DE3034005C2 - Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE3034005C2 DE3034005A DE3034005A DE3034005C2 DE 3034005 C2 DE3034005 C2 DE 3034005C2 DE 3034005 A DE3034005 A DE 3034005A DE 3034005 A DE3034005 A DE 3034005A DE 3034005 C2 DE3034005 C2 DE 3034005C2
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Description

bedeutet.
2. t -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-2-pyridylmethylthioester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-3-pyridylmethylthioester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. 1 (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-4-pyridylmethylthioester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(CH2Jn-SH
(Π)
in der η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, umsetzt oder
b) 1 (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäur': in Gegenwart eines Carbodiimide oder in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylphosphoramiddichlorid und einer schwachen Base in einem organischen Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel Il umsetzt oder
c) 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure-Ci_4-alkylester in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Trimethylaluminium mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.
6. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 -4 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.
Die Erfindung betrifft Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel mit antithrombotischer, antiarteriosklerotischer sowie antiphlogistischer Wirkung.
Die Erfindung betrifft Indolessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
l-(p-ChIorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurechlorid in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkalisalz von Verbindungen der allgemeinen Formel 11
40
CH3O
45
50
CH2-C-S-(CH2),
worin
55 η = eine ganze Zahl von 1 bis 2
bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wie z. B. Hydrochloride, Fumarate, Tartrate, Succinate, 2-Ketoglutarate, Citrate, Salicylate oder Acetylsalicylate.
Ganz besonders bevorzugt aufgrund ihrer Eigenschaften sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel !, in denen η 1 ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, indem man in an sich bekannter Weise
a) 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäurechlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie ζ. B. cyclische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, Benzol, Hexan, Chloroform. Dimethylformamid oder Dichlormethan, mit einem Alkalisalz, insbesondere Natrium- oder Kalium-Salz von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
IQ
(CHJn-SH
(Π)
15
in der η die Bedeutung! oder 2 hat, umsetzt, oder
b) 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indoI-3-essigsäure in Gegenwart eines Carbodiimide, insbesondere Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylphosphoramiddichlorid und einer schwachen Base (z. B. Pyridln, Triethylamin oder Kaliumcarbonat) in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Hexan, Dimethylformamid oder Dichlormethan, mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, oder
c) 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure-Ci -4-alkylester, insbesondere Methyl oder Ethylester, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Hexan oder Dimethylformamid, insbesondere Dichlormethan, in Gegenwart von Trimethylaluminium, gelöst in einem Kohlenwasserstoff, insbesondere Hexan, mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.
35
Die zur Umsetzung geeigneten Reaktionstemperaturen bei Verfahren a —c liegen zwischen 0° und 60° C, bevorzugt bei 20°-25°C. Die Verfahrensvariante c wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Schutzgases durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antithrombotische, antiarteriosklerotische, analgetische sowie ausgeprägte antiphlogistische Wirksamkeit. Sie eignen sich besonders zur Therapie von rheumatischen Krankheiten, wie z. B. Arthrosen oder chronischer Polyarthritis, wobei sie sich durch eine sehr gute Verträglichkeit auszeichnen, da sie geringe Toxizität zeigen und im Gegensatz zu bekannten entzündungshemmenden Therapeutika (US 41 19 638, DD 70 880) keine Magenunverträglichkeit, wie z. B. Ulcusbildung oder gastrointestinale Irritationen, zeigen.
Die erfindungsgemäßen Indolessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate, die als wirksame Komponente die erfindiingsgemäßen Stoffe enthalten, kann der Wirkstoff in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und/ oder Trägerstoffen eingesetzt und auf übliche Weise formuliert werden. Im human- oder veterinärmedizinisehen Bereich kann der Wirkstoff in jeder beliebigen Form, z. B. systemisch, angewendet werden, unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebespiegeln an Wirkstoff gewährleistet ist. Dies kann in oraler, rektaler oder parenteraler Gabe in geeigneten Dosen erzielt werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sole oder Gele. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 20 bis 500 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 200 mg, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Geeignete Trägerstoffe, die zur Herstellung oral verabreichbarer Mittel dienen, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat- oder Pulverform, gehören beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat. Stärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglycol, Carboxymethylcellulose, Schellack oder dergleichen. Die Tabletten können auf übliche Weise überzogen werden. Flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichung können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen oder Lösungen vorliegen.
