DE2057171A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen alpha-Hydroxy-11ss-nitro-oxysteroiden mit einem aromatischen A-Ring - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen alpha-Hydroxy-11ss-nitro-oxysteroiden mit einem aromatischen A-RingInfo
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Description
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer. - Dr. F. Zumsteln jun.
PATENTANWÄLTE
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÖNCHEN 2.
, 25.96-786
Glaxo laboratories Limited, Greenford,. Middlesex, Großbritannien
Verfahren zur Herstellung von neuen oc-Hydroxy-11ß-nitro-oxy~
steroiden mit einem aromatischen A-Ring.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her-
: stellung von Steroid-11ß-nitraten.
; Die Anwesenheit eines Substituenten in der 11-Stellung und ins-
: besondere einer Säuerstoffunktion ist ein wichtiger Faktor, der
! die physiologische Aktivität vieler Steroide bestimmt. Es wurde ',gefunden, daß es möglich ist, eine 11ß-Nitro-oxygruppe (-ONO2)
; und eine 9«-Hydroxygruppe in Steroide einzuführen, die einen aro-
: matischen Α-Ring aufweisen, wobei dieser Ring ein oder mehrere
I Säuerstoffunktionen, z.B. Acylöxy- oder verätherte Hydroxylgrup-
! pen, tragen kann. Die Nitro-oxygruppe kann leicht in eine Hy-■
droxylgruppe überführt werden, z.B. durch Hydrierung und an-
; schließende Oxydierung, z.B. führt die Oxydierung mit Chromsäure
zu einem 9a-Hydroxy-11-~keto-steroid. Die neue erfindungsgemäße
. Reaktion macht es daher möglich, eine 11ß-Hydroxy- oder 11-ICeto-
: gruppe in Steroide mit aromatischen Α-Ringen einzuführen, die
ι zuvor in der 9- und 11-Stellung unsubstituiert waren.
; So kann z.B. Östronacetat zu 3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-
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vier den 1,3,5(1O)-trien-17-on-11ß-nitrat oxydiert/; das, wie im folgenden
"beschrieben wird, reduziert v/erden kann, so daß man 3-Acetoxy-9<x,
11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on erhält, das mit
Chromsäure zu 3-Acetoxy-9a-hydroxy-östra-1,3,5(1O)-trien-11,17-dion
oxydiert werden kann, von dem "bekannt ist, daß es eine Corpus-Luteum-artige hormonelle Aktivität zeigt. Andere 9a—lly—
droxy-11ß-nitro-oxy-Östra-1,3,5(1O)-triene, die gemäß dem er-'
findungsgemäßen Verfahren herstellt werden, können in ähnlicher
Weise umgewandelt werden".
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung
von 9a~Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroiden mit einem aromatisehen
Α-Ring geschaffen, bei dem ein in der 9- und 11-Stellung
unsubstituiertes Steroid mit einem aromatischen Ring A, dessen Α-Ring keine Äthergruppe zusammen mit einer Methylgruppe, die unter
den Reaktionsbedingungen oxydierbar ist, enthält, durch Reaktion mit Cer-IV-Ionen in Anwesenheit von !Titrationen oxydiert
wird.
Es wurde gefunden, daß die Reaktion im wesentlichen zu einem 9«-Hydroxysteroid führt, daß jedoch in den meisten Fällen etwas
9ß-Hydroxysteroid gleichzeitig gebildet wird, wobei die Menge an diesem letzteren Material teilweise von der Art der Seitenkette
in der 17-Stellung abhängt. Die Isomere können leicht, z.B. durch
Chromatographie, getrennt werden.
Laing und Sykes (J.Chem.Soc. 1968 (C), 2915-2918) beschrieben die
Oxydation von Steroiden mit einem aromatischen Ring A, der sowohl eine Methoxy- als auch eine Methylgruppe enthielt, unter
Verwendung von Cer-IV-salzen, wodurch die Methylgruppe des Rings
A zu einer Pormylgruppe oxydiert wird. Es wurde nun gefunden, daß einige 9-Hydroxy-11ß-nitrate in den Reaktionsprodukten derartige
Reaktionen gefunden werden können und als solche oder als Derivate davon durch übliche Verfahren isoliert werden können,
jedoch sind die Hauptprodukte Steroide, die am Ring A formyliert sind. Andererseits wird eine derartige Methylgruppe nicht wesentlich
in Anwesenheit von Acyloxygruppen oxydiert. Demzufolge
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sind oxydierbare Methylgruppen nicht im Ring A enthalten, wenn
eine Äthergruppe im Ring A enthalten ist, und insbesondere sind 1-Hethyl-3-methoxy- und 4-Methyl-i-methoxy-steroide als Ausgangsmaterialien
nicht geeignet. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Ring A keine Substituenten trägt, die unter den Reaktionsbedingmigeii
oxydierbar sind.
Durch den Ausdruck "Cer-IY-Ionen" sind freie oder komplexe Ionen
umfaßt, wie sie durch ein Cer-IV-salz gebildet werden, das in
feuchten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln löslich sein sollte. ·
Cer-IY-ammoniumnitrat ist ein besonders stabiles und wasserlösliches
Salz und ist das bevorzugte Reagens. Cer-IY-nitrat ist ebenfalls brauchbar; es wird in geeigneter Weise gebildet durch doppelte
Umsetzung, z.B. durch Umsetzen von Ger-IY-sulfat mit Bariumnitrat
in Salpetersäure. Es sei darauf hingewiesen, daß Cer-IV-sulfat,
das im wesentlichen wasserunlöslich ist, und dessen Cerionen mit Sulfatanionen komplexiert werden können, nicht die
gewünschte Oxydationsreaktion bewirkt. Die Quelle von Titrationen,
im Falle, daß ein anderes Cer-IY-salz als das Mtrat verwendet
wird, kann Salpetersäure oder jedes in dem Reaktionsmedium
lösliche ionisierbare Mtrat sein, z.B. ein Alkalimetallnitrat oder Ammoniumnitrat.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das vorteilhafterweise einen Anteil Wasser enthält, durchgeführt. Geeignete, mit Wasser
mischbare Lösungsmittelmedien schließen z.B. ein Äther, wie Dioxan , niedere Fettsäuren, wie Essigsäure und Propionsäuren,
Alkohole, wie Methanol und tert.-Butanol, Ketone, wie Aceton und Äthylmethylketon und tertiäre Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid
und Dimethylacetamid. Die bevorzugtesten Lösungsmittelmedien sind Mischungen von Dioxan und/oder Eisessig und Wasser.
Die Konzentration von Cer-IY-salz im Medium ist nicht kritisch,
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liegt jedoch, vorzugsweise im Bereich, τοη 0,2' "bis 0,5 m, geeigneterweise
bei 0,3 m.
Bei der Reaktion scheinen 4 Moläquivalente Cer-IV-salz benötigt
zu werden und daher ist es bevorzugt, daß zumindest diese Menge anfänglich vorhanden ist. Wenn man Steroide, die am Ring A„
veräthert sind, verwendet, scheint es vorteilhaft zu sein, : einen wesentlichen Überschuß an Cer-IY-ionen, z.B. 8 Moläquivalente,
zu verwenden, worauf die Reaktion schnell abläuft.
