DE1643618C3 - Verfahren zur Herstellung von 13 beta- Alkyl-3,11,17,20,21 -pentaoxylierten-18,19,-dinorpregnenen und 13-Alkyl-11 -oxylierten-18,19-dinorpregnanen - Google Patents

Description

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die Reste R² und R³ zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe oder eine *- oder/3-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(1O)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder ein; Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch 2b) erhältliches 13 - Alkyl - 3 - oxyliertes -11 - geschütztes - Hydroxy-18,19-dinorpregnen-17-ol dehydratisiert und, wenn gewünscht, anschließend die Reaktionen gemäß Anspruch 2d) durchführt.

4. Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkylll-oxylierten-18,19-dinorpregnans der allgemeinen Formel

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worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, W und X λ- oder /?-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy- oder Oxo- oder geschützte Oxogruppen sind, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung mit oder ohne eine zusätzliche Doppel-

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung

dinorpregnenen mit pharmakologischer Wirksamkeit z. B. corticosteroide und andere Hormonwirksamkeiten, besonders von 13/3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-17*,21-diol-3,ll,20-trion-(18-homo-19-norcortison) und 13/?-Äthyl-18,19-dinurpregn-4-en-ll/S,-17», 21- triol-3,20-dion- (18-homo -19- norcortisol). Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-11 -oxylierten-18,19-dinorpregnanen.

Zur Beschreibung der Erfindung wird auf die Zeichnungen Bezug genommen, wobei

F i g. 1 die Herstellung eines 13-Alkyl-lli*- oder /S-acyloxy oder -hydroxy-18,19-dinorpregna-4,17(20)-diens oder -l,3,5(10),17(20)-tetraens und ihre Umwandlung zu 4-En-3-onen erläutert,

F i g. 2 die Umwandlung der Verbindungen der F i g. 1 zu einem 13-Alkyl-l 1/3,17a-dihydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion erläutert,

F i g. 3 und 4 die Umwandlung einer Verbindung von F i g. 2 zu lS-Homo-W-norcortisol und 18-Homo-19-norcortison und

F i g. 5, 6 und 7 wahlweise Umwandlungen der Verbindungen von F i g. 1 zu diesen Verbindungen erläutern.

Die vorerwähnten Verbindungen sind aus folgenden Gründen durch Totalsynthese schwierig herzustellen:

(1) Sie besitzen eine Anzahl funktioneller Gruppen, wobei einige derselben geschützt werden müssen, während einige der anderen funktioncllen Gruppen modifiziert werden sollen.

(2) Die Seitenkette in 17-Stellung hat besonders ir stereochemischer Hinsicht komplexe Natur, und daher bringt ihr Aufbau beträchtliche Probleme mit sich

(3) Es besteht die Gefahr der Epimerisierung be der 9-Stellung, wenn die oxylierte Funktion in 11-Stel lung eingeführt werden soll, besonders bei solcher Verbindungen, in denen der Ring A aromatisch ist

(4) Die Verbindungen sind chemisch derart korn plex und so unterschiedlich von den leicht erhältliche! Steroiden der Totalsynthese, daß ihre Synthese unver meidlich eine große Anzahl von Stufen mit dem siel ergebenden Problem der ständig abnehmenden Ge samtausbeuten beinhaltet.

Es ist das Ziel der Erfindung, eine Sequenz voi Verfahrenss'.ufen zu schaffen, durch welche die vor erwähnten Verbindungen hergestellt werden können

Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von 13/?-AlkylAl U7,20, ^l-pentaoxylierten-ie, 19-dinorpregnenen der allgemeinen Formel

■ w —'

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, X eine ß-[(2'-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-!'-hydroxy-, geschützte hydroxy-, oxo- oder geschützte oxo-)-äthyl]-*-(hydroxy- oder geschützte hydroAy-)-methyIengruppe bedeutet, W eine «- oder ^-Hydroxy- oder geschützte -Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe darstellt,

Y eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, und der Ring A aromatisch ist oder, sofern

Y eine Äthergruppe ist, der Ring A das 2,5(10)-Dien-System enthält, oder Y eine Oxogruppe darstellt und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthalten, oder Y eine geschützte Oxogruppe bedeutet und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung, mit oder ohne einer zweiten Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13/?-Alkyl-3-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy -17f - äthylgona -1,3,5( 10),9( 11)-tetraen -17f - öl in der ll-Stellung zu einem 13/?-Alkyl-17f-äthyIgona-1,3,5(lO)-trien-ll,l7f-diol hydroboriert,

(b) die hergestellte 11-Hydroxy-Funktion des 13/9-AI-kyl-17f-äthylgona-l,3.5(10)-trien-ll,17f-diols durch Umwandlung nach einem bekannten Verfahren in eine 11-Oxogruppe, eine 11-geschützte Oxogruppe oder eine 11-geschützte Hydroxygruppe schützt,

(c) die 17-Hydroxy-Funktion des 11-Oxo-, geschützten -Oxo- oder geschützten Hydroxy-13/?-alkyl-17£-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17f-ols unter Bildung einer entsprechenden 17-Äthyliden-Verbindung dehydratisiert und gegebenenfalls die schützende Gruppe aus der 11-Oxo- oder 11-Hydrcxygruppe entfernt,

(d) das 3-Alkoxy-l,3,5(10)-trirn unter Bildung eines 3-Alkoxy-2,5(10)-diens nach Birch reduziert,

(e) das erhaltene Produkt der Birch-Reduktion unter Bildung eines 5(10)-En-3-ons oder 4-En-3-ons hydrolysiert,

(f) die 17-Äthylidengruppe in den 17-, 20- und 21-Stellungen unter Bildung eines 17,20,21-trioxygenierten Derivates oxydiert, wobei die Stufen (a) bis (c) in der oben angegebenen Reihenfolge und die Stufen (d) bis (f), von denen (d) und (e) gegebenenfalls durchzuführende Stufen sind, in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden, wobei die Stufen (d) und (e), falls gewünscht, /wischen den verschiedenen Dxydationsstufcn in der Stufe (f) durchgeführt werden und man, falls gewünscht, in irgendeiner geeigneten stufe cine oder mehrere der nachfolgenden Reaklionsilufen nach ebenfalls an sich bekannten Methoden Jiirchführi:

(I) Oxydation einer 11-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe,

(II) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 1 \ß-H\- droxygruppe,

(III) Koalisieren oder Umwandeln einer 3-Oxogruppe in eine Enoläther- oder Enolestergruppe,

(IV) Umwandeln einer 11-Hydroxy- oder 11-Oxogruppe in eine veresterte 11-Hydroxy- oder eine ketalisierte 11-Oxogruppe,

(V) Umwandeln einer 17- oder 21-Hydroxygruppc in eine veresterte Hydroxygruppe,

(VI) Umwandeln einer 20-Oxogruppe in eine ketalisierte 20-Oxogruppe oder

(VII) Isomerisieren mit einer Säure oder einer Base eines 5(10)-En-3-ons zu einem 4-En-3-on oder

(VIII) Ausbilden einer 3-Alkoxygruppe aus einer 3-Hydroxygruppe oder aus einer 3-geschützten Hydroxygruppe, verschieden von einer 3-Alkoxygruppe.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines D-Alkyl-ll-oxylierten-lS^-dinorpregnans der allgemeinen Formel

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und R³ eine Äthylgruppe ist oder die Reste R² und R³ zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxo- oder eine -x- oder /3-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(1O)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13-AIkyl-3-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy-17f-äthylgona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17f-ol in der ll-Stellung hydroboriert,

(b) die gebildete 11-Sauerstoffunktion schützt und, falls gewünscht,

(c) die 17-Hydrox>funktion dehydratisiert unter Bildung einer Äthylideingruppe und wiederum,

(d) falls gewünscht, die Ila-Hydroxygruppc (nach Entfernen der schützenden Gruppe) zu einer 11/9-Hydroxygruppe epimerisiert oder eine 1 lii-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe oxidiert, die erhaltene Verbindung einer Birch-Reduktion und Hydrolyse unterzieht, das erhaltene 3-Kclon in ein geschütztes 3-Kcton überführt oder die 11-Hydroxyfunktion erneut schützt.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erstellung eines lS-Alkyl-ll-oxyliertenlSl^dinoriregnans der allgemeinen Formel

IO

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 b.s 3 Kohlenstoffatomen ist, die Reste R* und R³ ™™^η.,^ε'^η.^ε _ε Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder Schützte Oxogruppe oder eine «- oder ^-Hydroxy- oder geschülzte Hydroxygruppe ist und Y eine Hydroxy- ode geschützte Hydroxygruppe ist, wöbe, in diesem Fall der Ring A aromatisch oder eine veratherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-D.en-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4- 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch 2 b) erhältliches 13-Alkyl-3-oxyliertes-ll -geschütztes- 3<> Hydroxy-18,19-dinorpregnen-17-ol dehydratisiert und wenn gewünscht, anschließend die Reaktionen gemali Anspruch 2d) durchführt.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines n-Alkyl-ll-oxylierten-lS^-dmorprcgnans der allgemeinen Formel 17-Äthylidenzwischenprodukts nach Entfernen der schützenden Gruppe einer ll<x-geschützten Hydroxygruppe zu einer 11/3-Hydroxygruppe epimerisiert wird, beispielsweise durch Oxidation zu einer 11-Oxogruppe und durch Reduktion der letzteren zu einer 11/3-Hydroxygruppe und dann die nachfolgenden Reaktionsstufen durchgeführt werden:

(i) Birch-Reduktion und Hydrolyse des Birch-Reduktionsprodukts, Oxidation an den 17- und 20-Stellungen und Oxidation an der 21-Stellung oder

(ii) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Birch-Reduktion und Hydrolyse der Birch-Reduktionsprodukte, 21-Oxidation oder

(iii) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Oxidation bei der 21-Stellung, Schutz der 20-Oxogruppe, dann Birch-Reduktion und Hydrolyse des Birch-Reduktionsproduktes und Entfernen der schützenden Gruppe, in jedem Fall unter Bildung eines 13-Alkyl-18,19-dinorcortisols.

(2) Verfahren, bei welchem das in der Dehydrati-,ie^tufeerMtenen-Äthylideii-Z^henptodutt. fSs gewünscht, nach Entfernen irgendeiner 11-schutinden Gruppe an den 17- und 20-Stellungen oxidiert Sri und dann die nachfolgenden Reakt.onsstufen durchgeführt werden:

(i) Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts, O !dation an der 21-Stellung und Ep.mens^ung einer ll*-Hydroxygruppe zu einer ^reich-Reduktion und Hydrolyse des Produkts, Eomerisierung einer ll«-Hydroxygruppe zu einer U₁ J HydToxygmppe und Oxidation an der 21-Stellung

₄o (ii.) Epimerisierung einer 11 ,-Hydroxygruppe zu einer H^ Hydroxygruppe, Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts und Oxidation an der 21-Stellung, oder ^ ₂₁._Ste„_{ung Epimc}risierung

• , 11« Hvdroxygruppe zu einer 11/3-Hydroxy-Xpe BiAdXon^nd Hydrolyse des Produkts ^Schützen der 20-Oxogruppe und Entfernen der

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R" eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, W und X α- oder /3-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy- oder Oxo- oder geschützte Oxo- 5« gruppen sind, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung mit oder ohne eine zusätzliche Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung enthalten, oder eine Oxogruppe ist, in welcher in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5-Stellungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch 1 e) erhältliches U-Aikyl-3,ll-dioxyliertes-18,19-dinorpregn-17(20)-en mit

weiterer Ungesättigtheit im Ring A an den 17- una 20-Stellungen oxidiert. _6s

Erläuterungen dazu sind:

(1) Ein Verfahren, in welchem eine IH-Hydroxygruppc des in der Dehydrationsstufc erhaltenen n^Hydroxygruppe zu Oxidation an der 21-Stel-

SS KSKd Hydrolyse des Produkts infer Schützen der 20-Oxogruppe und Entfernen de.

des Produkts (unter Schützen der Epimerisieren einer lla-Hydroxygruppe zu einei 11/3-Hydroxygruppe und Entfernen der 20-schützen den Gruppe, in jedem Falle unter Bildung eine lS-Alkyl-lS.W-dinorcortisols.

(3) Verfahren, in welchem das in der Dehydrati sierungsslufe erhaltene 17-Äthyliden-Zwischenprodukl falls gewünscht, nach Hydrolyse der 11-schützende Gruppe, der Birch-Reduktion und der Hydrolyse de Produkts unterworfen wird und dann die nachfolger den Reaktionsstufen durchgeführt werden:

(i) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Ox dation an der 21-Stellung und Epimerisierung eine 11 «-Hydroxygruppe zu einer 110-Hydroxygrupr. (unter Schützen der 20-Oxogruppc und Entfernen d<

schützenden Gruppe), oder

609 615/5^

(ii) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Epimerisieren einer lla-Hydroxygruppe zu einer 110-Hydroxygruppe und Oxidation an der 21-Stellung, oder

(iii) Epimerisieren einer ll«-Hydroxygruppe zu einer 11/J-Hydroxygruppe, Oxidation an den 17- und 20-Stellungen und Oxidation an der 21-Stellung, in jedem Falle unter Bildung eines 13-Alkyl-18,19-dinorcortisols.

Die Hydroborierungsstufe

In dieser Beschreibung wird die Bezeichnung »Hydroborierung« als Zweistufenverfahren erläutert, in welchem eine, eine doppelte Bindung enthaltende Verbindung mit einem Borhydrid, wie Diboran oder einem Alkylboran unter Bildung einer Steroidborverbindung umgesetzt wird, die dann mit einem Oxidationsmittel, wie alkalischem Wasserstoffperoxid, zur Entfernung des Borrestes und Einführung einer Hydroxygruppe behandelt wird. Die Einführung der Hydroxygruppe und des Wasserstoffatoms in die Steroidmoleküle ist im allgemeinen eine cis-Addition, und die Addition erfolgt normalerweise in trans-Stellung zu dem Substituenten in der 13-Stellung. Daher wird, wenn das Hydroborierungsverfahren bei einem Gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen durchgeführt wird, eine Verbindung erhalten, in welcher eine «-Hydroxygruppe in 11-Stellung und ein H-WaSSCrStOrT in 9-Stellung vorhanden ist.

Die Hydroborierungsreaktion wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, bei Verbindungen durchgeführt, die keine aktiven Wasserstoff atome enthalten, die im Falle ihres Vorhandenseins einen Teil des Diborans zerstören würden (aber zu der ursprünglichen Gruppe beim Aufarbeiten zurückkehren würden). Darüber hinaus würde die alkalische Peroxidreaktion des Organoborans zu einem Alkohol durch ein aktiviertes oder saures Wasserstoffatom beeinträchtigt werden. Aus diesen Gründen wird vorzugsweise irgendeine 3-Hydroxygruppe geschützt, z. B. durch Veresterung. Die 17-Hydroxygruppe kann jedoch, wie in Beispiel 1 aufgezeigt, nicht sehr stark störend eingreifen. Die mit einem aromatischen Ring verbundenen Alkoxy(äther)gruppen bleiben von der Hydroborierung unbeeinflußt, während die Ester(acyloxy)-gruppen normalerweise zu der Stammhydroxygruppe reduziert werden. Es können eine Vielzahl von Äthergruppen vorhanden sein, z. B. Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppen. Carbonylgruppen werden im allgemeinen bei der Hydroborierungsreaktion zu Hydroxygruppen reduziert.

Zur Erläuterung des Hydroborierungsverfahrens wird die Verbindung, die hydroboriert werden soll, in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit überschüssigem Diboran behandelt, das durch Zugeben einer Lösung von Natriumborhydrid in Diglym zu einer Lösung von Bortrifiuoridätherat in Diglym gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum von mehreren Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und dann Wasser zugegeben, um das überschüssige Diboran zu zersetzen. Es werden Wasserstoffperoxid und wäßriges Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch herkömmliche Säure-Basenextraktion und Umkristallisationsverfahren isoliert.

Geeignete Lösungsmittel für die Hydroborierungsreaktion sind Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Diglym (der Dimethyläther von Diäthylenglycol).

Der Diboranreaktionspartner kann in das Reaktionsgefäß mit einem Gaseinlaßrohr eingeführt oder er kann in situ gebildet werden.

Das letztere wahlweise Verfahren wird unter Verwendung von einem der Alkalimetallborhydride oder Aluminiumhydrid zusammen mit einem Reagenz wie ίο Aluminiumtrichlorid, Bortrichlorid oder Bortrifluorid bewirkt, wie dies bei H. C. B r ο w n. »Hydroboration« (1962), veröffentlicht bei Benjamin, beschrieben ist. Eine bevorzugte Kombination besteht aus Natriumborhydrid und Bortrifiuoridätherat, gelöst in Diglym.

Zur Erläuterung können Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und W eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe oder eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, R³ eine Äthylgruppe und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, durch Hydroborieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin die Reste R¹, R², R³ und Y die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden zur Einführung einer lla-Hydroxygruppe und dann kann, wenn die Gruppe Y, W und R² nicht eine gewünschte Gruppi ist, nachfolgend diese durch ein geeignetes Nach verfahren gebildet werden.

Die Ausgangsmaterialien für das Hydroborierungs verfahren können nach dem Verfahren hergestell werden, das in der Beschreibung der britischei Patentschrift 10 41 277 beschrieben ist. Beispielsweise kann 13/3, 17Ä-Diäthyl-3-methoxygona-1,3,5(10), 9(ll)-tetraen-17/?-ol aus der entsprechenden 17«-Äthi nylverbindung durch katalytische Hydrierung ii Gegenwart eines partiell vergifteten Katalysators z. B. Pailadium-auf-Calciumcarbonatkatalysator, de teilweise mit Pyridin vergiftet ist, hergestellt werden

Schutz der Hydroxygruppe

Bei dieser Stufe wird die gebildete ll<*-Sauerstof funktion geschützt, um ihre Dehydratisierung währen

3-Methoxy-13/?, 17.<x-diäthylgona-l,3,5(10)-trien-

3-Methoxy -13/3,17a - diäthyl -11«- acet-oxygonal,3,5(10)-trien-l 7/S-ol.

Eine besonders brauchbare Verbindung ist 3-Methoxy-130,17a-diäthylgona-l,3,5(lO)-trien-lla,17/3-diol, weil diese und andere Verbindungen gleich dieser selektiv verestert (beispielsweise acetyliert) werden können, zur Herstellung der entsprechenden ll*-Acyloxy-17/9-hydroxyverbindung. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids (beispielsweise Essigsäureanhydrids) und einer Base (beispielsweise Pyridin) erreicht werden.

Eine Ausführungsform des obigen Verfahrens kann als Verfahren erläutert werden, in welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ OH

worin R¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und W eine λ- oder /?-Hydroxygruppe ist, selektiv geschützt wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin W eine geschützte Hydroxygruppe ist.

Dehydratisierungsverfahren

Geeignete Reaktionspartner für das Dehydratisierungsverfahren sind Thionylchlorid in Pyridin, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder starke

dem nachfolgenden Dehydratisierungsverfahren zu verhindern. Der Schutz kann sowohl durch Umwandlung zu einer geschützten Hydroxygruppe als auch durch Umwandlung zu einer Oxo- oder geschützten Oxogruppe erfolgen. ;

Beispielsweise können die eine lla-Hydroxygruppe enthaltenden Hydroborieruragsprodukte verestert oder veräthert werden unter Bildung der entsprechenden Ester oder Äther. Wahlweise können die 11 ^-Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen unter geeigneten κ Bedingungen (beispielsweise im wesentlichen neutrale Oxidationsbedingungen wie z. B. Pyridin und Chromtrioxid) unter Bildung der entsprechenden 11-Oxoverbindung oxidiert werden, die dann ketalisiert oder reduziert werden kann; wenn die Reduktion mit Borhydriden oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird, wird das Produkt hauptsächlich die 11/S-Hydroxyverbindung sein, wodurch die 11/3-Hydroxy-Reihen der Steroide und ihre Derivate zugänglich werden. Es wird vorgezogen, daß die Hydroxygruppe ao in der 17/S-Stellung vor der Reduktion geschützt wird, beispielsweise durch Verätherung. Nach einer solchen Reduktion wird die 11/3-Hydroxygruppe, beispielsweise durch Veresterung, geschützt.

Brauchbare Verbindungen, die durch Hydroborierungsverfahren und die oben beschriebenen Nachverfahren hergestellt werden können, sind:

Säuren, beispielsweise Schwefelsäure und Perchlorsäure.
So können die Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und W ein Oxo- oder eine geschützte Oxogruppe, oder eine Hydroxy- oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, durch Dehydratisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ OH

30 hergestellt werden, worin Y und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und W eine «- oderß-geschützte Hydroxy-, Oxo- oder geschützte Oxogruppe ist und, falls die Gruppe Y oder W nicht die gewünschte ist, kann diese anschließend durch ein geeignetes Nachverfahren gebildet werden.