Bei den injizierbaren Formulierungen kann es sich um wäßrige oder ölige Suspensionen oder Lösungen, um pulvrige Zusammensetzungen mit einem Füllstoff und um gefriergetrocknete Präparationen, die vor ihrer Anwendung aufgelöst werden, handeln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung vorliegen, welche pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten können, wie z. B. Polyethylenglycol, Lanolin, Kakaobutter, Triglycenid.
Externe Präparationen werden vorzugsweise in Form von Salben oder Cremes hergestellt, die auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Bestandteile hergestellt werden.
Beispiel 1
l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-2-pyridylmethylthioester
6,5 g (0,018 Mol) l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure werden in 60 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 2,9 g (0,023 Mol) 2-Mercaptorrethylpyridin und 4,9 g (0,023 Mol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid 24 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform-Hexan (1 :1) als EIutionsmittel Chromatographien.
Ausbeute: 7,1 g (84,7% d. Th.)
Fp:l53-154°C
Molekulargewicht: 465,99 (C25H22O3N2SCI)
berechnet:
C 63,21%, H 4,57%, N 5,88%, S 6,72%
gefunden:
C 64,44%, H 4,75%, N 6,01%, S 6,88%
Beispiel 2
l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-3-pyridylmethylthioester
34,2 g (0,1 Mol) l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurechlorid (hergestellt aus der entsprechenden Indolessigsäure mit Oxalylchlorid) werden in 500 ml trockenem Dichlormethan unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit 16,2 g (0,12 Mol) 3-Mercaptomethylpyridin-Natriumsalz versetzt und 6 Stunden bei
" Zimmertemperatur gerührt Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Natriumchlorids wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das resultierende Reaktionsprodukt säulenchromatographisch mit Kieselgel als Adsorbens und Chloroform als Elutio.ismittel gereinigt
Ausbeute: 33 g (70,8% d. Th.)
Fp.: 127-128-C bzw. Hydrochlorid Fp. 159-161°C
(aus Methanol-Äther)
Die Ätherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Chloroform als Extraktionsmittel gereinigt
Ausbeute: 8,5 g (89,9% d. Th.) leicht gelblich gefärbte hygroskopische Substanz vom Rt- Wert 0,813 (Kieselgel-Fertigplatten)
Laufmittel: Chloroform-Methanol 95 :5
Molekulargewicht 494 (C27H26O3N2S1Cl1)
berechnet:
C 65,65%, H 5,31%, N 5,67%, S 6,48%
gefunden:
C 63,91%, H 5,18%, N 5,42%, S 6.52%
SalicylatFp.:224-225°C
Analog Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 10 30 mg
Tabletten 150 mg
50 mg
7 mg
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methoxy-2-methyl- 3 mg
S-indolessigsäure-S-pyridylmethyl-
thioester
Lactose
Kristalline Cellulose
Calciumcarboxymethylcellulo^e
Magnesiumstearat
CH3O
CH2-C-S-(CH2)
C = O
CH3
Die aufgeführten Stoffe wurden nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt
Beispiel 11
Kapseln
l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-3-pyridylmethyithioester 50 mg
Talkum 5 mg
Kieselsäuregel 10 mg
werden gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Versuchsbericht
Vergleich der pharmakologischen und toxikologischen Daten der erfindungsgemäßen Substanz 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indolessigsäure-3-pyridylmethylthioester (Beispiel 2) mit l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-4-tert.-butylphenyl-thioester aus US 41 19 638 (Vergleich 1) und der Ausgangssubsianz l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure (Vergleich 2, Indometacin).