Der aromatische Ring A des Steroidausgangsmaterials kann, wie ,
! oben angegeben, Sauerstoffunktionen, wie Acyloxy- und/oder Äther-'
gruppen aufweisen. Diese Gruppen sind vorzugsweise in der 3-Stel-'
lung vorhanden, insbesondere, da die entstehenden Produkte dann ; direkt in physiologisch wirksame Endprodukte überführt werden
; können.
j Die Acyloxygruppen können z.B. von einer substituierten oder unsubstituierten
Carbonsäure oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, oder von
' Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, z.B. von einer ; aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, o-Nitrobenzoesäure
oder Toluylsäure, einer araliphatischen Carbonsäure, wie Phenyl- \ essigsäure oder Pheny!propionsäure, einer aliphatischen Carbonsäure,
wie Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, einer aliphatischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder einer
aromatischen Sulfonsäure, wie Toluol-p-sulfonsäure oder Benzol-,
sulfonsäure, abgeleitet werden.
Die Äthergruppen tragen vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome
und können z.B. substituierte oder unsubstituierte aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische
Äthergruppen sein. Aliphatische Äthergruppen schließen ein Alkoxygruppen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppen. Cycloaliphatische
Äthergruppen schließen ein Cycloalkoxygruppen, vor- : zugsweise mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyloxy-
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oder Cyclohexyloxy-gruppen. Araliphatisch^ Gruppen besitzen
vorzugsweise 1 Ms 6 Kohlenstoffatome im aliphatischen Teil und
enthalten vorzugsweise monocyclisch^ Ringe, Beispiele dafür sind Benzyloxy-, Phenäthoxy- und ITitrobenzyloxygruppen. Aromatische
Äthergruppen sind vorzugsweise monocyclisch und schließen z.B. ein Phenoxy-, Tolyloxy- und p-Nitrophenoxygruppen.
. Der Ring C des Steroids ist vorzugsweise unsubstituiert. Der Ring B ist vorzugsweise gesättigt und es ist ebenfalls bevorzugt,
, daß in der 6-Stellung/kein Substituent vorhanden ist. Die 1-.
oder 4-Stellung des Ringes A können jedoch Substituenten tragen,
wie Alleylgruppen, z.B. Methylgruppen, und die 16-Stellung kann
ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, oder ^ eine Methylengruppe, tragen. In der 13-Stellung kann eine Alkylgruppe,
z.B. eine Methyl- oder Athylgruppe, vorhanden sein. In der 17-Stellung kann z.B. eine Ketogruppe oder ein Wasserstoffalom
oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe vorhanden sein, die zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer gesättigten oder
ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Alkylgruppe, die
Substituenten, wie Keto-, geschützte Keto-, Hydroxy- oder Acyloxygruppen
tragen kann, vorhanden sein,kann. Wenn Alkylr und/oder
Acyloxygruppen vorhanden sind, enthalten diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. i
Das Ausgangssteroid kann aus derReihe 9«- oder 9ß herstammen.
Durch den Ausdruck "9,11-unsubstituiertes Steroid" ist ein Ste- "
roid gemeint, das lediglich Wasserstoffatome in den Stellungen
9 und 11 trägt.
Die Reaktion ist in der Lage, hohe Ausbeuten des gewünschten
Produktes zu liefern, und z.B. wird Östronacetat durch die Verwendung von 4 Moläq_uivalenten Ger-IV -ammoniumnitrat mit einer
Ausbeute von 70 0Jo zu 3-Acetoxy-9a, Hß-dihydroxy-Östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß~nitrat
oxydiert.
Obwohl aufgrund von theoretischen Betrachtungen keine Beschränkung hervorgerufen werden soll, wird angenommen, daß die Reak-
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tion durch Abtrennung eines Wasserstoffradikale und eines Elektrons
von der 9-Stellung verläuft, so daß eine positive ladung
verbleibt, die eine Abtrennung eines 11-Protons zur Folge hat,
was zu einer 9,11-Doppelbindung führt. Es wird angenommen, daß diese Bindung dann einen a-Stellungskomplex mit einer Cer-IV-ion
bildet, der einen nukleophilen Angriff in der 11ß-Stellung durch
das reaktivste vorhandene ITukleophil, üblicherweise das Nitratanion,
ermöglicht, so daß sich ein freies Radikal (einzelnes Elektron) der 9-Stellung bildet, das mit einem Cer-IV-ion unter
Bildung einer positiven Ladung reagiert, die dann mit einem kleinen nukleophilen Reagens, z.B. einem Wassermolekül, reagiert.
Daraus ergibt sich, daß, um das 11ß-Nitrat' zu erhalten, es,
notwendig ist, daß Nitrationen vorhanden sind und es scheint wahrscheinlich, daß Wasser für die Hydroxylierung in der 9a-Stellung
notwendig ist.
Es kann gezeigt werden, aaß man das gleiche Produkt erhält, wenn man die vorgeschlagene Zwischen-9,11-dehydroverbindung als Ausgangsmaterial
verwendet und dies bestätigt teilweise die oben angegebene theoretische Erläuterung der Reaktion und führt zu
einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Eine v/eitere Abänderung dieses Verfahrens besteht darin, daß man ein 9-Hydroxy-steroid-ausgangsmaterial
mit einem aromatischen Ring A verwendet, daß unter den Reaktionsbedingungendehydratisiert wird, so
daß man das 9,11-Dehydrosteroid erhält, das dann zu dem 9-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroid
oxydiert wird. So ergibt z.B. 3-Acetoxy-9a-hydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on das entsprechende
11ß-Nitrat.
Die Reduktion des 9a-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroids gemäß der
vorliegenden Erfindung kann v/ie oben beschrieben z.B. durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung, z.B. in Anwesenheit
eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, der üblicherweise auf einem Aktivkohleträger vorhanden ist. Die Reaktion verläuft
schneller in Anwesenheit einer Base, z.B. einem Amin, wie Triäthylamin.
Andere Reduktionsmittel schließen ein Zink, z.B. in Essigsäure oder wäßrigem Äthanol und Palladium/Hydraζin.
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!™ini!HJ||liiH|«l'!1:!l1l!;1i:i1l P'-saj1 "'!!BPIfiil .Λ ι !■'■■ !»F " ■ ■
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Das 9α, Hß-Dihydroxy steroid kann mit einem Reagens oxydiert werden,
das dazu dient, eine sekundäre Alkoholgruppierung zu einer Ketogruppe zu oxydieren, z.B. Chromsäure, vorteilhafterweise in
Aceton (Jone's-Reagens), vorzugsweise "bei relativ niedriger !Temperatur,
z.B. -10 "bis +1O0O.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 9a-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroid-3~ester
und -3-äther können auch bei der Herstellung von 3-Hydroxy-9a-H-11a-hydroxy-steroiden mit aromatischem
Ring A verwendet werden: Reduktion eines 3-Hydroxy-9ahydroxy~11ß~nitro-oxy-steroids
mit einem aromatischen Ring A (erhältlich aus dem entsprechenden 3-Ester-oder 3~Ä"thersteroid) j
oder eines 3-Acyloxy-9a-hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroids mit aromatischem
Ring A seihst, mit einem Borhydridreduktionsmittel, führt zur Bildung des genannten 9a-H-11a-Hydroxyproduktes, das
als Zwischenprodukt bei der Herstellung der entsprechenden 11ß-Halogensteroide,
die in den britischen Patentschriften Hr. 1159434 und Nr. 1202521 beschrieben sind, von besonderem Interesse ist.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben und die Schmelzpunkte
wurden in offenen Kapillaren bestimmt und korrigiert. Die optischen Drehungen v/urden, wenn nichts anderes angegeben, in f
Chloroformlösungen gemessen. Die Infrarotspektren wurden in Bromoformlösungen
bestimmt. Die Platten für die DünnschichtChromatographie
waren mit Merck-Kieselgel ^254+366 überzogen 1^ äie
Chromatogramme v/urden durch Übersprühen mit 2n-Schwefelsäure und
Erhitzen auf ca. 1500C sichtbar gemacht. Die präparative Schichtchromatographie
wurde auf ähnlichen Platten durchgeführt, v/obei
die Entwicklung mit Chloroform oder Chloroform/Isopropanol-Misehungen
durchgeführt wurde.
