reakci přítomna v reakční směsi jako· korozpouštědlo· voda a neichá-li se reakce probíhat delší dobu, vznikne kromě esteru 20-hydroxy-21-karboxylové kyseliny shora uvedeného· obecného· vzorce V rovněž odpovídající 2^!0-hydroxy-21-karboxylová kyselina, tj. steroid-ní sloučenina .obočného vzorce VI.

	0 II ООН
	OH	HC^OH
H	‘l'

	xj
O^'
	H	(VI)

Steroidy obecných vzorců V a VI existují ve formě směsí 2Ού- a 20.(-hydroxysteroidů. Reakcí steroidu obecného vzorce III nebo· IV nebo jejich .směsi s katalyzátorem na bázi anorganického kyanidu, oxidačním činidlem, inertním- rozpouštědlem, alkoholem a organickou kyselinou vznikne produkt obecného vzorce I. Produkt obecného vzorce I je m-ožno získat reakcí storoidního 21-aldehydu obecného· vzorce III nebo· odpovídajícího sterořdního 21-acetalu obecného vzorce IV nebo jejich směsi, se směsí (i) katalyzátoru na bázi anorganického· kyanidu (například kyanidu alkalického kovu, jako kyanidu draselného), (ii) -^o^ii^^^čnij^I^O’ činidla, například kysličníku těžkého kovu, aktivovaného’ kys- ličníku mangainičitého nebo· kysličníku olovičitého, (iii) inertního¹ rozpouštědla, například halogenovaného· uhlovodíku, dichlormethanu nebo chloroformu, (iv) primárního nebo· sekundárního alkoholu Ri‘—OH (v celém textu přihlášky se symbolem Ri míní libovolná neterciámí skupina Ri) a (v) kyseliny, například 'kyseliny octové, která slouží k · neutralizaci katalyzátoru na bázi kyanidu alkalického kovu.

Produkty shora uvedené reakce odpovídají obecnému vzorci VII.

,20α- a ŽO/SS-ydrroysteiroi-dy obecných vzorců V a VI je možno oxidovat za -vzniku •oidfl^-ox^í^č^.a]Í!C^í(3h 20-^4^<^1^^^«^^te-roidů obecných vzorců VIII a IX.

Jako překlady vhodných -oxidačních činidel je možno uvést kysličník manganičitý a kysličník chromičitý. V přepadech, kdy oxidované 20a- a - 20/3-h.ycliOxysSeroidy obsahuje ll/Tihydico-xyldvý substitueinit, jsou výslednými steroidy obecných vzorců VIII a IX směsi 11/hhydroxy a ll-ketosteroidů.

Meziprodukty shora uvedeného -obecného vzorce VIII lze rovněž připravit esterifikacc odpovídajíce sieτolam 21-kyselíny obecného- vzorce- IX [steodia obecného vzorce IX lze připravit -shora popsaným postupem -nebo alternativně zmýdelněním esteru - odpovídaí ící steroiúm 21 ^Jk ysel iny obecného vzorce VIII).

Další způsob přepravy meziproduktů obecného - vzorce VIII, v němž Rí. - znamená skupinu nemajíce terciární charakter, spočívá v toanisesterifikaci jiného esteru obecného Vzorce - VII ne-bo VIII. Výchozí sterdia se nechá reagovat -s příslušným alkoholem v přetomnosti zásaditého alkoxidu (například ethoxedu -sodného -nebo isopropoxidu hlinitého) nebo - s výhodou v - přítomnosii zdroje kyanidových iontů (například kyanidu alkalického kovu, jako -kyanidu sodného nebo kyanidu draselného), -za vzniku transesteri-fik ováného produktu.

Steroid shora uvedeného- obecného- vzorce VII, VIII nebo IX je -možno převést na odpoočdající produkt obecného -vzorce I reakce s -benzocyklobjíte.nem vzorce X nebo s butadienem obecného vzorce XI

HžC = C-C = CHz

Rz Rs (Xi), za použití Dielt-Alderovy reakce.

Při použití výchozí látky obecného vzorce X je možno reakci uskutečnit bez rozpouštědla nebo- v inertním- rozpouštědle, například o-dichiorbenze-nu nebo- aleiilylbenzenu. S výhodou -se reakce provádí- v nepřetoil^ii-^oí^-ti rozpouštědla, v inertní atmosféře, při teplotě až -do teploty varu reakční směsi. Ke -směsi je možno přidat - inhibitor -volných radikálů.

