DE2531145C2 - Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der ÖstranreiheInfo
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Description
HO CH3
ι in der Ri = H2, H(OAcetyl) oder Äthylendioxy und R2 = Äthylendioxy, *H(/SOAcetyI) oder («-Alkyl I —4 C)
(,/SOAcetyl) bedeutet, in Cyclohexan umsetzt mit 0,5 bis 1 Mol Jod und 1,5 bis 3 Mol Bleitetra-acetat pro Mol
Jod, in Gegenwart von Azoisobutyrodinitril, die 11/7-Hydroxygruppe der so erhaltenen 1 l/f-Hydroxy-13-jodmethyl-gonanverbindung
durch Bildung des Trimethylsilyläthers schützt und das erhaltene Produkt umsetzt
mit einer Alkyllithiumverbindung mit 1 bis 4 C-Atomen, die entstehende Verbindung mit Wasser behandelt
und die erhaltene 18-Carbaldehydverbindung durch Umwandlung der Carbonylgruppe in das Hydrazon oder
Semicaibazon und Zersetzung unter alkalischen Bedingungen reduziert oder mit einem Triarylalkylidenphosphoran
umsetzt und die erhaltene 18-Alkenyl verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
zu der entsprechenden 18-Alkyiverbindung reduziert.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 \fl- Hydroxy- 18-alkyl-östranverbindungen.
y, 18-Alkyl-östranverbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine derartige
Verbindung ist Norgestrel (17it-Äthinylfl7^-hydroxy-18-mcthyl-/i4-östren-3-on) das Anwendung findet als orales
progestatives Mittel und u. a. als progcstativer Bestandteil in !Contraceptive angewandt wird. In der Literatur
sind viele 18-Alkyl-östranverbindungen beschrieben, die verschiedene hormonomimetische Eigenschaften besitzen.
Es zeigt sich, daß diese Verbindungen im allgemeinen eine stärkere Aktivität besitzen als die entsprechenden
13-Methylverbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Diese Methylgruppe ist nur
ausnahmsweise substituiert, z. B. in einem Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische
Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt, ausgehend von natürlichen
Steroiden, Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidskelett vorhandenen Substituenten und/oder
Einführung von Subsiituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Absättigung von Doppelbindungen.
Bei diesen Umsetzungen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen. Bisher wurden die 18-Alkyl-östranverbir.dungen
erhalten durch Totalsynthese, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wurde
und die 18-Alkylgruppe durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wurde. Die Totalsynthese
ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund der vielen vorhandenen asymmetrischen Kohlen-Stoffatome
in dem Steroidskelett. Zwar wurden viele Syntheseprobleme durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen
und durch Auffindung slereospezifischcr Reaktionen gelöst, aber trotzdem sind noch viele
Auftrennungen von Isomeren und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten
verhältnismäßig hoch werden. Das kann zum Teil auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östranverbindungen
trotz ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für solche
Verbindungen angegeben sind, tatsächlich nur wenig Anwendung gefunden haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 1 l^-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen besteht darin, daß man
(a) als Ausgangsverbindung eine 1 \ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung verwendet,
(b) dieses Steroid mit einem Acylhypojodid umsetzt und
bO (c) die so erhaltene 1 !^-Hydroxy-13-jodmethyl-gonanverbindung nach Schutz der 11^-Hydroxygruppe umsetzt
mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung
und anschließend mit einem Proionendonalor behandelt, woraufhin im letzteren Falle die erhaltene
18-Carbaldehydgruppe zu der 18-Mcthylverbindung reduziert oder mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran
(Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylverbindung
b5 zu der entsprechenden 18-Alkylvcrbindung reduziert wird.
Auf diese Weise können 1 !//-Hydroxy-IS-alkyl-öslranvcrbindungen auf elegante und einfache Weise und mit
guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, ohne daß stcreoisomerc Probleme auftreten. Diese
Verbindungen konnten bisher nur mit Hilfe der schwierigen Totahynthese erhalten werden.
