DE2913295A1 - 4-oxo-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-3-n- (1h-tetrazol-5-yl)carboxamide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel - Google Patents

4-oxo-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-3-n- (1h-tetrazol-5-yl)carboxamide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel

Info

Publication number
DE2913295A1
DE2913295A1 DE19792913295 DE2913295A DE2913295A1 DE 2913295 A1 DE2913295 A1 DE 2913295A1 DE 19792913295 DE19792913295 DE 19792913295 DE 2913295 A DE2913295 A DE 2913295A DE 2913295 A1 DE2913295 A1 DE 2913295A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
radicals
pyrido
alkylamino
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19792913295
Other languages
English (en)
Other versions
DE2913295C2 (de
Inventor
Peter Frederick Iuby
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE2913295A1 publication Critical patent/DE2913295A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2913295C2 publication Critical patent/DE2913295C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE _ Λ
J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPL. INO. DR. PHIL. DIPL. CHBM.
W. BUNTE (ΐ9Ββ-ΐθ7β) K. P. HÖLLER
DR. INO. DR. RBR. NAT. DIPL. CHBM.
TBLBFONl (089) 37 60 TELBXl B21B208 ISAR D
BAUERBTBABBB 22, BOOO MÜNCHEN
München, 3. April 1979 M/20 071
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022
4-0xo-4H-pyrido/i ^-
(1H-tetrazol-5-yl)carboxamide , Verfah· ren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel
POSTANSCHRIFT I POSTFACH 78Ο, D-8OOO MÜNCHEN 43
H/20 071 -6-
SY-1563
Die Erfindung betrifft gewlinschtenfall s substituierte 4-0xo-4H-pyrido/"1 ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol -5-yl)carboxamidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel. Die Verbindungen sind brauchbar als Inhibitoren für allergische Reaktionen.
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, wie Bronchialasthma und allergischer Rhinitis, von denen angenommen wird, daß sie hauptsächlich von einer Antigen-Antikörper-Wechselwirkung herrühren, wurden bereits verschiedene Arzneimittel eingesetzt. Bei Bronchialasthma,einer der schwersten Allergie-vermittelten Erkrankung, verwendet man hauptsächlich bronchodilatorisch wirksame Mittel, wie Theophyllin, Isoproterenol , Epinephrin und Atropin, um eine Symptomlinderung zu erzielen. Diese Arzneimittel sind jedoch mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet, sie bewirken beispielsweise eine Herzstimulierung oder führen zu gastrointestinalen Reizzuständen.
Durch die kürzliche Einführung des Dinatriumcromoglykats, das von J.S.G.Cox et al. in Adv. in Drug Res., 5_, 115 bis 196 (1970) beschrieben ist, wurde dem Arzt ein Mittel an die Hand gegeben, das bei Verabreichung an asthmatische Patienten vor der Inhalation spezifischer Antigene zu einer Inhibierung der Freisetzung der Mediatoren, beispielsweise Histamin und SRS-A (Slow-Reacting-Substance of Anaphylaxis) führt, von denen angenommen wird, daß sie für die asthmatische Reaktion verantwortlich sind. Obgleich hierdurch eine prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma ohne cardiovaskuläre Nebenwirkungen ermöglicht wurde und somit ein wesentlicher Fortschritt erzielt wurde, ist das Dinatriumcromoglykat mit einem wesentlichen Nachteil behaftet. Diese Verbindung kann nämlich nicht oral absorbiert werden und muß durch Inhalation verabreicht werden.
909842/0733
M/20 071 SY-1563
Was die erfindungsgemäßen Verbindungen anbetrifft, so wurden in der Literatur keine Beispiele für 4-0xo-4H-pyrido/"1,2-aJ-pyrimidin-3-N-(1H-tetrazo!-5-yl) carboxamide festgesteiIt, die insbesondere eine antiallergische Wirksamkeit aufweisen.
Erfindungsgemäß werden somit neue, therapeutisch brauchbare 4-0xo-4H-pyrido//1,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl )carbox- . amidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein pharmä zeutisches Mittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen : geschaffen. Hierdurch ist die Behandlung allergisch-mediierter Erkrankungen bei Säugern durch Verabreichung derartiger Derivate oder pharmazeutischer Mittel möglich geworden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur prophy- j Taktischen Behandlung allergischer Zustände, wie Bronchial- ! asthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, systemischer Anaphy-j laxe, Konjunktivitis, atopischer Dermatitis und Nahrungsmittel allergien. Sie sind brauchbar beim Reagin-mediierten Typ I Hypersensitivitätsasthma (Extrinsikasthma) und beim sogenannte^! Intrinsikasthma, bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Antigen nachgewiesen werden kann.
Die erfindungsgemäßen antiallergisch wirksamen Verbindungen können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden:
1 0
CON
Ν—
If
(I)
209842/0738
m/20 071 -8-
SY-1563
worin:
R1 R1 R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl , (niedrig)Alkenyl , (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkoxy , (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, -0-(niedrig)Alkenyl , -0-(CH2)mCH (CH2)n> worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, -OCH9(CH9)O(CH9) CH,, worin χ und y jeweils unabhängig voneinander für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl , (niedrig)Alkyl thio, Amino, Nitro, -N^CHg)^ worin r für 4 oder 5 steht, -N 0, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -CO2-(niedrig)Alkyl , Phenyl, Phenyl, das durch einen oder zwei (niedrig)Alkylreste, (nied-Hg)Al koxyreste oder Halogenreste substituiert ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl, RC-CO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, RC-COO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, -0(CH2)k0H, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, -OCH2-CH-CH2OH,
OH -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5, oder worin R2 und R3 oder OH
R und R zusammen für Methylendioxy oder -(CH2) - stehen, worin η für 3, 4 oder 5 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
wobei (1) nicht mehr als zwei der Reste R1 R1 R und R sterisch aufwendige Gruppen sind, d.h. für tertiäre Alkylgruppen oder
12 3
tertiäre Alkoxygruppen stehen, und wenn zwei der Reste R1 R , R und R
sterisch aufwendige Gruppen sind, diese sich nicht I
in benachbarten Positionen befinden, und wobei (2) nicht mehr als zwei der Reste R1 R1 R und R Nitrogruppen oder Trifluor methylgruppen bedeuten.