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3,17a-Diacetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-19-nor-9ß-pregna-1,3-5(1O)-trien-20-on-11ß-nitrat.
Zu einer gerührten Lösung von 3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1f3,5(10),9(1i)-tetraen-20-on-(800
mg, 2 mMol) in Dioxan (20 ml) gab man "bei Raumtemperatur eine 1m-wäßrige. Cer-IV-ammoniumnitrat
lösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.). Nach 2 Minuten wurde die Lösung
in 100 ml Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ
50 ml) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, so daß man einen schwach gelben Schaum erhielt (1,1 g).
Eine wiederholte Dünnschichtchromatographie des Produktes führte zu der Titßlverbindüng (72 mg, 7,5 $) in Form eines weißen
Schaums, V mov 3590, 1750, 1730, 1720, 1640 ind 1360 cm"1.
UIdLJi
3-Acetoxy-9ß-östra-1,3,5(10)-trien-17-on.
3-Hydroxy-9ß~östra-1,3,5(10)-trien-17-on (370 mg, 1,4 mMol)
wurde mit 3 ml Essigsäureanhydrid in 3 ml Pyridin während 45 Minuten bei der Temperatur eines Dampfbades behandelt. Die abgekühlte
Lösung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 25 ml 2n-Schwefelsäure
und dann mit 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß man die Titelverbindung als
chromatographisch reines Öl erhielt (390 mg, 90 %), \j 1758,
λ max
1735 und 1200 cm"1.
3-Acetoxy-9oc,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat,
Zu einer gerührten Lösung von 3-Acetoxy-9ß-östra-1,3,5(1O)-trien-17-on
(325 mg, 1,04 mMol) in Essigsäure (6 ml) gab man bei Raumtemperatur 1m-wäßrige Cer-IV-ammoniumnitratlösung (4,5 ml,
1,08 Äquiv.). Nach 15 Minuten wurde die Lösung in 50 ml Wasser
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gegossen, und das Produkt mit 50 ϊηΐ Xtlier extrahiert. Der Extrakt
wurde mit 2 χ 25 ml Wasser und dann mit 25 ml 10biger wäßriger
Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel
wurde im Yakuum verdampft. Die präparative DünnschichtChromatographie des Rückstandes (570 mg) und die Umkristallisation aus
Cyclohexan/Äther ergab die litelverbindung (170 mg, 44 $),
Schmelzpunkt = 182 "bis 1840C (Zers.).
3,17ß~Diaeetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-11ß-nitrat
und 3,17ß-Diacetoxy-9ß,11ß~dihydroxy-9ß-östra-1,3,5(1O)-trien-11ß-nitrat.
Zu einer gerührten Lösung von 3,17ß-Diacetoxy-östra-1,3,5(1O)-trien
(1,08 g, 3 mMol) in 22 ml Essigsäure gab man bei Raumtemperatur
wäßrige 1m-Cer-IV-ammoniumnitratlösung (15 ml, 1,25 Äquiv.). Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegossen
und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 25 ml 10bigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen
und das Lösungsmittel wurde im Yakuum verdampft, so daß man einen schwach gelben Schaum (1,35 g) erhielt. Die Dünnschichtchromatographie
des Produktes ergab die rohen Titelverbindungen in Form von· Schäumen (766 mg, 60 $, bzw. 322 mg, 25 $).
Die TJmkristallisation des Hauptproduktes aus Cyclohexan/Methylenchlorid
ergab reines 3,17ß-Diacetoxy-9a,1Iß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-11ß-nitrat
in Form von Prismen (592 mg, 46 $), Schmelzpunkt - 177 bis 1780C, [a^ = +21° (c = 0,50).
Eine nochmalige Chromatographie des Nebenproduktes ergab reines
3,17ß-Diacetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-9ß-östra-1,3,5(iO)~trien-11ßnitrat
in Form eines farblosen Schaumes (227 mg, 17 $),
V max 3620>
175°» 173°» 1655>
157°» 125O und 1205 .cm"1.
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3,20ß-Diacetoxy-19~norpregna-1,3,5(iO)-trien.
3,20ß-Dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(1O)-trien (4,4 g, 14,6 mMol)
"wurde auf dem Dampfbad während 1 Stunde mit 22 ml Essigsäureanhydrid
in.22 ml Pyridin erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde nach und nach mit 150 ml Wasser verdünnt und man erhielt die
Titelverbindung (5,5 g, 95 %) in Form von feinen gelben iiadeln,
Schmelzpunkt =120 bis 1260C. Hach Durchleiten durch eine kurze
Florisilsäule in Methylenchlorid wurde das Produkt aus Cyclohexan kristallisiert und man erhielt die reine Titelverbindung in
Form von Nadelzusammenballungen (3,93 g, 70 $)» Schmelzpunkt =
132 bis 1330C, [a]^ = +67,5° (c = 0,80).
3,20ß-Diacetoxy-9a,11ß-diyhdroxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-11ß-nitrat
und 3,20ß-Diacetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-19-nor-9ß-pregna-1,3,5(1O)-trien-11ß-nitrat.
Unter Anwendung des in Beispiel 4 angegebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3 Volumen Essigsäure ergab 3,20ß-Diacetoxy-"19-norpregna-1,3,5(1Ö)-trien
(384 mg, 1 mliol) die Titelverbindungen
in Form von Schaum (130 mg, 28 c/o bzw. 97 mg, 21 $). Die
Umkristallisation der ersteren Verbindungen aus Cyclohexan/Äther
ergab Prismen (102 mg, 22 ji), Schmelzpunkt = 174,5 bis 175,50C.
Die letztere Verbindung, die nicht kristallisierte, zeigte folgende Infrarotbanden: y max 3610, 1750, 1720, 1640, 1280, 1250
und 1210 cm"1.
9a,11ß-Dihydroxy-3-methansulfonyl-oxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.
Eine gerührte Lösung von 3-Methansulfonyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on
(349 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m-wäßriger Cer-IV~ammoniumnitratlösung (5 ml,
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1,25 Äquiv.) behandelt. If ach 3,5 Stunden -wurde die Lösung in
50 ml Wasser gegossen und das Produkt in 50 ml Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 25 ml einer
10bigen Kaliumliydrogencarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel
im'Vakuum verdampft. Die präparative DünnschichtChromatographie
des Rückstandes (375 mg) und die Umlcristallisation aus Cyclohexan/Aceton ergab die Titelverbindung in Form von Blättchen
(132 mg, 31 1o), Schmelzpunkt = 189 "bis 1910C (Zers.).
3-Toluol-p-sulfonyloxy-Östra-1,3,5(iO)-trien-17-on.
2 g Östron (7,4 mMol) in 10 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur
während 3 Sagen mit Toluol-p—sulfonylchlorid (2g, 1,4 Äquiv.)
behandelt. Die gerührte Mischung wurde langsam mit 40 ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene Öl kristallisierte beim Rühren langbam
aus. Die Umlcristallisation aus Methanol/Methylenchlorid ergab die Titelverbindung in Porm von Plättchen (2,65 g, 85 $>),
Schmelzpunkt = 143 bis 145°C, [a]^ = 105° (c = 1,00).
9a,11ß-Dihydroxy-3-toluol-p-sulfonyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.