Ein besonders brauchbares Ausgangsmaterial für das Dehydratisierungsverfahren ist eine Verbindung, in welcher W eine Acyloxygruppe ist, weil diese Verbindungen leicht durch das oben beschriebene selektive Acylierungsverfahren erhalten werden können. Es ist im allgemeinen bequem, die Dehydratisierungsreaktion mit einer Verbindung durchzuführen, in welcher W eine Acyloxygruppe, beispielsweise eine Acetoxygruppe, ist, obgleich auch Verbindungen, in welchen W eine Oxo-, geschützte Oxo- oder eine der anderen geschützten Hydroxygruppen ist, verwendet werden können. Zusätzlich sollte die Temperatur bei der Dehydratisierungsreaktion sorgfältig gesteuert werden, wobei man sie nicht über ungefähr 3°C und vorzugsweise nicht über — 10⁰C ansteigen lassen sollte.

Die oben in Zusammenhang mit der Hydroborierungsreaktion erwähnten Nachverfahren können in gleicher Weise zur Modifizierung der Gruppe an der 11-Stellung in Verbindungen angewandt werden, die durch die Dehydratisierungsreaktion hergestellt wurden.
Brauchbare Verbindungen, die leicht durch das oben angegebene Verfahren hergestellt werden können, sind:

13ß-Äthyl-3-methoxy-ll«-hydroxy- oder -acetoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen,

(10),17(20)-tetraen-l 1-on,

D/i-Äthyl-S-methoxy-llß-hydroxy- oder -acetoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen.

Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts

Verbindungen, die einen reduzierten Α-Ring enthalten, können durch die wohlbekannte Birch-Reduktion mit, soweit notwendig, nachfolgendem Hydrolyseverfahren hergestellt werden. So können Verbindungen der allgemeinen Formeln

R¹ /

RO

worin R eine substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Gruppe, R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, W eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo-oder geschützte Oxogruppe ist, und in der zweiten Formel der Ring A eine 4(5)- oder 5{10)-doppelte Bindung enthält, erhalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel

RO

der Birch-Reduktion unterwirft, unter Bildung einer Verbindung der ersten Produktformel, welche, falls gewünscht, unter Bildung einer Verbindung der zweiten Produktformel hydrolysiert werden kann und anschließend, falls die Gruppe Y, W und R² nicht gewünschte Gruppen sind, werden diese durch ein geeignetes Nachverfahren gebildet. Geeigneterweise ist die Gruppe R eine Alkoxygruppe, beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.

Die Birch-Reduktion kann mittels eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak oder einem Amin in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Metalle sind Kalium, Lithium, Calcium und vorzugsweise Natrium. Der Alkohol hat geeigneterweise bis zu 6 Kohlenstoffatom« und ist vorzugsweise Äthanol. Es wird vorgezogen, daß die Birch-Reduktion an einer Verbindung durchgeführt wird, die keine 11 >- oder 11^-Acetoxygruppe hat, die Veranlassung für das Auftreten einer Nebenreaktion gibt. Die nachfolgende Hydrolyse wird vorzugsweise unter stark sauren Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, unter Bildungeines4-En-3-on-Produkts durchgeführt. Methanolische Salzsäure ist ein besonders geeigneter Reaktionspartner für die Hydrolyse. Wahlweise kann die Hydrolyse unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt werden, ίο beispielsweise mit Oxalsäure unter Bildung des 5(10)-En-3-ons, welches dann in Gegenwart einer Säure oder Base zu dem gewünschten 4-En-3-on isomerisiert werden kann.

Die Produkte des. Reduktions- oder Hydrolysen-Verfahrens können herkömmlichen Nachverfahren, wie oben erwähnt, unterworfen werden. Beispielsweise können die Pregna-4,17(20)-dien-3-on-ll^-ole unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylen-dioxy-pregna-4(5),5(10)- oder -5«)),17(20)-diens ketalisiert werden, welches dann durch Oxidation in der 11-Stellung unter Bildung der 11-Ketoverbindung modifiziert werden kann, die dann unter Bildung des entsprechenden Pregna-4,17(20)-dien-3-on-l 1/3-ols reduziert und hydrolysiert werden kann; diese Verbindungen sind besonde^rs brauchbar, weil viele Corticosteroid-Hormone 1 ^-Hydroxygruppen haben. Wahlweise können die Pregna-2,5( 10), 17(2())-trien-l 1 n-ole zu den entsprechenden 11-Onen oxidiert werden, welche dann zu den gewünschten Pregna-4,17(20)-dien-3-on-ll/S-olen reduziert und hydrolysiert werden können. Diese letztere Oxidation wird geeignelerweise durch Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxid durchgeführt.

Zusätzlich zu den oben angegebenen Stufen gibt es eine Anzahl anderer Stufen, die dem Steroid-Fachmann bekannt sind, die in bestimmten Fällen bei den obigen und den nachfolgenden Reaktionen notwendig sein können. Diese werden zusammengefaßt:

(a) Oxidation/Reduktion. Wenn das Produkt irgendeiner Stufe eine U.-v-Hydroxygruppe aufweist und eine 11-Oxoverbindung gewünscht wird, kann dies durch ein geeignetes Oxidationsverfahren erreicht werden. Geeignete Reaktionspartner für dieses Verfahren sind Chromsäure und das Oppenauer-Reagenz. Falls es gewünscht wird, eine 11-Hydroxygruppe in einer Verbindung zu oxidieren, die einen aromatischen Α-Ring enthält, werden vorzugsweise im wesentlichen neutrale Oxidationsbedingungen angewandt: ein Beispiel eines geeigneten Reaktionspartners isi Pyridin/Chromtrioxid. Wenn ein, eine 11/3-Hydroxy gruppe enthaltendes, Produkt gewünscht wird, kam dies anschließend durch Reduktion des oben an gegebenen 11-Ons durch ein geeignetes Hydridüber tragungsmittel, beispielsweise einem Borhydrid ode Lithiumaluminiumhydrid, erhalten werden. Auf diesi Weise kann die Epimerisierung bei der ll-Stellunj erreicht werden, wodurch ein Zugang zu den Cortisol reihen geschaffen wird.

(b) Veresterung. Irgendeine Hydroxygruppe in der Produkt von irgendeiner Stufe kann nach herkömm liehen Verfahren, beispielsweise durch Reaktion mi dem geeigneten Acylhalogenid, Säureanhydrid ode Ester der Acylierungssäurc mit einem niederen Al ⁶S kanol, verestert werden.

(c) Koalisieren. Irgendeine Ketogruppe in dem Prc dukt von irgendeiner Stufe kann normalerweise durc Reaktion mit dem geeigneten Alkylcnglykol, wi

\thylenglykol in Gegenwart von beispielsweise p-Touolsulfonsäure, ketalisiert werden.

(d) Hydrolyse. Verbindungen von irgendeiner Ketal-Dder Hydroxygruppen enthaltenden Stufe oder von Dben (b) und (c) können unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, die freie Hydroxy- und Ketogruppen enthalten, hydrolysiert weiden. Estergruppen können unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden, während die Ketalgruppen normalerweise unter sauren Bedingungen entfernbar sind.

Es ist wohlbekannt, daß es bei der Synthese einer Verbindung, die eine Anzahl von Hydroxy- oder Ketogruppen enthält, oftmals notwendig ist, bestimmte Hydroxy- oder Ketogruppen zu schützen, während andere Hydroxy- oder Ketogruppen in dem Molekül modifiziert werden sollen, beispielsweise durch Reduktion und/oder Oxidation.

Beispiele von geeigneten, geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind in Djerassi, »Steroid Reactions - An Outline for Organic Chemists«, 1963, Kapitel I, S. 1 bis 87, veröffentlicht bei Holden-Day, zu finden. Geschützte Oxogruppen umiassen Ketale, Thioketale, Hemithioketale, Thiazolidine, Schiffsche Basen, Enolester, Enolthioester, Enoläther, Enolthioäther, Enamine, Cyanhydrine, Bismethylendioxygruppen. Semicarbazone, Oxime und Girard-Reagenzien. Eine geeignete, geschützte Oxogruppe ist die Ketalgruppe. Geeignete Ketalgruppen sind Äthylendioxy-, Propylendioxy- und 2,2-Dimethylpropylendioxygruppen. Geschützte Hydroxygruppen umfassen Acylate, Cathylate, Äther einschließlich cyclischer, Tetrahydropyranyl- und Trityläthei, cyclische Carbonate, ortho-Ester, cyclische Sulfite und Nitratester.

Geeignete geschützte Hydroxygruppen sind Acyloxy- und Alkoxygruppen. Es ist selbstverständlich jedem Steroidchemiker bekannt, welche der oben ancebenen Gruppen zum Schützen einer besonderen Hydroxy- oder Oxogruppe geeignet sind.

Die oben angegebenen Reaktionen können in einem Vielstufenverfahren zur Herstellung von brauchbaren Verbindungen, wie lS/J-Äthyl-lS.lQ-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-ll/?-oI verwendet werden, wie dies aus F i g. 1 zu ersehen ist. So wird 13/9,17/x-Diäthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen (I) unter Bildung des entsprechenden Gona-1,3,5(1O)-IrICn-IlOi-OIs (II) hydroboriert, welches nach Acylierung zu der lH-Acyloxyverbindung (III) unter Bildung von lS/J-Äthyl-lH-acyloxy-S-methoxy-lS^-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen (IV) dehydratisiert wird. Diese letztere Verbindung »vird nach Hydrolyse unter Bildung des Ha-OIs (V) nach Birch, ζ. B. in Gegenwart von Lithium in flüssigem Ammoniak und Äthanol zu dem entsprechenden Pregna-2,5(10),17(20)-trien(VI) reduziert, welches dann unter stark sauren Bedingungen unter Bildung des 13/9-Äthyl-l 8,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-ll\-ols (VII) hydrolysiert wird. Die Stereochemie an der 11-Stellung wird umgekehrt durch 3-Ketalisierung unter Bildung des Pregna-4,17(20)-dien-3-on, 3-Ketal (VIII), Oxidation zu dem entsprechenden H-On(IX), Reduktion mit Natriumborhydrid und Dckctalisierung unter Bildung des Schlüsselzwischenprodukls 13/?-Äthyl-18,18-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-1 lß-ols (X). Bei einem wahlweisen Verfahrensweg wird das Pregna-2,5(10),l7(20)-trien-ΙΙίΛ-οΙ (Vl) mit Chromtrioxid/Pyridin oder AIuminiumisopropoxid unter Bildung von 13/f-Äthyl-Ί - mclhoxv -18. V) - dinornreuna - 2Λ10). 17(20) - Iricn-11-on (XIl) oxidiert, welches dann zu der entsprechenden ll/?-Hydroxyverbindung(XIlI) reduziert und unter Bildung der gewünschten Verbindung (X) hydrolysiert wird. Die Verbindungen (VII) u_nd (X) können leicht acyliert, beispielsweise acetyliert, werden unter Bildung der entsprechenden IH- und 1 l/?-Acyloxyverbindungen (XIV) und (XI). die ebenso als Zwischenprodukte brauchbar sind.
. Es ist selbstverständlich, daß ein Steroidchemiker

ίο ohne weiteres im Stande ist. zahlreiche wahlweisen Wege in Betracht zu ziehen, die offensichtlich der obigen Reaktionsfolge äquivalent sind.

Die nach den vorausgehenden Verfahrensstufen (a) bis (e) hergestellten Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (i)

(i)

erläutert, worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und R³ eine Äthylgruppe [st, oder worin die Reste R^s und R³ zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxo- oder eine <%- oder ^-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, Y eine Hydroxy- oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Anwesenheit einer Doppelbindung in der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A uad B eine Doppelbindung in den 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen enthalten.

Einige dieser Verbindungen haben pharmazeutische Wirksamkeit wie beispielsweise Steroidhormonwirksamkeit oder anti mikrobiologische Wirksamkeit. Beispiele von geeigneten geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben.

Besonders geeignete, geschützte Oxogruppen für Y sind Ketale, vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart einer einzigen Doppelbindung in den 5(6)- oder 5(10)-Stellungen, Enoläther vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart von zwei Doppelbindungen in den 2(3)- und 5(10)-Stellungen und Enamine vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart von zwei Doppelbindungen in den 3(4)-, und 5(6)- oder 5(10)-Stellungen.

Für W-Gruppen sind Ketale geeignet. Beispiele von geeigneten Ketalgruppen sind Äthylendioxy-, Propylendioxy- und 2,2-Dimethylpropylendioxygruppen. Geschützte Hydroxygruppen umfassen Ester (Acylate), im allgemeinen Cathylate, Äther im allgemeinen Acetonide, cyclische Carbonate, ortho-Ester, cyclische Sulfite, Nitratester, Tetrahydropyranyl- und Tclrahydrofuranyläther und Trityläther. Besonders brauchbar für die Gruppen Y, W und R² sind niedere carboxylische Ester, z. B. Acetatgruppen und Äther z. B.

Alkoxygruppen. Es ist für einen Fachmann sofort klar, welche der obigen Gruppen zum Schutz einer besonderen Hydroxy- oder Oxogruppe geeignet sind.

Wo die Gruppen R². W und Y cine Acyl- oder

Estergruppe enthalten, ist sie vorzugsweise eine aliphatische oder aromatische carboxylische Acylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; Beispiele geeigneter Acylgruppen sind Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, /f-Phenyl-propionyl- und Benzoylgruppen. Die Acylgruppe kann ebenso eine solche sein, die von einer orgaiiischen Sulfonsäure herrührt, beispielsweise eine p-Toluolsulfonylgruppe oder Mesylgruppe. Wenn die Gruppen R², Wund Y eineÄthergruppe sind oder enthalten, ist dies vorzugsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Tetrahydropyranyl-oxy-, Tetrahydrofuranyloxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe. Die Bezeichnung »Alk-oxy«, wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet Alkoholatreste, die von einem Alkohol herrühren, unter Ausschluß des Wasserstoffatoms oder seiner Hydroxygruppe, und die Bezeichnung Alkohol bezieht sich auf organische Verbindungen, die im allgemeinen Hydroxylgruppen enthalten.

Die Oxidationsstufen

Die Oxidation in den 17-, 20- und 21-Stellungen wird vorzugsweise als Zweistufenverfahren durchgeführt. Beispielsweise können die 17- und 20-Stellungen zuerst und dann die 21-Stellung oxidiert werden. Wahlweise kann die 17-SteIIung zuerst und dann die 20- und 21-Stellungen oxidiert werden. Im allgemeinen kann irgendein geeignetes bekanntes Oxidationsverfahren verwendet werden. Im einzelnen wird Bezug genommen auf solche Verfahren, wie sie bei F i e s e r und Fieser, Steroids, Reinhold, 1959, Kapitel 19, festgehalten sind.

Die Oxidation in den 17- und 20-Stellungen wird vorzugsweise durch oxidative Hydroxylierung oder, eine Epoxidierung durchgeführt. Die oxidative Hydroxylierung wird vorzugsweise durch die Verwendung eines Oxidierungsmittels in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Osmiumverbindung, vorzugsweise Osmiumtetroxid erreicht. Geeignete Oxidierungsmittel sind tertiäres Amin oder Pyridin N-Oxid-Wasserstoffperoxid-Komplex; Perchlorsäure kann ebenso als Oxidierungsmittel verwendet werden. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise ein N-AIkylmorpholin oder ein Trialkylamin, beispielsweise Triäthylamin.

Die oxidative Hydroxylierung führt, wenn sie an einem 18,19-Dinorpregn-17(20)-en durchgeführt wird, normalerweise eine *-Hydroxygruppe in der 17-Stellung und eine Oxogruppe in der 20-Stellung ein, obgleich eine bestimmte Menge entsprechendes Πχ,20β-Diol als Nebenprudulvt gebildet wird. Die gebildete n^O/J-DioI-Menge kann auf einem Minimum gehalten werden, wenn man die Reaktion bei einer relativ hohen Temperatur, ungefähr 40⁰C, im Verlaufe eines kurzen Zeitraums (ungefähr 3 Stunden) durchführt. Wenn die Reaktion bei Zimmertemperatur im Verlaufe von ungefähr 2 Tagen durchgeführt wird, erhöht sich die 17*,20/3-diol-Menge.

Zur Erläuterung der oxidativen Hydroxylierung werden llA-Acetoxy-n/f-äthyl^-methoxy-lS.lQ-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen, Osmiumtetroxid, Pyridin und tertiäres Butanol bei Zimmertemperatur während eines Zeitraums von 2 Tagen mit einem 6fachen Überschuß an Triäthylaminoxitl-Wasserstoffperoxid-Komplex behandelt. Das sich ergebende Gemisch wird durch herkömmliche Extraktion, chromatographische und Kristallisationsverfahren unter Bildung von 11 -v-Acetoxy-lS/S-äthyl-S-methoxy-lS,^- dinorpregna-l,3,5(10)-trien-l 7 \-ol-20-on aufgearbeitet Die Epoxidierung wird normalerweise mittels einer Persäure, beisp^:elsweise m-Chlorperbenzoesäure, Monopernhthalsäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder Perfiuoressigsäure erreicht. Saures Wasserstoffperoxid kann ebenso verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel für die Epoxidationsreaktion sind inerte Lösungsmittel, beispielsweise Äther und halogen ierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird es vorgezogen, die Reaktion bei einer relativ niederen Temperatur durchzuführen; O⁰C ist eine geeignete Temperatur. Wenn die Epoxidierung an einem Pregn-17(20)-en durchgeführt wird, ist das Produkt weitgehend das 17.\,20.-v-Epoxyderivat; bei Verwendung von Monoperphthalsäure kann in der obigen Reaktion eine hohe Ausbeute dieser letzteren Verbindung erreicht werden.

Die 17^,20«-Epoxyverbindungen können in die entsprechende 17«-Ol-20-one in verschiedener Weise umgewandelt werden. Beispielsweise kann der Epoxyring unter stark sauren wäßrigen Bedingungen mit Säure, beispielsweise mit Perchlorsäure, zu dem entsprechenden 17\,20/9-Diol gespalten werden, das dann zu dem gewünschten 17x-Ol-20-on oxidiert werden kann. Wahlweise kann die Epoxygruppe unmittelbar zu dem 17λ-Ο1-20-οπ oxidiert werden. Erläuternde Verbindungen, die durch Oxidationen an den 17- und 20-Stellungen hergestellt werden, haben die allgemeine Formel (ii)

(ü)

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, W und X <x- oder /9-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen, oder Oxo- oder geschützte Oxogruppen sind, oder X und R² zusammen eine Epoxygruppe bilden, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Falle der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4(5)-, 5(10)- und 5(6)-Steliungen mit oder ohne eine zusätzliche Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung haben, oder eine Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben. Diese Verbindungen haben Corticosteroide und/oder andere Hormonwirksamkeit oder sind Zwischenprodukte bei der Herstellung solcher Verbindungen. Einige dieser Verbindungen zeigen antimikrobische oder antiprogestationelle Wirksamkeit.

Beispiele von geeigneten, geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben.

Zur Erläuterung der Oxidation an den 17- und 20-Stellungen können Verbindungen der allgemeinen Formel (ii), worin R¹, R², X, Y, W und die Ungesättiglheit in den Ringen A und B die oben angegebene Bedeutung haben, dur;h Oxidation hergestellt werden, z. B. mittels einer oxidativen Hydroxylierung oder

Epoxidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ und W die Bedeutung wie oben haben und Y eine Hydroxy- oder geschützle Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Falle der Ring A aromatisch ist, oder eine Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und Beine Doppelbindung in der4(5)- oder5(10)-Steilung aufweisen, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)-Stellung haben, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung und dann nachfolgend, sofern die Gruppen R², X, Y und W und die Ungesättigtheit in den Ringen A und B nicht solche sind, wie sie ij gewünscht werden, diese nachfolgend durch wenigstens ein geeignetes Nachverfahren gebildet werden. Beispiele von Verbindungen, die durch obige oxidative Hydroxylierung hergestellt werden können, sind:

30

35

ll,*,17*-diol, äthylenketal;

13/S-Äthyl-llft- oder -ll
pregn-4-en-3,20-dion-l 7*-ol;

lS/J-Äthyl-lla-acetoxyO-methoxy-lSJQ-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-17\-ol;

40

pregna-l,3,5(10)-trien-17"t-20i?-diol.

Geeignete Ausgangsmaterialien für die oxidative Hydroxylierung oder Epoxidierung sind die folgenden:

13/S-Äthyl-lla- oder -llß-hydroxy-18,19-pregna-4,17(20)-dien-3-on, äthylenketal;

13/J-Äthyl-lla- oder -ll/J-acetoxy-lSJ
pregna-4,17(20)-dien-3-on;

lSß-Äthyl-lloi-acetoxy-oder-hydroxy-S-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen.

50

Die Produkte der oxidativcn Hydroxylierung, die wie oben erwähnt, Verbindungen der allgemeinen Formel (ii) sind, worin R^a eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxy- oder Oxogruppe ist, können verschiedenen herkömmlichen Nachverfahren, z. B. wie oben angegeben, unterworfen werden. Beispielsweise kann irgendeine in dem Molekül vorhandene Oxogruppe in das entsprechende Ketal umgewandelt werden. Diese Art von Nachverfahren ist von besonderer Bedeutung, weil auf diese Weise cine Oxogruppe geschützt werden kann, während ein anderer Teil des Moleküls, beispielsweise durch Reduktion, modifiziert wird. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Ketalisierung nicht das alleinige Verfahren zum Schützen von Oxogruppen darstellt, welches im vorliegenden Falle anwendbar ist; es können viele, wenn nicht sogar alle, der in dieser Beschreibung vorstehend erwähnten Verfahren verwendet werden. Die geschützten Oxogruppen können zu ihren Ausgangsoxogruppen durch, beispielsweise Säurehydrolyse, wieder zurückverwandelt werden.

Die in dem Molekül vorhandenen oxylierten Funktionen können ebenso durch herkömmliche Reaktionen modifiziert (oder geschützt) werden, beispielsweise durch Hydrolyse, Veresterung, Reduktion und Oxidation. Beispielsweise können die Wx- oder 11/3-Hydroxyverbindungen zu den entsprechenden Acyloxyverbindungen umgewandelt werden; die Acyloxygruppen können, falls gewünscht, durch Hydrolyse oder Reduktion nachfolgend entfernt werden. Weiter können die 11λ- oder 11/3-Hydroxyverbindungen in die entsprechenden 11-One, beispielsweise durch Reaktion mit Chromsäure oder unter den Bedingungen der Oppenauer-Reaktion, vorzugsweise unter Verwendung von im wesentlichen neutralen Oxidierungsbedingungen, wie Pyridin und Chromtrioxid, wenn der Ring A aromatisch ist, umgewandelt werden. Diese 11-One können leicht in die 11-Hydroxyverbindungen zurückverwandelt werden, wenn Lithiumaluminiumhydrid oder ein Borhydrid bei der Reduktion verwendet wird, ist das Produkt weitgehend eine 11/J-Hydroxyverbindung, obgleich etwas 11 \-Hydroxyverbindung gebildet wird. Daraus ist zu ersehen, daß diese Oxidations/Reduktionsfolge lla-Hydroxyverbindungen befähigt, in 11/5-Hydroxyverbindungen umgewandelt zu werden, um so den Weg in die Cortisolreihen der Hormone zu öffntn. Wahlweise kann, wenn das Produkt der oxidativen Hydroxylierung ein 17\,20/J-Diol ist, dieses durch Oxidation zu dem entsprechenden 17/x-Ol-20-on umgewandelt werden; ein geeigneter Reaktionspartner für die Oxidierung ist Dimethylsulfoxid in Essigsäureanhydrid.

Die einen aromatischen Ring A enthaltenden Verbindungen können durch Anwendung der Birch-Reduktion unter nachfolgender Hydrolyse bei geeigneten Bedingungen modifiziert werden. Beispielsweise kann ein Ha- oder ll/S-Hydroxy-S-methoxy-lSJQ-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-17(X-olnach Schützen der 20-On-Gruppe durch, beispielsweise Ketalisierung, durch Einwirkung eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls (beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium) in flüssigem Ammoniak in das entsprechende Hoc- oder ll/9-Hydroxy-3-methoxypregna-2,5(10)-dien-20-on-17ot-ol,ketal umgewandelt werden, welches unter schwach oder stark sauren Bedingungen unter Bildung des 5(10)- beziehungsweise 4-En-3-ons, nämlich dem H*- oder ll/J-Hydroxy-lS.lQ-dinorpregn-5(10)- oder 4-en-3,20-dion-17^-ol hydrolysiert werden kann. Falls gewünscht, kann der Schutz der 3-On-Gruppe, der durch die obenerwähnte Enoläthergruppierung ermöglicht wurde, während der Umwandlung einer 11*- zu ll/?-Hydroxygruppe angewandt werden. So kann ein 11 \-Hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-2,5(10)-dien-20-on-l7rx-ol,ketal durch Oxidation in das H-On umgewandelt werden, welches wie oben erwähnt, zum entsprechenden llß-Hydroxy 3-methoxy-18,19-dinorpregnadien reduziert werden das zu dem 4- oder 5(10)-En-3-on, wie bereits festge stellt, hydrolysiert werden kann.

Es wird vorgezogen, die Birch-Reduktion an eine Verbindung durchzuführen, die keine /J-Acetoxy gruppe in der 1 !-Stellung hat, um das Auftreten voi Nebenreaktionen zu verhindern.

Die meisten, wenn nicht alle, der oben angegebene Nachverfahren können bei den Produkten der Epox dierungsreaklion angewendet werden, die wie bereii

22

^ ^,a^toxy-^-losyloxy-lS.l^dinorpregn^-nn-B-on-

trwähnt, normalerweise l^,20*-Epoxyverb>ndungen - ^ _umg,_{se(zt we} j_{en Dic E}poxidür,-un_gi.

sind, wenn das Aushubmaterial ^e 17(20)-Dopp.i ^ ^ ^_η._{ο auf} Verbindungen angewendet

bindung enthält. Zusätzlich kann die}^Ί%™^°**. _werd;n, die einen aromatischen A-Rm₃ entlullen

d thnden 17«OI-20-on um- k 13/iAthll 1 ^acetoxyVmeth

bindung enthält. Zusätzlic }%^. _werd;n, die einen

verbindung zu denv entsprechenden 17«-OI-20-on um- _pHsw._iss kann 13/i-Athyl-l 1 ^acetoxy.methoxy-

gewandelt werden. Beispielsweise kann 4« Epoxy- - ^.^ _η3__1ι3>5(ΐ0),17(20ΗίΙ_ΓαΜ (L) /u dir

gruppe unter-stark sauren wäßngc:n ^Bf^^ enisprwhenden 17*,20*-Epoxyverbindunu (7.) ep,,

unter Bildung des entsprechenden 17*,2U/J-u!oi!>g werden, die dann wie oben behandelt werden

spalten werden, welches dann zu dem ge^wunf ^htf" ™_n

17*-Ol-20-on oxidiert werden kann, oder wahlweise ^-^ ^ ^ _Steroid=hemiker klar, diß die obigen

kann die Epoxygruppe unmittelbar zu dem ux-vi _Verfahrensfolgen bsi Verbindung durchgerührt wer-

20-on oxidiert werden. _Prläutert den können, in webhen R¹ keine Athylgrupne, aber

Der in F i g. 2 gezeigte Reaktionsablauf erläutert α ^ _{eine Methyi}. _oder n-Propylgruppa j_sl.

Möglichkeiten der oxidativen Hydroxylierung oder ErJ,^ _{bedeutet e5} für den Sleroidchemikrr keine

Epoxidierung, und es können Nachvertanren, wie e_chwierj»_keit zahlreiche andere Variationen der oben

oben erwähnt, zur Herstellung brauchbarer Verbin- 15 *™*J^S '_Reaktionsfolgen zu finden. d:e jeJach

düngen verwendet werden. 13/?-Athy1-18 IM.no- ^^_jva,_{enle der} tatsächlich betriebenen Ver-

di3lHläthylenketal(A) we - klare Aq

Qungen verwciiuci »v.iu\,u. *-_r .,-

pregna-4,17(20)-dien-3-on-lH-ol,äthylenketal(A), wel- klare Äquivalente aer i=n ches in F j g. 1 die Verbindung XIV ist, wird oxidativ fahren darstellen wurden_ zum 18,19-Dinorpregn-4-en-3,20-dion-lU,17^-diol, Das oben angegebene 17x,20j?-Diol (X) se.vifft einen