909842/0738
M/20 071 - 9 -
SY-1563
12 3 Die vorstehend definierten Substituentengruppen R , R , R und
4 R werden nachstehend weiter erläutert:
(a) Zu Halogen gehören Chlor, Brom, Fluor und Jod;
(b) (niedrig)Alkyl umfaßt geradkettige und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl , Isopropyl , n-Butyl , Isobutyl , sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl , Isopentyl, n-Hexyl , und dergleichen
(c) (niedrig)Al kenyl umfaßt geradkettige oder verzweigte unge-.i sättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die eine ' Doppelbindung aufweisen und 2 bis 6 Kohlenstoffatome ein- , schließlich enthalten, beispielsweise Vinyl, Allyl, Iso- i propenyl , 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl ; ;
(d) (niedrig)Alkoxy umfaßt C^-Cg-Alkoxyreste, deren Alkylteil wie vorstehend unter dem Punkt (b) definiert ist. Zu Beispielen gehören Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,
n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyl- j oxy, n-Hexyloxy, und dergleichen;
(e) -O-(niedrig)Alkenylgruppen umfassen Reste, in denen der Alkenylteil wie vorstehend unter Punkt (c) definiert ist, beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy;
(f) -0-(CH2)m-CH (CH2Jn umfaßt Cyclo(niedrig)alkoxygruppen und Cyclo(niedrig)alkyl-(C,-Cß)alkyloxygruppen , in denen der Cycloalkylring 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy , Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropyl methyloxy, Cyclopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyl
909842/0738
M/20 071 - 10 - ?q1
SY-1563 ^y ι o^y o
oxy, Cyclohexyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy ;
(g) -0-CH2(CH2)x0(CH2) CH3 umfaßt Reste, Wie -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2OCH2CH3 und -OCh2CH2CH2OCH2CH3;
(h) (niedrig)Alkylthio umfaßt C1-Cg-Alkylthioreste , in denen der Alkylteil wie vorstehend unter dem Punkt (b) definiert ist. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Methyl -thio, Äthylthio, n-Propylthio und n-Butylthio;
(i) (niedrig)Alkylamino umfaßt C.-Cg-Alkylaminoreste, in denen der Alkylteil wie unter dem Punkt (b) definiert ist. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Methyl amino, Äthylamino, Propylamino und Butylamino;
(j) Di(niedrig)alkylamino umfaßt C1-Cg-Alkylaminoreste , in dene der Alkylteil wie vorstehend unter dem Punkt (b) definiert ist. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Dimethyl -amino und Diäthylamino;
(k) -C02-(niedrig)Alkyl umfaßt Esterreste, in denen der Alkylteil wie vorstehend unter Punkt (b) definiert ist, beispielsweise Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy;
Il
(1) (niedrig)Alkylsulfinyl steht für Reste der Formel -S-(niedrig)Alkyl,worin der Alkylteil wie unter dem vorstehenden Punkt (b) definiert ist. Zu Beispielen für derartige Reste gehören Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl , n-Propylsulfinyl , Isopropylsulfinyl, η-Butylsulfinyl , sek.-Butylsulfinyl , Isobutylsulfinyl, tert.-Butylsulfinyl , n-Pentylsulfinyl und n-Hexylsulfinyl. Die bevorzugteste Alkylsulfinylgruppe ist Methylsulfinyl;
909842/0738
M/20 071 SY-1563
(m) -N (CH2)r umfaßt Pyrrolidino und Piperidino;
(η) CycloCniedrigJalkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, und dergleichen;
(CH9),
2 3 3 4 (o) R und R oder R und R können zusammen für stehen, wobei dieses Symbol für einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen , monocyclischen Kohlenwasserstoffrest, steht, der am Ring A des Pyrido/Ί ,2-a7pyrimidin-Ringsystemjs anelliert ist, beispielsweise
ONH
η = 4
η = 3
(ρ) (niedrig)Alkinyl steht für geradkettige oder verzweigte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer! Oreifachbindung, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome einschließlich umfassen, beispielsweise Äthinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl;
(q) (niedrigjAlkoxyCniedrigJalkyl steht für Reste, in denen die (niedrig)Alkoxyteile bzw. (niedrig)Alkylteile wie zuvor bei den Punkten (d) bzw. (b) definiert sind, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl, und dergleichen; und
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 SY-1563
(r) Cyclo(niedrig)alkyl (niedrig)alkyl steht für Reste, in denen die Cyclo(niedrig)alkylteile bzw. (niedrig)AlkylteiIe wie vorstehend unter den Punkten (n) bzw. (b) definiert sind, beispielsweise Cycloproyplmethyl , Cyclopropyläthyl , Cyclopropylbutyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, und dergleichen .
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Ver-
12 3 4 bindungen der allgemeinen Formel I, worin R , R ,R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl , (niedrig)Alkoxy , Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel I':
CONH-
N—N
(I1)
worin R , R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Al kyl , Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkoxy , (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl, -0-(CH2)mCH (CH2Jn, worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, -OCH2(CH2JxO(CH2) CH3, worin χ und y jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1
909842/0738
M/20 071 - 13 - OQioonr
bis 6 darstellen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro, -N (CH0),. worin r für 4 oder 5 steht, -N O, (niedrig)Al kylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -C02-(niedrig)Alkyl, Phenyl, Phenyl, das durch ein oder zwei (niedrig)Alkylreste , (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiert ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl , RC-CO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, RC-COO-, worin Rc für (niedrig)-AT kyl steht, -O(CH2).OH, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2CgH5,
OH OH
12 3
stehen, oder worin zwei der Reste R , R und R an den Positionen 7 und 8 oder 8 und 9 des Pyrido/Ί,2-a7pyrimidin-Ringsystems zusammen für Methylendioxy oder (CH2^n stenen» worin η für 3, 4 oder 5 steht, sowie deren pharmazeutisch verträg-
1 2
liehe Salze, wobei (1) nicht mehr als zwei der Reste R, R 3
und R sterisch aufwendige Gruppen sind (d.h. tertiäre Alkyl gruppen oder tertiäre Alkoxygruppen), und wenn zwei der Reste
12 3 R , R und R sterisch aufwendige Gruppen darstellen, sie nicht1 an angrenzenden Positionen stehen, und (2) wobei nic.ht mehr
12 3
als zwei der Reste R , R und R für Nitrogruppen oder Tri-
f1uormethylgruppen stehen. Bei dieser Gruppe von Verbindungen 1 umfaßt eine bevorzugte Untergruppe diejenigen Verbindungen, I
12 3 '
in denen R , R und R jeweils unabhängig voneinander für | Wasserstoff, (niedrig)Al kyl , (niedrig)ATkenyl , (niedrig)Al koxy,> Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, | (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl ,
12 3 stehen. Die Substituenten R , R und R der Verbindung I' können in beliebiger Weise an einer der Positionen 6, 7, 8 oder, 9 des wie oben numerierten Pyrido/*1 ,2-a7pyrimidin-Ringsystems ! stehen. i
Eine weitere, bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I":
909842/0738
ORIGINAL HNibi-tu ι £D
k^.
M/20 071 SY-1563
CONH.
Ν— Ν 1 N
,1
worin R1 und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl , j Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl , (niedrig) -Alkinyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl , -O-(niedrig)Alkenyl , -0-(CH9) -CH (CH9L, worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellta -OCH2(CH2JxO(CH2) CH3, worin χ und y unabhängig voneinander jeweils für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro, -N (CH2)r, worin r für 4 oder 5 steht, -N0, (niedrig)Alkyiaminö, Di (niedrig)alkylamino , Carboxyl, -C-Og-inieflrigjAlkyl, .Phenyl, Phenyl, das durch einen oder zwei (niedrig)-j Alkylreste, (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiert_ ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl, RC-CO-, worin Rc für j (niedrig)Alkyl steht, RC-COO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl ; steht, -0(CH2).OH, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstell^, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2CgH5, stehen, oder |
OH OH
1 2 '
worin R und R zusammen genommen an den Positionen 7 und 8 oder 8 und 9 des Pyrido/Ί ,2-a_7pyrimidin-Ringsystems für Methylendioxy oder (CH9) , worin η die Bedeutungen 3, 4 oder 5 besitzt, stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
1 2
wobei in dem Fall, daß die Reste R und R beide sterisch aufwendige Gruppen bedeuten (d.h. tertiäre Alkyl- oder tertiäre Alkoxygruppen), sie an nicht-angrenzenden Positionen angeordnet sind. In dieser Gruppe enthält eine bevorzugte Untergruppe
1 2 diejenigen Verbindungen, in denen die Reste R und R unab-
909842/0738
ORlGiNAL INSPECTED
M/20 071 -15-
SY-1563
hängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig?- Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio,
Halogen, CF7, Amino, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino,
12
Phenyl oder Benzyl stehen. Die Substituenten R und R der Verbindung I" können sich an irgendeiner der Positionen 6S 7, 8 oder 9 des Pyrido/Ί ,Z-aJpyrimidin-Ringsystems befinden.
Eine weitere bevorzugtere AusfUhrungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I11V:
N — N ONH C^ N
(I"1)
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl, Cyclo(niedrig)-) alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl , (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl , -0-(CH2)mciTicH2)n, worin m für
0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, -0CH2(CH2)x0(CH2) CH3, worin χ und y j jeweils unabhängig voneinander für 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl , (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro, -NTcH2)r, worin r für 4 oder 5 steht, -N 0, i (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -CO2- \ (niedrig)Alkyl , Phenyl, Phenyl, das durch einen oder zwei j (niedrig)Alkylreste, (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiert ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl , RC-CO-, worin
SQ98A2/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 16 - '1Q 1
SY-1563 ^ J I
Rc für (niedrig)Alkyl steht, Rc-C00-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, -0(CH2)I-OH, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C5H5 stehen,
OH C)H
1 2
oder worin R und R zusammen an den Positionen 8 und 9 des Pyrido/Ί,2-a7pyrimidin-Ringsystems für Methylendioxy oder (CH0) , worin η die Bedeutungen 3, 4 oder 5 besitzt, stehen,
»—' c π
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei in dem
1 2
Fall, daß beide Reste R und R sterisch aufwendig sind (d.h. tertiäre Alkylgruppen oder tertiäre Alkoxygruppen), sie an nicht angrenzenden Positionen angeordnet sind. In dieser Gruppe umfaßt eine bevorzugte Untergruppe diejenigen Verbindungen,
1 ?
in denen die Reste R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl , (niedrig)Alkenyl , (niedrig)Alkoxy , j Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CF3, Amino, j
(niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl !
2 !
stehen. Der Substituent R der Verbindung Γ" kann an irgendeiner der Positionen 6, 7 oder 8 des Pyrido/Ί,2-a7pyrimidin-Ringsystems angeordnet sein.
Eine weitere, bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I'111:
CONH-J j
909842/0738
ORIGINAL
M/20 071 SY-I563
2313295
1 2
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl , Cyclo(niedrig)-alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl , (niedrig)Alkenyl , (niedrig)Alkinyl , (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl , -0-(CH2)mCH (CH2Jn, worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, -OCH2(CH2JxO(CH2) CH3, worin χ und y jeweils unabhängig voneinander für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro, -N (CH2)r, worin r für 4 oder 5 steht, -N 0, i (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -CO2- | (niedrig)Alkyl , Phenyl, Phenyl, das durch einen oder zwei (niedrig)Alkylreste, (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiert ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl, RC-CO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, RC-COO-, worin Rc für (niedrig)- j Alkyl stellt, -0(CH2).OH, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis j 6 steht, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2CgH5, ste- ! OH OH !
hen5 sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In dieser Gruppe von Verbindungen umfaßt eine bevorzugte Untergruppe die- ■
1 2 jenigen Verbindungen, in denen die Reste R und R unabhängig ; voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Al kyl , (niedrig)Al kenyl , (niedrig)Al koxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Al kyl thio, Halogen,'
CF3, Amino, (riiedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl stehen.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I1'1'1:
CONH
(I
909842/0738
/NSPEOTED
M/20 071 - 18 - oonr-
sY-1563 2 d 13 2 9 5
worin R für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl , Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl , (niedrig)Alkinyl , (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl , -O-(niedrig)Alkenyl , -O-tCH^tfPfcH^, worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, -OCH2(CH2JxO(CH2) CH31 worin χ und y unabhängig voneinander für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro, ' ), worin r für 4 oder 5 steht, -ΝχO, (niedrig)Alkylamino,
2 χ
Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -C02-(niedrig)Alkyl , Phenyl, Phenyl, das durch einen oder zwei (niedrig)Alkylreste, (niedrig)-Alkoxyreste oder Halogenreste substituiert ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl, RC-CO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, RC-COO-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, -0(CH2)k0H, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, -OCH0-CH-CH9OH,
OH -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C6H5, steht, sowie deren pharma- OH
zeutisch verträgliche Salze. In dieser Gruppe von Verbindungen umfaßt eine bevorzugte Untergruppe diejenigen Verbindungen, in denen der Rest R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl , (niedrig)-Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio , Halogen, CF3, Amino, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl steht.
Obgleich die Substituenten R in den Verbindungen der Formel J I11111 an irgendeiner der Positionen 6, 7, 8 oder 9 des Pyrido/Ί,Z-aJpyrimidin-Ringsystems angeordnet sein können, sind die in 7- und 9-Stellung substituierten Verbindungen bevorzugt. Die bevorzugtesten monosubstituierten Verbindungen sind diejenigen, bei denen sich der Substituent in der 9-Position befindet.
Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" umfaßt nicht-toxische kationische Salze, beispielsweise die
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 19 -
SY-1563
Al kai imetallsalze, z.B. Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium, Magnesium oder Barium, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, beispielsweise Amine, wie Triethylamin, n-Propylamin, Tri-n-butylamin, Piperidin, ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Diäthylaminoäthylamin, ethylendiamin, N, N ' -Di benzyl ethylendiamin, Benzylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, und Pyrrolidin. Die Salzbildung erfolgt durch Umsetzung des entsprechenden Pyrido/Ί ^-a/pyrimidin-S-N- (1H-tetrazol-5-yl)carboxamids mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der entsprechenden Base in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol. Die Salze werden nach Standardmethoden gewonnen, beispielsweise durch Filtrieren, falls sie im Medium unlöslich sind, oder durch Eindampfen oder durch Fällung mittels Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz, falls sie im Medium löslich sind.
Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß die durch die Formeln I bis I1111· dargestellten Verbindungen ein tautomeres Wasserstoffatom aufweisen und daß die Verbindungen somit in der 1H-Tetrazol-5-yl-Form (vgl. die nachstehende Formel I) und' der 2H-Tetrazol-5-yl-Form (vgl. die nachstehende Formel I. ) vorliegen können.
909842/0738
M/20 071 SY-1563
Die Erfindung umfaßt beide Formen, aus Gründen der Einfachheit wurde jedoch willkürlich die Struktu spruchten Verbindungen darzustellen.
wurde jedoch willkürlich die Struktur I3 gewählt, um die bean-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man die entsprechende 4-0xo-4H-pyrido/'i ,2-aJ-pyrimidin-3-carbonsäure der Formel II:
(II)
909842/0738
M/20 071 - 21 -
1 4 worin R bis R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit 5-Aminotetrazol der Formel III:
N — N
(in
kuppelt.
Das Kuppeln der Säure II mit dem Aminotetrazol III kann mit Hilfe einer Reihe verschiedener Reagentien erfolgen, die üblicherweise eingesetzt werden, beispielsweise bei der Peptidsynthese. Beispiele für diese Reagentien sind von Schröder und Lübke in "The Peptides", Band I, Academic Press, N.Y., 1965, Seiten 77 bis 128 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Synthese besteht in einer Aktivierung der Carboxylgruppe entweder durch Bildung von beispielsweise dem entsprechenden Säureazid, Säurehalogenid (vorzugsweise Säurechlorid), gemischten Anhydrid (beispielsweise mit Kohlensäuremonoestern) des aktivierten Esters (beispielsweise p-Nitrophenyl) oder eines heterocyclischen Amids (beispielsweise Imidazolid) oder durch Behandlung mit einem Carbodiimid (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid). Die Behandlung der aktivierten Carboxylgruppe mit dem 5-Aminotetrazol führt zur Amidbildung. Die Kupplungsreaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel · system durchgeführt.:Die Vielzahl an Kupplungsmitteln, die verwendet werden können, erlaubt bei der Wahl der Lösungsmittel einen breiten Spielraum. Repräsentative Lösungsmittel sind N ,N-Dimethylformamid , Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid Nitromethan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid.
Reaktionszeiten und -temperaturen sind nicht kritisch. Um
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 SY-1563
gute Ausbeuten an Produkt innerhalb einer vernünftigen Zeit zu erhalten, wählt man zweckmäßig die Temperaturen im Bereich von ungefähr 20 bis 1000C bei beiden Stufen, d.h. bei der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und bei der Reaktion des aktivierten Zwischenprodukts mit dem 5-Aminotetrazol . Die Kupplungsreaktion kann entweder stufenweise durchgeführt werden, d.h. indem man das aktivierte Zwischenprodukt vor der Zugabe des 5-Aminotetrazols isoliert, oder indem man alle Reaktionspartner auf einmal zugibt.
Bei einer bevorzugten Kupplungsmethode verwendet man das Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, wie dies durch das nachfolgende Schema dargestellt ist:
V ι
R-4- ι
CON
Ν — H -N
// W
H #
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 SY-I563
Die Reaktion nach dem obigen Reaktionsschema kann durchgeführt werden, indem man die zuvor erwähnten reaktionsinerten Lösungsmittel bei der Imidazo!id-Bildungsstufe und bei der Stufe, in der das Imidazolid (entweder in situ oder isoliert) mit dem Aminotetrazol umgesetzt wird, verwendet.Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist das N ,N-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, es wurde jedoch festgestellt, daß ein zweckmäßiger Temperaturbereich bei beiden Stufen ungefähr bei 20 bis 1000C liegt.
