DE2531145C2 - Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe

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DE2531145C2
DE2531145C2 DE2531145A DE2531145A DE2531145C2 DE 2531145 C2 DE2531145 C2 DE 2531145C2 DE 2531145 A DE2531145 A DE 2531145A DE 2531145 A DE2531145 A DE 2531145A DE 2531145 C2 DE2531145 C2 DE 2531145C2
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Description

HO CH3
ι in der Ri = H2, H(OAcetyl) oder Äthylendioxy und R2 = Äthylendioxy, *H(/SOAcetyI) oder («-Alkyl I —4 C) (,/SOAcetyl) bedeutet, in Cyclohexan umsetzt mit 0,5 bis 1 Mol Jod und 1,5 bis 3 Mol Bleitetra-acetat pro Mol Jod, in Gegenwart von Azoisobutyrodinitril, die 11/7-Hydroxygruppe der so erhaltenen 1 l/f-Hydroxy-13-jodmethyl-gonanverbindung durch Bildung des Trimethylsilyläthers schützt und das erhaltene Produkt umsetzt mit einer Alkyllithiumverbindung mit 1 bis 4 C-Atomen, die entstehende Verbindung mit Wasser behandelt und die erhaltene 18-Carbaldehydverbindung durch Umwandlung der Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicaibazon und Zersetzung unter alkalischen Bedingungen reduziert oder mit einem Triarylalkylidenphosphoran umsetzt und die erhaltene 18-Alkenyl verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zu der entsprechenden 18-Alkyiverbindung reduziert.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 \fl- Hydroxy- 18-alkyl-östranverbindungen.
y, 18-Alkyl-östranverbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist Norgestrel (17it-Äthinylfl7^-hydroxy-18-mcthyl-/i4-östren-3-on) das Anwendung findet als orales progestatives Mittel und u. a. als progcstativer Bestandteil in !Contraceptive angewandt wird. In der Literatur sind viele 18-Alkyl-östranverbindungen beschrieben, die verschiedene hormonomimetische Eigenschaften besitzen. Es zeigt sich, daß diese Verbindungen im allgemeinen eine stärkere Aktivität besitzen als die entsprechenden 13-Methylverbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Diese Methylgruppe ist nur ausnahmsweise substituiert, z. B. in einem Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt, ausgehend von natürlichen Steroiden, Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidskelett vorhandenen Substituenten und/oder Einführung von Subsiituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Absättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Umsetzungen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen. Bisher wurden die 18-Alkyl-östranverbir.dungen erhalten durch Totalsynthese, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wurde und die 18-Alkylgruppe durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wurde. Die Totalsynthese ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund der vielen vorhandenen asymmetrischen Kohlen-Stoffatome in dem Steroidskelett. Zwar wurden viele Syntheseprobleme durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen und durch Auffindung slereospezifischcr Reaktionen gelöst, aber trotzdem sind noch viele Auftrennungen von Isomeren und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten verhältnismäßig hoch werden. Das kann zum Teil auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östranverbindungen trotz ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für solche Verbindungen angegeben sind, tatsächlich nur wenig Anwendung gefunden haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 1 l^-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen besteht darin, daß man
(a) als Ausgangsverbindung eine 1 \ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung verwendet,
(b) dieses Steroid mit einem Acylhypojodid umsetzt und
bO (c) die so erhaltene 1 !^-Hydroxy-13-jodmethyl-gonanverbindung nach Schutz der 11^-Hydroxygruppe umsetzt mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Proionendonalor behandelt, woraufhin im letzteren Falle die erhaltene 18-Carbaldehydgruppe zu der 18-Mcthylverbindung reduziert oder mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylverbindung
b5 zu der entsprechenden 18-Alkylvcrbindung reduziert wird.
Auf diese Weise können 1 !//-Hydroxy-IS-alkyl-öslranvcrbindungen auf elegante und einfache Weise und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, ohne daß stcreoisomerc Probleme auftreten. Diese
Verbindungen konnten bisher nur mit Hilfe der schwierigen Totahynthese erhalten werden.
Vorteile des Beginns mit 1 l^-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen liegen in dem Vorhandensein der 1 \ß-Hydroxygruppen, durch die es möglich wird, die 13-Methylgruppe durch Umsetzung mit einem Acylhypojodit reaktionsfähig zu machen und 11 substituierte 18-Alky!verbindungen auf einfachere Weise herzustellen als durch Totalsynthese.
