-
Verfahren zur Herstellung von Androstadienonen Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Androstadienverbindungen, die in 1-,
4-und 7-Stellung funktionelle Gruppen und in 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen
Rest enthalten.
-
Seit der Strukturbestimmung der Sterine haben viele Forscher ohne
Erfolg ein Verfahren zu entwickeln versucht, Sterine durch Totalsynthese darzustellen.
Neuerdings hat die Auffindung der therapeutischen Wirksamkeit von >>Cortison@ und
ähnlichen Verbindungen weitere Versuche ausgelöst, diese wichtige Verbindung durch
Totalsynthese herzustellen.
-
Nach der Erfindung erhält man die Sterine durch Totalsynthese aus
2, 4b-Dimethyldodecahydrophenanthrenverbindungen, welche funktionelle Gruppen in
1-, 4- und 7-Stellung und einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
in 2-Stellung enthalten.
-
Gemäß der Erfindung kann man 16-Ketoandrostadiene aus 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal
oder der entsprechenden 4-ol-l-on-verbindung nach folgendem Verfahren herstellen:
| OH |
| CH, /CH2 Os0¢ CH, |
| R q '2 -C" -C. R #1CH2-C-CHZOH |
| 3 |
| 5 \ 4/I #- O C H3 Na2a)S0 O CH, |
| O \I' \\,@@ I O |
| A. \' ! II |
| / |
| Ozonolyse |
| c) -\ b) H J 04 |
| w |
| R -In j s- O KOH R CH, 13 d) |
| HIC 1" |
| 15 H,C O |
| /,\'/s\/ /\L/\ |
| 2 'p 8' |
| I O \i3 1 i5 ni IV -0\,I @ i III |
| Hydrolyse |
| w |
| C H3 |
| R O |
| H3C _ |
| i |
| O V |
Es b edeutet R eine Hy droxyl- oder Ketogruppe.
Bei diesem Verfahren
wird das 2-methallylsul)stituierte Dodecahydrophenanthren der Formel I zunächst
zu der entsprechenden 2-f'-y-Dioxy v erbindung der Formel l1 und diese zu der 2
Acetonylverbindung der Fqrmel III oxydiert. Man kann auch, wie in dem Reaktionsschema
angedeutet ist, das 2-Methallyldodecahy drophenanthren -ozonisieren und das entstandene
Ozonid zu der 2-Acetonylverbindung zersetzen. Diese Verbindung wird dann mit Kalilauge
unter Ringschlußbildung erhitzt, wobei das gewünschte 16-Ketoandrostadien der Formel
IV entsteht, aus dem durch Behandlung mit Säure die 3-ständige Äthylendioxygruppe
abgespalten wird.
-
Natürlich kann man die in dem obigen Reaktionsschema angegebenen Umsetzungen
auch mit ähnlichen Verbindungen durchführen, bei denen die 7-Ketogruppe durch Bildung
eines geeigneten Derivates geschützt ist, z. B. durch Bildung eines Enoläthers,
eines cyclischen Äthers oder eines anderen Ketals, welches durch Hydrolyse leicht
in die 3-Ketoverbindung übergeführt werden kann. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig,
das Äthylendioxvderivat zu verwenden. Wie in dem Reaktionsschema gezeigt ist, wird
angenommen, daß in Verbindungen mit der 7-ständigen Ketalgruppe die Doppelbindung
des Dodecahydrophenanthrens in der 8a, 9-Stellung oder im Sterin in der 5, 6-Stellung
liegt. Bei der Hydrolyse mit Säure wandert die Doppelbindung im Dodecahydrophenanthren
in die 8, 8 a-Stellung und in den Sterinen in die 4, 5-Stellung.