Die 4-Oxo-4H-pyrido/'1 ,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäuren der Formel
II können nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Typi! sehe allgemeine Arbeitsweisen sind von Nishigaki et al. J.Heterocycl . Chem., f?, 759 (1971), Okamoto et al., Chem.Pharm. Bull., ^, 243 (1974), US-PS 3 585 198 und R.Adams und I.J. i Pachter, J.Amer.Chem.Soc. 74, 5491 (1952) beschrieben. Eine be-; vorzugte Arbeitsweise ist die von Nishigaki; sie wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert: !
+ C2H5OCH=C(CN)CO2C2H5
Kondensation
NHCH=C(CN)CO2C2H5
konz. HCl
9 0 9842/0738
-ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 24 -
SY-1563
Bei dieser Arbeitsweise wird die 2-Aminopyridinverbindung mit angenähert einer äquimolaren Menge Kthyläthoxymethylencyanoacetat in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, kondensiert. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 1000C, durchgeführt. Dann wird das Acrylat-Zwischenprodukt mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung rückflußgekocht, um das Carbonsäure-Ausgangsmaterial der Formel II zu bilden.
Bei der Anwendung der vorstehenden Arbeitsweisen zur Herstel-
12 3 4 lung der Verbindungen der Formel I, worin R , R ,R oder R freie Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen enthalten, ist es selbstverständlich, daß diese Gruppen während der Reaktionsstufen, beginnend mit den basischen 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien bis zur Bildung der endgültigen Amide durch geeignete, bekannte Schutzgruppen geschützt werden. Die Schutzgruppe(n) kann (können) anschließend nach an sich bekannten Arbeitsweisen entfernt werden, wobei man die gewünschtten Produkte mit den entschützten Substituentengruppen erhält. ; Durch Aminogruppen substituierte Verbindungen können aus den entsprechenden, durch Nitro substituierten Produkten durch j katalytische Hydrierung hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R , R , R oder R für (niedrig)Alkylamino oder Di(niedrig)alkylamino stehen, kann man zuerst die entsprechende Amino-substituierte Verbindung herstellen und dann alkylieren. Alternativ können die Dialkylamino-substituierten Verbindungen direkt aus dem entsprechenden' 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Die 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.
909842/0738
ORIGINAL
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Inhibierung oder Verhinderung der Symptome allergischer Reaktionen, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, allergischer Konjunkti vitis, systemischer Anaphylaxe, atopischer Dermatitis und Nahrungsmittelallergie bei einem Sauger, der für eine derartige Reaktion anfällig ist. Hierzu verabreicht man an den Säuger eine prophylaktisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. '■
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als indi- j viduelle therapeutische Mittel oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen erfolgt jedoch die Verabreichung in Form eines pharmazeutischen Mittels, d.h. einer Mischung der aktiven Bestandteile mit geeigneten pharmazeuti- ; sehen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Zu Beispielen für der- j artige Mittel gehören Tabletten, Kapseln, Sustained-Release-Tabletten, Sprays, wäßrige oder ölige Suspensionen,, Sirups, j Elixiere und wäßrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugs-j weise oral verabreicht, sie können jedoch auch durch Inhalie- | ren, Injektion, Instillation oder Implantation zur gesteuerten j Wirkstofffreisetzung aus einem festen Trägerreservoir verab- . reicht werden. ;
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen { Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich vom J gewünschten Verabreichungsweg ab. Orale Zusammensetzungen j können beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vor- ! liegen und können übliche Exzipienten, wie Bindemittel (bei- ■ spielsweise Sirup, Akazienextrakt, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid), Zerfal1 stoffe (beispielsweise Stärke) oder Benetzungsmittel (beispielsweise
9098A2/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 26 -
sY-1563
Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparationen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixiere, und dergleichen, vorliegen, sie können aber auch als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Anwendung vorliegen. Die flüssigen Präparationen können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Zur parenteralen Verabreichung, Inhalation oder Instillation kann man Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwenden, beispielsweise als Aerosolspray zur Inhalation, als wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder Installation oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Die Verbindungen können auch durch Inhalatoren oder andere Vorrichtungen verabreicht werden, mit denen man die aktiven Verbindungen in Form trockener Pulver in direkten Kontakt mit den Lungen bringen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können an allergische Patienten in einzelnen oralen Dosen von angenähert 0,5 bis 500 mg aktivem Bestandteil, oder in mehrfachen oralen Dosen mit insgesamt bis zu ungefähr 1000 mg/Tag aktivem Bestandteil verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Inhalation oder Instillation gibt man im allgemeinen niedrigere Dosen, d.h. in der Größenordnung von ungefähr 0,1 mal der normalen oralen Dosis der jeweiligen Verbindung. Diese Werte sind jedoch nur beispielhaft, und der Arzt bestimmt letztlich die für einen bestimmten Patienten geeignetste Dosis auf der Grundlage von Faktoren, wie Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und besondere, zu verabreichende Zusammensetzung.
Die nachstehend beschriebenen in vivo-Tiermodel!Untersuchungen belegen, daß die Verbindungen der Formel I sehr wirksame antiallergische Mittel darstellen.
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 27 -
SY-1563
Bio!ogisehe Wirksamkeitsdaten
Der Reagin-mediierte passive kutane Anaphylaxe-Globaltest (PCA) bei der Ratte wurde zur Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen gewählt. Dieser Test wird im allgemeinen als eines der besten Tiermodelle für die Vorhersage der antiallergischen Wirksamkeit der Testverbindungen beim Menschen angesehen. Bei diesem Globaltest erhält man ein Maß für die Wirksamkeit der Testverbindungen hinsichtlich der Inhibierung der Freisetzung oder der Antagonisierung der Wirkung von Mediatoren, die von der Wechselwirkung reaginischer Antikörper mit spezifischen Antigenen herrühren. Diese Mediatoren sind die ursächlichen Faktoren allergischer Störungen. Die Einzelheiten der Untersuchung sind ausführlich in der US-PS 4 031 beschrieben.
Die Testverbindungen wurden in wäßrigem Natriumbicarbonat gelöst und intravenös (i.v.) oder per os (p.o.) entweder eine bzw. 10 Minuten vor dem Antigen-Insult verabreicht. Man verabreicht Dinatriumchromoglykat (DSCG), gelöst in physiologischer Kochsalzlösung i.v. zum Zeitpunkt des Insults und p.o. 30 Minu-' ten vor dem Insult. In der nachstehenden Tabelle sind die für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen erhalte· nen Testergebnisse als ID5Q-Werte angegeben, d.h. in Form der Dosis an Verbindung, die zu einer 50 %-igen Inhibierung des Ansprechens führt.
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 SY-1563
TABELLE I
PCA-Giobaitestdaten bei der Ratte für
4-0xo-4H-pyrido,f1 ^-
tetrazo!-5-yl)carboxamide
Verbindung
Beispiel Nr. R
1 H
2 CH3
3 C2H5
DSCG
ONH
IDKn in mg/kg
'50
ι .v.
0,04
p.o.
0,2 0,1 0,1
0,6
»30
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, insbesondere zur Erläuterung der Herstellung der Ausgangsmaterialien und der Herstellung der erfindungsge· mäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. "Skellysolve B" ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 68°C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht (Warenzeichen der Skelly Oil Co.).