Zu einer gerührten Lösung von 3-Toluol-p-sulfonyloxy-östra-1,3, ä
5(iO)-trien-17-on (425 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure gab man
bei Raumtemperatur 1m-wäßrige Cer-IV-ammoniumnitratlösung (5 ml,
1,25 Äquiv.). Nach 7 Stunden wurde die Lösung in 50 ml Wasser eingegossen und das Produkt wurde in 50 ml Äther extrahiert. Der
Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 10biger wäßriger
Kaliumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann wurde das 'Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Dünnschichtchromatographie
des Restes und die ümkristallisation aus Cyclohexan/Methylenchlorid
ergab die Titelverbindung in Porm von Prismen (135 mg,
27 50, Schmelzpunkt = 193 bis 194° (Zers.), [a]D = +110° (c =
1,00).
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Beispiel 10 . ■
3-Phenylacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on.
2 g Östron in 10 ml Pyridin wurden während 3 Tagen "bei Raumtemperatur
mit 3 ml Phenylacetylchlorid "behandelt. Die Mischung wurde
dann mit 50 ml Wasser Terdünnt und das Produkt mit 50 ml Äther extrahiert, der etwas Chloroform enthielt. Der Extrakt wurde
mit 50 ml Wasser, dann mit 25 ml 2n-Schwefelsäure und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum
verdampft. Die Filtration des Rückstandes in Methylenchlorid über eine kurze F-lorisilsäule und die Umkristallisation aus Petroläther
(Siedepunkt = 40—600G) ergab die Titelverbindung in
2 Chargen (Gesamtausbeute 1,54 g, 54 $), Schmelzpunkt = 114 "bis
1160C.
9a,11ß-Dihydroxy-3-phenylacetoxy-östra~1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.
Zu einer gerührten Lösung von 3-Phenylacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on
(388 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure gab man bei Raumtemperatur 5 ml 1m-wäßrige Cer-IY-ammoniumnitratlösung
(1,25 Äquiv.). Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 2 χ 20 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 ml
Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Takuum verdampft. Die DünnschichtChromatographie des Rückstandes und die Umkristallisation
aus Petroläther (Siedepunkt = 40 bis 600C) ergab die Titelverbindung in Form von kleinen Prismen (110 mg, 24 f°),
Schmelzpunkt = 131 bis 133°C, [a]^ = +87,5° (c = 1,00).
3-Benzoyloxy-9ct,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ßnitrat.
Zu einer gerührten Lösung von 3-Benzoyloxy-östra-1,3,5(10)-
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trien-17-on (375 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure gati man "bei
Raumtemperatur 5 ml 1m-wäßrige O e'r-IV-ammoniumni trat lösung (5 ml,
1,25 Iquiv.). Nach 18 Stunden goß man die Lösung in Wasser und
das'Produkt wurde mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte
wurden mit 50 ml ΐ/asser, mit 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung
und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die Dünnschichtchromatographie
des Rückstandes und die Umkristallisation aus Äther ergab die
Titelverbindung in Form von Prismen (135 mg, 30 $), Schmelzpunkt
= 181 Ms 1820C, [a]D = +90° (c = 1,00).
3-Acetoxy-19-norcholesta-1,3,5(10)-trien.
3-Hydroxy-19-noreholesta-1,3,5(10)-trien (1,0 g, 2,7 mMol) in.
3 ml Pyridin wurde mit 3 ml Essigsäureanhydrid "bei Raumtemperatur
während 16 Stunden behandelt. Die langsame Verdünnung der
Lösung bei O0C mit 20 ml Wasser ergab einen Niederschlag von
feinen schwach gelben Nadeln. Die Umkristallisation aus Methanol/Äther
ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Plättchen (900 mg, 81 #), Schmelzpunkt = 76,5 bis 77,50C.
3-Acetoxy-9a,1iß-dihydroxy-19-norcholesta-i,3,5(iO)-trien-11ßnitrat
und 3-Acetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-19-nor-9ß-cholesta-1,3,5
(10)-trien-11ß-nitrat.
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung
von Z g Cer-IV-ammoniumnitrat in 66$iger Essigsäure
(3 ml) anstelle der 1m-wäßrigen Cer-IV-ammoniumnitratlösung, ergab 3-Acetoxy-19-norcholesta-1,3,5(1O)-trien (410 mg, 1 mMol),
die rohen Titelverbindungen in Form von Schäumen (160 mg, 33 CA
bzw. 150 mg, 30 %). Die Umkristallisation der ersteren Verbindung
aus Cyclohexan ergab Prismen (105 mg, 22 $), Schmelzpunkt
= 171 bis 1720C (Zers.) und die Umkristallisation der letzteren
Verbindung, ebenfalls aus Cyclohexan, ergab Prismen (78 mg, 16$),
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Schmelzpunkt = 94 Ms 950C.
3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-östra-1,3,5(1O)-trien.
3~Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß~ol (500 mg, 1,6 mliol) in
2 ml Pyridin wurde mit 1,0 ml Benzoylchlorid bei Raumtemperatur während 16 Stunden behandelt. Die gerührte Mischung wurde dann
langsam mit 10 ml Wasser und anschließend mit 5 ml Methanol verdünnt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, so daß man die Dauerverbindung erhielt
(665 mg, 100 jS), Schmelzpunkt = 148,5 bis 150,50C.
3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-9ct, Hß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-
11ß-nitrat und 3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-9ß,11ß-dihydroxy-9ß-östra-1,3,5(iO)-trien~11ß-nitrat.
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 14 ergab 3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-östra-1,3,5(10)-trien
(419 mg, 1 mMol) die rohen
litelverbindungen in Form von Schäumen (215 mg, 43 $ bzw. 90 mg,
18 fo). Die erste Verbindung, die sich nicht kristallisieren ließ,
hatte folgende Analysenwerte: [αΚ = +43° (c = 0,50), y* __„
3640, 1750, 1710, 1630, 1275 und 1210 cm"1. Die letztere Verbindung
kristallisierte aus Cyclohexan/Äther in Porm von Prismen
aus (50 mg, 10 $), Schmelzpunkt 150 bis 1520C (Zers.).
3-Ac et oxy-17ß-methansulfonyloxy-östra-1,3,5(10)-tri en.
3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol (500 mg, 1,6 mliol) in
2 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden mit Methansulfonylchlorid (1 ml) behandelt. Die Losung wurde dann
langsam mit 25 ml Wasser verdünnt und dann wurde das Produkt mit 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 25 ml 2n-Schwefelsäure
und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmit-
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' - 15 -
tel wurde im Vakuum verdampft. Die Kristallisation des Rückstandes
aus schwach wäßrigem Methanol ergab die litelverbindung in
2 Chargen (insgesamt 519 mg, 93 #), Schmelzpunkt =120 bis 1220C.
3-Acet oxy-9a, 11 ß-dihydroxy-17ß-methansulfonyloxy~östra-1,3,5 (10 )-trien-11ß-nitrat
und 3-Acetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-17ß-methansulfonylöxy-9ß-östra-1,3,5(1o)-trien-11ß-nitrat.
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels I4 ergab 3-Acetoxy-17ß-methansulfonyloxy-östra-1,3,5(iO)-trien
(365 mg, 0,9 ml'Iol) die rohen litelverbindungen in Form von Schäumen (220 mg, 50 $,
bzw. 85 mg, 20 c/>). Die erstere Verbindung kristallisierte aus
Methanol (130 mg, 30 #), Schmelzpunkt = t45 bis 1460C. Die letztere
Verbindung, die kristallisierte, hatte folgenden Drehwert: Ca]33 = +4° (c = 0,50).
