DE3037896A1 - Verfahren zur herstellung von dioxopenicillanverbindungen - Google Patents

Description

J. REITSTÖTTER

PROF. DR. DR. DIPL. ING. W. BUNTE (1958-1976)

PATENTANWÄLTE

DR. ING.

W. KINZEBACH

DR. PHIL. DIPL. CHBM.

K. P. HÖLLER

DR. RER. NAT. DIPL. CHBM.

TELBFONi (0S9) 37ΘΒ83 TELEX: 15215208 ISAR D

BAUERSTRASBB 22, 8000 MUNCHBN

München, den 7. Oktober 1980 M/21 234

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Industriparken 55 DK-2750 Ballerup

Verfahren zur Herstellung von Dioxo-penicillanverbindungen

1 30017/0712

M/21 234

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

O=

R₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,

und
R eine Carboxygruppe oder eine geschützte, insbesondere eine veresterte Carboxygruppe bedeutet;

oder deren Salze, falls R₃ eine Carboxy-Gruppe bedeutet oder R„ eine basische oder saure Gruppe enthält.

und R„ sind die VerAbhängig von den Bedeutungen von
bindungen der Formel I als ß-Lactamase-Inhibitoren und/oder Antibiotika, und/oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Antibiotika und/oder ß-Lactamase-Inhibitoren wertvoll.

1300 17/0712

ORIGINAL INSPECTED

M/21 234 - ζ- 3037898

R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Chlor .-und Brom.

Wenn R„ eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann dies sowohl eine spontan oder unter dem Einfluß von Esterasen leicht hydrolysierbare Estergruppe, als auch eine Estergruppe sein, welche durch Hydrogenolyse gespalten werden kann. Wenn R_ eine a-Halogenalkyl-Estergruppe bedeutet, stellt die Verbindung der Formel I ein wertvolles Zwischenprodukt dar. Die leicht hydrolysierbaren Ester sind allgemein bekannte Arten von Estern, beispielsweise Acyloxyalkylester, wie Alkanoyloxyalkylester, z.B. Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester und die entsprechenden 1-Acetoxyäthyl und 1-Pivaloyloxyäthylester, Alkoxycarbonyloxyalkylester, z.B. Methoxycarbonyloxymethyl- und 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester, Lactonylester, z.B. Phthalidylester oder Niedrigalkoxymethyl- und Acylaminomethylester. Beispiele für weitere Ester, die verwendet werden können, sind die Niedrigalkylester, die Benzylester, die Halogenalkylester, z.B.

die Chlormethylester und die Cyanomethylester.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können durch jede ! basische oder Säuregruppe, die in R₂ enthalten ist, durch Umsetzung mit entsprechenden geeigneten Säuren bzw. Basen . j gebildet werden. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I ! als ß-Lactamase-Inhibitoren oder Antibiotika verwendet werden sollen, sollte die salzbildende Säure oder Base pharmazeutisch verträglich und nicht toxisch sein, wenn jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel I ein Zwischenprodukt darstellt, kann jede Säure oder Base verwendet werden, welche unter Berücksichtigung der Verwendung des Zwischenproduktes bei der Salzbildung verwendet werden kann.

130017/0712

||1§|ECTED

m/21 234 - § - 3037898

Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit zusätzlich zu deren inneren Salzen (Zwitterionen) Salze, welche mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolfulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, etc. gebildet werden, es können aber auch jegliche nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt werden·

Ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen Salze mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen, anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, wie auch Salze mit Ammoniak oder geeigneten nicht-toxischem Aminen, beispielsweise Niedrigalkylaminen,

wie Triäthylamin; Hydroxy-niedrig-alkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin. Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyljamin; Cycloalkylamine, wie Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, wie Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin und Dibenzylamin, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend sein soll. '■ So können beispielsweise andere Antibiotika mit Säure- oder Basencharakter als Bestandteile solcher Salze der Verbindungen

der Formel I verwendet werden. ;

Nach dem Stand der Technik wurden einige Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Oxidation einer Verbindung der j allgemeinen Formeln II oder III j

O=CI N-

¹¹ "2 III

worin R₁ und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines wie oben definierten Salzes davon, hergestellt.

