DE1568688C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie 17 beta-Hydroxy-8 alpha, 10 alpha-östra-4,6-dien-3-on - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie 17 beta-Hydroxy-8 alpha, 10 alpha-östra-4,6-dien-3-onInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie das
17/3-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on als neue Verbindung.
3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroide sind wegen ihrer hormonalen Eigenschaften Verbindungen von pharmakologischem
Interesse. Sie sind gleichfalls von Wert als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen
Steroiden von pharmakologischem Interesse, beispielsweise zur Herstellung von 4-Dehydro-3-ketonen
wie 19-Nortestosteron.
Bei der Reduktion mit Metall/Ammoniak- oder Metall/Amin-Reduktionssystemen, beispielsweise mit
Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, werden die 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroide in die entsprechenden
3-Oxo-5-dehydro-19-nor-steroide umgewandelt, die bei der Konjugation unter sauren oder
basischen Bedingungen 3-Keto-4-dehydro-19-norsteroide ergeben, eine Verbindungsart, die wertvolle
hormonale Aktivität besitzt. So kann beispielsweise 17/?-Hydroxy-östra-4,6-dien-3-on auf diese Weise in
19-Nor-testosteron umgewandelt werden, eine wertvolle Verbindung, die nach anderen Verfahren nicht leicht
zu erhalten ist.
Bisher war es lediglich möglich, 4,6-Dehydro-3'-ketone
direkt, ausgehend von 4-Dehydro-3-ketonen, herzustellen, die ihrerseits durch Totalsynthese oder
auf verschiedenen Wegen aus Sapogenin-Derivaten erhalten wurden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, ausgehend von
leicht synthetisch herstellbaren Ausgangsmaterialien, gefunden, was somit einen besonders zweckmäßigen
Weg für die Herstellung von aktiven 19-Nor-steroiden liefert.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden ist dadurch
gekennzeichnet, daß man einen 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther oder ein 5(10),7-Dehydrosteroid-3-ketal
mit einer Säure unter Bildung eines 3-Oxo-5(l O),7-dehydro-19-nor-steroids
in an sich bekannter Weise umsetzt und dieses Produkt anschließend mit einer Säure oder Base zur Bildung des gewünschten 3-Oxo-4,6-dehydro-19-steroids
behandelt.
Die Säure ist vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Perchlor-,
p-Toluolsulfon- oder Phosphorsäure. Die Base
kann beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd-, carbonat,-bicarbonat oder-alkylat sein. Vorzugsweise ist ein
inertes Lösungsmittel anwesend, vorzugsweise ein wäßriges organisches Lösungsmittel, beispielsweise
ein Alkanol wie Methanol, Äthanol u. dgl. oder ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die 3-Oxo-5( 10),7-dehydrosteroid-Verbindung wird
bequem aus einem 2,5(10),7-Dehydro-steroid-3-äther oder einem 5(10),7-Dehydro-steroid-3-ketal durch Behandlung
mit einer schwachen Säure hergestellt, beispielsweise mit einer niedrigen aliphatischen Säure,
wie Essig- oder Propionsäure, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol. Derartige 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther
sind in der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 686 beschrieben.
Es wurde weiterhin gefunden, daß der 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther
oder die 5(10),7-Dehydrosteroid-3-ketale in das 3-0x0-5(10),7-dehydrosteroid
durch Behandlung mit einer starken Säure, wie sie oben beschrieben ist, umgewandelt werden kann,
wobei die erfindungsgemäße Umlagerung in situ abläuft, um das gewünschte 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroid
zu ergeben. Die starke Säure kann eine von denen sein, die für die Umlagerungsreaktion
spezifiziert sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können verschiedene Substituenten in den Ringen
C und D tragen, beispielsweise eine 17-Oxogruppe,
eine geschützte 17-Oxogruppe, wie eine Ketalgruppe, oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe oder
eine 17-Acyl-, 17-Acetoxyacetylgruppe, eine aliphatische
oder araliphatische Gruppe in 17-Stellung, beispielsweise
eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit einer
17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe.
Die 17-Acyloxygruppe kann beispielsweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
sein, beispielsweise eine Propionyloxy- oder Acetoxygruppe.
Substituenten, die gegenüber saurer Hydrolyse empfindlich sind, können im Verlauf der Reaktion
angegriffen werden, es können jedoch trotzdem brauchbare Endprodukte entstehen, beispielsweise kann eine
17-Ketalgruppe in eine 17-Oxogruppe umgewandelt
werden.
Die 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroide werden normalerweise
in der Hauptsache die 8/3,9a,10/?-Isomeren
sein, jedoch wird, wenn die erfindungsgemäße Umsetzung unter basischen Bedingungen durchgeführt
wird, ein Teil der entsprechenden 8a,9«10a-Isomeren
gebildet. Die S-Oxo^o-dehydro-Sa^a.lOa-ig-norsteroide
sind neue Verbindungen. Sie können in die entsprechenden 8/J, 9a, 10/S-Isomere durch Behandlung
mit Säure, beispielsweise mit einer Mineralsäure,
ι O bö böö
wie Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, überführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu beschränken.