9a,11ß-Dihydroxy-3-methoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on, -11ß-nitrat
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-östra-1,3,5(1O)-trien-17-on
(285 mg, 1 mMol) in 10 ml Dioxan gab man bei Raumtemperatur
4,4 g (8 ml'lql) Cer-IV-ammoniumnitrat in 66$iger Essigsäure
(8 ml), liach 20 Minuten wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen
und das Produkt mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 25 ml Wasser, mit 25 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung
und dann mit 25 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die Dünnschicht Chromatographie
des Rückstandes und die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol
ergab die Titelverbindung (60 mg, 17 #), Schmelzpunkt =168 bis
1690C (Zers.). ■
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■ - 16 -
9ß, 11 ß~Dihydroxy-3-methoxy-östra-1,3, 5(10)-trien-17-on~11 ß-nitrat.
Geeignete Chromatograph!sehe Fraktionen des Realrtionsproduktes
von Beispiel 19 und von drei ähnlichen Reaktionen wurden vereinigt
und erneut Chromatograph!ert, so daß man die Titelverbindung in
Form eines Schaumes erhielt (125 mg, 8,5 #),V„„~ 3680, 1730,
1630, 1275, 1250 und 1030 cm"'.
3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat.
3-Acetoxy~östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (5,00 g) in 50 ml Essigsäure
wurde während 20 Minuten mit einer Lösung von 29,8 g Cer-IV-ammoniumnitrat
in 40 ml Essigsäure und 10 ml !fässer behandelt. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten gerührt und dann in 300 ml
Wasser gegossen und das ausgefallene Steroid wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde mit lYatriumcarbonatlösung und
dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß man ein schwach gelbes Öl erhielt. Die Kristallisation
aus Äthanol ergab die Titelverbindung (2,31 g). Die Filtration der Mutterlaugen in Benzol über Magnesiumsilikat ergab
nach der Kristallisation weiteres Produkt (1,98 g, 69 cß>
Gesamtausbeute), Schmelzpunkt = 187 bis.188° C (Zers.); [α]Ώ = +95° (c =
0,79). γ max (CHBr5) 3570 (Hydroxyl), 1730 (17-Keton) 1745 und
1210 (3-Acetat) und 1630 und 1270 cm"1 (Nitratester); λ _ 266 mn
HIcLX
( ε = 550).
3~Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat.
3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (313 mg, 1 mMol) in 5 ml
Essigsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m-wäßriger
Cer-IV-ammoniumnitratlösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz
behandelt. Die langsame Verdünnung der gerührten Reaktionsmischung mit Wasser nach 5 Minuten ergab die rohe Titelverbindung (221 mg,
57 #), Schmelzpunkt = 175 bis 1780C (Zers.).
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3-Acetoxy-9a, 11 ß-dihydroxy~Östra-1, 3,5 (10)-trien-17-on~11 ß-nitrat.
3-Acetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (313 ,g. 1 mMol) in 5 ml
Propionsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m-wäßriger
öer~IY-ammoniumnitratlösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem
Ansatz "behandelt. Eine langsame Zugabe von Wasser nach 5 Minuten zu der gerührten Realctionsmiscliung ergab die rohe Titelverbindung
(170 mg, 44 ft), Schmelzpunkt = 177 bis 1790C (Zers.).
3-Acetoxy-9a,1iß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17~on-11ß-nitrat
3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien~17-on (313 mg, 1 mMol) in 5 ml
Dioxan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniuimitratlösung
(4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Hach 45 Minuten hatte sich die Farbe der Lösung auf
schwach gelb abgeschwächt und die DünnschichtChromatographie
(unter "Verwendung von Petroläther (Siedepunkt = 40 bis 600C) :
Aceton (3:1,2 Ansätze) zeigte die Bildung der Titelverbindung
an (Rf^ 0,45, ungetrennt von dem dazugemisehten authentischen
.Material) in einer ca. 50$igen Ausbeute.
, 3-Acetoxy-9a,1iß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat.
■ 3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (313 mg, 1 mMol) in 5 ml
Aceton wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratiosung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz
behandelt. Nach 20 Minuten hatte sich die Farbe der Lösung in ein schwaches Gelb abgeschwächt und die Dünnschichtchromatographie
(unter Verwendung von Petroläther (Siedepunkt = 40 bis 600C)/
Aceton (3 : 1), 2 Ansätze) zeigt die Bildung der !Eitelverbindung ■an (Rf /^O,45, wobei das in diesem Beispiel erhaltene Material
sich nicht von dem dem des zugemischten authentischen Materials trennte) in einer ca. 30$igen Ausbeute*
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3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien~17-on-11ß-nitrat.
3-Acetoxy-östra~1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (2,6 g, 8,4 ml-lol)
in 30 ml Essigsäure wurde mit 12g Cer-IV-ammoniumnitrat in
15 ml Essigsäure und 5 ml Wasser behandelt. Nach 20-minütigem
Rühren bei Raumtemperatur v/urden 100 ml Wasser zugesetzt. Das
ausgefallene Steroid wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, so daß man die Titelverbindung erhielt
(0,980 g, 31 #), Schemlzpunkt = 187 bis 1880C (Zers.),
[a]D = +101,3° (c = 0,98).
3-Acetoxy-9ot,11ß-dihydroxv-östra-1,3,5(10)-trien-17-on.
3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat
(2,7 g) in 100 ml Äthylacetat mit 5 cp Palladium auf Aktivkohle
als Katalysator (1,3 g) wurde bei atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet
war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man einen weißen Schaum erhielt, der
aus Methanol kristallisiert wurde, so daß man die Titelverbindung
erhielt (2,07 g, 86 $), Schemlzpunkt = 199 bis 2010C,
O]10 = +186°- (c = 0,97).
3-Acetoxy-9oc,11ß-dihydroxy-östra-1,3, 5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat
(51 mg) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 200 mg Zinkpulver während 1,2 Stunden verrührt. Die Reaktionsmischung
wurde abfiltriert, die saure Phase mit V/asser verdünnt und das ausgefallene Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die
Lösung wurde mit NatriumcarbonatIosung und Wasser gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel eingedampft. Die ümkristallisation aus Methanol ergab die l'itelverbindung (28 mg, 63 ?<>),
Schmelzpunkt = 198,5 bis 2000C.
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3-Acetoxy-9a-hydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-11,17-dion.
3-Acetoxy-9a,1iß-diliydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17~on (690 mg)
in 30 ml Aceton wurde "bei 50C tropfenweise unter Rühren mit
8n~Chromsäure (1,0 ml) "behandelt. Die Lösung wurde, während 5
Minuten verrührt und dann wurden 1ml Methanol und 30 ml Wasser
hinzugesetzt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum 8/bdestilliert und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die
organische Lösung wurde mit. verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und dann mit V.rasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
wurde verdampft. Das entstehende Harz wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab die Tit elver bindung (247 mg, 36 0Zo)1,
Schmelzpunkt = 247 bis 2480C, [a]^ = +297° (c = 1,0 in Dioxan).
3-Propionyloxy-Östra-i,3,5(10)-trien-17-on.
3-Hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (2 g) in 20 ml Pyridin
und 20 ml Propionsäureanhydrid ließ man während 1 Stunde bei
Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde dann in 250 ml Eiswasser
gegossen und das ausgefällte Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung
und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab die Titelverbindung'(2,
iO g, 88 $), Schmelzpunkt = 134 bis 1360C,
Ea]1, = +136° (c = 1,03).
Beispiel 31 ■
9a,11ß-Dihydroxy-3-propionyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.