130017/0712

ORIGINAL INSPECTED

Nach der DE-OS 2 824 535 und EP 2927 vom 11. Juli 79, kann diese Oxidation unter Verwendung einer Anzahl von Oxidationsmitteln durchgeführt werden, welche nach dem Stand der Technik zur Oxidation von Sulfiden oder Sulfoxiden zu Sjilfonen verwendet,, werden. Nach dem genannten Stand der Technik jedoch erfolgt die Oxidation vorteilhaft unter Verwendung von Metallpermanganaten, wie Alkalimetallpermanganaten und Erdalkalimetallpermanganaten, oder von organischen Peroxycarbonsäuren, wie 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. Bei diesen Verfahren ergeben sich jedoch, insbesondere wenn sie in großtechnischem Maßstab angewendet werden, Probleme in Form von niedrigen Ausbeuten und/oder technischen Schwierigkeiten, wie Problemen beim Abfiltrieren.

Es wurde auch bereits beschrieben, einfache organische Sulfide zu den entsprechenden SuIfonen zu oxidieren, wobei man Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators verwendet (J. Org. Chem. Band 28 (1963, S. 1140-42). Wendete man dieses Verfahren jedoch auf Penam-Derivate an, so führte es bisher nur zu Sulfoxiden. US-PS 3 993 646 beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der

Formel II in Verbindungen der Formel III indem man die erstge- '

nannten Verbindungen einem Oxidationsverfahren mit ! Persäuren, Salzen von Persäuren oder Wasserstoffperoxid als

Oxidationsmittel, in Gegenwart einer Verbindung, welche ein ]

Metall der Gruppen Vb oder VIb des Periodensystems enthält, j unterwirft. ι

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man bestimmte Penicillansäurederxvate oder deren Sulfoxide zu den entsprechenden SuIfonen oxidieren kann, ohne den Lactamring zu zerstören, wenn man das milde Oxydationsmittel·, Wasserstoffperoxid verwendet, wobei Voraussetzung ist, das ein Wolframoder Molybdän-Katalysator anwesend ist. Bei diesem Verfahren

1 30017/0712

ORlQJNAL INSPEQTEO.

M/21 234

werden sekundäre oxidative Abbau-Nebenreaktionen vermieden und die Gewinnung und Reinigung des Produkts vereinfacht, wodurch man hohe Ausbeuten erhält, was besonders für die Anwendung in großtechnischem Maßstab geeignet ist.

Erfindungsgemäß erfolgt die Oxydation im allgemeinen durch Auflösen der Ausgangsmaterialien der Formeln II oder III oder deren Salzen, <in Wasser, oder, falls sie nicht wasserlöslich sind, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Man löst den Katalysator in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, mischt die beiden Lösungen und gibt Wasserstoffperoxid entweder auf einmal oder allmählich zu der Mischung, wobei man kräftig rührt und die Reaktionstemperatur· vorzugsweise etwa bei oder unterhalb Raumtemperatur hält.

Auch wenn die Ausgangsmaterialien der Formeln II oder III in Wasser nur begrenzt löslich sind, kann man, bei kräftigem Rühren, das erfindungsgemäße Verfahren in wäßrigem Medium mit zufriedenstellendem Ergebnis durchführen. Falls das Ausgansmaterial extrem wasserunlöslich ist, kann mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie einen Alkanol oder Dioxan, zusetzen. Es können auch mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel verwendet werden, wenn ein Phasentransferkatalysator, z.B. ein quaternäres Ammoniumsalz, wie Tetrabutylamonniumbromid, zugesetzt wird.

Beispiele für geeignete Reaktionsmedien sind, ohne daß diese Auf zählung einschränkend wirken soll: Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol; Dioxan; Dialkylather,' Niedrigalky!ester von niederen Fettsäuren, unsubstituierte oder substituierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Hexamethy!phosphorsäure-triamid.

130017/0712

* ORIGINAL INSPECTED

M/21 234

Beispiele für geeignete organische Reaktionsmedien sind Äthanol, Isopropanol, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran.

Eine ausreichende Kühlung ist insbesondere während der Umwandlung des Sulfids in das SuIfoxid nötig, weil die Reaktionsgeschwindigkeit hoch und die Reaktion exotherm ist, während die Umwandlung vom Sulfoxid zum Sulfon unter Erwärmen durchgeführt werden muß oder bei Umgebungstemperatur eine längere Reaktionszeit erforderlich ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderem Interesse bei der Herstellung bestimmter Ester der Formel I, insbesondere der wichtigen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia:

O=C

Ia

COOCH-X

worin

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl, Aryl- oder

Aralkylrest, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Phenyl

oder Benzyl bedeutet

und
X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.