Vorteile des Beginns mit 1 l^-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen liegen in dem Vorhandensein der 1 \ß-Hydroxygruppen,
durch die es möglich wird, die 13-Methylgruppe durch Umsetzung mit einem Acylhypojodit
reaktionsfähig zu machen und 11 substituierte 18-Alky!verbindungen auf einfachere Weise herzustellen als durch
Totalsynthese.
Die H^-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden können,
können Substituenten in anderen Stellungen an dem Ringsystem enthalten, wie Oxogruppen (und vorzugsweise
funktioneile Derivate davon) in 3- und/oder 17-StelIung, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 15- und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxylgruppen vorzugsweise während des
erfindungsgemäßen Verfahrens geschützt werden, Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen in 1 -, 6-, 7-, 9-,
Wx- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Äihinyl-, Isopropenyl-, Propadienyi- oder Buteninylgruppe in
17«-Stellung in Nachbarschaft zu einer freien veresterten oder verälherten Hydroxylgruppe in 17^-Stellung.
Unter funktionellen Derivaten von Oxogruppen sind ketalisierte Oxogruppen oder Oxogruppen zu verstehen,
die in Enolderivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Ferner können die Ausgangssubstanzen
auch Doppelbindungen enthalten, z. B. in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.
Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind die 1 i/tf-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen der Formel:
HO CH3 R2
in der
Ri = H2, H(OR3), O oder ketalisiertes O;
R2 =O, ketalisiertes O, H(OR4) oder (Λ-Alkyl) CoOR4), wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 C-Atome enthält und R3
und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise
eine Acetylgruppe bedeuten, und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.
Beispiele für derartige Ausgangssubstanzen sind:
ll^-Hydroxy-<45-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal,
U/^/i-Dihydroxy-zP-ostren-S-on-S-athylen-ketal-^-acetat,
U/?-Hydroxy-^4-östren-17-on-17-äthyleri-ketal,
Δ "-östren-11/?, 17/?-diol-17-acetat,
1 l^-Hydroxy-J 4-östren-3,17-dioii,
S/y.ll/yDihydroxy^östren^onOacetatnä
1 l/?-Hydroxy-zf 5-östren-17-on-17-äthylen-kctal,
Δ 5-östren-1\ß%\7/?-diol-17acetat,
1\ß,\7/?-Dihydroxy-17«-methyl-z/5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat
und die entsprechende 17 «-Äthylverbindung.
Bekannte furanverbindungen ohne 1!,tf-Hydroxygruppe können leicht in den Ausgangsverbindungen für das
erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden durch Einführung beispielsweise auf mikrobiologischem
Weg einer 11 «-Hydroxylgruppe mit Hilfe von beispielsweise dem Mikroorganismus Aspergillus ochraceus,
Rhizopus nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidation der I !«-Hydroxylgruppe, z.B. mit
Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion z. B. mit NaBH4 in die H/i-Hydroxyöstranverbindung
umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron z. B. mikrobiologisch umgewandelt in 11«-
Hydroxy-19-nor-testosteron und diese Verbindung mit Jones Reagens umgesetzt zu dem entsprechenden
i,| 11,17-Diketon (zi4-östren-3,11,17-trion), woraufhin dieses 3,11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxogrup-
Ip pen in Form eines Ketals durch Reduktion mit NaBH4 in das ll/?-Hydroxy-zP-östren-3,17-dion-3,17-diketal
ι'Α umgewandelt wird.
Die 11/?-Hydroxygruppe kann auch direkt auf mikrobiologischem Wege eingeführt werden, z. B. mit dem
'*' Mikroorganismus Curvularia lunata.
ij" Die als Ausgangssubstanzen anwendbaren 11/?-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen werden zunächst in
S', der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Acylhypojodit umgesetzt, wobei man eine
'' il/i-Hydroxy-13-jod-methylgonanverbindung erhält. Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und
einem Acylat eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten,
\ zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, 1. B. den Silber-, Quecksilber- und Bleiacylaten hergestellt.
Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, wie Bleitetraacetat angewandt, das mit )od ein Bleidiacylat und ein
Acylhypojodit bildet. Das Acylhypojodit wandelt die 11/y-Hydroxygruppe in die 11^-Hypojoditgruppe um,
woraufhin auf dem Weg einer intramolekularen Umwandlung die I i/y-Hydroxy-13-jodmethylverbindung gebildet
wird.
Diese Stufe wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangssubstanz in einem gegenüber den
Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan
oder Methylcyclohexan oder in einen» chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff
oder Hexachlorbutadien und Bleitetraacetat und Jod und, soweit notwendig, ein schwaches Alkali, z. B.
Calciumcarbonat, zugibt und das Reaklionsgemisch unter Rühren erhitzt. Die Reaktion kann unter normalem
Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden und z. B beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückfluß.
Die Dauer der Reaktion här.^t u. a. von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel ab. Wenn mit
Jod und Bleitetraacetat in Cyclohexan unier Rückfluß gearbeitet wird, ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb
einer Stunde vollständig abgelaufen. Die Temperatur wird üblicherweise zwischen 50 und 150° C gehalten.
! Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu . dem R-jaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt. Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 MoI pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
! Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu . dem R-jaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt. Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 MoI pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
Um eine gute Ausbeute zu erzielen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß
pro MoI Steroid mindestens 0,5 Mol \i vorhanden sind. Vorzugsweise wird ein gewisser Überschuß J2 angewandt,
üblicherweise nicht mehr als 1,5 Mol J2 pro Mol Steroid. Die Menge an Bleitetraacylat, ausgedrückt in
Mol, sollte mindestens der Menge an |> entsprechen, aber ist vorzugsweise größer. Üblicherweise werden 1,5 bis
3 Mol Bleitetraacylat pro Mol J2 angewandt.
Die Dauer der Reaktion hängt eng zusammen mit der angewandten Menge Jod. Wenn ein größerer Überschuß
Jod angewandt wird, sollte die Reaktionszeit verkürzt werden, um zu vermeiden, daß die ll/?-Hydroxy-13-jodmethylverbindung
erneut reagiert und über das 1 l/ä'-Acylhypojodit die 1 l/^-Hydroxy-IS-dijodmethylverbindung
biidet. Die Bildung dieser zuletzt genannten Verbindung würde die Ausbeuten an der gewünschten
1 i/f-Hydroxy-13-jodmethylverbindung natürlich ungünstig beeinflussen.
In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischcn Initiators liegt die Reaktionszeit, wenn eine
Menge von 0,5 bis 1,0 Mol J? pro Mol Steroid angewandt wird, zwischen ungefähr 10 und ungefähr 30 min, und
wenn ungefähr 1,5 Mol Ji pro Mol Steroid angewandt werden, ist die Reaktion in wenigen Minuten vollständig
abgelaufen.
Bei der in der ersten Stufe erhaltenen ii/f-Hydroxy-U-jodmethylgonanverbindung wird die 1 l/?-Hydroxygruppe
dann temporär geschützt. Das kann wirksam erreicht werclen durch Bildung eines Äthers. Der Schutz
durch Esterbildung ist nicht wirksam, da unter den Bedingungen des nächsten Reaktionsschrittes eine Estergruppe
ebenfalls reagieren würde.
Als Schutzäther hat sich der Trimethylsilyläther als ausgezeichnet geeignet erwiesen. Die Verätherung wird
, z. B. durchgeführt durch Umsetzung des 11^-Hydroxysteroids mit Trimethylchlorsilan in einem Lösungsmittel,
wie beispielsweise Pyridin und bei niedriger Temperatur.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dann der 1 l/^-Äther der 1 i^-Hydroxy-13-jodmethyigonanverbindung
umgesetzt mit einer Alkalialkylverbindung, oder er wird umgesetzt mit Dimethylformamid in Gegenwart
einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Protonendonator behandelt.
Als Alkeüalkylverbindung wird vorzugsweise eine Alkyllilhiumvcrbindung angewandt. Beispiele für solche
Verbindungen, die vorzugsweise angewandt werden, sind Alkyllithiumvcrbindungcn mit 1 bis 4 C-Atomen, wie
Methyllithium, Äthyllithium, Butyllilhium.