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 29 -
sY-1563
Herstellung der Ausgangsmaterialien
1. Herstellung von 2-Amino-5-äthylpyridin
a) Benzyl-(5-äthyi-2-pyridyi)carbamat
Diphenylphosphorylazid (4,04 g, 14,7 mMol) wird zu einer Lösung von 5-Äthylpyridin-2-carbonsäure (2,22 g, 14,7 mMol), Triethylamin (1,485 n> 14,7 mMol) und Benzylalkohol (1,75 g, 16,17 mMol) in 1,4-Dioxan (23,5 ml) gegeben und die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das 1,4-Dioxan unter vermindertem Druck. Eine Lösung des i Rückstands in Toluol wird nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Toluol und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um, wo- :
bei man Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)carbamat (1,9 g, 50,5 %) j mit Schmelzpunkt 125 bis 127°C erhält. Eine analytische j Probe weist einen Schmelzpunkt von 127 bis 1300C auf. ■
Analyse für C15H16N2O2:
CHN
ber.: 70,29 6,29 10,93 %
gef.: 70,01 6,32 10,72 %
b) 2-Amino-5-äthylpyridin
Eine Suspension von Benzyl-(5-äthyl-2-pyridyl)carbamat (1,9 g, 7,43 mMol) und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (0,4 g) in Äthanol (100 ml) wird 2 Stunden lang mit Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 geschüttelt. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und konzentriert das Filtrat, wobei man das 2-Amino-5-äthylpyridin (0,9 g, 99,4 %) in Form eines farblosen Öls erhält.
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 30 -
2. Herstellung von 2-Amino-5-n-butylpyridin
a) Benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl )carbamat
Man gibt Diphenylphosphorylazid (1,5 g, 5,58 mMol) zu einer Lösung von 5-n-Butylpyridin-2-carbonsäure (1,0 g, 5,58 mMol), Triäthylamin (0,565 g, 5,58 mMol) und Benzylalkohol (0,663 g, 6,12 mMol) in 1,4-Dioxan (9,0 ml) bei einer Temperatur von 250C zu. Man erhitzt die gerührte ! Lösung, bis eine exotherme Reaktion einsetzt. Nach dem < Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man die Lösung j 1,5 Stunden zum Rückfluß. Man konzentriert die Reaktions-j mischung und löst den Rückstand in Toluol auf. Diese I Lösung wird nacheinander mit Wasser, 10 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Man | konzentriert die Lösung und kristallisiert den Rückstand i aus 2-Propanol um, wobei man die Titelverbindung (0,91 g,· 57 %) mit Schmelzpunkt 142 bis 143°C erhält. ;
Analyse für C17H2 0N2C 7 din H 9 N
C 6 ,09 9 ,85
ber. : 71, 80 ,85 ,87
gef. : 71, 72
2-Amino- 5-n-butyl pyri
Eine Mischung von Benzyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)carbamat (6,5 g, 22,86 mMol) und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (2,7 g) in Äthanol (400 ml) wird bei -Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm2 geschüttelt. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat zur Trockne ein, wobei 2-Amino-5-n-butylpyridin (3,42 g, 99,7 %) mit Schmelzpunkt 30 bis 33°C zurückbleibt. Der Literaturschmelzpunkt beträgt 35 bis 36°C (HeIv. Chim. Acta,
909842/0738
ORIGINAL'INSPECTED
M/20 071 - 31 - 9Q1QOQC
sy-1563 ^913295
3£, 505 (1956)).
3. Herstellung von 2-Amino-5-phenylpyridin
Eine Lösung von 2-Chlor-5-phenyTpyiridin (4,0 g, 0,021 Mol) in trockenem Diethyläther (160 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von Natrium (3,39 g ,· 0,15 g-Atom) in flüssigem Ammoniak (160 ml), das Eisen-II-Nitrat-Hexahydrat (0,095 g) j enthält, gegeben. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Man gibt Ammoniumchlorid zu und j läßt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand behandelt man mit 5 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (5 ml). Die Mischung wird filtriert. Man extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther (2 χ 100 ml). Die vereinigten Ätherschichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man konzentriert die Lösung und kristallisiert den Rückstand aus Methylcyclohexan um. Das Produkt wird mit Chloroform (100 ml) verrieben. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat ein, wobei man 2-Amino-5-phenylpyridin (1,3 g, 36 %) mit Schmelzpunkt 133 bis 135°C erhält. Der Literaturschmelzpunkt beträgt 133° (Chem.Ber. 9±, 247 (1958)).
4. Herstellung von 2-Amino-3,5-dimethylpyridin
Man gibt Eisen-II-Nitrat-Hexahydrat (60 mg) und anschließendj Natrium (4,5 g, 0,196 g-Atom) zu flüssigem Ammoniak. Zu dieser Mischung gibt man eine Lösung von 3,5-Dimethylpyridin (10,0 g, 0,093 Mol) in N,N-Dimethylanilin (21 ml) im Verlauf von 5 Minuten zu. Man läßt das Ammoniak verdampfen und erhitzt den Rückstand unter Stickstoff in einem bei 1800C gehaltenen ölbad 18 Stunden lang. Den abgekühlten Rückstand behandelt man mit Eis (50 g), gefolgt von 2 η Natriumhydroxid (50 ml). Die Mischung wird 2 Stunden lang verrieben und dann filtriert. Man wäscht den gesammelten Feststoff mit kochendem Toluol (2 χ 100 ml). Die Toluol-
909842/0738
ORfGlNALJNSPECTED
M/20 071, - 32 -
SY-1563
schicht wird vom vereinigten Filtrat und Waschflüssigkeiten abgetrennt, auf ungefähr 50 ml konzentriert und mit 5 %-iger wäßriger Essigsäure (5 χ 20 ml) extrahiert. Man filtriert die vereinigten Extrakte und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-Amino-3,5-dimethylpy.ridinacetat (4,9 g, 29 %) mit Schmelzpunkt 85 bis 95°C erhält.
Das Acetat (2,5 g, 1,37 mMol) wird kurz in 1 η Natriumhydroxid (50 ml) suspendiert. Man extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man das 2-Amino-3,5- · dimethylpyridin in Form eines Öls erhält.
5. Herstellung von Kthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-acrylat
Eine Lösung von 2-Amino-3-äthylpyridin (13,0 g, 0,1063 Mol) und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (18,0 g, 0,1063 Mol) in Toluol (50 ml) wird 20 Minuten lang auf einem Dampfbad j erhitzt. Man kühlt die Lösung ab und verdünnt die erhaltene. Mischung mit Skellysolve B. Die Titel verbindung (19,0 g) mit Schmelzpunkt 122 bis 125°C wird durch Filtrieren ge- I sammelt. Aus den Mutterlaugen erhält man nach Umkristal1i- ! sation aus Cyclohexan eine weitere Kristallfraktion (7,0 g) , Produkt mit Schmelzpunkt 122 bis 125°C. Die Gesamtausbeute an Titel verbindung beträgt 99,6 % (26,0 g). Das aus der ' Umkristallisation aus Cyclohexan erhaltene Material wird j 2mal aus Methanol umkristallisiert, wobei man ein analytisch reines Material mit Schmelzpunkt 123 bis 125°C erhält.
I Analyse für ^..gH,. cNgO^:
CHN
ber.: 63,66 6,16 17,13 %
gef.: 63,49 6,18 17,13 %
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/2° °71 - 33 ■
SY-1563
6. Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-methy1-2-pyridylamino)-acrylat
Eine Mischung von 2-Amino-5-methylpyridin (5,0 g, 46,2 mMol) und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (7,82 g, 46,2 mMol) wird in einem bei 1000C gehaltenen Ölbad 15 Minuten lang erhitzt. Man kühlt die Mischung ab und kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Acetonitril um, wobei man die Titel verbindung! (5,4 g, 50,5 %) mit Schmelzpunkt 170 bis 171,5°C erhält.
Analyse für ci2H13N3°2:
CH N
ber.: 62,32 5,67 18,17 %
gef.: 62,44 5,74 18,05 %
7. Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)-acryTat
Man stellt die Titel verbindung (Schmelzpunkt 155 bis 156°C, Ausbeute 25,4 %) aus 2-Amino-5-äthylpyridin und Äthyläthoxymethylencyanoacetat auf gleiche Weise wie für die Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-methyl-2-pyridylamino)acrylat bei der Herstellung Nr. 6 her.