Při použití výchozí látky obecného vzorce XI - je výhodným katalyzátorem reakce bezvodý chlorid hlinitý nebo bezlvodý bromid hlinitý. Reakci je možno- provádět v organickém rozpouštědle, -například v halogenovaném. - uhlovodíku, jako v ΙΙοΜοιμοthanu. Shora popsaná Diels-Alderova reakce je vysoce selektivní a probíhá výlučně na dvojné vazbě v poloze 16, a to i v přítomnosti A^M-3-keto-funkce. V těch případech, kdy butadien je v přítomnosti katalyzátoru -typu L^.wis-ovy kyseliny nestálý, provádí se Dlels-Alde-rova. reakce v přítomnosti inhibitoru volných radikálů při zvýšené -teplotě.

Pokud steroid obecného vzorce VII, VIII nebo- IX obsahuje lltf-hydroxyskupinu, je žádoucí - chránit tuto skupinu ještě před proved ením Diels-Alderůvy reakce. I když v oblasti -chemie steooiaů je známo velké množství různých způsobů chránění funkčních skupin v poloze 11, - je zvlášť vhodnou metodou acylace zmíněné hydrorxySkupin y. Acylačm reakci je možno uskutečnit za .•použití anhydridu kyseliny, například acetanhydridu, v přítomnosti katalyzátoru Lewisova typu, například bortrifl uori dether át u. Po- proběhnutí Diels-Alderovy reakce je možno chráníce skupinu odštěpit běžným způsobem.

Další způsob -přípravy produktů -obecnéhovzorce I, esterifikovaných alkylovou skupinou s 1 až 10 -atomy uhlíku nemající terciární charakter -nebo- arylovou skupinou, spočívá v transesterifikaci jiného esteru obecného vzorce I. Výchozí -se nechá

-reagovat s příslušným alkoholem- v -přítomnosti zásaditého alk-oxidu [například ethoxidu -sodného nebo itcpropoxidu hlinitého) ne-bo, a to -s výhodou, v přítomnosti zdroje kyanidových iontů (například kyanidu alkalického kovu, jako kyanidu sodného nebo kyanidu draselného), za -vzniku transei te r i fiko-váného produktu.

Slteiroidy obecného vzorce I -jsou užitečnými protizánětlivými činidly k místní aplikaci, -které je možno použít -namísto- známých glUkokdУOikoidů k léčbě různých chorob, jako dermatitidy, psoriázy, slunečních spálenin, neurodermatitidy, - ekzémů -a ano-

geiniitálního piruritu. Popisované steroidy je 'možno aplikovat ve formě obvyklých kirérnů, -masití, prostředků к omývání nebo sprejů, v koncentraci od 0,01 do 5,0 °/o hmotnostních, ,s výhodou od 0,025 do 2,0 % hmotnostních.

Vynález ilustrují dále uvedené příklady provedení, juniž se však rozsah vynálezu v žádném, směru neomezuje.

Příklad 1

Methyleister G-fluor-l^^S^^tetrahydco-ll/S-hydroxy-S^O-dioxopregna-l^dienc[ 16íY,17-b]na.f'talein-21-oivé kyseliny

A. 9 - f 1 nor -11 β - h yd г о x у - 3,2 0 - d i oxopr e gin a -l,4,16-trien-21-karboxaldehyd a 9-fluar-ll^-hydroxy-21-dimethoxypregna-l',4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-fluor-11^21-dShyďroxypregna-l,4,16-tiriein-3,20'dionu se za záhřevu rozpuistí ve 300 ml meť-hanolu. roztok se ochladí na teplotu imíistnoisti, přidá se к něimu 100 mg ocitánu měďnatého a do roztoku se za míchání uvádí proud vzduchu. Podle sledování chromatografií na tenké vrstvě vymizí zhruba po 20 minutách výchozí materiál, který přejde na méně polární sloučeniny. Reakční roztok se odpaří ve jvakuu, ípeivný zbytek se postupně promyje zředěným .roztokem chloridu amonného a vodou a vysuší se. Získá se 1,9 g prakticky ekvinnolár-ní siměsl aldehydu uvedeného v názvu (ve formě hydrátu) a acetalu uvedeného v názivu (jak vyplývá z NMR spektra). Po dvouhodinovém sušení ve vakuu 67 Pa při teplotě 125 až 130 °C přejde tento materiál na 1,77 g v podstatě ekvimolární směsi (jak vyplývá z NMR a IČ spekter) titulního aldehydu a acetalu.