130017/0712

•ORIGINAL INSPECTED

M/21 234

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der Di-Ester der allgemeinen Formel IV:

IV

O=C N

''C-O-CH-O-C-R^ ^R3

worin

R₁ und R~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R CO- den Acylrest eines Penicillins oder einen Amidinopenicillanoylrest bedeutet.

Die Verbindungen der Formel Ia können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

O=C— N 1,, I O=C-N L,

''COOM ^K3 '*C00CHX

V VI

x) = Oxidation gemäß der vorliegenden Erfindung

worxn

R , R_ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

M ein Kation, wie Na , K , ein Ammoniumion, ein Trialkylammoniumion oder ein Tetraalkylammoniumion, wie ein Tetrabutylammoniumion, bedeutet und

13001770712

ORIGINAL INSPECTED

M/21 234 rf

Y ein Brom- oder Jodatom oder einen Alkylsulfonyloxy-Halogensulfonyloxy-, a-Halogen-alkoxysulfonyloxy- oder
Arylsulfonyloxyrest darstellt.

Das Veresterungsverfahren V V VII erfolgt in einem geeigneten

Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid so lange und bei einer angemessenen
Temperatur bis die gewünschte Umwandlung erfolgt ist,
gewöhnlich bei Temperaturen von 0 ⁰C bis 60 ⁰C.

Die Verbindungen der Formel Ia können auch hergestellt werden,
indem man zuerst eine Verbindung der Formel V dem erfindungsgemäßen Oxidationsverfahren unterwirft und anschließend das ι erhaltene SuIfon verestert, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel Ia erhält. Vorzugsweise führt man jedoch
bei der Herstellung der Verbindungen der Formel Ia zuerst
die Veresterungsreaktion durch und oxidiert anschließend ' wie erfindungsgemäß beschrieben. Beide Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia fallen in den Rahmen \

der Erfindung. '

■ j

i Einige Verbindungen der Formel VII sind neu und sind somit

ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Ein spezielles Beispiel für ein wertvolles Zwischenprodukt ! ist die bisher unbekannte Verbindung der Formel VII, J

worin R₁ und R., Wasserstoff und X Chlor bedeuten. j

Der bei dem erfindungsgemäßen Oxidationsverfahren verwendete Katalysator wird geeigneterweise in Form eines Salzes
eingesetzt. Ist das Reaktionsmedium wäßrig, kann ein Alkalimetallsalz bevorzugt sein, während man bei einem organischen

Medium den Katalysator geeigneterweise in Form eines Salzes ₍ mit einem organischen Kation, z.B. in Form eines quaternären ; Ammoniumsalzes, wie eines Tetrabutylammoniumsalzes, einsetzt- ι

1 30017/071 2 ORIGINAL INSPECTED

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel

Chlorinethyl-1 ,1 -dioxopenicillanat

A. Tetrabutylammonium-penicillanät

Zu einer gekühlten Lösung (+5⁰C) von 35,7 g (0,105 Mol) Tetrabutylainmoniumhydrogensulfat in 80 ml Wasser gibt man 100 ml Dichlormethan und anschließend 30 %-iges Natriumhydroxid, um den pH auf 3 einzustellen. Man gibt 24 g (0,1 Mol) Kaliumpenicillanat zu und stellt den pH mit 30 %-igem Natriumhydroxid auf 7 ein. Man trennt die organische Schicht ab, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit 20 ml Anteilen Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte trocknet man, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält die Titelverbindung als gelbbraunes öl (45 g).

B. Chlormethyl-penicillanat

Man löst 45 g Tetrabutylammoniumpenicillanat in 100 ml Chlorjodmethan und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, überschüssiges Chlorjodmethan entfernt man bei verringertem Druck, zuerst bei 10 mm Hg, schießlich bei 0,1 mm Hg. Den halb-kristallinen Rückstand behandelt man mit 200 ml Äthylacetat, filtriert abgetrenntes Tetrabutylammoniumjodid ab und wäscht mit· Äthylacetat. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den braunen Rückstand an Silicagel (Hexan-Äthylacetat (4:1)) wobei man die Titelverbindung als ein leicHt gelbliches öl erhält. Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigt eine starke Bande bei 1765 - 1785 cm" .