Bei- η Pyridyl spiel
Salz
Schmelzpunkt
0C
I 3 2 2-Pyridyl Hydro 125-126
{:· chlorid
K 4 1 4-Pyridyl - 207-209
i: 5 1 6-Methyl-3-pyridyl - 136-138
■·' 6 1 6-Chlor-2-pyridyl - 168-170
7 1 5-Fluor-2-pyridyl - 165-166
8 1 3-Pyridyl Fumarat 127
9 2 2-Pyridyl Acetyl- 210-211
salicylat
*) hygroskopisch.
1. Adjuvans-Arthritis (therapeutisch, 17. Tag p.i.) Durch subplantare Injektion von 0,05 ml »Completten Freund'schem Adjuvans« in die linke Hinterpfote wird bei Wistar-Ratten eine Arthritis induziert. Da sich ab dem 8. Tag p.i. die Polyarthritis bei den Versuchstieren ausbildet, wird die Versuchssubstanz ab dem 10. Tag p.i. peroral appliziert (therapeutische Anwendung). Am 14. und 17. Tag p.i. wird die Volumenzunahme der nicht injizierten Hinterpfote als Maß der Polyarthritis bestimmt.
2. Magenschleimhautverträglichkeit
Subakut. Wistar-Ratten (Körpergewicht ~150g) so werden an drei aufeinanderfolgenden Tagen peroral mit der zu prüfenden Substanz behandelt. Trinkwasser und Futter stehen ad libitum zur Verfügung. Am dritten Tag werden die Versuchstiere getötet und die Magenschleimhaut untersucht und auftretende Läsionen nach einem Bewertungsschlüssel beurteilt und mit einem Index versehen.
3. Toxikologie (LD 50)
Die »dosis letalis« 50 wird nach einmaliger peroraler Applikation und 14tägiger Beobachtungszeit für die drei genannten Substanzen ermittelt.
Effektive Dosen und therapeutische Breite
Beispiel 2 Vergleich I
Vergleich 2
~ 0,5 mg/kg
315,2 mg/kg
56,2 mg/kg
-630,4
-112,4
1. ED 50
Adj. Arthritis ther.
17. Tag
2. LD 50
Maus p.o.
3. no effect level
MSV*) subakut
4. therap. Breite 1
2/1
5. therap. Breite 2
3/1
*) Magenschleimhautverträglichkeit.
Diese Ergebnisse zeigen, daß beim Vergleich der therapeutischen Breiten 1+2, die den Dosis-Abstand zwischen antiarthritischer Dosis und toxischer bzw. magenschleimhautschädigender Dosis charakterisieren, die erfindungsgemäße Substanz (Beispiel 2) sowohl gegenüber Indometacin (Vergleich 2) als auch gegenüber US 41 19 638 (Vergleich 1) eine vielfache Verbesserung und einen überraschenden Fortschritt darstellt.
Die Untersuchung der übrigen erfindungsgemäßen Substanzen ergibt ähnlich gute Ergebnisse, z. B.
Beispiel 1:
l-(-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyI-3-indolessigsäure-2-pyridylmethylthioester
therap. Breite 1:326,5
Tabelle 1
Vergleich mit Cinmetacin (DD 70 880) > 100 mg/kg
2150 mg/kg
< 1 mg/kg
< 21,5
< 0,01
- 0,34 mg/kg
40,3 mg/kg 1 mg/kg -118,6
- 2.9
Beispiel 3:
l-(p-Chiorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-2-(2-pyridyI)-ethylthioester
therap. Breite: 562,3
Beispiel 4:
l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoiessigsäure-4-pyridylmethylthioester
therap. Breite: 452,4
Beispiel 5:
1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-(6-methyl-3-pyridyl)-methyl- thioester
therap. Breite: 384,7
Beispiele:
1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure-it-chlr-T^-pyridylJ-methyl- thioester
therap. Breite:416,8
Estmodell/Parameter Beispiel 2 9,52 Cinmetacin 22,0 Vergleich von
(erfindungs 20. Tag 0,27 (Vergleich aus 21. Tag 11,14 Beispiel 2 mit
gemäß) DD 70 880) Cinmetacin
Pfotenödem p.o. ED50 (mg/kg) 20. Tag 0,25 28. Tag 3,30 2,3
Adjuvans Arthritis prophylaktisch ED50 41,3
(mg/kg) 315,2 750
Adjuvans Arthritis therapeutisch ED30 i.p. 360 13,2
(mg/kg) >100 ■ 2,5-5
LD50 Maus p.o. (ing/kg) > 10,5 0,11-0,23 0,42
33,1 34
MSV*) akut no effect lev. (mg/kg) >20-40
Therap. Breite 5/1
Therap. Breite 4/1
*) Magenschleimhautverträglichkeit.