3-Propionyloxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (326 mg, 1 mMol) in
3,5 ml Essigsäure wurde bei Raumtemparetür mit Cer-IV~aminoniumnitrat
(2,3 g, 1,05 Äquiv.) in 3,5 ml Wasser und 5 ml Essigsäure behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in V/asser
gegossen, mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte wur-
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den mit 2 χ 50 ml Wasser und 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan/Ather ergab die Titelverbindung (166
mg, 42 #), Schmelzpunkt = 179 bis 1820C (Zers.). Eine umkristallisierte
Probe (Methanol/Methylenchlorid) hatte einen Schmelzpunkt von 187 bis 1880C (Zers.), [a]^ = +99° (c = 0,80).
9a, 11ß-Dihydroxy-3-propionyloxy-östra~1,3, 5(10)-trien-17~on-1113-nitrat.
3-Propionyloxy-östra-1,3,5(iO)-trien~17-on (326 mg, ImMoI) in
5 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger 0er-IV-ammoniumnitratlösung
(4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Wach 5 Minuten ergab die Verdünnung der Reaktionsmischung
mit Wasser die Titelverbindung (215 mg, 53 c/o), Schmelzpunkt
= 180 bis 1820C (Zers.).
3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on und 3,17a-Diacetoxy-19-nor-9ß~pregna-1,3,5(iO)-trien-20-on.
3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-20-on
(6,0 g, 15,2 mMol) in 300 ml Äthylacetat suspendiert, wurde bei
Raumtemperatur bei Atmosphärendruck über 10bigem Palladium auf
Aktivkohle (600 mg) hydriert. Nach einer Aufnahme von 386 ml (1,06 Äquiv.) Wasserstoff im Verlaufe von 100 Minuten wurde
die Reaktion gestoppt, der Katalysator abfiltriert und das PiI-trat
eingedampft, bis die Kristallisation begann. Man erhielt 3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on (1,8g, 30$),
Schmelzpunkt =191 bis 194°C, das ca. 5 # des 9ß-Isomeren enthielt.
Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft und aus schwach wäßrigem Methanol umkristallisiert, so daß man eine ca. 2 : 1-Mischung
von 3,17a-Diacetoxy~19-nor-9ß-pregna-1,3,5(10)-trien-
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20-on und dessen 9 α~ Isomer en (3,1 g, 61 f°), Schmelzpunkt = 14-2
bis 1490C, erhielt. Die präparative Dünnschichtchromatographie
von 220 mg dieses Materials ergab die reine 9ß-Verbindung (131 mg, 60 #), Schmelzpunkt = 158 bis 1590C, [a]D = -32° (c = 1,04).
3,17a-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on-11ß-nitrat.
Eine gerührte Suspension von 3, 17ct-Diacetoxy~19-norpregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-20~on
(400 mg, 1 mMol) in 5 ml Eisessig
und 5 ml Dioxan v/urde tropfenweise bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratlösung (2,3 ml, 1,15 Äquiv.) behandelt.
Nach dem Verschwinden der übergangsweise auftretenden roten Farbe (in weniger als 1 Minute) wurde die Lösung in 50 ml
Wasser gegossen und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen und eingedampft,
so daß man einen gelben Schaum erhielt (490 mg).
Die präparative Dünnschichtchromatographie des Schaumes ergab reines 3,17a~Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on~11ß-nitrat
(280 mg, 60 $), das aus Cyclohexan/Äther
in Form eines weißen mikrokristallinen.Pulvers auskristallisierte (155 mg)·, Schmelzpunkt = 146 bis 1530C (Zers.).
Ähnliche Reaktionen unter Verwendung von Dioxan/Essigsäure (2/1),
Dioxan/Essigsäure (3 : 1) oder reinem Dioxan (jeweils 10 ml) anstelle von Dioxan/Essigsäure (1 : 1) wie oben beschrieben,
ergab Ausbeuten von 300 mg, 295 mg und 295 mg an chromatographisch
reinem Hydroxynitrat (ca. 65 fo jeweils).
3,ITa-Diacetoxy-ga,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-
20-on-11ß-nitrat«
Eine gerührte Lösung von 3,17a-Diacetoxy~19-norpregna-1,3,5.(10)-
109822/2073
trien-20-on (200 mg, 0,5 ml-lol) in 5 ml Eisessig wurde "bei Raumtemperatur
mit 1m wäßriger Oer-IY-ammoniumnitratlösung (2,1 ml,
1,05 Äquiv.) behandelt. ITachdem die anfängliche rote Partie zu einem schwachen Gelb sich umgewandelt hatte (20 Minuten) wurde
die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 50 ml iither
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Wasser, 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit
50 ml ΐ/asser gewaschen und unter vermindertem Druck unter Bildung
eines gelben Schaumes (223 mg) eingedampft, von dem durch Dünnschichtchromatographie gezeigt v/erden konnte (unter Verwendung
von Chloroform in 3 Ansätzen), daß er ca. 65 c/o der Titelverbindimg
enthielt, R.^ 0,30.
3,17$-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1, 3,5(iO)~trien-20-011-11
ß-nitrat.
Eine 2 : 1-Mischung von 3,17a-Diacetoxy-19-nor-9ß-pregna~1,3,5
(I0)-trien-20-on und 3,17a-Diacetoxy~19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
(beschrieben in Beispiel 33) (200 mg, 0,5 ml-iol) in
5 ml Essigsäure wurde mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratlösung
(2,1 ml, 1,05 Äquiv.) bei Raumtemperatur behandelt. ITach 20 Minuten wurde die Lösung in 50 ml V/asser gegossen und mit
2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit
50 ml Wasser, 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und
dann mit 50 ml Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man einen gelben Schaum (228 mg) erhielt, der,
wie durch DünnschichtChromatographie gezeigt v/erden konnte
(Chloroform, 3 Ansätze) ca. 65 $ der Titelverbindung enthielt
■ (RfA/o,3O).
Dieses Produkt und dasjenige von Beispiel 35 wurden zur präparativen
Dünnschichtchromatographie vereinigt, die einen farblosen Schaum ergab (260 mg, 57 #). Die Umkristallisation dieses Schaumes
aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung in Form, eines weißen mikrokristallinen Pulvers (105 mg, 22 ;£)'» Schmelzpunkt
= 150 bis 1550C (Zers.), [a]^ = +18° (c = 0,60).
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3,17a-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on.
Eine 1 : 1-Hischung von 3,ITct-Diacetoxy-IQ-norpregna-i,3,5(1O)-trien-20-on
und seinem 9ß-Isomeren (3,53 g, 9 mMol) wurde in 90 ml Eisessig gelöst und zu der bei Raumtemperatur gerührten
Lösung wurden in einer Charge eine 1m wäßrige Oer-IV-ammoniumnitratlösung
(1,00 Äquivalente, 36 ml) hinzugesetzt. Mach 20 Minuten
wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 200 ml Äther extrahiert und die Extrakte v/urden mit
3 x 200 ml Wasser und dann 2 χ 100 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und die Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man einen gelben Schaum erhielt (4,2 g).
Der Schaum wurde dann in 200 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur
unter atmosphärischem Druck über 10 $ Palladium auf Aktivkohle (1,5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme sich verlangsamte
(536 ml in 2 Stunden). Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und nach der Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wurde das Produkt über Magnesiumsilikat unter Verwendung von Methylenchlorid/Aceton-Mischungen chromatographiert. Die
Fraktionen, die mit 5 und TO fo Aceton eluiert wurden, wurden vereinigt
(1,3 g, 35 fo) und aus Äthylacetat/Cycloliexan umkristallisiert,
so daß man die Titelverbindung erhielt (695 mg, 18 fi). Eine umkristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 211
bis 2130C, Ea]1, = +97,5° (c = 1,0).
Beispiel 38 "
3,17a-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-1~methyl-19-norpregna-1, 3, 5(10)-trien-20-on
-Hß-nitrat.