Analyse für C1-H1CNoO0:
CHN
ber.: 63,66 6,16 17,13 %
gef.: 63,54 6,09 17,02 %
8. Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-n-buty1-2-pyridylamino)-acrylat
Eine Lösung von 2-Amino-5-n-butylpyridin (3,72 g, 23,43 mMol und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (3,96 g, 23,43 mMol) in Toluol wird 10 Minuten in einem auf 1000C gehaltenen Ölbad
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 34 -
SY-1563
erhitzt. Man kühlt die Lösung ab und behandelt mit Skellysolve B (200 ml). Die Mischung wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur verrieben und dann filtriert. Die gesammelte Titel verbindung (4,3 g, 67,2 %) besitzt einen Schmelzpunkt von 69 bis 73°C.
9. Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)-acrylat
Eine Mischung von 2-Amino-5-phenylpyridin (1,19 g, 6,99 mMol) und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (1,18 g, 6,99 mMol) wird 15 Minuten lang bei einer Ölbadtemperatur von 1000C ge- \ schmolzen. Man kristallisiert das Produkt aus Toluol um, wobei man die Titel verbindung (1,3 g) mit Schmelzpunkt 126 bis 134°C erhält. Aus den Mutterlaugen erhält man eine : weitere Kristallfraktion an Produkt (0,3 g) mit Schmelzpunkt; 119 bis 126°C. Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt 78 % \ (1,6 g).
10. Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)- j acrylat :
Eine Lösung von 2-Amino-3-methylpyridin (5,0 g, 0,0462 Mo]) . und Äthyläthoxymethylencyanoacetat (7,82g, 0,0462 Mol) in ' Toluol (4 ml) wird in einem bei 1000C gehaltenen Ölbad 15 Minuten lang erhitzt. Man kühlt die Lösung und sammelt die Titel Verbindung (9,1 g, 85 %) durch Filtrieren. Das Produkt mit Schmelzpunkt 139 bis 143°C wird aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man eine analytisch reine Probe mit Schmelzpunkt 144 bis 146°C erhält.
Analyse für ( :12h 13N 3°2: H N
C 5,67 18,17
ber.: 62 ,32 5,63 18,42
gef.: - 61 ,87 09842/0738
9 ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 35 -
SY-1563
11. Herstel1ung von Äthyl-2-cyano-3-(3,5-dimethyl-2-pyridylamino)acrylat
Die Titel verbindung (Ausbeute 79 %) mit Schmelzpunkt
156 bis 1590C aus Methylcyclohexan wird auf dieselbe
Weise wie bei der Herstellung von Äthyl-2-cyano-3-(3-methyl-2-pyridylamino)acrylat bei der Herstellung Nr.10
beschrieben, erhalten.
Analyse für ( :ΐ3Η15Ν3°ί ■)'· 6 H 1 7 N %
C 6 ,16 1 6 ,13 %
ber. • 63,66 ,24 ,78
gef. 63,94
12. Herstellung von 9-Äthyl -4-oxo-4H-pyrido/J'1 ,2-a7pyrimidin- J 3-carbonsäure I
Eine Mischung von Äthyl-2-cyano-3-(3-äthyl-2-pyridylamino)-, acrylat (4,0 g, 16,3 mMol) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Man dampft die Lösung unter Vakkum zur Trockne ein und
trocknet den Rückstand über. Phosphorpentoxid. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrieben. Man filtriert die Mischung! und kristallisiert den gesammelten Feststoff aus Wasser um,j wobei man die Ti te! verbindung (1,37 g, 38,6 %) mit Schmelz-I punkt 157 bis 159°C erhält.
Analyse für •
•		 C11 H10N2C y H 1 2 N
C 4,62 1 2 ,84
ber. 60 ,54 4,64 ,74
gef. 60 ,69
9 09842/0738
■ Original Inspected
M/20 071
SY-1563
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise der Herstellungsvorschrift Nr. 12 werden die nachfolgenden 4-0xo-4H-pyrido/~1 ,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäuren aus den angegebenen Acrylaten hergestellt:
Acrylat
Säureprodukt
Äthyl-2-cyano-3-(5-methylpyridylamino)acrylat
Äthyl-2-cyano-3-(5-äthyl-2-pyridylamino)acrylat
Äthyl-2-cyano-3-(5-n-butyl 2-pyridylamino)acrylat
Kthyl-2-cyano-3-(5-phenyl-2-pyridylamino)acrylat
Kthyl-2-cyano-3-(355-dimethyl 2-pyridylamino)acrylat
Sthyl-2-cyanoT3-(4-methyl-2-pyridylamino)acrylat
7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido/1 ,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäure
7-Äthyl -4-oxo-4H-pyrido/"1 ,2-a,7· pyrimi din-3-carbonsäure
7-η-Butyl-4-oxo-4H-pyrido /"i^-aJpyrimidin-S-carbonsäure
7-Phenyl-4-
7-9-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido-/1,2-aJpyrimidin-3-carbonsäure
8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido- [\ ^-d
Beispiel
4-0x0-4H-pyrido/1 >2-a7pyrimidin-3-N-(IH-tetrazo!-5-yl)carboxamid (R1 bis R4 = H)
Eine Mischung von 4-0xo-4H-pyrido/"i 52-a7pyi"imidin-3-carbonsäure (2,0 g, 10,5 mMol) und N ,N '-Carbonyldiimidazol (1,87 g, 11,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid (90 ml) wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann 45 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gibt 5-Aminotetrazol (0,98 g, 11,5 mMol) zu und erhitzt die Mischung 40 Minuten auf einem Dampfbad. Die
Nishigaki et al., J. Heterocycl. Chem. £, 759 (1971)
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 37 -
abgekühlte Mischung wird filtriert und der gesammelte Feststoff
wird aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die
Titelverbindung (1,29 g, 47,5 %) mit Schmelzpunkt 336 bis 337°C (Zersetzung) erhält.
Anal yse für ( :ioH 7N7°2; 2 H 38 N
C 2 ,74 37 ,20
ber. I 46 ,70 ,76 ,82
gef. • 46 ,74
Beispiel 2 j
9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido/'i , 2-a/pyri midi η -3-N-( 1H- tetrazo! ^5-yl )j-
carboxamid (R1 bis R3 = Hy R4 = CH 3)
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wird die Titelverbindung in 78 %-iger Ausbeute aus der 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-
p
[\ , 2-a7pyrimidin-3-carbon säure hergestellt. Umkristall isation aus N,N-Dimethylformamid ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 319 bis 3200C (Zersetzung).
Ana 1 yse für C 11H9 N7O2: 3 H 36 N
C 3 ,34 36 ,15
ber.: 48 ,71 ,19 ,39
gef.: 48 ,45
2 Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull, 22, 243 (1974)
909842/0738
ORfGfNAL INSPECTED
M/20 071 - 38 -
SY-1563
B e i s ρ i e 1
9-Äthyl-4-oxo-4H-pyridof1,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamid (R1 bis R3 = H; R4 = C 2H5)
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird die Titelverbindung in 59 %-iger Ausbeute aus der 9-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure hergestel11. Umkristallisation aus Ν,Ν-Dimethylformamid ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 292 bis 293°C (Zersetzung).
Analyse für ci2H11N7°2:
50 C 3 H 34 N
ber.: 50 ,52 3 ,89 34 ,37
gef.: ,51 ,90 ,14
B e i s ρ i e 1 4 i
7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido/'1 ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol -5-yl )-carboxamid (R1, R3, R4 = H; R2 = CH 0)Γ
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 wird aus 7-Methyl -4-oxo-4H-pyrido/"1 ^-a^pyrimidin-S-carbonsäurel das Titelprodukt hergestellt. I
Beispiel
7-Äthyl-4-oxo-4H-pyridori ,2-a/pyrimidin-3-N-(1H-tetrazo1-5-yl)-' carboxamid (R1, R3, R4 = H; R2 = C 3H5)
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1
j wird aus 7-Äthyl -4-oxo-4H-pyrido^"1 ^-aJpyrimidin-S-carbonsäure
das Titelprodukt hergestellt, _
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 39 -
SY-1563
Beispiel
7-η-Βυΐ-γΤ-4-οχο-4Η-ργΗαο/Ί ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-ypcarboxamid (R1, R3, R4 = H; R2 = η-Butyl)
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 wird aus 7-n-Biiityl-4-oxo-4H-pyrido/"1 ,Z-säure das Titelprodukt hergestellt.