Temperaturangaben sind in "C.
Beispiel 1
17/3-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on
17/3-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on
67 mg 3-Methoxyöstra-2,5(I0),7-trien-17/?-ol in 3 ml
siedendem Methanol werden mit 0,75 ml wäßriger 5,5n-Ch!orwasserstoffsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, in
Vakuum konzentriert und mit Wasser verdünnt.
Das ölige Produkt wird in Äther extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der zurückbleibende Schaum (58 mg), kristallisiert aus
Äther-Petroläther, ergibt 25 mg 17/?-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on,
F = 176 bis 1800C, [a]D = +180C
(o = 1,0 in CHOL3), Amax = 282 πιμ (e = 22400).
Herstellung von 17/?-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on aus 17ß-Hydroxyöstra-5( 10),7-dien-3-on mit
Natriumbikarbonat in Methanol
100 mg 17/3-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on in 25 ml
Methanol werden mit 204 mg Natriumbikarbonat behandelt und die Suspension wird 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht und anschließend 2,5 Tage bei 00C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in 3,5 ml
Essigsäure und 31,5 ml Wasser gegossen und es wird mehr Wasser hinzugefügt. Das Produkt wird in Essigsäureäthylester
extrahiert und durch Kristallisation aus Äther und Chromatographie gereinigt, wobei sich
16 mg 4,6-Dien-3-on ergeben, F = 162 bis 167°C
Amax (in ÄtOH = 283 πιμ) (ε = 22300).
Östra-4,6-dien-3,17-dionaus3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17-on-17-äthylenketal
Eine Mischung von 5,0 g 3-Methyoxöstra-2,5(10),7-trien-17-on-17-äthylenketal,
250 ml Methanol, 37 ml 30%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 37 ml
Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden gekocht. Es wird Natriumbicarbonatlösung bis zur
Neutralität hinzugegeben und das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Das Steroid wird abfiltriert und
aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Kp = 40 bis 6O0C) kristallisiert, wobei sich 2,15 g Östra-4,6-dien-3,17-dien
ergeben, F = 186 bis 1900C [a]D = +610C,
Amax (in ÄtHO) = 281 πιμ (ε = 27200) [Heusler
et al., (Experimentis 1962, 18, 464) fanden einen F= 181 bis 182°C, [a]D = +580C].
Die Herstellung von 17£-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on aus 3-Ovolopentyloxyöstra-2,5( 10),7-trien-17£-ol
Eine Lösung von 0,459 g 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol
in 12 ml Methanol, die 1,9 ml Wasser und 1,9 ml 30%iger wäßriger Chlorwasser- ; stoffsäure enthält, wird 4 Stunden in einer Stickstoffj
atmosphäre unter Rückfluß gekocht. Natriumbicarbonatlösung wird bis zur Neutralität zugegeben und
das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Steroid wird mit Äther extrahiert und aus
Aceton/Hexan kristallisiert, wobei sich 0,17 g 17/?-
Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on mit einem F = 178 bis 179 C, [a]D = 11,5 C (Lit: F3 = 185 bis 186°C,
[n]ü = +11"C) ergeben.
Östra-4,6-dien-3,17-dien aus 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17-on
Eine Mischung von 0,247 g 3-Methoxyöstra-2,5( 10),-7-trien-17-on,
7 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml 30%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird in einer
Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Wäßriges Natriumbicarbonat wird zugegeben
und das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Steroid wird in Äther extrahiert und
der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester
kristallisiert, wobei sich 72 mg Östra-4,6-dien-3,17-dion mit einem F = 178 bis 1820C, [a]D = +75,3° C
(in Dioxan), Amax (in ÄtOH) = 282 πιμ, (ε = 25500)
ergeben. .
Östra-4,6-dien-3,17-dion aus Östra-5(10),7-dien-3,17-dion
Eine Mischung von 0,159 g Östra-5(10),7-dien-3,17-dion,
4 ml Methanol, 0,6 ml Wasser und 0,6 ml 30%iger Chlorwasserstoffsäure wird 4 Stunden in
einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Wäßriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und das
Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Steroid wird in Äther extrahiert und die Extrakte
werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthy(lester kristallisiert,
wobei sich 74,5 mg Östra-4,6-dien-3,17-dion mit einem F = 177 bis 181°C, [a]D = +74,7° C (in Dioxan),
Amax (in ÄtOH) = 282 ΐημ (ε 26200) ergeben.