Während die erfindungsgemäße Substanz des Beispiels 2 am 20. Tag p.i. (therapeutische Anwendung) bei niedriger Dosierung antiarthritische Wirkung zeigt, wurde eine vergleichbare Wirkung von Cinmetacin erst bei rund lOfach höherer Dosierung am 28. Tag p.i. erzielt zu 6:
Die Bestimmung der therapeutischen Breite wurde durchgeführt, um den Dosisabstand zwischen der entzündungshemmenden Wirkung und beginnender Nebenwirkung (Magenschleimhautreizung) zu ermitteln. Dabei zeigte sich die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Cinmetacin um ein Vielfa-
ίο
ches überlegen. Während bei Cinmetacin bereits bei therapeutischer Dosierung mit Magenschleimhautreizung zu rechnen ist, können diese Nebenwirkungen bei der erfindungsgemäßen Verbindung aus Beispiel 2 erst bei einer Dosierung erwartet werden, die um mehr als das lOfache über der therapeutisch wirksamen Dosierung liegt.
Aufgrund der vorliegenden Befunde ergibt sich bei einem Vergleich der erfindungsgemäßen Substanz aus Beispiel 2 mit Cinmetacin folgendes Gesamtbild:
Bei ähnlich hoher therapeutischer Breite 7 bei der akuten Entzündungshemmung (Pfotenödem) weist die erfindungsgemäße Substanz des Beispiels 2 gegenüber dem Vergleich Cinmetacin eine mehr als 20fach günstigere Magenschleimhautverträglichkeit und eine 10- bis 40fach günstigere antiarthritische Wirkung auf.
Tabelle 2
Vergleich der erfindungsgemäßen Substanzen aus Beispiel 1, 2 und 4 mit Cinmetacin
Substanz Carragenin-Test
ED50 		Magenschleimhaut-
Verträglichkeit, akut
no effect level		 Therapeutische Breite
MSV/ED50
(mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.)
Beispiel 2 9,52 >100 >10,5
Beispiel 1 8,10 >100 >12,3
Beispiel 4 2,64 >100 >37,8
Cinmetacin 22,0 2,5-5,0 0,11-0,23

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Indolessigsäure-Derivate und deren Salze der allgemeinen Formel I
CH3O
CH2-C-S-(CH2),
CH3
π = eine ganze Zahl von 1-2
DE3034005A 1980-09-10 1980-09-10 Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE3034005C2 (de)

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EP81104024A EP0047358B1 (de) 1980-09-10 1981-05-26 Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3236243A1 (de) * 1982-09-30 1984-04-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwefelhaltige indolderivate
ES2312819T3 (es) 2002-11-25 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indolilo.
CN104876848B (zh) * 2015-05-15 2017-05-17 南开大学 一种1‑酰基‑3‑吲哚硫酯化合物及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD70880A (de) *
US3966956A (en) * 1972-07-14 1976-06-29 Troponwerke Dinklage & Company [1-(P-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole]acetoxyacetic acid and salts in treating inflammation
US4119638A (en) * 1976-11-29 1978-10-10 G. D. Searle & Co. Thio-ester of 1 (p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid
DE2735537A1 (de) * 1977-08-06 1979-02-22 Troponwerke Gmbh & Co Kg Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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