-
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Ausgangsstoffe,
z. B. das 2, 4-Dimethyl-2-methallyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1,
4, 7-trion-7-äthylenketal oder die entsprechende 4-ol-f-on-verbindung, durch Umsetzung
mit Osmiumtetroxy d und anschließende Hydrolyse des entstandenen Osmiatesters leicht
in das entsprechende Glykolderiv at übergeführt. Zweckmäßig setzt man Osmiumtetroxyd
einer Lösung der Methallylverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther,
Benzol, Gemischen aus Benzol und Tetrahydrofuran, zu. Man läßt das Umsetzungsgemisch
bei Raumtemperatur etwa 5 bis 12 Stunden stehen und hydrolvsiert dann den entstandenen
Osmiatester mit einer wäßrigen Lösung eines Reduktionsmittels, wie Natriulnsulfit
oder Ascorbinsäure. Diese Hydrolyse wird vorteilhaft ausgeführt, indem man Alkohol
und eine wäßrige Lösung des Reduktionsmittels der Lösung, welche den Osmiatester
enthält, zusetzt und dieses Gemisch etwa 1 bis 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Nachdem man die ausgefallenen anorganischen Salze entfernt und die erhaltene Lösung
konzentriert hat, kann die gewünschte ß, y-Dioxyisobutylverbindung nach den üblichen
Methoden abgetrennt werden, z. B. durch chromatographische Trennung oder U mkristallisieren
aus geeigneten Lösungsmitteln. Man kann auch die 2 Acetonylverbindungen herstellen,
indem man 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1,
4, 7-trion-7-äthylenketal oder die entsprechende 4-ol-l-on-verbindung mit Ozon behandelt
und das entstanden, Ozonid reduziert. Bei der Durchführung dieses Verfahrens empfiehlt
es sich, die Ozonisierung so vorzunehmen, daß man einen Strom von ozonisiertem Sauerstoff
durch eine Lösung des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
einem Gemisch aus Methylalkohol und Essigsäureäthylester, bei einer Temperatur von
etwa -75° leitet, bis 1 Äquivalent Ozon angelagert ist. Das entstandene Ozonid wird
dann bei -20° durch Zusatz von Zinkstaub und verdünnter Essigsäure zersetzt. Nach
der Entfernung des Zinks aus dem Reaktionsprodukt wird die Lösung unter vermindertem
Druck auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Diese Lösung
wird nun mit Äther ausgezogen und das gewünschte Produkt durch Einengen der Ätherextrakte
gewonnen. Man kann auch das ozonisierte Produkt nach anderen Methoden reduzieren,
z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkataly sators.
-
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird der Ringschluß
des 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1,
4, 7-trion-7-äthylenketals oder der entsprechenden 4-ol-l-on-verbindung zu dem entsprechenden
245,14-Androstadien-11-ol-3, 16-dion-3-ätllvlenketal oder der entsprechenden 11,
16-Diketoverbindung zweckmäßig dadurch bewirkt, daß man eine wäßrige Suspension
des Dodecahydrophenanthrens in Abwesenheit von Sauerstoff mit Alkali erhitzt. Im
allgemeinen empfiehlt es sich, diesen Ringschluß durch Erhitzen der Suspension der
Acetonylverbindung in verdünntem wäßrigem Alkalihydroxyd zu bewirken, obgleich man
auch wäßrige Lösungen anderer Alkaliverbindungen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Calciumhy-droxyd oder Magnesiumhydroxyd, für diesen Zweck verwenden kann. So wird
diese Umsetzung vorteilhaft ausgeführt, indem man eine Suspension des 2 Acetonyldodecahydrophenanthrens
in 2,5°/°iger wäßriger Kalilauge unter vermindertem Druck etwa 20 Stunden erhitzt.
Die Androstadienverbindung wird leicht gewonnen, indem man das entstandene Gemisch
mit Äther auszieht und die Ätherextrakte zum Trocknen einengt. Das gewonnene Produkt
kann chromatographisch oder durch Kristallisation aus Alkohol weiter gereinigt werden.