Die H^-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden können, können Substituenten in anderen Stellungen an dem Ringsystem enthalten, wie Oxogruppen (und vorzugsweise funktioneile Derivate davon) in 3- und/oder 17-StelIung, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 15- und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxylgruppen vorzugsweise während des erfindungsgemäßen Verfahrens geschützt werden, Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen in 1 -, 6-, 7-, 9-, Wx- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Äihinyl-, Isopropenyl-, Propadienyi- oder Buteninylgruppe in 17«-Stellung in Nachbarschaft zu einer freien veresterten oder verälherten Hydroxylgruppe in 17^-Stellung. Unter funktionellen Derivaten von Oxogruppen sind ketalisierte Oxogruppen oder Oxogruppen zu verstehen, die in Enolderivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Ferner können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen enthalten, z. B. in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.
Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind die 1 i/tf-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen der Formel:
HO CH3 R2
in der
Ri = H2, H(OR3), O oder ketalisiertes O;
R2 =O, ketalisiertes O, H(OR4) oder (Λ-Alkyl) CoOR4), wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 C-Atome enthält und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeuten, und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.
Beispiele für derartige Ausgangssubstanzen sind:
ll^-Hydroxy-<45-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal,
U/^/i-Dihydroxy-zP-ostren-S-on-S-athylen-ketal-^-acetat,
U/?-Hydroxy-^4-östren-17-on-17-äthyleri-ketal,
Δ "-östren-11/?, 17/?-diol-17-acetat,
1 l^-Hydroxy-J 4-östren-3,17-dioii, S/y.ll/yDihydroxy^östren^onOacetatnä
1 l/?-Hydroxy-zf 5-östren-17-on-17-äthylen-kctal,
Δ 5-östren-1\ß%\7/?-diol-17acetat,
1\ß,\7/?-Dihydroxy-17«-methyl-z/5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat
und die entsprechende 17 «-Äthylverbindung.
Bekannte furanverbindungen ohne 1!,tf-Hydroxygruppe können leicht in den Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden durch Einführung beispielsweise auf mikrobiologischem Weg einer 11 «-Hydroxylgruppe mit Hilfe von beispielsweise dem Mikroorganismus Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidation der I !«-Hydroxylgruppe, z.B. mit Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion z. B. mit NaBH4 in die H/i-Hydroxyöstranverbindung umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron z. B. mikrobiologisch umgewandelt in 11«- Hydroxy-19-nor-testosteron und diese Verbindung mit Jones Reagens umgesetzt zu dem entsprechenden i,| 11,17-Diketon (zi4-östren-3,11,17-trion), woraufhin dieses 3,11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxogrup-
Ip pen in Form eines Ketals durch Reduktion mit NaBH4 in das ll/?-Hydroxy-zP-östren-3,17-dion-3,17-diketal ι'Α umgewandelt wird.
Die 11/?-Hydroxygruppe kann auch direkt auf mikrobiologischem Wege eingeführt werden, z. B. mit dem '*' Mikroorganismus Curvularia lunata.
ij" Die als Ausgangssubstanzen anwendbaren 11/?-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen werden zunächst in
S', der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Acylhypojodit umgesetzt, wobei man eine '' il/i-Hydroxy-13-jod-methylgonanverbindung erhält. Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und einem Acylat eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten, \ zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, 1. B. den Silber-, Quecksilber- und Bleiacylaten hergestellt. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, wie Bleitetraacetat angewandt, das mit )od ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit bildet. Das Acylhypojodit wandelt die 11/y-Hydroxygruppe in die 11^-Hypojoditgruppe um, woraufhin auf dem Weg einer intramolekularen Umwandlung die I i/y-Hydroxy-13-jodmethylverbindung gebildet wird.
Diese Stufe wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangssubstanz in einem gegenüber den
Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan oder in einen» chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien und Bleitetraacetat und Jod und, soweit notwendig, ein schwaches Alkali, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und das Reaklionsgemisch unter Rühren erhitzt. Die Reaktion kann unter normalem Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden und z. B beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückfluß. Die Dauer der Reaktion här.^t u. a. von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel ab. Wenn mit Jod und Bleitetraacetat in Cyclohexan unier Rückfluß gearbeitet wird, ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb einer Stunde vollständig abgelaufen. Die Temperatur wird üblicherweise zwischen 50 und 150° C gehalten.
! Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu . dem R-jaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt. Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 MoI pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
Um eine gute Ausbeute zu erzielen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß pro MoI Steroid mindestens 0,5 Mol \i vorhanden sind. Vorzugsweise wird ein gewisser Überschuß J2 angewandt, üblicherweise nicht mehr als 1,5 Mol J2 pro Mol Steroid. Die Menge an Bleitetraacylat, ausgedrückt in Mol, sollte mindestens der Menge an |> entsprechen, aber ist vorzugsweise größer. Üblicherweise werden 1,5 bis 3 Mol Bleitetraacylat pro Mol J2 angewandt.
Die Dauer der Reaktion hängt eng zusammen mit der angewandten Menge Jod. Wenn ein größerer Überschuß Jod angewandt wird, sollte die Reaktionszeit verkürzt werden, um zu vermeiden, daß die ll/?-Hydroxy-13-jodmethylverbindung erneut reagiert und über das 1 l/ä'-Acylhypojodit die 1 l/^-Hydroxy-IS-dijodmethylverbindung biidet. Die Bildung dieser zuletzt genannten Verbindung würde die Ausbeuten an der gewünschten 1 i/f-Hydroxy-13-jodmethylverbindung natürlich ungünstig beeinflussen.
In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischcn Initiators liegt die Reaktionszeit, wenn eine Menge von 0,5 bis 1,0 Mol J? pro Mol Steroid angewandt wird, zwischen ungefähr 10 und ungefähr 30 min, und wenn ungefähr 1,5 Mol Ji pro Mol Steroid angewandt werden, ist die Reaktion in wenigen Minuten vollständig abgelaufen.
Bei der in der ersten Stufe erhaltenen ii/f-Hydroxy-U-jodmethylgonanverbindung wird die 1 l/?-Hydroxygruppe dann temporär geschützt. Das kann wirksam erreicht werclen durch Bildung eines Äthers. Der Schutz durch Esterbildung ist nicht wirksam, da unter den Bedingungen des nächsten Reaktionsschrittes eine Estergruppe ebenfalls reagieren würde.
Als Schutzäther hat sich der Trimethylsilyläther als ausgezeichnet geeignet erwiesen. Die Verätherung wird , z. B. durchgeführt durch Umsetzung des 11^-Hydroxysteroids mit Trimethylchlorsilan in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin und bei niedriger Temperatur.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dann der 1 l/^-Äther der 1 i^-Hydroxy-13-jodmethyigonanverbindung umgesetzt mit einer Alkalialkylverbindung, oder er wird umgesetzt mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Protonendonator behandelt.
Als Alkeüalkylverbindung wird vorzugsweise eine Alkyllilhiumvcrbindung angewandt. Beispiele für solche Verbindungen, die vorzugsweise angewandt werden, sind Alkyllithiumvcrbindungcn mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyllithium, Äthyllithium, Butyllilhium.
Die Umsetzung mit der Alkyllithiumverbindung wird in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei üblichen Temperaturen, z. B. in trockenem Äther oder trockenem Tetrahydrofuran und unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Auf diese Weise wird der 1I/J'-Äiher der entsprechenden 1 i/i-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindung erhalten aus dem 11/?-Ätherder 1 \ß-Hydroxy- 13-jodmcthylgonanverbindung.
Die Äthergruppc in 11-Stellung kann durch Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton entfernt werden.
Bei der Umsetzung mit Dimethylformamid werden die gleichen Verbindungen wie oben erwähnt als Alkalial-
kylverbindungen angewandt, z. B. Mcihyllithium oder Butyllithium. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Hexan durchgeführt.
Die so entstehende Dimethylaminoearbinolverbindung in Form des Lilhiumalkoxids wird dann mit Hilfe eines Protonendonators zu dem 18-Carbaldehyd abgebaut. Als Protonendonator ist Wasser geeignet. Es kann auch eine verdünnte Ammoniumchloridlösung angewandt werden oder gegebenenfalls eine organische Säure, wie Oxalsäure. Die Zersetzungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch der Umsetzung mit Dimethylformamid in Wasser gießt, das gegebenenfalls gelöstes Ammoniumchlorid oder Oxalsäure enthält. Das 18-Carbaldehyd wird extrahiert, z. B. mit Methylenchlorid, der Auszug wird eingedampft und der Rückstand, wenn gewünscht, gereinigt, z. B. durch Chromatographie.
Die H/f-Hydroxy-IB-carbaldehydverbindung kann auch in der isomeren Form vorliegen als (18a—>· 1 l/f)-Carbolactol (dem cyclischen Hcmiacetal), mit der sie im Gleichgewicht steht.