130017/0712

m/2! 234

NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt Peaks bei S = 1.55 (s) ,

1.87 (s), 3,10 (dd, J=16, J=2) , 3,62 (dd, J=16, J=4) , 4,50 (s),

5,30 (dd, J=2, J=4), 5,65 (d, J=6,5),

5.88 (d, J=6,5).

C. Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 12,5 g (0,05 Mol) Chlormethylpenicillanat in 96 %-igem Äthanol (50 ml) gibt man 100 mg Natriumwolframat gelöst in 0,5 ml Wasser. Dann gibt man auf einmal 11 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid zu. Un- · mittelbar entwickelt sich keine Wärme, aber nach einigen Minuten setzt eine exotherme Reaktion ein. Durch Kühlen in Eiswasser hält man die Temperatur unterhalb 30 ⁰C ^: und läßt die Mischung bei Umgebungstemperatur 20 Stunden j stehen. Man kühlt die kristalline Masse auf 0 ⁰C, filtriert j die Kristalle ab, wäscht, trocknet und kristallisiert aus Äthylacetat-Hexan um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. = 95 - 96 ⁰C. j

(Chloroform)
Das IR-Spektrum/zeigt starke Banden bei 1805, 1780, 1330 und

1120 cm"¹. ι

Beispiel

1,1-Dioxopenicillansäure

Zu einer gekühlten (10 ⁰C), gerührten Lösung von 12 g (0,05 Mol!) Kaliumpenicillanat und 100 mg Natriumwolf ramat in 50 ml Wasser gibt man portionsweise 11 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid. Während der Zugabe der ersten 5 ml entwickelt sich Wärme und man hält die Temperatur durch Kühlen in Eiswasser unterhalb 30 ⁰C. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur Stunden stehen und zerstört überschüssiges Wasserstoff-

130017/0712

ORIGINAL INSPECTED

M/21 234 y

peroxid mit Natriumbisulfit. Man sättigt die Mischung mit Natriumchlorid und stellt den pH mit konz. Chlorwasfeerstoffsäure unter 50 ml Äthylacetat auf 1,5 ein. Man trennt die Schichten/ extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 25 ml Anteilen Äthylacetat. Man trocknet die vereinigten Extrakte, und engt das Lösungsmittel im Vakuum ein. Den kristallinen Rückstand wäscht man mit Hexan wobei man die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem. Fp. 154 ⁰C (Zers.) erhält.

Beispiel

Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 2_r5 g (0,01 Mol) Chlormethylpenicillanat in 25 ml Äther gibt man 2,5 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid und 40 mg Natriumwolframat in 0,25 ml Wasser. Man rührt die Mischung 2 Tage bei Umgebungstemperatur, entfernt dann den Äther im Vakuum, filtriert die abgetrennten Kristalle ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit kaltem 2-Propanol, wobei man die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp 96 - 97 ⁰C erhält.

Beispiel

Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Chlormethylpenicillanat und 0,5 g Tetrabutylammoniumbromid in 25 ml Dichlormethan gibt man 2,5 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxyd und 40 mg Natriumwolf ramat in 0,25 ml Wasser. Man hält die Temperatur durch Kühlen in Wasser unterhalb 30 ⁰C.

130017/07-12

ORIGINAL INSPECTED

M/21 234 ~ΑΚ~

Nachdem man 2 Tage bei Umgebunstemperatur gerührt hat, entfernt man das Dichlormethan im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die Ätherphase wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel (Hexan-Äthylacetat (3:2)) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp 96-97 ⁰C erhält.

Beispiel

Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Chlormethylpenicillanat in 25 ml 2-Propanol gibt man 2,5 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxyd und 40 mg Natriumwolframat in 0,25 ml Wasser.

Man hält die Temperatur unterhalb 30 ⁰C und läßt dann 24 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Nachdem man auf 0 C gekühlt hat, werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem 2-Propanol gewaschen, wobei man die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem FP. 96 bis 97 °C

erhält.

Beispiel

1-Chloräthyl-1,1-dioxopenicillanat

A. Chloräthyl-penicillanat

Man verfährt wie in Beispiel 1B beschrieben, ersetzt jedoch Chlorjodmethan durch 1,1-Chlorjodäthan, und erhält die Titelverbindung in Form einer öligen Substanz, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.