B e i s ρ i e 1
7-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido/i ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yi)-carboxamid (R1, R3, R4 = H; R2 = C 5H5) -
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 j wird aus 7-Phenyl-4-oxo-4H-pyrido/'1 ^-a/pyrimidin-S-carbon- ' säure das Titelprodukt hergestellt. '
Beispiel
7,9-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido/'1 ,2-a7pyritnidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxaiTiid (R1, R3 = H; R2, R4 = CH 3)
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 wird aus 7,9-Dimethyl -4-oxo-4H-pyrido/'1 ,Z-
j säure das Titelprodukt hergestellt. .
90 9842/073 6
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 40-
SY-1563 2313295
Beispiel
8-MethyT-4-OXO-^H-PyHdOfI , 2-a7pyrimidiη-3-N-( 1H-tetrazo! -5-yi )-
carboxamid (R3 = CH 3 ; R1, R2, R4 = H)
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels wird aus 8-Methyl -4-oxo-4H-pyrido/"1 ^- säure das Titelprodukt hergestellt.
Beispiel
Unter Befolgung der allgemeinen Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 9 können die nachfolgenden Verbindungen durch Wahl des entsprechenden 2-Aminopyridin-Ausgangsmaterials hergestellt werden:
R1 0
^•^ ^CONH ^
R2 R3 R4
Cl H H
H H H
CO2H H H
NO2 H H
3NH2 H H
H H CH3O
H H CH3OCH2CH2
ORIGINAL INSPECTED
M/20 071 - 41 -
sY-1563 29Ί3295
H H H H H H H H H H H H H H H H H
R2 R3 8 R4
H H INSPECTED
H H Cl
C2H5 H (CH3)2CH
NO2
H		 H
H		 C2H5
H H CH3
b0H
H CH3 HOCH2
Cl H CH3
H H Cl
H H C6H5
H H CgH5CH2 ■
H H p-Chlorphenyl
H H o-Methylphenyl
H H o-Hthylphenyl
H H m-Methoxyphenyl
H H p-Sthoxyphenyl ;
H H o-Bromphenyl
H H 3-Chlor-4-methy1-
phenyl
CgH5CH2 H 3,4-Dimethoxy-
phenyl
p-Chlorphenyl H H
H H H !
Br H H
Br H H
909842/073
ORIGINAL
Br '
SY-1563
R1 R2 909842/0 R3 738 R4
C2H5O H ORIGINAL H INSPECTED H
H H Cl H
Br H H H
CH3 H CH3 H
H b0H H H
H CH3SO H H
H H H NO2
H H-C3H7 H H
H CH2=CHCH2 H H
H CH=CCH2 H H
H (CH3J2CH H H
H (CH3J3C H H
H (CH3)2CHCH2 H H
H C2H5CH(CH3) H H
H H H H-C3H7
H H H H-C4H9
H H H (CH3J2CHCH2
H H H C2H5CH(CH3)
H H H (CH3J3C
H H H H-C5H11
H H H n"C6H13
H H C2H5O H
b0H H CH3 Br
H H Cl CH3
M/20 071
SY-I563 		R2
R1 Cl
CH3 H
H Cl
H H
H Br
H H
NO2 CH3
CH3 H
NO2 H
CH3 H
NO2 Cl
CH3 Cl
CH3 H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H
- 		H
H H
H H
H H
H
H
H 		H
H
R3 R4
H Cl
CH3 F
CH3 Cl
F CH3
C2H5 Br
CH3 CH3
CH3 CH3
H Br
CH3 Cl
Br Br
CH3 H
CH3 Cl
H C2H5O
H 11-C3H7O
H (CHg)2CHO
H H-C4H9O
H (CHg)3CO
H CH3CH2(CH3)CHO
H (CHg)2CHCH2O
H CH2=CH-CH2O
H OCH2
H OCH2°
H CO2H
H aNH2
H CH3S
909842/0738
ORIGINAL·: INSPECTED
M/20 071
SY-1563
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H H H H H H H H H H H H H H
H H
H H H H H H H H H H H H H H H
C2H5S XH3NH X2H5NH
(CH3)2N
CF.
CH2=CH
CH=CCH2 CH2=CHO
CH3OCH2O1 CH3OCH2CH2O
09842/0738
ORIGINAL INSPECTED
M/20 SY-1563
(CH9),
(CH2J4
H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H
H H
CH3O H H H H H H H H H H H
COOCHo COOC2H5 CH3SO C9H1-SO
CH3CO C2H5CO CH3COO C2H5COO
CcH1-CO :
6 5 OCH2CH2OH ',
OCH2-CH-CH2O1H OH ■
OCH9-CH-CH9OCH, OH I
OCH2C6H5 OCH2CH2CH2OH
909842/0738
ORIGINAL INSPECTED
071 - 46 - on 1 oo
SY-1563 ZdIJ/
R1 R2 R3 R4
H C2H5O H H
H CH3S H H
H CF3 H H
H 0CH3NH H H
H 0C2H5NH H H
H (CH3J2N H H
H H H Br
H H H [>-
H [^CH2 H H
H Γ>- H H
: hergestellt durch katalytische Reduktion aus der entsprechenden Nitro-subsituierten Verbindung
: hergestellt aus der entsprechenden geschützten Hydroxyverbindung (beispielsweise durch Benzyloxy oder Methoxy geschützt) durch Entfernen der Schutzgruppe (beispielsweise Hydrogenolyse im Falle von Benzyloxy oder Behandlung mit einem Entalkylierungsmittei-(beispielsweise Bromwasserstoffsäure im Falle von Methoxy)
c: hergestellt durch Alkylierung der entsprechenden Aminosubstituierten Verbindung.
909842/0738
; ORiGlNAlB INSPECTED
M/20 071 - 47 -
sY-1563
Beispiel 1t
9-Methyl -4-oxo-4H-pyrido/"1 ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazot-5-yl )· carboxamid-Natriumsal ζ
Zu einer Lösung von 9-Methyl -4-oxo-4H-pyrido^Ti s2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamid in Wasser gibt man ungefähr ein molares Äquivalent wäßriges Natriumhydroxid. Man filtriert' die Reaktionsmischung und erhält das als Titel verbindung genannte Salz durch Gefriertrocknung des Filtrats. j
Ersetzt man bei der obigen Arbeitsweise das 9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido/Ί j2-a/pyrimidin-3-N-(JH-tetrazo!-5-yl)carboxamid durch eine äquimolare Gewichtsmenge der anderen, in den Beispielen 1 und 3 bis 10 hergestellten 4-0xo-4H-pyrido/1s2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamidverbindungen, so erhält man ; für jede der bezeichneten Verbindungen die entsprechenden ;
Natriumsalze. ■
Ersetzt man bei der obigen Arbeitsweise das Natriumhydroxid i durch andere Basen, beispielsweise durch KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 oder NH4OH, erhält man die entsprechenden Basenadditionssalze. ;
Die Reaktion der 4-0xo-4H-pyrido/;i ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamidverbindungen der Beispiele 1 bis 10 j mit ethanolamin, ethylendiamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin , oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan ergibt für die jeweils i bezeichneten Verbindungen die entsprechenden Aminsalze.