Die Umsetzung mit der Alkyllithiumverbindung wird in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen
bei üblichen Temperaturen, z. B. in trockenem Äther oder trockenem Tetrahydrofuran und unter Stickstoffatmosphäre
durchgeführt. Auf diese Weise wird der 1I/J'-Äiher der entsprechenden 1 i/i-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindung
erhalten aus dem 11/?-Ätherder 1 \ß-Hydroxy- 13-jodmcthylgonanverbindung.
Die Äthergruppc in 11-Stellung kann durch Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in
Aceton entfernt werden.
Bei der Umsetzung mit Dimethylformamid werden die gleichen Verbindungen wie oben erwähnt als Alkalial-
kylverbindungen angewandt, z. B. Mcihyllithium oder Butyllithium. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur
unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Hexan durchgeführt.
Die so entstehende Dimethylaminoearbinolverbindung in Form des Lilhiumalkoxids wird dann mit Hilfe eines
Protonendonators zu dem 18-Carbaldehyd abgebaut. Als Protonendonator ist Wasser geeignet. Es kann auch
eine verdünnte Ammoniumchloridlösung angewandt werden oder gegebenenfalls eine organische Säure, wie
Oxalsäure. Die Zersetzungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch der
Umsetzung mit Dimethylformamid in Wasser gießt, das gegebenenfalls gelöstes Ammoniumchlorid oder Oxalsäure
enthält. Das 18-Carbaldehyd wird extrahiert, z. B. mit Methylenchlorid, der Auszug wird eingedampft und
der Rückstand, wenn gewünscht, gereinigt, z. B. durch Chromatographie.
Die H/f-Hydroxy-IB-carbaldehydverbindung kann auch in der isomeren Form vorliegen als (18a—>· 1 l/f)-Carbolactol
(dem cyclischen Hcmiacetal), mit der sie im Gleichgewicht steht.
Das 18-Carbaldehyd wird dann zu der 18-Melhylvcrbindung reduziert oder gegebenenfalls zunächst mil;
«ι einem Wittig Reagens umgesetzt, wobei man eine IHAIkenylvcrnindung erhält, die dünn zu der 18-Alkylverbin
dung reduziert wird.
Die Reduktion wird günstigerweisc nach dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt, wobei dieCarbonylverbindung
in das Hydra/on oder Semiearba/on umgewandel1 wild, und das Hydrazon oder Semicarbazon wird mil
Alkali zersetzt. Diese Zersetzung wird durchgeführt mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie
hi beispielsweise Natriumäthoxid. Vorzugsweise wird die 1 luang-Minlon-Modifikation angewandt, wobei die Zersetzung
in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäihylenglykol durchgeführt und das während der Reaktion
entstehende Wasser abdestilliert wird.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzung des 18-Carhaldchyds mit Wittig Reagens (einem Triaryl- oder
Trialkylalkylidenphosphoran), ζ. B. mit Triphcnylmcthylcnphosphoran oder Triphenyliithylidcnphosphoran —
das Wittig Reagens wird in situ aus einem Trialkyl- oder Triarylphosphin. z. B. Triphenylphosphin und einem
Alkylhalogenid, ζ. B. Methyl- oder Äthylbromid mit Hilfe einer geeigneten Base, wie Butyllilhium, Äthylmagnesiumbromid,
Dimethylnatriumamid oder Dimsylnatrium hergestellt — wird in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die so erhaltene 18-Alkylenverbindung wird schließlich in die Alkylöstranverbindung umgewandelt. Das kann
günstig erreicht werden durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmeuillkatalysators, z. B. Pd/BaSO4 oder Adams-Katalysator (PtOj).