B. Methylester 9-fluor-ll/3-hydroxy-3,20-dioxoipreigna-l,4,16-trieno-21-oivé kyseliny

К míchanému roztoku 1,75 g směsí aldehydu a acetalu, připravené v odstavci A, ve směsi 109 ml bezvodého díchlormethanu a 20 ml bezvodého methanolu Ise postupně přidá 4,0 g aktivovaného kysličníku manganičitého, 500 mg kyandu draselného a 0,5 ml ledové kyseliny octové. Ze sledování chircimatografií na tenké vrstvě vyplývá, že za méně než l_:0 hodinu z reakční smělsi vymizí výchozí materiál, který přejde v podstatě na jedinou, méně polární sloučeninu. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemehiny a filtrační koláč se promyje několika malými podíly teplé směsi dichlormetihanu a methanolu. Filtrát ise spojí s kapalinami z promývámí a odpaří se na pevný zbytek, který se promyje vodou a vysuší. Krystalizací ze směsi methanolu a dichlormethanu (s odpařením dichlormetihainu) se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 284 aiž 286 °C.

C. Meithylesteir l\2\3\44etrahyidro-110-

-hydroxy-3,20-díoxop'reg'na-l,4-dieno[ 16a,17-b]inaftalen-21-ové kyseliny

Roztok 100 mg methyleisteru 9-fluor-ll/l· -hydroxy-3,20-dioxop'regna-l,4,l'6-tríeno·-21-ové kyseliny v 5,0 ml· benzocyiklobuitenu, obsahující 6,0 mg 4,4‘-thiOHbis-6-teric.butyl-m-kiresolu, se 10 hodin .míchá v dusíkové atmosféře, přičemž se z nělho vyisráží pevný materiál. Nezreagovaný benzoicyklobuten se odstraní vakuovou destilací a zbytek se krystaluje ze směsi methanolu a dichlorm-eitihanu (s odpařením dichlorimethanu). Získá se sloučenina uvedená v -názvu, tající při 325 až 326 ^QC (.změna barvy začíná zhruba od 295 °C).

Příklad 2

9-Fluor-ll^-hyd^!roxy-3,20-díoxcpregna-l,4,16-triemo-21-cvá kyselina

Roztek 100 mg methylesteru 9rfluo?-ll^nhydroxy-3,20-d:oxoipregna-l,4,16-trieno-21-ové kyseliny (viz příklad IB) ,ve směsi 15 ml m-eithanolu a 15 ml tetrahydrofuiranu se spolu ;s 1,0 ml 3 M hydroxidu sodného 2,0 hodiny míchá v dusíkové atmosféře, načež se směs okyselí 5θ/o -kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Zbytek se promyje vodou a krystaluje se ze směsi chloroformu a methanolu. Získá se sloučelniin.a uvedená v názvu, která při zahřívání do 400 ^CC zčerná, ale nereztaje.

Stero'd z tohoto příkladu je možno běžným způsobem esterifikovat a pak podrobit reakci s benzocyklobutenem postupem popsaným v příkladu IC za vzniku produktu obecného vzorce I.

Příklad 3 n-butylester 9-fluor-ll^-hydroxy-l‘,2‘-dimethyl-S^O-dioxoipregna-l^-die-not 16^,17-d ] cyiklohexen-21-ové kyseliny

A. 9-fluGr-ll/S-hydroxy-3,20-díoxoipre®na-l,4,16-tirien-21-karboxaldehyd a 9-fluor-ll^^,hydro.xy-21-dimeit:hoxypregina-l,4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-fluor-ll^,21-dihydroxypregína-l,4,16-№.еп-3,20^О1пи se za záhřevu rozpustí ve 300 iml methanolu, roztok se ochladí na teplotu -místnosti, .přidá se к němu 1O0 mg octa nu měďnaitého a do směsi se za míchání u,vádí proud vzduchu. Podle sledování chromatogirafií na tenké vrstvě zhruba po 20 minutách výchozí materiál z reakční směsi vymizí a přejde na méině polární sloučeniny. Reakční roztok se odipaří ve vakuu, pevný zbytek se postupně-promyje zředěným, roztokem chloridu amonného a vodou a vysuší se. Získá se 1,9 g prakticky ekvimolární směsi aldehydu uvedeného v názvu (ve formě hydrátu) a acetalu uvede208160 ného v názvu, jak vyplývá z NMR spektra produktu. Po dvouhodinovém sušení ve 'vakuu 67 Pa při teplotě 125 až 130 °C přejde tento 'materiál na 1,77 g prakticky ekvjmolánní směsi shora uvedeného· aldehydu a aicetalu, jak vyplývá -z NMR a IC spektra.