130017/0712

M/21 234

B. 1-Chloräthyl-1,1-dioxopenicillanat

Man verfährt wie in Beispiel 1C beschrieben, ersetzt
jedoch Chlormethylpenicillanat durch Chloräthylpenicillanat, das wie in Stufe A dieses Beispiels beschrieben hergestellt wurde, und erhält die Titelverbindung in Form
einer kristallinen Mischung der beiden Diastereoisomeren.

Beispiel

6a-Brom-1,1-dioxopenicillansäure

Zu einer Lösung von 4,3 g (0,015 M) öa-Brompenicillansäure
in 15 ml Äthanol gibt man 1,5 ml (0,5 M)wäßriges Natrium-

wolframat und anschließend 4 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxyd. !

Nach etwa 5 Minuten steigt die Temperatur allmählich auf ; 50 ⁰C und man hält die Mischung 2 Stunden bei dieser Temperatur.

Nach Kühlen in Eis zerstört man überschüssiges Wasserstoff- ι

i peroxyd mit Natriumbisulfit und engt die Mischung im Vakuum j

zur Trockne ein. Den Rückstand extrahiert man mit 50 ml j

Äther und engt den Extrakt im Vakuum ein. Dann kristallisiert j

man den Rückstand aus Äther-Diisopropyläther, wobei man die j

Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhält, i

Fp. 1-24-126 °C. j

NMR-Spektrum (CD₃OD) zeigt Peaks bei £ = 1;48 (s), 1,59 (s),

4,48 (s), 5,10 (d, J=2Hz), 5,35 (d, J=2Hz)

130017/0712

ORIGINAL INSPECTED

B e' i s ρ* ±'el 8 - ...

1,1 -DioxopeniGiiiärιόyloxymethyl■-phenOxyIiιethylpenicillaήat'■■ -."

Zu einer Lösung. von_: \, 41.. g .(5 mMol) Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxld in 25,_vml Dimetliylformamid^gfbt.irian 1,,94 g (5.. mMol) Kaliumphenoxymethylpenicillanat und rührt die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wäscht man die Mischung-mit 4 χ 25 ml Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Das Rückstandsöl reinigt man durch Trockensäulenchromatographie an Silicagel (Äthylacetat-Petroläther, 8:2), wobei man ..die gewünschte Verbindung als leicht gelblichen-Schaum--erhält. - ..,......_._■

1,1—Dioxopenicillanoyloxymethyl-e'- (p-a-aminq-a-phenylacetamido)-penicillanat-Hydroehlorid-. . _;,- —i_;-, ,.. --■-

Wenn, man wie in Beispiel 8 beschrieben verfährt,, jedoch _v,. Kaliumphenoxymethylpenicillanat durch Kalium-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat .ersetzt, so erhält man die Titelyerbindung als farblosen Schaum. _r : ■ .

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigt Signale; bei 6 51.-38 (s, 6H; 2-Cg₃ - ■ ■—'■- ■·■■*■":■.:■■=■ .φ,46 (s, 3H; 2-CH₃), 1_r58 (s, 3H; 2-CH₃),

3,56 (m, 2H; 6a-H und 6ß-H) , 4,60 (s,1Hj| 3-H), 4,63 (s, 1H; 3-H), 5,03 (m, 1H; ! 5-H) , 5,27 (s, 1H; CH-NH₂), 5,53 (s, 2H;| 5-H und 6-H), 5,97 (bs, 1H; OCH₉O), und! 7,53 (s, 5H; arom. CH) ppm. !

Tetramethylsilan wurde als externer Standard verwendet.

13 0 017/0712

INSPECTED

M/21 234 %Λ9

B -e -i g-p"i-e Ί- ' 10

1,1-Dioxopenicillansäure

Eine gerührte"Lösung von'288 g (Ί Mol) von Peniciliänsäure- "' morpholinsaiz in 1 1 Wasser,säuert man mit Chlorwasserstoffsäure auf 3,4 an und gibt dann 12,5 g Natriumwolframat zu. Während etwa 4 Stunden gibt man portionsweise 330 ml (3,3 Mol) 30 %-iges Wasserstoffperoxid zu," wobei man" die Temperatur unterhalb 25 ⁰C hält. Nachdem man "über Nacht bei 5 ⁰C stehen gelassen hat, wird überschüssiges Wasserstoffperoxid mit Natriumbisulfit zerstört. Man gibt'300 g. Natriumchlorid zu, stellt den pH mit Chlorwasserstoffsäure auf 1,1 ein und extrahiert dann die Mischung dreimal mit 1 1-Anteilen Äthylacetat. Nach dem Trocknen engt man die organische Phase im

.-'■;·■- · ■-.■..;.-'-. . -- ■-, ...- -■ :i?r*?_ ^tsl '-.ν.'.";:■■-. -jvru-- _:di^:-;.^;"" :'-;., Vakuum auf etwa 1 1 ein, und gibt danach 3 1 Heptan zu.