21/V. _
9 0 984 2/0738

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    4-0xo-4H-pyrido/'1 ,2-a/pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol -5-yl)-carboxamide der allgemeinen Formel I
    CONH
    Ν—Ν
    N/W H
    (D
    worin:
    12 3 4 R , R ,R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, (niedrig)Alkyl , Cyclo(niec rig)alkyl , Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl , (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxy(niec rig)alkyl, -O-(niedrig)Alkenyl, -O-(CH2)mCH (CH2)n, worin m für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, -OCH2(CH2JxO(CH2) CH, worin χ und y jeweils unabhängig voneinander für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 stehen, CF3, Hydroxy, Hydroxymethyl, (niedrig)Alkylthio, Amino, Nitro, -N (CH2)r, worin r für 4 oder 5 steht, -N0, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Carboxyl, -CO2-(niedrig)Alkyl, Phenyl, Phenyl, das durch einen oder zwei (niedrig)Alkylreste, (niedrig)Alkoxyreste oder Halogenreste substituiert ist, Benzyl, (niedrig)Alkylsulfinyl , RC-CO-, worin Rc für
    909842/0738
    ORIGINAL INSPECTED
    M/20 071 - ST - OQ 1 o inn
    SY-1563
    (niedrig)Alkyl steht, Rc-C00-, worin Rc für (niedrig)Alkyl steht, -0(CH2)k0H,- worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, -OCH2-CH-CH2OH, -OCH2-CH-CH2OCH3 oder -OCH2C5H5,
    OH OH
    2 3 3 4 oder worin R und R oder R und R zusammen für Methylen dioxy oder -(cH2)n- stehen, worin η für 3, 4 oder 5 steht.
    oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, '
    wobei (1) nicht mehr als zwei der Reste R , R , R3 und R4 für tertiäre Alkylgruppen oder tertiäre Alkoxygruppen stehen und wenn zwei der Reste R1, R , R und R für tertiäre Alkylgruppen oder tertiäre Alkoxygruppen stehen, diese sich nicht in benachbarten Positionen befinden, und wobei (2) nicht mehr als zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen bedeuten.
    12 3 4 Verbindungen nach Anspruch 1, worin R , R ,R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl , (niedrig)Alkoxy , Hydroxy Carboxy, (niedrig)Alkyl thio, Halogen, CF3, Amino, (niedrig!) Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino , Phenyl oder Benzyl stehen.
    3. Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2,
    worin R1, R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R2 für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl , (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio , Halogen, CF3, Amino, (niedrig)Alkylamino , Di(niedrig)alkylamino , Phenyl oder Benzyl steht.
    13 4
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R , R und R für
    Wasserstoff stehen und R für Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl steht.
    909842/0738
    .ORIGINAL INSPECTED
    M/20 071 SY-1563
    7913295
    7-Methyl -4-oxo-4H-pyrido/"1 , 2-aJpyrimidin-3-N-(1H-tetrazol -5-yl)carboxamid, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    7-Äthyl -4-oxo-4H-pyrido/"1 ,2-a/pyrimidin-3-N-( 1H-tetrazol-5-yl)carboxamid, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    ,1
    R2 und R3
    Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2, worin R für Wasserstoff stehen und R für Wasserstoff, (niedrig)-Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedriq)Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, (niedrig)Alkylthio, Halogen, CT-, Amino, (niedrig)Alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Phenyl oder Benzyl steht.
    8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R
    R2 und R3 für Has
    serstoff stehen und R steht.
    für Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
    9-Methyl -4-oxo-4H-pyrido/'1 ,2-a7pyrimidin-3-N-(1H-tetrazol-5-yl)carboxamid, sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4-0xo-4H-pyrido/i ^-aJpyrimidin-S-carbonsäure der allgemeinen Formel II:
    (II)
    909842/Q738
    Original
    worin die Reste R bis R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein aktiviertes Derivat davon mit 5-Aminotetrazol kuppelt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbonsäuregruppe der Verbindungen der Formel II mit N,N1-Carbonyldiimidazol aktiviert.
    12. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung oder Unterdrückung der Symptome einer allergischen Reaktion, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel .
    13. Verbindung nach Anspruch 12 in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form.
    909842/0736
    ORJGJNAL INSPECTED
DE19792913295 1978-04-03 1979-04-03 4-oxo-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-3-n- (1h-tetrazol-5-yl)carboxamide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel Granted DE2913295A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/892,714 US4192944A (en) 1978-04-03 1978-04-03 Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2913295A1 true DE2913295A1 (de) 1979-10-18
DE2913295C2 DE2913295C2 (de) 1988-09-22

Family

ID=25400392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792913295 Granted DE2913295A1 (de) 1978-04-03 1979-04-03 4-oxo-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-3-n- (1h-tetrazol-5-yl)carboxamide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4192944A (de)
JP (1) JPS54141797A (de)
BE (1) BE875246A (de)
CA (1) CA1117112A (de)
CH (1) CH643256A5 (de)
DE (1) DE2913295A1 (de)
DK (1) DK153485C (de)
FR (1) FR2423490A1 (de)
GB (1) GB2019836B (de)
IE (1) IE48278B1 (de)
IT (1) IT1116537B (de)
LU (1) LU81107A1 (de)
NL (1) NL7902444A (de)
SE (1) SE440652B (de)
ZA (1) ZA791525B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0326981A2 (de) * 1988-02-03 1989-08-09 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495189A (en) * 1975-11-27 1985-01-22 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Condensed pyrimidines
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
IE51802B1 (en) * 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1157858A (en) 1979-12-03 1983-11-29 Ikuo Ueda Quinazoline derivatives
JPS63183581A (ja) * 1985-10-03 1988-07-28 Tokyo Tanabe Co Ltd ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
US6295995B1 (en) * 2000-04-07 2001-10-02 Irene D. Ewaka Permanently covered rigid or semi-rigid mounting piece for an article of fashion

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2630469A1 (de) * 1975-08-01 1977-02-17 Pfizer N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072485A (en) * 1960-08-24 1963-01-08 Eastman Kodak Co Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions
CH538494A (de) * 1966-11-02 1973-06-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate
US3960847A (en) * 1972-04-17 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US3929787A (en) * 1974-04-22 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US4017625A (en) * 1975-08-01 1977-04-12 Pfizer Inc. Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
US4122274A (en) * 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2630469A1 (de) * 1975-08-01 1977-02-17 Pfizer N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0326981A2 (de) * 1988-02-03 1989-08-09 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung
EP0326981A3 (de) * 1988-02-03 1991-03-13 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6256874B2 (de) 1987-11-27
NL7902444A (nl) 1979-10-05
DK130079A (da) 1979-10-04
FR2423490B1 (de) 1982-03-19
IT7948569A0 (it) 1979-04-02
LU81107A1 (fr) 1979-11-07
GB2019836A (en) 1979-11-07
SE440652B (sv) 1985-08-12
SE7902915L (sv) 1979-10-04
IT1116537B (it) 1986-02-10
IE48278B1 (en) 1984-11-28
GB2019836B (en) 1982-06-03
ZA791525B (en) 1980-11-26
US4192944A (en) 1980-03-11
CA1117112A (en) 1982-01-26
DK153485C (da) 1988-11-21
DE2913295C2 (de) 1988-09-22
FR2423490A1 (fr) 1979-11-16
IE790950L (en) 1979-10-03
DK153485B (da) 1988-07-18
BE875246A (fr) 1979-10-01
JPS54141797A (en) 1979-11-05
CH643256A5 (de) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2822544C2 (de)
DE60124577T2 (de) Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
DE68913831T2 (de) Kondensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
EP0683780B1 (de) Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten
DE3001328C2 (de)
EP0510562A1 (de) Neue Pyridazine
DE3011490A1 (de) 4-amino-3-chinolincarbonsaeure und derivate davon, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihreverwendung
DE2854115C2 (de)
DE3004750A1 (de) Neue heterotricyclische derivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE60225019T2 (de) Nicht-nucleosidische inhibitoren der reverse transkriptase
DE60026883T2 (de) Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen
DE2913295A1 (de) 4-oxo-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-3-n- (1h-tetrazol-5-yl)carboxamide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE2263100C2 (de) 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel
AT371461B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und deren salze
EP0621037B1 (de) Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0224159B1 (de) Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung
EP0072960A2 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2630469C2 (de) 6-Alkoxy-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido-[1,2-a] chinolin-2-carboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE2445002C2 (de) N,N&#39;-(Pyridin-diyl)-dioxamidsäurederivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2806199A1 (de) Aminopyrimidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0000574B1 (de) Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CH641800A5 (de) Pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittel.
AT365190B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen
DD227964A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazin-ethenylenyloxamidsaeuren und -estern

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee