SU946404A3 - Способ получени стероидных (16 @ ,17 @ )-циклогексен-или нафталин-21-карбоновых кислот или их сложных эфиров - Google Patents

Description

где X, Y, R, R} и пунктирна  лини  имеют указанные значени  окисл ют ацетатом меди в спирте, и полученный альдегид или ацеталь обрабатывают двуокисью марганца в присутстВИИ цианистого кали  в смеси уксусной кислоты и дихлорметана либо воды дл  получени  соединений общей формулы I, где R - водород, либо спирта дл  получени  соединений общей формулы I, где R алкил с 1-10 атомами углерода, с последующей этерификацией или переэтерификацией в случае необходимости, с последующим выделением целевых продуктов известными методами .

Соединени  общей формулы I  вл ютс  противовоспалительными средствами локального действи , которые могут быть использованы при лечении дерматитов псориазов,солнечных ожогов,нейродерматитов , экзем, и аногенитального зуда.

Пример 1. Метиловый эфир 9-фтор-1 ,2 ,3 ,«-тетрагидро-11/ -окси-3 ,20-диоксопрена-1 ,4-диен (1ба/, 17-Ь) нафталин-21-ОБОЙ кислоты.

1,0 г 9-ФТОР-1 ,2 ,з,-тeтpaгидpo-1 ф, ,1-диоксипрегна-1 ,4-диено (6ai, 17-b)нафталин-3,20-диона раствор ют в 170 мл безводного-метанола при нагревании и раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют 250 мг гидрата ацетата меди и при перемешивании пропускают через раствор слабую струю воздуха. Через 10 мин исчезает исходный стероид и, как показывает анализ тонкослойной хроматографией (тех) образовываетс  менее пол рное вещество. Метанол испар ют в вакууме при комнатной температуре и в осадок выпадает некоторое количество стероида . Концентрат разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа промывают разбавленным раствором хлористого аммони  и водой,

сушат безводным сульфатом магни  и после выпаривани  получают 0,98 г 9-фтор-1 ,2 ,3 , -тетрагидро-Пр-оксипрегна-1 ,-диен( 1 6ot, 17-Ь)нафталин-21-аль-3 20-диона . Этот продукт дает отдельное п тно на тонкослойной хроматографии (смесь хлороформ - метанол в соотношении 3:7, силикагель). Однако ЯМР-спектр показывает, что продукт загр знен небольшими количествами соответствующего 21-диметилацетал .

Смесь 950 мг неочищенного альдегида , 50 мл безводного метанола, 50 мл

сухого дихлорметана, 0,9 мл лед ной уксусной кислоты, 200 мг цианистого кали  и 2,1 г активированной двуокиси марганца перемешивают при комнатной температуре в течение 10;,ч. Затем смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Осадок на фильтре снова суспендируют в хлороформе, кип т т с обратным холодильником и снова фильтруют. Фильтраты объедин ют, промывают разбавленным раствором бикарбоната натри  и водой, сушат безводным сульфатом магни  и после выпаривани  получают 0,86 г твердого вещества. Его раствор ют в смеси дихлорметан - метанол . Дихлорметан удал ют нагреванием с обратным холодильником и в осадо выпадает 675 мг твердого вещества. Его снова подвергают очистке описанным способом и получают 630 мг целевого продукта. Т. пл. 319-32lc (с разложением), обесцвечивание начинаетс  примерно с .

Пример 2. 1-Нетилэтиловый эфир 9-ФТО-1 ,2 ,3, -,тетрагидро-11р-окси-3 ,20-диоксопр егна -1 ,4-диен (16ji, 1 7-Ь)нафталин-21-вой кислоты.

Суспензию метилового эфира 9-фтор 1 , 2 ,ЗЛ -тетрагидро-1 lf -окси-3 ,20-диоксопрегна-1,-диено(16, )нафталин-21-вой кислоты(+90 мг, см. пример 1) в сухом изопропаноле (30 мл свежедистиллированного из витков магни ), содержащую 10 мг цианис того натри , нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 мин до по влени  прозрачного раствора. Анализ тонкослойной хроматографии на этой стадии показывает полное превращение исходного стероида в менее пол рное соединение. Затем смесь выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в хлороформе, промывают разбавленным рассолом и водой; сушат безводным сульфатом магни  и после выпаривани  получают 516 мг целевого продукта. Кристаллизацией из этилацетата получают аналитические пробы целевого соединени  в виде бесцветных игл (410 мг), т. пл. 2б927lc (с разложением), обеспечивание начинаетс  примерно с .

Пример 3. Бутиловый эфир 9-фтор-1 ,2 ,3,4-тетрагидро-11 -окси- 3,20-диоксопрегна-1 , +-диено (Тбо, ),нафталин-21-овой кислоты.

800 мг 9-фтор-Г,2,3,-тетрагидро-1 1( ,21 -диоксипрегна-1 ,4-диено 5 З ( 16, )нафталин-3,20-диона раствор ют в 150 мл Н-бутанола при нагре вании. Раствор охлаждают до комнатной температуры, дЪбавл ют 250 мг гидрата ацетата меди и пропускают воздух в раствор при перемешивании в течение 30 мин. Большую часть нбутанола удал ют выпариванием в вакууме при 0-42с. Концентрат разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом . Экстракты хлороформа объедин ют , промывают разбавленным раствором хлористого аммони  и водой, су- шат безводным сульфатом магни  и после выпаривани  получают 830 мг 9-фтор-l ,2 ,3 , -тетрагидро-111 -оксипрегна-1 ,-диено( Ibflf, 1 7-b) нафталин-21-аль-3 ,20-диона. Тонкослойна  хроматографи  показы вает присутствие основного соединени , следов исходного вещества, и др гой примеси, менее пол рной, чем исходное вещество, которое, по-видимому ,  вл етс  Э-фтор- ,2,3,-тетрагидро-1 1р-окси-21,21-ди-Й-бутокси прегна-1,4-диено(1бо, )нафталин-3 ,20-дионом. 840 мг полученной неочищенной смеси раствор ют в смеси 20 мл сухог Н-бутанола и 50 мл дихлорметана. Добзвл ют 0,8 мл уксусной кислоты, 200 мг цианистого кали  и 2,0 г акти ной двуокиси марганца. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Твердый осадок промывают хлороформом, фильтруют и промывную жидкость объедин ют промывают водой, сушат безводным сульфатом магни  и после выпаривани  получают сырой продукт в виде смолы. Из нее основной компонент выдел ют препаративной тонкослойной хроматогр фией: четыре пластинки 2,0 мм) силикагел , про вленные смесью хлороформ этилацетат в соотношении 1:1, мг целевого продукта, и кристаллизацией из этилацетата получают 381 мг целевого продукта, т. пл. 245-2+6 С. Пример k. 1,1-Диметиловый эфир 9 Фтор-1 ,2 ,3 Ч -тетрагидро-11/%-окси-3 ,20-диоксопрегна-1 , -диеHo (l6aL, 17-Ь)нафталин-21-овой кислоА ) Э-Фтор-1 ,2,3 ,«-тетрагидро-11Р-ОКСИ-З .20-диоксопрегна-1,4-диен ( 1бс1, 17-Ь)нафталин-21-ова  кислота. Раствор 9-фтор-1,2 ,3, -тетрагидро-1 1р-оксипрегна-1 , -диено-(1бо/ и6 17-Ь)нафталин-21-аль-3,20-диона ( 3,0 г, см. пример 1) в смеси 150 мл дихлорметанз и 150 мл тетрагидрофурана , содержащий 3 мл уксусной кислоты и мл воды, перемешивают с 6 г активированной двуокиси марганца и 700 мг цианистого кали  в течение 20 ч. Затем смесь фильтруют и твердый остаток промывают теплой смесью хлороформ - метанол (7:3)- Фильтрат и промывки объедин ют и выпаривают в вакууме, Остаток промывают водой, сушат, очищают хроматографией, кристаллизуют из смеси метанол - хлороформ и получают целевое соединение, т. пл. 280281 С (с разложением). Б) 1,1-Диметиловый эфир 9-фтор-1 ,2 ,зЛ-тетрагидро-11| -окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диено(16с/, 17-Ь)нафталин-21-овой кислоты. В суспензию 325 мг 9 Фтор-1 ,2 , З , -тетрагидро-11/ -окси-3,20-диоксопрегна-1 , -диен(1бА, 17-Ь)нафталин-21-овой кислоты в 60 мл сухого дисксана , содержащего 0,4 мл смеси катализатора серной и фосфорной кислот, полученного добавлением расчетного количества п тиокиси фосфора к 96%-иой серной кислоте (дл  взаимодействи  со всей присутствующей водой), в сосуде высокого давлени  пропускают струю изобутилена (до поглощени  6 мл изобутилена). Реакционный сосуд закрывают и выдерживают суспензию при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь затем переливают в 5,0 г гидроокиси ацетата натри  в 500 мл воды и экстрагируют последовательно хлороформом и этилацетатом . Экстракты промывают рассолом объедин ют, сушат безводным сульфатом магни  и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и получают мг целевого продукта с т.ггл. С (с разложением, обесцвечивание начинаетс  примерно при ) после кристаллизации из смеси ацетона с гексаном. Пример 5- 2,2-Диметилпропиловый эфир 9-ФТОР-1,2,3,-тетрагидро-1 1р-окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен (1бо, 1 7Ь)нафталин-21-овой кислоты . Раствор метилового эфира 9-фтор-1 ,2,3 , -тетрагидро-1 113-окси-3,20гдиоксопрегна-1 ,-диен(1бс 17-Ь)нафтапин-21-овой кислоты в 20 мл сухого диоксана и 15 мл сухого пиридина нагревают с обратным холодильником с 2,2 г иеопентилового спирта и 100 мг цианида натри  в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный раствор выпа ривают в вакууме и остаток раствориют в хлороформе. Хлороформный . раствор промывают разбавленным раствором хлористого натри  и водой, сушат безводным сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в смеси хлороформа и гексана (9:1) и хроматографируют на колонке силикагел . Элюированием смесью хлороформа с гексаном (9:1) получают мг вещества Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 60 мг чистого целевого соединени  с т. пл. 329-331 С (с разложением). Пример 6. Метиловый эфир 9-фтор-1ф-окси-З,20-диоксопрегна-1 .-диен-Тбо, 17-Ь (циклогексен) 3 ,20-диона. 9-Фтор-11 (-окси-3,20-диоксопре1- на-1 , -д| ен-16с, 1 7 Ь{циклогексен) 3,20-дион-.и 300 мг ацетата меди в 150 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 1 ч, пропуска  через раствор струю воздуха. Растворитель выпаривают в вакууме при 30 С Остаток разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом, а затем этилацетатом . Растворы хлороформа и этилацетата промывают водным раствором хлористого аммони  и водой, сушат безводным сульфатом натри , выпаривают в вакууме и объедин ют, что дает 1,3 г твердого вещества.- ЯМР-спект этого продукта показывает, что он  вл етс  примерно эквимол рной смесью производных 21-альдегида и 21-диметил ацетата исходного стероида. 1,3 г твердого продукта описанной реакции перемешивают в смеси 50 мл сухого метанола и 50 мл сухого дихлор метана при комнатной температуре в те чение 16 ч с 2 г активированной двуокиси марганца, 1 мл лед ной уксусной кислоты и 200 мг цианистого кали . Суспензию фильтруют через слой и промывают хлороформом. Фильтрат и промыв ную жидкость объедин ют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают в вакууме и получают 1,1 г твердого ве щества. Его снова раствор ют в хлоро форме и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 35 г. Элюирование хлороформом дает 30 мг материала Кристаллизацией из смеси ацетона с гексаном получают 650 мг целевого сравнени , т. пл. 25б-258°С. Пример 7- 1-Метилэтиловый эфир 9 фтор-11р-окси-3,20-диоксопрегна-1 ,4-диен(1б 0, 7-d)циклoгeкceн-21-овой кислоты. Раствор мг метилового эфира 9 фтор-11|5-окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен( 1бО, ) циклогексен-21 -овой кислоты (см. пример 1) и 85 мг цианистого натри  в б5 мл сухого изопропилового спирта перемешивают в атмосфере азота при в течение 16 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в хлороформе и промывают 25;мл воды. Водный слой насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. Хлороформные растворы объедин ют, сушат безводным сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в смеси хлороформа с гексаном (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 25 г. Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3) дает 370 мг материала. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 300 мг целевого соединени  с т. пл. 226-27 С. Пример 8. Бутиловый эфир 9 -фтор-11р -окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен ( I6of, ) циклогексен-21-овой кислоты. Смесь 1 г 9 фтор-11p -21-диoкcипpeгнa- ,-диен(1бс, ) -циклогексен-3 ,20-диона и 250 мг ацетата меди в 50 мл дихлорметана и 30 мл н-бутанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, пропуска  через раствор слабую струю воздуха. Поскольку скорость окислени  крайне низка , то дихлорметан испар ют и замен ют на 50 мл Нбутанола. Добавл ют еще 200 мг ацетата меди и реакцию продолжают 1,5 ч, в течение которых исчезает исходное вещество. Растворитель выпаривают в вакууме при и остаток разбавл ют 200 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, а затем этилацетатом . Растворы дихлорметана и этилацетата промывают раствором 10 ного хлористого аммони  и водой, объедин ют , сушат безводным сульфатом натри , выпаривают в вакууме и получают 1,2 г твердого вещества. ЯМРспектр этого вещества показал, что оно представл ет примерно эквимол рную смесь 21-альдегид- и 21-н-бутилацетальпроизводных исходного стероида . 