Nachdem man über Nacht bei 5 C stehen gelassen hat, werden die Kristalle gesammelt und mit Heptan gewaschen, wobei i man die Titelverbindung in Form von schwach gelben Kristallen mit einem Fp 148-150 ⁰C erhält.

B ei s--p--i-"e--l 1-1 - -. - I

Kalium-1,1-dioxopenicillanat' " "" "'"' " ' [

Eine Lösung von 23,3 g (Q,1"MoI) 1>1-Dioxopenicdllansäure in 100 ml (99 %igem) Äthanol erwärmt man;νa&M'i.einem.. Dampfbad auf etwa .45 C- Man : setzt. eine Lösung, von- LsPx g ;Kaliumacetat in 60 ml (99 %-igem):- warmem Äthanolx-ζμ"und induziert^die.;;,, Kristallisation durch Ankratzen» -_;'χ:>ο:;,: -. :j,; :,■;.■■ ν :ur <--.-.;-Nachdem man etwa 1 0-λMinuten stehen, gelasseii hat,* w.erxieäj';^:- die Kristalle abfiltriert und mit Ät.haIJol·_i und Äther gewaschen, wobei man die Titelverbindung in Form von farblosen., .. Kristallen erhält.

130017/0712

ORIGINAL INSPECTED

M/21 234 - y

Beispiel 12

ea-Chlorpenicillansäure-i, 1 -dioxid

Verwendet man öa-Chlorpenicillansäure anstelle der 6a-Brompeni ,cillansäure in dejn Verfahren nach Beispiel 7, so erhält man Ga-Chlorpenicillansäure-I,1-dioxid in Form von Kristallen aus Diisopropyläther, Fp 134-137 ⁰C.

NMR-Spektrum (CDCl-) zeigt Signale bei (T= 1,50 (s, 3H; 2-CHO

1,64 (s, 3H; 2-CH₃), 4,46 (s, 1H; 3-H) , 4,70 (d, J=I,5Hz, 1H, 6-H) , und 5,18 (d, J=1,5Hz, 1H; 5-H) ppm.

Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet.

Ein kristallines Kaliumsalz der obigen Verbindung erhält man durch Zugabe einer äquimolaren Menge an 0,8 M Kalium-2-äthylhexanoat in Aceton zu einer gerührten Lösung von 6a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid in Aceton.

Beispiel 13

Pivaloyloxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

A. Pivaloyloxymethyl-penicillanat

Zu einer gerührten Suspension von 12 g (0,05 Mol) Kaliumpenicillanat in 50 ml DMF gibt man 7,5 ml Chlormethylpivalat. Nachdem man 24 Stunden gerührt hat, setzt man 100 ml Äther zu und wäscht die Mischung zweimal mit Wasser (100 + 50 ml).Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man die Titelverbindung als schwach gelbes öl erhält.

Das IR-Spektrum (CHCl-)zeigt eine starke Bande zentriert bei 1765 cm"¹. f

1 3001 7/0712

B. Pivaloyloxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 3,14 g (0,01 Mol) der Verbindung aus A in 25 ml (96 %-igem) Äthanol gibt man 2,2 ml (30 %-iges) Wasserstoffperoxid und dann ΐ :ml (0,5 M) wäßriges Natriumwolframat. Im Verlauf von TO Minuten steigt die Temperatur auf etwa 35 ⁰C. Nachdem man 20 Stunden gerührt hat, gibt man 50 ml Wasser zu und entfernt das Äthanol im Vakuum. Das abgeschiedene öl wird mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Äther und ergibt die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 103-104 ⁰C.

Das NMR-Spektrum (CDCl-) zeigt Peaks bei 0 =1,27 (s) , .

1,47 (s)r 1,62 (s), 3,52 (m) ,

4,47 (s), 4,7Q (m), 5,73 (d, J=6Hz)^ 5,98 (d, J=6Hz).