Das 18-Carbaldehyd wird dann zu der 18-Melhylvcrbindung reduziert oder gegebenenfalls zunächst mil; «ι einem Wittig Reagens umgesetzt, wobei man eine IHAIkenylvcrnindung erhält, die dünn zu der 18-Alkylverbin dung reduziert wird.
Die Reduktion wird günstigerweisc nach dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt, wobei dieCarbonylverbindung in das Hydra/on oder Semiearba/on umgewandel1 wild, und das Hydrazon oder Semicarbazon wird mil Alkali zersetzt. Diese Zersetzung wird durchgeführt mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie hi beispielsweise Natriumäthoxid. Vorzugsweise wird die 1 luang-Minlon-Modifikation angewandt, wobei die Zersetzung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäihylenglykol durchgeführt und das während der Reaktion entstehende Wasser abdestilliert wird.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzung des 18-Carhaldchyds mit Wittig Reagens (einem Triaryl- oder
Trialkylalkylidenphosphoran), ζ. B. mit Triphcnylmcthylcnphosphoran oder Triphenyliithylidcnphosphoran — das Wittig Reagens wird in situ aus einem Trialkyl- oder Triarylphosphin. z. B. Triphenylphosphin und einem Alkylhalogenid, ζ. B. Methyl- oder Äthylbromid mit Hilfe einer geeigneten Base, wie Butyllilhium, Äthylmagnesiumbromid, Dimethylnatriumamid oder Dimsylnatrium hergestellt — wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die so erhaltene 18-Alkylenverbindung wird schließlich in die Alkylöstranverbindung umgewandelt. Das kann günstig erreicht werden durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmeuillkatalysators, z. B. Pd/BaSO4 oder Adams-Katalysator (PtOj). vorzugsweise und in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1 l/y-Hydroxy-lS-alkyl-östranvcrbindungen krtn- in f nen leicht in wichtige bekannte Verbindungen umgewandelt werden, wie /. B. 17,i-Aihinyl-17/y-hydioxy-18-me-
thyM4-östren-3-on( = Norgestrel) und 1 i-Methylcn-^A-äthinyl-^/y-hydroxy-IB-methyl-J'1 östren-3-on, die beide sehr wirksame progestative Verbindungen sind. Zur Herstellung bekannter in 11-Stellung unsubstituierter Verbindungen wird die 11/?-Hydroxygruppe mit Chromsäure oder mit Hilfe der Oppenauer Oxidation oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe nach dem Wolff-Kishncr-Verfahren reduziert, woraufhin sonstige in dem ΐϊ Molekül erwünschte Substiluenien nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, /. H. kann eine 17λ-Αι-hinyl-17/y-hydroxygruppe in ein 17-Keton mit Hilfe der bekannten Umsetzung mit Kiiliumucctylid eingeführt werden. Zur Herstellung von 11-Methylenverbindungen wird die 11/?-Hydroxygruppe ebenfalls wie oben angegeben oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe umgesetzt, mit z. B. Triphenylphosphorylmethylen (Wittig Reagens), wobei die 1 1/?-Methylengruppe entsteht (siehe z. B. ZA-PS 73/9161).
Eine Estergruppe, die möglicherweise vorhanden ist, ist abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 C-Atomen. Eine Äthergruppe ist, soweit sie vorhanden ist, beispielsweise eine Methyläther-, Äthyläther-, Tetrahydropyranyläther- oderTrimethylsilyläthergruppe. Eine Ketalgruppe, soweit sie vorhanden ist, ist z. B. die Äthylenketal- oder Dimethylketalgruppe.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) 19,8 g Bleitetraacetat (3 χ mit Cyclohexan gewaschen) und 3,87 g ]od wurden in 350 ml Cyclohexan suspendiert Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 9,9 g ll/-Hydroxy-//'i-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal und 0.69 g Azoisobutyrodinitril zugegeben und das Gemisch anschließend weitere 20 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Filterhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Gewicht des Rückstands: 12,65 g. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthanol aufgenommen und über Nacht bei —20°C stehengelassen. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,21 g 11//-Hydroxy-18-jod-//5-östren-3,17-dion-3,17-diäthyIenketal, Fp. 143-1440C. ί
Auf ähnliche Weise wurden das 11/^,17/6'-Dihydroxy-zi 'i-östren-3-on-3-äthylenketal-17/)'-acctai, ^■'-Östren-1 l/5>,17/?-diol-l7/-acetat, 1 l/?-Hydroxy-/J °-östren-17-on-17-älhylenketal und 1 1/>".17/?-Dihydroxy-17«-methyl- Δ 5-östren-3-on-3-äthylenketal-17/?-acetat in die entsprechende 18-)odverbindung umgewandelt.
b) 6,2 g 1 l^-Hydroxy-18-jod-zi 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal wurden in 42 ml trockenem Pyridin gelöst Die Lösung wurde auf 00C gekühlt und dann b ml Trimethylchlorsilan innerhalb einer Stunde zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0°C gerührt und in 0.5 1 Eiswasser gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur über KOH getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,44 g 11/?-Hydroxy-18-jod-J '-östren^^-dion-l 1iö'-trimethyl-silyläther-3.17-diäthylenketal. Fp. 153-1550C.