3,17^-Diacetoxy-1-methyl-19-norpregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-20-on
(380 mg) in 10 ml Essigsäure wurde unter Rühren mit einer Lösung von Cer-IV-ammoniumnitrat (2,0 g) in 8 ml Essigsäure und
2 ml Wasser behandelt. Die anfänglich rote Parbe verschwand nach
10982272073
10 Minuten und die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß kein
Ausgangsmaterial mehr vorhanden v/ar. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO.) getrocknet
und das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man einen weißen Schaum erhielt. Die präparative DünnschichtChromatographie ergab
die Titelverbindung (110 mg, 24 cß>) als analytisch reinen
Schaum, γ) ma~ 3580 (Hydroxyl), 1730 und 1250 (17-Acetat), 1750
und 1210 (3-Acetat), 1720 (20-Keton) und 1630 und 1280 cm"'
(Nitratester), λ max 267 nm (έ = 500).
™ Beispiel 39
3~Acetoxy-19-norpregiia-1,3, 5{iO)~trien-20-on.
3-Hydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien~20-on (500 mg) in 5 ml
Pyridin wurde mit 5 ml Essigsäure während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von ca. 900C behandelt. Die Lösung wurde dann im Va- ·
kuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Magnesiumsilikat
(1 g) in Methylenchlorid filtriert, das Lösungsmittel eingedampft und das verbleibende Öl aus Cyclohexan kristallisiert,
so daß man die Titelverbindung erhielt (340 mg, 60 fo), Schmelzpunkt
= 104 bis 1050C, [a]D = +141° (c = 0,69).
Jk Beispiel 40
3-Acetoxy-9 oc,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on-11ß-nitrat.
Eine gerührte Lösung von 3-Acetoxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on
(170 mg, 0,5 mMol) in 5 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-aminoniumnitratlösung (2,3 ml, 1,15
Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser gegossen und das Steroid mit
Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml
Wasser gewaschen und dann eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie
des Rückstandes (215 mg) ergab die Titelverbindung (69 mg, 33 $>), Schmelzpunkt = 165 bis 1670C (Zers.)
109822/2073
[a]D = 121° (c = 0,78).
3-Acetoxy-9a, iIß-dihydroxy-östra-i,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-ni~
trat.
Cer-IV-sulfatdihydrat (10 g) wurde über lacht mit einer Lösung
Ton Bariumnitrat (13,5 g) in 1n Salpetersäure (40 ml) "bei Raumtemperatur
verrührt und die entstellende Suspension zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit, eine ca. O,5in-Lösung von
Cer-IV-nitrat (8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on
(312 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure "bei Raumtemperatur gegeben. ISTach 30 Hinuten wurde die Reaktionsini
cchung in V/asser gegossen und das Steroid mit Ithylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen und das Lösungsmittel verdampft.
Die Uinkristallisation des Rückstandes aus Methanol ergab die l'itelverbindung
(143 mg, 37 $), Schmelzpunkt = 178 bis-1810C,
[a]j) = +108° (c = 0,50), die mit ca. 5 °/o des Ausgangsmaterials
verunreinigt war.
3,17ß~Diacet oxy-Östra-'i ,3,5(10)-trien-9a, 11 ß-diol-11 ß-nitrat.
Eine gerührte Lösung von 3,17ß~Diacetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-(356
mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Oer-IY-ammoniumnitratlösung (4 ml) behandelt.
Wach 2.0 Minuten wurde die Lösung in Wasser gegossen und das Steroid
wurde in Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann zweimal mit Wasser und dann mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat
gewaschen und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die präparative
Dünnschichtchromatographie des Rückstandes und die Umkristallisation der geeigneten Fraktion aus Cyclohexan ergab die
Titelverbindung (157 mg, 35 '/>), Schmelzpunkt = 173 bis 1750C . ·
(schwache Zers.), [a]^ = +21° (c = 0,50).
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3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-1-methyl-19-norpregna-1,3,5(1O)-"Γίεη-20-οη-11ß-nitrat.
3-Acetoxy-1-riietliyl-19-norpregna~1,3, 5(iO)-trien-20-on (200 mg)
wurde in 15 ml Essigsäure gelöst und in einer Zugabe wurden
1,3 g Cer-IV-ammoniumnitrat in 90c /'>iger wäßriger Essigsäure (20
ml) zu der Steroidlösung gegeben. Aliquote der Iieaktionsmischimg
wurden entnommen und der Cer-IV-ionengehalt wurde durch Titrieren
mit Eisen-Il-ammoniumsulfat "bestimmt, iiach einer Reaktionszeit
von 1 Stunde bei Raumtemperatur verblieben keine Ger-IV-ionen
mehr und die Reaktionsmischung wurde dann in 250 ml T/asser
gegossen. Dann wurde Diäthylather hinzugefügt und das Steroid
extrahiert. Die Ätherlösung des Reaktionsproduktes (250 ml) wurde mit 100 ml Portionen gesättigter ITatriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, bis sie frei von Essigsäure war, dann wurde sie mit "Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral waren. Nach dem
Waschen der Ätherlösung· mit gesättigter Natriumchloridlösung wurde sie dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft.
Das rohe Reaktionsprodukt ergab die folgenden Analysenwerte:
Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine breite Bande und das Reaktionsprodukt ließ sich nicht kristallisieren.
"ER-Spektrum (in CS2) 1635, 1280 und 860 (Banden sehr starker Intensität
aufgrund des 11ß-Nitrats), 1760 (Acetat), 1700 (C-20-Carbonyl),
3500 cm""1 (9a-0H)!
NMR 9,31 (schwaches Signal) (C-18-Methyl der Ausgangsverbindung)
9,18 (starkes Signal) (C-18-Methyl der Titelverbindung) 7,89 (0-21-Methyl) 7,75 (3-Acetat); 7,67 (1-Methyl); 3,33
(2- und 4-V/asser st off atome).
Die rohe Ausbeute des Materials betrug 190 mg und das NMR-Spektrum
ergab, daß dieses Material zu 60 bis 70 cß>
aus der Titelverbindung
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"bestand.
3~Acetoxy~9a, 11ß-dihydroxy~1-methyl-19-norpregna-1,3, 5'(1O)-trien-20-on.
Das in Beispiel 43 hergestellte Hydroxynitrat, (200 mg) wurde
während 2 Stunden in 60 ml.Äthylalkohol, 10 ml Wasser zusammen mit 3 g Zink am Rückfluß gekocht und danach wurde das Zink ab—
filtriert, die Hälfte des Äthanols eingedampft und das Steroidprodukt
in Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde
mit "Wasser gewaschen, "bevor sie über MgSO, getrocknet wurde und
eingedampft, so daß man die Titelverbindung (60 bis 70 $>
aus Aceton) erhielt, Schmelzpunkt = 198 bis 20O0C, IR-Spektrum: .3400
(breite OII-Bande), 1760 (3-0Ac), 1735 (17-G=O), IWiR-Spektrum 8,92
(C-18 Methyl), 7,74 (3-0Ac), 5,65 (Triplett, J = 3 c.p.s. 11J3-H),
3,10 und 2,68 (drei aromatische Η-Atome). DünnschichtChromatographie R^ = 0,65 gegenüber Östronacetat.
Beispiel 45 .
3-o-]Jitroben.zoyloxy-9a, 1 iß-dihydroxyöstra-1,3, 5(i0)-trien-17-on-11ß-nitrat.
3-o-Hitrobenzoyloxy-östra-i,3,5(iO)-trien-17-on (200 mg) in
70 ml 90$üiger wäßriger Essigsäure wurde mit 1,05 g Cer-IV-ammoniumnitrat
v/ährend 24 Stunden umgesetzt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 43 angegeben, isoliert. Die Titelverbindung (25 fo)
wurde in kristalliner Form aus Äther erhalten, Schmelzpunkt = 150 bis 1530C; HMR: 778,99 (0-18 Methyl) und 4,14 (0-11a H);
IR-Spektrum 1640, 1280, 860 und 3600 cm"1.
3-Acetoxy~9a,1iß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.
3-Acetoxy-9oc-hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (100 mg) wurden
10 9 8 2 2/2073 bad original
mit 0,33 g Cer~IV~ammoniumnitrat in 9O$iger wäßriger Essigsäure
(50 ml) während 1 Stunde behandelt. Die Mischung wurde in Wasser
gegossen und mit Äther extrahiert, so daß man die Titelverbindung
(30 0Zo)1 Schmelzpunkt = 188 Ms 19O0C, und ebenfalls 3-Aeetoxy-östra-1,3,5(1O),9(11)-tetraen-17-on
(30 $), das sich aus der
sauren Dehydratisierung des 9a-Hydroxy-Ausgangsmaterials ergab,
erhielt, \^ras darauf hindeutet, daß das Ausgangsmaterial für
die Cer-IV-Oxydation tatsächlich die in situ gebildete Λ -Verbindung
ist.
3-Acetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(i0)-trien-17-on-11ß-nitrat.
Östronacetat (3-Acetoxy-östra-i,3,5(10)-trien-17-on) wurde wie
in Beispiel 21 angegeben, oxydiert. Die präparative Dünnschichtchromatographie der Mutterlaugen nach der Kristallisation ergab
das 9ß-Isomere (ca. 5 °/o). IR-Banden bei: 3600, 1639, 1280 und
855 cm"1; NMR: T8,89 (C-18 Methyl) und 3,85 (11a-H).
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Claims (35)
1. /Verfahren zur Herstellung von 9a-Hydroxy-11ß-nitro~oxy~steroi-Cxten
mit einem aromatischen Α-Ring, dadurch gekennzeichnet, daß ein 9,11-unsubstituiertes Steroid mit einem aromatischen Ring A,
dessen Ring A keine Ithergruppe zusammen mit einer unter den Reaktionsbedingungen oxydierbaren Methylgruppe enthält, durch
Reaktion mit Ger-IV-ionen in Anwesenheit von !Titrationen oxydiert
wird.
2.- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Cer-IV-ionen durch Cer-lY-ammoniumnitrat oder Cer-IY-nitrat geliefert
werden. "
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fitrationen
in Abwesenheit eines Cer-IV-nitrates durch ein ionisierbares Nitrat, das in dem Reaktionsmedium löslich ist oder
durch Salpetersäure hinzugegeben werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrat ein Alkalimetallnitrat oder Ammoniumnitrat, ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem mit ¥asser mischbaren organischen
Lösungsmittel durchgeführt wird. Λ
6. Verfahren gemäß. Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel einen Anteil Wasser enthält.
7· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Losungsmittelkomponente einen Äther, eine niedere Fettsäure, einen Alkohol, ein Keton oder ein tertiäres Amid
umfaßt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der
Lösungsmittelbestandteil Dioxan, Essigsäure oder Propionsäure,
Methanol, tert.-Butanol, Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid umfaßt.
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9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel eine Mischung von Dioxan und/oder Eisessig und Wasser
ist.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration des Cersalzes im Medium im Bereich von 0,2 "bis 0,5 m liegt.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß mindestens 4 Moläquivalente Cer-IV-salz anfänglich
vorhanden sind.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß das Steroidausgangsmaterial wie folgt charakterisiert ist: Ein unsubstituierter Ring G, ein gesättigter Ring B,
kein Substituent in der 6-Stellung, Alkylgruppen in der 1- und/
oder 4-Stellung, eine Alkyl- oder Alkylengruppe oder Halogenatome
in der 16-Stellung, eine Alkylgruppe in der 13-Stellung
und in der 17-Stellung eine Ketogruppe oder ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, die zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserst
off gruppe, die eine Keto-, geschützte Keto-, Hydroxyoder
Acyloxygruppe tragen kann, vorhanden sein kann.
13. Abänderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 9,11-Dehydrosteroidausgangsmaterial
anstelle des 9,11-unsubstituierten Steroids
verwendet wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß der aromatische Ring A eine Acyloxygruppe trägt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe in der 3-Stellung steht.
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16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Acy1oxygruppe sich von einer substituierten oder unsubstituierten
Car "bonsäure oder einer Kohlenwasserstoffsulxonsäure oder
von Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure ableitet.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
die Acylgruppe "bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweist und sich von
einer aromatischen, araliphatischen oder aliphatischen Carbonsäure
oder einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure ableitet.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
die Acyloxygruppe sich von Benzoesäure, Eoluylsäure, Phenyles- |
sigsäure, Pheny!propionsäure, Essigsäure, Propionsäure, iCrifluoressigsäure,
Ilethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder BenzoV-sulfonsäure
ableitet.
19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß der aromatische Ring A eine Äthergruppe trägt.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
die Äthergruppe eine aliphatisch^, araliphatisch^, cycloaliphatische,
aromatische oder heterocyclische ithergruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen-ist.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppe eine Alkyoxy-, Cycloalkoxy-, Benzyloxy-, Phenäthoxy-,
Nitrobenzyloxy-, Phenoxy-, lolyloxy- oder p-Hitrophenoxygruppe
ist.
22. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppe eine/Alkoxy gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist.
23. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 9,11-Dehydrosteroid durch Dehydratisierung eines entsprechenden
9-Hydroxysteroids hergestellt wird.
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24- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das ebenfalls gebildete 9ß-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroid isoliert
wird.
25. 9a-Hydroxy-11ß~nitro-oxy-steroide mit einem aromatischen
Ring "A.
26. Steroide gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie wie folgt charakterisiert sind: Ein unsubstituierter Ring
C, ein gesättigter Ring B, kein Substituent in der 6-Stellung,
Alkylgruppen in der 1- und/oder 4-Stellung, eine Alkyl- oder Alkylengruppe oder ein Halogenatom in der 16-Stellung, eine
Alkylgruppe in der 13-Stellung, und in der 17-Stellung eine
Ketogruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, die zusammen mit einem Wasserstoffatom oder
einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe,
die Keto-, geschützte Keto-, Hydroxy- oder Acyloxygruppen tragen kann, vorhanden sein ,kann.
27. Steroide gemäß Anspruch 25 oder Anspruch 26, der Östran-, Pregnan- oder Cholestanreihen.
28. 3-Acyloxy-hydroxy~9a-hydroxy-11ß-nitro-oxy~steroide mit
einem aromatischen Ring A.
29. Steroide gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Acyloxygruppe die Bedeutung hat, wie sie in Anspruch 16 definiert
wurde.
30. Steroide gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die .3-Acyloxygruppe der in Anspruch 17 gegebenen Definition entspricht.
31'. Steroide gemäß'Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die "
3-Acyloxygruppe der in Anspruch 18 gegebenen Definition entspricht.
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2G57171 - 33 -
32. In der 3-Stellung verätherte Hydroxy-O-a-hydroxy-Hß-nitro-.
steroide mit einem aromatischen Ring.A.
33. Steroide gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die
in der 3-Stellung verätherte Hydroxygruppe der in Anspruch 20
gegebenen Definition entspricht.
34» Steroide gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die
in Stellung 3 verätherte Hydroxygruppe der in Anspruch 21 gegebenen Definition entspricht. ,.
35. Steroide gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die
verätherte Hydroxygruppe der Stellung 3 der in Anspruch 22 gegebenen
Definition entspricht.
109822/2073
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