B. Methyleister 9-fluor-ll/-hydru'yy-3,2O-

-d io.xo)preg.na-l, 4,16-trieno-21-ové .kyseliny

K roztoku směsi aldehydu a acetalu, připravené v odstavci A, ve směsi 100 im-l bezvodého dicblormethanu a 20 ml bezyodéhomethanolu se postupně přidá 4,0 g aktivovaného· kysličníku -mangan'Citého, 500 mg kyanidu draselného a 0,5 ml ledové kyseliny octové. Jak vyplývá ze sledování průběhu reakce chroimatografn na tenké vrstvě, vymizí za 'méně než 1,0 hodinu výchozí materiály, které přejdou prakticky pouze na jedinou méně polární sloučeninu. Reakčiní směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrační koláč se promyje několika malými dávkami teplé směsi dichlcrmethanu a methanolu. Filtrát ise opojí s promývacími kapalinami a odpaří se na pevný zbytek, který se promyje vodou a vysuší. Krystalizaci tohoto materiálu ze směsi methanolu a dichlormethanu (s odpařením dichlormethanu ) se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 284 až 286 °C.

C. Methyleste? 113'-acetyloxy-9-fluoir-3,20-dboxoipregn a -1,4,16 -1 ri en o - 21-ové .kyseliny

Roztok 400 mg .methyle-toru 9-fiuor-116-hydrox у -3,22 -dox opregna-1,4,16-trl e no-21-ové kyseliny ve směsi 9,0 - ml ledové kyseliny ·-^r^t:Ové a 9,0 ml acetanhydridu, obsahující 200 mg p-toluen!sulfxnxvé kyseliny, se 24 hodiny míchá při 'teplotě imístnxisitL Po přidání 300 mg octanu sodného· se směs za míchání vylije do 200 - ml vody s ledem, vyloučený pevný produkt se odfiltiruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 400 mg sloučeniny uvedené v názvu, která je podle ehiromatografie na tenké vrstvě znečištěna pouze stopami nečistot. Tento materiál poskytne po pře-krystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 350 mg 'sloučeniny uvedené v názvu, -lající při 235 · až 23'6 °C.

D. Methylesiter ll6-acetyloxy-9--luoir-l‘,2‘-dimethyl-3,20-dirxr ip re gn a - 1,4-dieno- [ 16_<a,17-d]cyklcihexen-21-ové kyseliny

K roztoku 320 mg -methyleísteru lli-acetylxxy-9-fluor-3,20-dixxoρгegna-l,4,16-trienx-21-xvé kyseliny ve 25 ml beιzv-oiéhx dichlormethanu, obsahujícímu 100 mg chloridu hlinitého, se za míchání přidá -0,25 ml 2,3-diimethyl-l,3-butadienu. S(měis 'se 1,5 hodiny míchá při teplotě -místnosti, pak se vylije do· vody a extrahuje se dich-ormelthaneim. Dichloιrmeíthanxvý extrakt se promyje .vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek o^ hnм¢·nxιsti 300 miligraímů se podrobí -chromatografii na sloupci 10 g .siiikagelu, při níž se izoluje 265 mg sloučeniny uvedené v názvu. Těmto materiál poskytne po .krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu 160 mg žádaného produktu ve formě ‘kirystalůi, tajících při 172 až 173 °C.