a) 17/3-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on und 17/S-Hydroxy-8a,10ct-östra-4,6-dien-3-on
aus 17/?-Hydroxyöstra-5(10),
7-dien-3-on
460 mg 17/3-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on werden in 100 ml Methanol gelöst und 1 g Natriumbicarbonat,
gelöst in 10 ml Wasser, werden zugegeben. Die Lösung wird 5V2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter
Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das Produkt wird in Äther
extrahiert. Die Entfernung des Äthers im Vakuum ergibt einen gelben Gummi (389 mg). Kristallisation
aus Essigsäureäthylester ergibt 67 mg 17/3-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on
mit einem F = 226 bis 228°C, [a]D = +94°C (c = 0,49 in CHCL3), Amax
(in ÄtOH) = 282 πιμ, Ei"! = 906. Die Mutter
laugen werden eingedampft und an einer Kieselerdedünnschicht Chromatographien, wobei Essigsäureäthylester/Benzol
(1:1) als· Lösungsmittel verwendet wird. Die Hauptkomponente (=8/S,10/?-Isomeres)
(170 mg) wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei sich
17/J-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on, mit einem F = 182
bis 184° C, [a] D = 13° C (CHCl3) ergibt.
b) 17/i-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-onaus 17/?-Hydroxy-
8«, 10a-östra-4,6-dien-3 -on
50 mg 17/?-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on
werden in 5 ml Methanol gelöst und 1,25 ml 5,5n-Chlorwasserstoffsäure
werden hinzugefügt. Die Lösung wird 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter
Rückfluß gekocht und in Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wird mit Äther isoliert, wobei
sich 45 mg 17/3-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on mit einem
F = 174 bis 17911C, [a]D = +200C (c = 0,5 in
CHCl3), Amax (in ÄtOH) 282 πιμ, ergeben, wobei
Infrarot- und Protonenmagnetische-Resonanzspektren denen einer Originalprobe gleichen.
c) 19-Nortestosteron aus 17ct-Hydroxyöstra-4,6-dien-
3-on
200 mg 17;ß-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on in 5 ml
Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von etwa 20 ml Lithium in 200 ml Ammoniak gegeben. Die
Lösung wird 15 Minuten gerührt, es werden 0,5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Methanol langsam zugegeben
und das Ammoniak wird abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen und das Produkt wird in
üblicher Form in Chloroform extrahiert, wobei sich ein Gummi ergibt. Dieser wird auf einer Kieselerdedünnschicht
chromatographiert, wobei Essigsäureäthylester/Chloroform (1:1) als Lösungsmittel verwendet
wird, und mit Essigsäureäthylester eluiert. Die Kristallisation des Produkts (135 mg) aus Äther ergibt
19-Nortestosteron mit einem F ===== 116 bis 118"C, [a]D = +56"C (c = 0,5 in CHCI3), Amax (in ÄtOH)
= 240 .ημ, Ej ^1 = 605.
B e i s ρ i e 1 8
17/?-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on aus 17/?-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on
3-äthylenketal
Eine siedende Lösung von 200 mg 17/i-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on
3-äthylenketal in 20 ml Methanol unter Stickstoff wird mit 5,5n-Chlorwasserstoffsäure
(5 ml) 5 Stunden behandelt. Die Lösung wird in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und
das Produkt wird mit Äther isoliert. Kristallisation aus Aceton/Hexan ergibt 72 mg 17ß-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on
mit einem F = 182 bis 184°C, [a]D + \ 4" C
(c = 0,5 in CHCl3).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-4,6-dehydro-19-nor-steroiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2,5(10),7-Dehydro-steroid-3-äther
oder ein 5(10),7-Dehydrosteroid-3-ketal mit einer Säure unter Bildung eines
3-Oxo-5(10),7-dehydro-19-nor-steroids in an sich bekannter Weise umsetzt und dieses Produkt anschließend
mit einer Säure oder Base zur Bildung des gewünschten 3-Oxo-4,6-dehydro-19-steroids
behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo-5(10),7-dehydro-19-nor-steroid
mit einer starken Säure behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß falls bei der Behandlung mit einer
Base, ein 8a,10a-Isomeres neben dem 8/3,10/3-Isomeren
gebildet wird, dieses durch Behandlung mit Säure in das entsprechende 8/MO/Msomere
umgewandelt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reaktionsstufen gleichzeitig im gleichen stark sauren Medium durchge-
führt werden.
5. ^
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2639065A GB1151867A (en) | 1965-06-22 | 1965-06-22 | 3-Oxo-4,6-Dehydro-19-Nor-Steroids. |
GB2639065 | 1965-06-22 | ||
DEG0047240 | 1966-06-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1568688A1 DE1568688A1 (de) | 1970-03-05 |
DE1568688B2 DE1568688B2 (de) | 1975-12-04 |
DE1568688C3 true DE1568688C3 (de) | 1976-07-08 |
Family
ID=
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