-
45. 14-Androstadien-3, 11, 16-trion-3-äthylenketal und d s, 14 Androstadien-11-ol-3,
16-dion-3-äthylenketal werden bei der Hydrolyse unter sauren Bedingungen zu den
entsprechenden 3-Ketoandrostadienen aufgespalten.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Dodecahydrophenanthrene sind in
der Pharmazie sehr wertvoll, da sie zur Herstellung wichtiger Sterine verwendet
werden können.
-
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
Beispiele 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,
10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal und 2, 4b-Dimethyl-2-(ß,
y-dioxyisobutyl)-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,
7-dion-7-äthylenketal (Stufe I -- II) a) Einer Lösung von 2,0 g 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenlzetal
in absolutem Äther wurden 1,6-g Osmiumtetroxyd zugesetzt. Man ließ die Lösung über
Nacht stehen und behandelte sie dann mit 90 cm3 Alkohol, 10 cm3 Benzol und einer
Lösung von 4,0 g Natriumsulfit in 60 cm3 Wasser. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflußkühler
erhitzt, von anorganischen Salzen durch Filtration befreit, auf ein kleines Volumen
eingeengt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wurde abgedampft und ergab
Kristalle von 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal vom Schmelzpunkt
179 bis 181'. Ausbeute: 900/a.
-
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, wird 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion erhalten.
-
a,) 1,3g 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1;
7-dion-7-äthylenketal wurden in einem Gemisch aus 10 cm3 Benzol und 3 cm3 Tetrahydrofuran
mit 1,05 g Osmiumtetroxyd
behandelt. Man ließ das Gemisch 5 Stunden
bei Raumtemperatur stehen und verdünnte es dann mit 60 cm3 Äthanol und einer Lösung
von 3,0 g Natriumsulfit in 40 cm3 Wasser. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, durch Filtration von anorganischen Salzen befreit, auf ein kleines Volumen
eingeengt und mit Chloroform ausgezogen. Das Chloroform wurde abgedampft, wodurch
man amorphes 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
8, 10, l0adodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal erhielt. Ausbeute:
35()/,.
-
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, wird 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion erhalten. 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal
und 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(Stufe 1I -+- III) b) Eine Lösung von 2,05 g 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal
in 6 cm' Methanol und 2 cm3 Pyridin wurde mit einer Lösung von 1,5 g Perjodsäure
in 6 cm3 Wasser behandelt. Nach 8 :Minuten wurde die Lösung im Vakuum eingeengt,
mit Wasser verdünnt und das kristalline Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol wurde das 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,
10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal abfiltriert. Nach dem
Umkristallisieren aus Alkohol schmolz es bei 166°. Ausbeute: 65 °/o.
-
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, wird 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
9, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion erhalten.
-
b1) Eine Lösung von 1,45 g 2, 4b-Dimethyl-2-(ß, y-dioxyisobutyl)-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal
in 6 cm3 Methanol und 2 cm3 Pyridin wurde mit einer Lösung von 1,5 g Perjodsäure
in 6 cm3 Wasser behandelt. Nach 8 Minuten wurde die Lösung im Vakuum eingeengt,
mit Wasser verdünnt und das kristalline Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol schmolz das 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,
10, l0a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal bei 195 bis 198°. Ausbeute:
35 °/o.
-
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, wird 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion erhalten, das bei 185 bis 185,5°
schmolz.