1,2 г твердого вещества, полученного в результате описанной реакции, раствор ют в 50 мл сухого дихлормета на и 30 мл сухого М-бутанола и перем шивают при комнатной температуре око ло 16 ч с 2 г активированной двуокис марганца, 1 мл лед ной уксусной кисл . ты и 200 мг цианистого кали . Сухую хлоркальциевую трубку присоедин ют к колбе дл  исключени  контакта с влагой . Через 20 ч добавл ют еще 2 г активированной двуокиси марганца в 200 мг цианистого кали . Суспензию перемешивают при комнатной температу ре в течение 7 ч, фильтруют через слой Hyflo и тщательно промывают дихлорметаном . Фильтрат и промывные жидкости объедин ют и промывают насы щенным раствором бикарбоната натри  и водой и выпаривают в вакууме. Целе вое соединение не удаетс  успешно выделить в чистом виде на предварительно покрытой силикагелем пластине методом тонкослойной хроматографии. Его можно отделить От примесей на предварительно покрытой силикагелем пластине Е. Mercka (2 мм, подвижна  фаза - смесь метанола и хлороформа в соотношении 2,5:7,5) и,получить в виде пены весом 400 мг. Кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают 330 мг целевого продукта, т. пл. 203-209JC. Пример 9. Метиловый эфир 9-фтор-11 -окси-1 ,2 -диметил-3,20-диокоспрегна-1 ,4-диен(1бс(, 17-d)циклогексён-21-овой кислоты. Раствор 4,9 г 9-фтор-11р,21-окси-1 ,2-диметил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен- (1бс-, 17-d)циклoreкceнa и 1,1 г ацетата меди в 800 мл метанола подвергают взаимодействию с воздухом в соответствии с описанной в примере 1 процедурой и получают 5 г приме но эквимол рной смеси 21-альдегиди 21-диметилацетальпроизводных исходного стероида. 4,5 г твердого вещества, полученного в результате реакции, перемешивают в смеси 250 мл сухого метанола и 250 мл сухого дихлорметана при ком натной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота с 7 г активированной двуокиси марганца, 4 мл лед ной уксусной кислоты и 700 мг цианистого кали . Полученную суспензию фильтруют через слой диатомовой земли и промывают смесью хлороформа и метанола в соотношении 9:1. Фильтрат и промывную жидкость объедин ют и выпаривают в вакууме. Получают 5,6 г твердого вещества. Это вещество раствор ют в смеси хлороформа и ге ксана (9:1) и хроматографируют на iO(J г колонке силикагел . Элюирование смесью хлороформа и гексана (9:1) дает 4,2 г продук та, 1,5 г которого кристаллизуют из смеси ацетона и гексана и получают 900 мг чистого целевого соединени , т. пл. 25б-25&с. Пример 10. Этиловый эфир 9-фтор-11/ -окси-1 ,2 -диметил-3 20-диоксопрегна-1 ,4-диено(1бс, ) циклогексен-21.-овой кислоты. А) 9-ФТОР-11 -окси-1 ,2-диметил-3 ,20-диоксопрегна-1,4-диен{ 16cf, 17-d)циклoгeкceн-21-oвa  кислота. 2,5 г раствора метилового эфира 9-фтор-11 р-окси-1,2-диметил-3,2.0-диоксопрегна- Т, 4-диен (16cd, 17-d) цик огексен-21-овой кислоты в смеси 110 мл метанола и 200 мл тетрагидрофурана перемешивают с 640 мг раствора гидроокиси кали  в 10 мл воды в течение одного часа в атмосфере азота. Реакционную смесь затем подкисл ют хлористоводородной кислотой и выпаривают в вакууме. Полученный шлам смешивают с водой и фильтруют, получа  700 мг целевого соединени , т. пл.. 234-238 С. Фильтрат выпаривают в вакууме и промывают смесью хлороформа и метанола (4:1). Растворители выпаривают и получают 1,4 г гидратированной формы целевого соединени , т.пл, 215-240 С. Е) Этиловый эфир 9-фтор-1 1р-окси-1 ,2-диметил-3,20-диоксопрегна-1 ,4-диен(1бсЦ 17-d)циклoгeкceн-21-озой кислоты. К суспензии 235 мл 9 фтор-11|i-oKси-1 ,2-димётил-3,20-дио1 сопрегна-1 ,4-диен (, 7-d)циклoгeкceн-21-овой кислоты в 5,0 мл сухого дихлорметана последовательно добавл ют 0,5 мл триэтиламина и 0,068 мл хлористого триметилацетила. После перемешивани  полученного раствора в течение 15 мин добавл ют 0,116 мл абсолютного этилового спирта. Через три часа смесь подкисл ют сол ной кислотой,-выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экст-,.