vorzugsweise und in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1 l/y-Hydroxy-lS-alkyl-östranvcrbindungen krtn- in
f nen leicht in wichtige bekannte Verbindungen umgewandelt werden, wie /. B. 17,i-Aihinyl-17/y-hydioxy-18-me-
thyM4-östren-3-on( = Norgestrel) und 1 i-Methylcn-^A-äthinyl-^/y-hydroxy-IB-methyl-J'1 östren-3-on, die
beide sehr wirksame progestative Verbindungen sind. Zur Herstellung bekannter in 11-Stellung unsubstituierter
Verbindungen wird die 11/?-Hydroxygruppe mit Chromsäure oder mit Hilfe der Oppenauer Oxidation oxidiert
und die so erhaltene 11-Oxogruppe nach dem Wolff-Kishncr-Verfahren reduziert, woraufhin sonstige in dem ΐϊ
Molekül erwünschte Substiluenien nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, /. H. kann eine 17λ-Αι-hinyl-17/y-hydroxygruppe
in ein 17-Keton mit Hilfe der bekannten Umsetzung mit Kiiliumucctylid eingeführt
werden. Zur Herstellung von 11-Methylenverbindungen wird die 11/?-Hydroxygruppe ebenfalls wie oben angegeben
oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe umgesetzt, mit z. B. Triphenylphosphorylmethylen (Wittig
Reagens), wobei die 1 1/?-Methylengruppe entsteht (siehe z. B. ZA-PS 73/9161).
Eine Estergruppe, die möglicherweise vorhanden ist, ist abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1
bis 18 C-Atomen. Eine Äthergruppe ist, soweit sie vorhanden ist, beispielsweise eine Methyläther-, Äthyläther-,
Tetrahydropyranyläther- oderTrimethylsilyläthergruppe. Eine Ketalgruppe, soweit sie vorhanden ist, ist z. B. die
Äthylenketal- oder Dimethylketalgruppe.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
a) 19,8 g Bleitetraacetat (3 χ mit Cyclohexan gewaschen) und 3,87 g ]od wurden in 350 ml Cyclohexan
suspendiert Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann
wurden 9,9 g ll/-Hydroxy-//'i-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal und 0.69 g Azoisobutyrodinitril zugegeben
und das Gemisch anschließend weitere 20 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über
Filterhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht
wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Gewicht des Rückstands:
12,65 g. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol aufgenommen und über Nacht bei —20°C stehengelassen. Die
entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,21 g 11//-Hydroxy-18-jod-//5-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIenketal,
Fp. 143-1440C. ί
Auf ähnliche Weise wurden das 11/^,17/6'-Dihydroxy-zi 'i-östren-3-on-3-äthylenketal-17/)'-acctai, ^■'-Östren-1
l/5>,17/?-diol-l7/-acetat, 1 l/?-Hydroxy-/J °-östren-17-on-17-älhylenketal und 1 1/>".17/?-Dihydroxy-17«-methyl-
Δ 5-östren-3-on-3-äthylenketal-17/?-acetat in die entsprechende 18-)odverbindung umgewandelt.
b) 6,2 g 1 l^-Hydroxy-18-jod-zi 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal wurden in 42 ml trockenem Pyridin gelöst
Die Lösung wurde auf 00C gekühlt und dann b ml Trimethylchlorsilan innerhalb einer Stunde zugegeben.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0°C gerührt und in 0.5 1 Eiswasser gegossen. Die
Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur über KOH getrocknet. Auf diese Weise erhielt
man 6,44 g 11/?-Hydroxy-18-jod-J '-östren^^-dion-l 1iö'-trimethyl-silyläther-3.17-diäthylenketal.
Fp. 153-1550C.