-
2ß, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10, l0aß-dodecahydrophenanthren-4ß-ol-1,
7-dion-7-äthylenketal (Stufe I -r III) c) Eine Lösung von 1,0 g von 2ß, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1,
2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0aß-dodecahydrophenanthren-4i)-ol-1, 7-dion-7-äthylketal
in 75 cm3 Methanol und 75 cm3 Essigsäureäthylester wurde auf etwa -80° gekühlt,
darauf wurde ein Sauerstoffstrom, der etwa 1 Äquivalent Ozon enthielt, hindurchgeleitet.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 cm3 Wasser, 3 g Zinkstaub und 80 cm3 7°/oiger
wäßriger Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und zum Erwärmen auf 0°
im Verlauf von 30 Minuten sich selbst überlassen. Der Zinkstaub wurde abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens- eingeengt,
Die verbleibende Lösung wurde mit Äther ausgezogen und der Extrakt mit wäßriger
Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Beim Verdampfen des organischen Lösungsmittels
im Vakuum verblieben 1,02 g eines kristallinen Produktes, welches chromatographisch
0,53 g der Ausgangssubstanz und 0§7. g;. des ; erwünschten Produktes, nämlich 2ß,
4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0aß-dodecahydrophenanthren-4ßol-1,
7-dion-7-äthylenketal, lieferte. Der Schmelzpunkt betrug 196 bis 198°. 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(Stufe I ->-11I) cl) 1,0 g 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal wurde in 75 cm"
Methylalkohol und 85 cmg Essigsäureäthylester gelöst. Durch diese auf -75° gekühlte
Lösung wurde ozonisierter Sauerstoff geleitet, der 1 Äquivalent Ozon enthielt. Das
gebildete Ozonid wurde bei -20° durch Zusatz von 5 g Zinkstaub und 100 cms 5°/oiger
wäßriger Essigsäure zersetzt. Das Zink wurde dann abfiltriert und die Lösung im
Vakuum auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Diese Lösung wurde
dann mit Äther ausgezogen, der Extrakt mit Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet
und zur Trockne eingedampft.
-
Der rohe kristalline Rückstand wurde chromatographisch über Aluminiumoxyd
gereinigt. Das 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0adodecahydrophenanthren-4-ol-1,
7-dion-7-äthylenketal schmolz nach dem Auswaschen mit einem Petroläther-Äther-Gemisch
und Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 195 bis 198°. Ausbeute: 465 mg.
-
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, wird 2, 4b-Dimethyl-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
9, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion erhalten, das bei 185 bis 185,5°
schmolz.
-
45. 14-Androstadien-3, 11, 16-trion-3-äthylenketal und AS,
14-Androstadien-11-ol-3, 16-dion-3-äthylenketal (Stufe III -+- IV) d) Eine Suspension
von 400 mg 2, 4b-Dimethyl-2-(acetonyl).1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10.adodecahydrophenanthren-1,
4, 7-trion-7-äthylenketal in 40 cm3 2,5°/oiger wäßriger Kalilauge wurde in einem
vetschlossenen, evakuierten Behälter 13/_, Stunden auf 80 bis 90° erhitzt. Das Gemisch
wurde dann mit Äther ausgezogen und die Ätherschicht zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand enthielt AS, 14-Androstadien-3, 11, 16-trion-3'-äthylenketal und
wurde chromatographisch über Aluminiumoxyd gereinigt, wobei man ein Petroläther-Äther-Gemisch
zum Eluieren des Produktes verwendete. Schmelzpunkt 155°. Ausbeute: 100 ;
o.
-
Bei der Hydrolyse mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure,
wird 44.14-Androstadien-3, 11, 16-trion erhalten.
-
dl) Eine Suspension von 325 mg 2, 4b-Dimethyl-2-(acetonyl)-1, 2, 3,
4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion-7-äthylenketal
in 30 cm' 2,5-°/oiger wäßriger Kalilauge wurde im Vakuum 20 Stunden auf dem Dampfbad
erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Äther ausgezogen und die Ätherlösung zur Trockne
eingedampft. Das rohe AS, 14-Androstadien-11-ol-3, 16-dion-3-äthylenketal
wurde chromatographisch überAluminiumoxyd gereinigt, mit Petroläther-Äther eluiert
und aus
Alkohol kristallisiert. Es schmilzt bei 230 bis 236°. Ausbeute:
100/,.
-
Bei der Hydrolyse mit einer beliebigen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure,
wird 44, 14-Androstadien-11-ol-3, 16-dion erhalten.