Beispiel 14

Acetoxymethyl-oa-methoxy-i,1-dioxopeniciilanat A. Acetoxymethyl-ea-methoxy-penicillanat -

Zu einer gerührten Suspension von 4,61 g (0,01 Mol) von Acetoxymethyl-e-aminopenicillanat^-toiuolsulfonsauresalz ! in einer kalten (0-3 C) Mischung von 400 ml Dichlormethan \ und 400 ml Wasser gibt man 3,45 g (0,05 Mol) Natriumnitrit i und 1,90 g. (Q, 01 Mol) 4-Toluolsulfonsäure. Letztere wird in drei gleichen Anteilen in Abständen von 5 Minuten zugesetzt'. Nachdem man weitere 20 Minuten bei 0-3 ⁰C gerührt hat, ] wird die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und ί im Vakuum auf etwa 40 ml eingeengt. Man setzt dann 2 ml Methanol und 0,2 ml Bortrifluorid-ätherat unter Rühren : zu, wobei sich eine sofortige Stickstoffentwicklung zeigt.

130017/0712

ORIGINAL INSPECTED

ΛΑ

Nachdem man 5 Minuten gerührt hat gibt man 10 ml (0,2 Mol) wäßriges Kaliumhydrogencarbonat zu. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht 2 mal mit 5 ml wäßrigem Natriumchlorid, trocknet und engt im Vakuum ein. * Das Rückstandsöl wird durch Chromatographie an Silicagel (Äthylacetat-Hexan (3:7)) gereinigt, wobei man die reine Titelverbindung als schwach gelbes Öl erhält.

Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigte Signale bei 6= 1,46 (s),

1,55 (S), 2,11 (S), 3,51 (s) , 4,50 (s), 4,57 (d, J=1,5 Hz), 5,29 (d, J=1,5 Hz) und 5,78 (s).

B. Acetoxymethyl-oa-methoxy-i,1-dxoxopenxcillanat

Zu einer gerührten Lösung von 0,72 g (0,0024 Mol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,52 ml (30 %-iges) Wasserstoffperoxid und anschließend 0,24 ml (0,5 Mol) wäßriges Natriumwolframat. Die Temperatur steigt im Verlauf von 5 Minuten auf 36 C. Nachdem man 20 Stunden gerührt hat gibt man 20 ml Wasser zu und entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufbereitet, wobei man ein gelbliches öl erhält, welches durch Chromatographie an Silicagel (Äther) gereinigt ein Öl ergibt, das aus Äther umkristallisiert die Titelverbindüng in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 88-90 C ergibt.

Das NMR-Spektrum zeigt Signale bei O= 1,41 (s), 1,56 (s),

2,14 (s), 3,57 (S), 4,41 (s), 4,62 (d, J=1,5 Hz), 5,02 (d, J-1,5 Hz) und 5,72-5,91 (ABq, J=5,8 Hz).

1 30017/0712

..4

Claims (8)

M/21 234 3037836 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

HOO
S

O=C N

worin

R₁ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluor-

methyl bedeutet,

R„ eine Carboxy-Gruppe oder e;ine geschützte, insbesondere ! eine veresterte Carboxy-Gruppe bedeutet; ^:

oder deren Salze, falls R_? für eine Carboxygruppe steht
oder R- eine basische oder saure Gruppe enthält,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen j Formeln II oder III: ;

O=C N-

II

Il

O=C N-

2 III

worin R- und R_? die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

130017/0712
ORIGINAL INSPECTED

M/21 234 - 2 -

oder deren vorstehend definierte Salze unter Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxydationsmittel in Gegenwart eines Wolfram- oder Molybdärt-Katalysators oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und etwa Raumtemperatur oder etwas darunter, vo:
durchgeführt wird.

etwas darunter, vorzugsweise bei etwa 20 C bis 30 C

3. Verfahrennach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in Form eines Salzes eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ Wasserstoff bedeutet und R„ für eine Carboxy-Gruppe ι

steht. Ϊ

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ! R₁ für Brom steht und R_ eine Carboxygruppe bedeutet. j

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, \

daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I j herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff bedeutet und R für -COOCH₂Cl steht.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Brom.bedeutet und R₂ für -COOCH₂Cl steht.

130017/0712

ORIGINAL INSPECTED