Auf ähnliche Weise wurden die in Beispiel la) erhaltenen 11/?-Hydroxy-18-jodverbindungen in die entsprechenden 1 l/?-Trimethylsilyläther umgewandelt.
c) Zu 1,15 g (2 mMol) 11/?-Hydroxy-18-jod-J ^-östren-S.W-dion-S.^-diäthylenketal-i i^-trimethylsilyläther in
20 ml trockenem THF, wurden 5 ml 2 η Methyllithium zugetropft, wobei das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Nach 4stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben und anschließend die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NajSÜ4 getrocknet Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (0,85 g) über 100 g SiO2 mit Toluol/Athylacctat 9:1 und 2% Pyridin als Eluens Chromatographien. Man erhielt 0,30 g 11 ^-Hydroxy-18-methyl-J5-östren-3,l7-dion-3,17-diäthyienketal-ll/?-tri-methylsilyläther, Fp. 168— 171°C. Bei Behandlung mit konzentrierter Salzsäure in Aceton erhielt man 11/f-Hydroxy-l 8-methyl-J 4-östren-3,l 7-dion.
Auf ähnliche Weise wurden U#l7/?-Dihydroxy-.^5-östren-3-on-3-äthyienketal-11/?-trimethylsilyläther-l7/?- acetat, J^östren-ii^^/f-diol-ll/^-trimeihylsilyläther-U/ii'-acctat, 1 l/y-Hydroxy-J '-östren-U-on-^-äthylenketal-ll/9-trimethylsilyläther und n^n^-Dihydroxy-nrtr-methyl-J^-ostren-S-on-S-athylenketal-li^-trirnethylsilyläther-17/f-acetat umgewandelt in l1/?,l7Jo'-Dihydroxy-18-methyl-/i4-östren-3-on. 18-MethyM4-östren- ω \\ß,\lß-äi\o\ llJi?-Hydroxy-18-methyl-//'i-östren-17-on bzw. 11/?, 17/9-Dihydroxy- 17A,18-dimethyl-2f"-östren-3-on. ■ ■
Beispiel 2
500 mg (038 mMol) 1 l/?-Hydroxy-18-jod-J '-östren-3,17-dion-1 !/-trimethylsilyläther-3.17-diäthylenketal, wie nach Beispiel Ib) erhalten, wurden in 30 ml trockenem Äther gelöst Zu dieser Lösung wurden 1.0 ml 20%iges n-Butyllithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch anschließend 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Na2.SO4 wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand über 45 g Silicagel mit Toluol/Äthylaceiat 9 : 1 und 2% Pyridin als Klticns Chromatographien. Der so erhaltene 11/-Hydroxy-18-n-butyl-z/'i-östren-3,17-dion-3,17-diäthylcnketal-l i/^-trimcthyl-silylather wurde mit konzentrierter Salzsäure in Aceton umgewandelt in 1 !/-Hydroxy-18-n-butyl-J 4-östrcn-3,17-dion, Fp. 115 bis 119°C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel Ib) hergestellten 1 l/f-Trimethylsilyläther umgewandelt in 1 1/,17/-Dihydroxy-17-n-butyl-.44-östren-3-on, le-n-Butyl-z^-ostren-11/17/^101, 1 !/-Hydroxy-18-n-butyl-zf 5-östren-17-on bzw. 1 1/,17/-Dihydroxy-17.'V-meihyl-18-n-butyl-z/'1-östren-3-on.