ракты объедин ют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магни  и выпаривают . Остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии дл  выделени  97 мг целевого соединени , т. пл. 198-200С.

Пример 11. 1,1-Диметиловый эфир 9 фтор-1 ф-окси- ,2 -диметил-3 ,20-диоксопрегна-1 ,-диен(1бс, )циkлoгeкceн-21-oвoй кислоты.

Раствор 700 мг 9 фтор-11|)-окси-1 ,2 -диметил-3,20-диоксопрегна-1,-диен (1бо1, )циклoгeкceн-21-oвoй кислоты (см. пример 10А) в 60 мл сухо го диоксана, содержащего 12 мл изобутилена и 0,7 мл катализатора, состо щего из серной и фосфорной кислот (приготовлен добавлением п тиокиси фосфора к серной кислоте), выдерживают в сосуде высокого давлени  при комнатной температуре в течение 2 U. Затем пропускают струю сухого азота через раствор дл  удалени  избытка изобутилена и смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натри . Стероид выдел ют экстракцией хлороформом и хлороформный раствор прпромывают водой, сушат безводным сульфатом магни  и растворитель выпариваю т . 7бО мг остатка хроматографируют на колонке с силикагелем и выдел ют 500 мг целевого соединени , т. пл. 209 210е, после кристаллизации из смеси ацетона и гексана.

Пример 12. 2,2-Диметилпропиловый эфир 9 фтор-11р -окси-3,20-диоксипрегна-1 ,4-диен( l6cL, 17-d}циклoгeксен-21-овой кислоты.

25 мг раствора метилового эфира 9-фтор-111 -окси-3,20-диоксопрегна-1 , -диен( l6cLj 17-Ь)циклогексен-21 -овой кислоты в 2,0 мл сухого диоксана , содержащего tOO мг сухого неопентилового спирта и 5 мг цианистого натри , кип т т с обратным холодильником в безводных услови х в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой сушат безводным сульфатом магни , выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и хлороформа. Получают 23 мг целевого соединени , т. пл. с разложением, обесцвечивание начинаетс  до достижени  точки плавлени ).

Пример 13. Октиловый эфир dlf, 1б1).-фтор-1 2 ,3,4 -тетрагидро-11-окси-3 ,20-диоксопрегна-1,4-диен (1.6о(, 1 7-Ь)нафталин-21-овой кислоты .

500 мг (0,95 ммоль) раствора 1метилэтилового эфира.(11, l6ai)-9гфтор-1 ,2 ,3 ,4-тетра-П -ркси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен( 6cL, )нафталин-21-овой кислоты и 0 мг цианист того натри  в Q мл сухого октанола-1 перегнанного над гидридом кальци , перемешивают при в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в дихлорметане, промывают водой, сушат безводным сульфатом натри , выпаривают в вакууме и получают остаток, который раствор ют в смеси хлороформа и гексана () и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г). Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3) ,дает мг (97). .продукта. Кристаллизацией из смеси ацетона и. гексана получают 70 мг ( целевого продукта, т. пл. 215-21бС.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  стероидных (}М, 17р)-циклогексен- или нафталин-21-карбоновых кислот или их сложных эфиров общей формулы I

   водород или алкил с 1 10 атомами углерода; водород или фтор; водород или фтор; водород или метил, или

   совместно с двойной св зью , с которой они соединены , образуют бензольное  дро;

     лини  означает возможсв зь . отличающийс  тем, что соединение общей формулы II где X, Y, R, R пунктирна  лини  име-5 ют указанные значени , окисл ют ацета том меди в спирте и полученный альдегид или ацеталь обрабатывают двуокисью марганца в присутствии цианистого кали  в смеси уксусной кислоты и дихлорметана либо воды дл  получени  соединени  общей формулы I, где R - водород, либо спирта дл  получени  соединений общей формулы I, где R - алкил с 1-10 атомами углерода, с последующей этерификацией или переэтерификацией в случае необходимости после чего полученные продукты выдел ют. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. D erasst С. Steroid Reactions. Part 2, p. 132, S. J., (1963),