E. 9-fluoг-113-hyd¢oxy-l‘,2‘-dimethyl-3,20 - d ixx opregna - l,4-dieno[ 16x,17-d]c yk leh e xen - 21 - o v á k ys· e lito a .Roztok 235 mg methylesteiru 113-acetylxxy-9-fluoo-Γ,2‘-dimethyl·-3,20-drυPOpτegra--,4-ďerx[16Ύ₁17-d Ccykloιhexen-21<?vé kyseliny ve směsi 100 ml 90% imethanolu a 10· ml tetrahydrofuranu, obsa-hující 2,0 ml 3 M hydroxidu sodného, -se 'v -dusíkové atmosféře 2 až 3 hodiny míchá za zahřívání v lázni o ·teplotě 60 až 70' 'C. Směs se okyselí minimálním množstvím 5% kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu. Zbytek se zpracuje -vodou a vysuší se. Zís- ká se 195 mg sloučeniny uvedené v názvu. Po · krystalizaci ze směsi chloroformu a rnetihanolu se zíiská analytický vzorek shora uvedené sloučeniny, tající (při '233 až 239 °C'

F. n-Butylesteir 9-flucr-llS’hydroxy-r,ž^<-dΊmethyl-3.,20-dioxoρregna-l,4-dienc- [ 16.»,17-d]cyklohexen-21-ové kyseliny

K roztoku 175 mg 9-fiuxr-113-hydirxxy-l‘,2‘-dimeιthyl-3,20-diχχxριгegna-l,4-dl·enx[ 16α,17-d];cyklohexeιn-21-xvé kyseliny ve 40 mililitrech dichlormethanu, ' obsahujícímu několik -^ι^-^·οΙ 'methanrlu, -se přidá nadbytek etherického roztoku -diazobutanu. Po 5 minutách se- nadbytek diazobutanu rozloží přídavkem několika kapek kyseliny -octové, roztek se -odpaří k suchu a zbytek se •krystaluje - ze - směsi acetonu a hexanu. Získá se 127 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 209 až 211 °C.

PtíIí-í 4

Oktylei^s^i^T (113,16a ]-9dluor-l‘,2‘,3‘,4‘-tetrahydro-11- h у doxx y- 3., 2 0-dirxopr egna-1,4 -dieno[ 16,17-b jιna.fta-en-21-xvé kyseliny

Roztok 500 mg (0,96 -^im-^1) 1-meit'hylethylesteru (11/3,16« ]-9Пиог-Г,2\3\4Меtrahydro-ll-hydroxy-3,20-dioxcpregna-l,4-dienx[ 16,17-b j nafta]^t^r^-^2^1-ové kyseliny a 40 mg kyanidu sodného ve 40 ml suchého· 1-xktano-o (dest i lov ané ho nad hydridem vápníku] -se v - dusíkové atmosféře 1,5 hodiny -míchá, při teplotě 130- ^C'C a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlxrmethano, roztok se promyje· vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi ch-rrofxrmu a - hexanu (7:3] a chromatografuje se ' -na -sloupci 20 g silikagelu.

Elucí směsí chloroformu a hexanu (7:3] se získá 485 mg (97 '%) produktu, který po krystalizaci ze isiměsi acetonu a hexanu poskytnu 370 mg (74 o/o) žádaného produktu o teplotě tání 215 až 216 °C.

Analýza: pro C37H47FO5 vypočteno:

íC 75,22 %, H 8,02 %, ’ F 3,22 %; nalezeno:

C 75,34 0/0, H 8,23 F 3,21 %.

Příklad 5

2,2-Dimethylpropylester 9-fluor-ll/3-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dieno[ 16^,17-d]cyklohexen-21-ové kyseliny

RoiZitoik 25 mg methylesteru. 9-fluor-ll^-hydiroxy-3,20-dioxqpregna-l,4-diemo[16a,‘ 17-d]cyklohexein-21-ové kyseliny ve 2,0 ml suchého dio-xanu, obsahující 400 mg suchého neopentylalkoho-lu a 5,9 «mg kyanidu sodného, se za bezvodých podmínek 2,0 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vnese se do vody a extrahuje se chloroformeim. Chloroformový extrakt se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a chloroformu 23 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za .rozkladu při 288 °C (;před dosažením teploty tání vzorek změní barvu].

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby steroidních [ 16?,17-b]cyklohexen a tetirahydroinaftalein-Zl-ikarboxylových kyselin, pregnanové řady, obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom vodíku, nebo· fluoru a

R? a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dvojnou vazbou, na kterou jsou navázány, tvoří benzenový kruh, a jejich esterů, vyznačující se tím, že se nejprve oxiduje 21-hydiroxysikupi;na steroidu obecného· vzorce II, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam., na 21-kairboxyskupinu a pak se do polohy 16,17 naikoindenzuj e с у к 1 o h e x a nov ý nebo t e tr a!h ydr on a f t a 1 e nový kruh vzorce, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.