ίο Beispiel 3
a) 1,15 g il/'Hydroxy-lS-jod-J''-öslren-S.U-dion-S.U-diäthylcnketal-i 1/-trimethylsilyläther wurden in 50 ml Diäthyläther, der über KOH getrocknet worden war, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 ml einer 1,5 m Butyllithiumlösung in Diäthyläther zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurden 1,5 ml destilliertes Dimethylformamid zugegeben. Es bildete sich sofort ein klebriger Niederschlag. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unler Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit CH>Cb extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde über 27 g SiCh Chromatographien mitToluol/ÄthylaceUU 1:1+ 2% Pyridin als Elucns. Auf diese Weise erhielt man 1 l/?,18a-Epoxy-18a-hydroxy-18-methyl-z/0-östren-3,l7-dion-3,l7-diäthylcnketal(= 1 1/- Hydroxy-18- formyl-z/5-östren-3,17-dioni 3,17-diäthylenketalcyclohemiacetal), Fp. 144— 146"C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel Ib) erhaltenen 18-Jod-l 1/-trimethylsilyläther umgewandelt in die entsprechenden 1 i/.lSa-lipoxy-lSa-hydroxy-IB-methylverbindungen.
b) 3,4 g 11/-Hydroxy-18-formyl-/i'-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal (Cyclohemi-acetal) wurden in 33 ml 100%igem Äthanol, 80 ml Diäthylenglykol und 33 ml Hydra/.inhydrat suspendiert. Dann wurden 6,8 g Hydrazindihydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100"C gebracht und 16 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgcmisch auf Raumlemperatur abgekühlt und anschließend 12 g pulverförmiges Natriumhydroxid und 240 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 200°C gebracht, wobei die niedriger siedenden Fraktionen abdestillierlen. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 200°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 2,5 I Eiswasser unter Rühren gegossen und eine weitere Stunde gerührt, und anschließend der entstehende Niederschlag abfiltriert, bis zur Neutralität mit
Wasser gewaschen und bei 700C im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 2,4 g 1 !/-Hydroxy- 18-methyl-zi 5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal, Fp. 178 —1810C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel 3a) erhaltenen Cyclohemiacetale umgewandelt in die entsprechenden liZ-Hydroxy-IS-methylverbindungen.
Beispiel 4
a) 1,3 g Natriumhydrid (55- bis 60%ige Suspension in Öl) wurden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert. Das Gemisch wurde 1 Stunde in ein Wasserbad von 75°C gestellt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde eine Lösung von 10,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 35 ml trockenem DMSO zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Suspension von 2,3 g 11/-Hydroxy-18-formyl-<4r'-östren-3,17-dion-3.17-diälhylenketal in 30 ml trockenem DMSO zugegeben. Das gesamte Gemisch wurde 6 Stunden im Wasserbad bei 50"C gerührt und dann in 1 I Eiswasser gegossen. Der ölige Rückstand wurde über Filterhilfe (Hyflo) filtriert, mit Wasser gewaschen und dann einige Minuten mit kaltem Methanol/HzO 1:1.
Das Filter wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,36 g 1l/?-Hydroxy-18-vinyl-//5-östren:3.17-dion-3.17-diäthylenkctal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 3a);erhaltenen 1 !/-Hydroxy-lS-formylverbindungen umgewandelt in die entsprechenden 1 !/-Hydroxy-ie-vinylvcrbindungen.
b) 100 mg Platinoxid wurden eine halbe Stunde in einem Gemisch von 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 :1 vorhydriert. Dann wurde 1 g 1 1/-Hydroxy- 18-vinyl-z/ '-östrcn-S.^-dion-S.^-diäthylenketal und 0,4 ml 100%ige Essigsäure zugegeben. Die 18-Vinylverbindungen wurden bei Raumtemperatur bei 1 at hydriert. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgernisch eingedampft. Der Rückstand (0,98 g) wurde gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel (Toluol/Äthylacetat9 :1 + 2% Pyridin). Man erhielt ll/-Hydroxy-18-äthyl-.<4'5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen in Beispiel 4a) erhaltenen 18-Vinylverbindungen zu den entsprechenden 18-Äthylverbindungen hydriert.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I.Verfahren zur Herstellung von H^-Hydroxy-ie-alkyl-steroidenderÖslranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ll^-Hydroxy-13-methyI-gonaitverbindung umsetzt mit einem Acylhypojodit, die so erhaltene 1 l/?-Hyc'roxy-13-jodmethylgonanverbindung nach Schutz der 11/?-Hydrcxygruppe umsetzt mit einer Alkalimetall-alkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und die entstehende Verbindung mit einem Protonendonator behandelt und im zuletzt genannten Falle die entstehende 18-Carbaldehydgruppe reduziert oder mit einem Wittig-Reagens umsetzt und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylgruppe reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer 1 !/-Hydroxy-13-methylgonanverbindung der Formel
DE2531145A 1974-07-15 1975-07-11 Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe Expired DE2531145C2 (de)

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