Auf ähnliche Weise wurden die in Beispiel la) erhaltenen 11/?-Hydroxy-18-jodverbindungen in die entsprechenden
1 l/?-Trimethylsilyläther umgewandelt.
c) Zu 1,15 g (2 mMol) 11/?-Hydroxy-18-jod-J ^-östren-S.W-dion-S.^-diäthylenketal-i i^-trimethylsilyläther in
20 ml trockenem THF, wurden 5 ml 2 η Methyllithium zugetropft, wobei das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre
gehalten wurde. Nach 4stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben und anschließend die Ätherschicht
abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
NajSÜ4 getrocknet Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (0,85 g) über 100 g SiO2 mit Toluol/Athylacctat
9:1 und 2% Pyridin als Eluens Chromatographien. Man erhielt 0,30 g 11 ^-Hydroxy-18-methyl-J5-östren-3,l7-dion-3,17-diäthyienketal-ll/?-tri-methylsilyläther,
Fp. 168— 171°C. Bei Behandlung mit konzentrierter Salzsäure in Aceton erhielt man 11/f-Hydroxy-l 8-methyl-J 4-östren-3,l 7-dion.
Auf ähnliche Weise wurden U#l7/?-Dihydroxy-.^5-östren-3-on-3-äthyienketal-11/?-trimethylsilyläther-l7/?-
acetat, J^östren-ii^^/f-diol-ll/^-trimeihylsilyläther-U/ii'-acctat, 1 l/y-Hydroxy-J '-östren-U-on-^-äthylenketal-ll/9-trimethylsilyläther
und n^n^-Dihydroxy-nrtr-methyl-J^-ostren-S-on-S-athylenketal-li^-trirnethylsilyläther-17/f-acetat
umgewandelt in l1/?,l7Jo'-Dihydroxy-18-methyl-/i4-östren-3-on. 18-MethyM4-östren- ω
\\ß,\lß-äi\o\ llJi?-Hydroxy-18-methyl-//'i-östren-17-on bzw. 11/?, 17/9-Dihydroxy- 17A,18-dimethyl-2f"-östren-3-on. ■ ■
500 mg (038 mMol) 1 l/?-Hydroxy-18-jod-J '-östren-3,17-dion-1 !/-trimethylsilyläther-3.17-diäthylenketal, wie
nach Beispiel Ib) erhalten, wurden in 30 ml trockenem Äther gelöst Zu dieser Lösung wurden 1.0 ml 20%iges
n-Butyllithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch anschließend 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Nach dem
Trocknen der organischen Schicht über Na2.SO4 wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand über 45 g
Silicagel mit Toluol/Äthylaceiat 9 : 1 und 2% Pyridin als Klticns Chromatographien. Der so erhaltene 11/-Hydroxy-18-n-butyl-z/'i-östren-3,17-dion-3,17-diäthylcnketal-l
i/^-trimcthyl-silylather wurde mit konzentrierter
Salzsäure in Aceton umgewandelt in 1 !/-Hydroxy-18-n-butyl-J 4-östrcn-3,17-dion, Fp. 115 bis 119°C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel Ib) hergestellten 1 l/f-Trimethylsilyläther
umgewandelt in 1 1/,17/-Dihydroxy-17-n-butyl-.44-östren-3-on, le-n-Butyl-z^-ostren-11/17/^101, 1 !/-Hydroxy-18-n-butyl-zf
5-östren-17-on bzw. 1 1/,17/-Dihydroxy-17.'V-meihyl-18-n-butyl-z/'1-östren-3-on.
ίο Beispiel 3
a) 1,15 g il/'Hydroxy-lS-jod-J''-öslren-S.U-dion-S.U-diäthylcnketal-i 1/-trimethylsilyläther wurden in
50 ml Diäthyläther, der über KOH getrocknet worden war, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 ml einer 1,5 m
Butyllithiumlösung in Diäthyläther zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde. Dann wurden 1,5 ml destilliertes Dimethylformamid zugegeben. Es bildete sich sofort ein klebriger
Niederschlag. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unler Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch in
Wasser gegossen und mit CH>Cb extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde über 27 g SiCh Chromatographien
mitToluol/ÄthylaceUU 1:1+ 2% Pyridin als Elucns. Auf diese Weise erhielt man 1 l/?,18a-Epoxy-18a-hydroxy-18-methyl-z/0-östren-3,l7-dion-3,l7-diäthylcnketal(=
1 1/- Hydroxy-18- formyl-z/5-östren-3,17-dioni
3,17-diäthylenketalcyclohemiacetal), Fp. 144— 146"C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel Ib) erhaltenen 18-Jod-l 1/-trimethylsilyläther umgewandelt
in die entsprechenden 1 i/.lSa-lipoxy-lSa-hydroxy-IB-methylverbindungen.
b) 3,4 g 11/-Hydroxy-18-formyl-/i'-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal (Cyclohemi-acetal) wurden in 33 ml
100%igem Äthanol, 80 ml Diäthylenglykol und 33 ml Hydra/.inhydrat suspendiert. Dann wurden 6,8 g Hydrazindihydrochlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100"C gebracht und 16 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgcmisch auf Raumlemperatur abgekühlt und anschließend 12 g
pulverförmiges Natriumhydroxid und 240 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf
200°C gebracht, wobei die niedriger siedenden Fraktionen abdestillierlen. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf
200°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 2,5 I Eiswasser unter Rühren gegossen und eine
weitere Stunde gerührt, und anschließend der entstehende Niederschlag abfiltriert, bis zur Neutralität mit
Wasser gewaschen und bei 700C im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt
man 2,4 g 1 !/-Hydroxy- 18-methyl-zi 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, Fp. 178 —1810C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel 3a) erhaltenen Cyclohemiacetale umgewandelt in die
entsprechenden liZ-Hydroxy-IS-methylverbindungen.
a) 1,3 g Natriumhydrid (55- bis 60%ige Suspension in Öl) wurden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid
suspendiert. Das Gemisch wurde 1 Stunde in ein Wasserbad von 75°C gestellt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde eine Lösung von 10,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in
35 ml trockenem DMSO zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Suspension
von 2,3 g 11/-Hydroxy-18-formyl-<4r'-östren-3,17-dion-3.17-diälhylenketal in 30 ml trockenem DMSO zugegeben.
Das gesamte Gemisch wurde 6 Stunden im Wasserbad bei 50"C gerührt und dann in 1 I Eiswasser
gegossen. Der ölige Rückstand wurde über Filterhilfe (Hyflo) filtriert, mit Wasser gewaschen und dann einige
Minuten mit kaltem Methanol/HzO 1:1.
Das Filter wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,36 g 1l/?-Hydroxy-18-vinyl-//5-östren:3.17-dion-3.17-diäthylenkctal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 3a);erhaltenen 1 !/-Hydroxy-lS-formylverbindungen
umgewandelt in die entsprechenden 1 !/-Hydroxy-ie-vinylvcrbindungen.
b) 100 mg Platinoxid wurden eine halbe Stunde in einem Gemisch von 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 :1
vorhydriert. Dann wurde 1 g 1 1/-Hydroxy- 18-vinyl-z/ '-östrcn-S.^-dion-S.^-diäthylenketal und 0,4 ml 100%ige
Essigsäure zugegeben. Die 18-Vinylverbindungen wurden bei Raumtemperatur bei 1 at hydriert. Nach Absorption
von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgernisch
eingedampft. Der Rückstand (0,98 g) wurde gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel (Toluol/Äthylacetat9
:1 + 2% Pyridin). Man erhielt ll/-Hydroxy-18-äthyl-.<4'5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen in Beispiel 4a) erhaltenen 18-Vinylverbindungen zu den entsprechenden
18-Äthylverbindungen hydriert.
Claims (2)
- Patentansprüche:I.Verfahren zur Herstellung von H^-Hydroxy-ie-alkyl-steroidenderÖslranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ll^-Hydroxy-13-methyI-gonaitverbindung umsetzt mit einem Acylhypojodit, die so erhaltene 1 l/?-Hyc'roxy-13-jodmethylgonanverbindung nach Schutz der 11/?-Hydrcxygruppe umsetzt mit einer Alkalimetall-alkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und die entstehende Verbindung mit einem Protonendonator behandelt und im zuletzt genannten Falle die entstehende 18-Carbaldehydgruppe reduziert oder mit einem Wittig-Reagens umsetzt und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylgruppe reduziert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer 1 !/-Hydroxy-13-methylgonanverbindung der Formel
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