3-äthylenketal (B) hydroxyliert, welches dann unter 20 weiteren Weg zur Synthese der Corticalnehenkelte. Bildung von ^-Äthyl-lS^-dinorpregn^-en-^ll^O- Dies kann unter Bildung der 20/?-To>ylverbindung trion-17*-ol,3-äthylenketal(C)oxidiertwird.l3/S-Äthyl- erfolgen, die dann nach herkömmlichen Verfahren lla-acetoxy-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on(D) zum entsprechenden 20-Εη-Π*-ol oder 17(2O)-Enwird oxidativ hydroxyliert zu 13/3-Äthyl-l 1-χ-acetoxy- 21-ol umgewandelt werden, wobei eine derselben, wie lejg-dinorpregn^-en^^O-dion-nTc-oi (E), wobei die 25 oben beschrieben, oxidativ zu dem gewünschten Oxogruppen dieser Verbindung unter Bildung des ent- 17-v,21-Diol-20-on hydrolysiert werden kann. Auf sprechenden Diäthylenketals (F) geschützt werden, diese Weise kann eine Oxidation in den 20-und 2!-Stelweiches dann unter Bildung des freien 1H,17\-Di- lungen bewirkt werden.

ols (G) der Hydrolyse unterworfen wird, wonach Oxi- Die Oxidation in der 21-Stellung wird vorzugsweise

dation zum ll-On-17\-ol (H), Reduktion zum 30 durch Acyloxylierung durchgeführt. I1/9,17*-Diol (J) und Deketalisierung 13/J-Äthyl- Die Acyloxylierung wird vorzugsweise nach einem

18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-ll/i,17T<-diol (K.) er- Zweistufenverfahren durchgeführt, bei welchem die gibt. Ein wahlweise Weg umfaßt das oxidative Hy- 21-Halogenverbindung, vorzugsweise die 21-Bromdroxylieren von Dß-Äthyl-lH-acetoxy-S-methoxy- oder -Jodverbindung, zuerst gebildet wird und diese 18,19-dinorpregna-l,3,5(10),(20)-tetraen (L), welche in 35 Verbindung dann in die entsprechende 21-Acyioxy-F ig. 1 die Verbindung IV ist, unter Bildung des verbindung umgewandelt wird. Vorzugsweise ist die 17\-Ol-20-on (M), wobei die 20-On-Gruppe dieser Acyloxygruppe eine Acetoxygruppe. Verbindungen, Verbindung durch Ketalisierung unter Bildung des die eine 21-Jodgruppe enthalten, können durch Um-Ketals (N) geschützt wird, und anschließend nach setzen der entsprechenden 17/3-Acetylverbindung mit Entfernen der Acetylgruppe unter Bildung des 20-On- 40 vorzugsweise Jod unter milden, basischen Bedingungen lloi.n'x-diols.n-Äthylenketals (O), Durchführung der hergestellt werden, beispielsweise Calciumoxid und Birch-Reduktion und Hydrolyse unter sauren Bedin- Calciumhydroxid in Gegenwart eines organischen gungen, wodurch 13,3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en- Peroxids, beispielsweise Cumolhydroperoxid oder perll-x,17-diol-3,20-dion (U) erhalten wird. Wahlweise oxidischem Tetrahydrofuran unter Bildung der 2l-Jodkann die Verbindung nach Birch zum Pregna- 45 verbindung. Vorzugsweise sollte man die Temperatur 2,5(10)-dien (P) reduziert werden, welches dann auf- der Reaktion nicht über 30⁰C ansteigen lassen. Die einanderfolgendzum 11-On(Q) oxidiert zum ll/?-Ol(R) 21-Bromverbindung kann durch Umsetzen der entreduziert werden kann bei gleichzeitiger Hydrolyse des sprechenden 17/3-Acetylverbindung mit einem quarter-Enoläthers und der Ketalgruppen unter Bildung der nären Ainmoniumbromidperbromid, beispielsweise gewünschten Verbindung (K). Bei dieser letzteren 5° der Pyridinverbindung hergestellt werden. Die 21-Jodoxidativen Hydroxylierung wird n/J-Äthyl-lK-acet- oder -Bromverbindung kann zur entsprechenden oxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien- 21-Acetoxyvcrbinduiig durch Reaktion unter Rück-17oc,20/?-diol (La) ebenfalls gebildet; diese Verbindung fluß in 1 bis 18 Stunden mit einem Alkalimetallacetat, kann, wie oben beschrieben, zur Verbindung (M) beispielsweise Natriumiicetat, in Gegenwart eines geoxidiert werden, wodurch die Ausbeute an der letzt- 55 eigneten Lösungsmittels, beispielsweise Aceton und genannten Verbindung aus der oxidativen Hydroxy- möglicherweise unter Zugabe von Essigsäure und/oder lierung erhöhl wird. Dimethylformamid, umgesetzt werden.

Zur Erläuterung der Epoxidierungsrcaktion und Falls gewünscht, braucht man die 21-Brom- oder

ihrer Nachverfahren wird Oß-Äthyl-lK-acetoxy- -Jodverbindung nicht zu isolieren, sondern kann diese 18,19-dinorprcgna-4,17(20)-dien-3-on (D) zur ent- ^6o unmittelbar in die 21-Acyloxyverbindung umwandeln sprechenden 17\,20\-Epoxyverbindung (V) epoxidiert, Ein bevorzugtes, alternatives Verfahren der 21 -Oxi-

die dann unter Bildung von 13ß-Älhyl-ll\-acetoxy- dation besteht darin, eine Halogenierung oder Reak 18,19-diiiorpregna-4-en-20-on-17\-oI(W)oxidiertwird tion mit Blcitetraacelat an einer Verbindung durcluu Wahlweise kann die Epoxygruppe der Verbindung (V) führen, die das 4-En-3-on-Syslem enthält, das in Forrr unter Bildung des entsprechenden 17\,20/?-Diols (X) ⁶5 eines linaminsalzes geschützt wurde, gespalten werden, das dann zur Verbindung (W) oxi- Dieses Verfahren wird geeignelcrweise unter saurer

dicrl wcrdiMi kann. Die Verbindung (X) kann auch oder annähernd neutralen Bedingungen durchgeführt mit n-I oluolsullonsäiiie unter Bildung von 13/f-Äthyl- Das v/Z-unttesütligle Keton kann durch die Reaklioi

mit einem primären oder sekundären Amin unter Bildung des gewünschten Enamins geschützt werden, das zu einem Salz, vorzugsweise mit einer starken Säure, umgewandelt wird (es können Salze mit Säuren mittlerer Stärke verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie unter Reaktionsbedingungen nicht übermäßig hydrolysiert werden). Es wird vorgezogen, ein sekundäres Amin zu verwenden, in welchem das Stickstoffatom Teil eines 5gliedrigen Rings ist, wie im Pyrrolidin und in substituierten Pyrrolidine^ da diese Enatnine besonders leicht bilden.

Die Acyloxylierung kann bei einer Verbindung mit einer 20-Oxogruppe oder geschützten 20-Oxogruppe, z. B. einem Ketal, durchgeführt werden. Vorzugsweise geschieht dies durch Reaktion mit einem Halogen und anschließend mit einem Acylatanion, doch kann dies auch unmittelbar mit einem Bleitetraacylat erfolgen. An Stelle eines Halogens, d. h. Chlor, Brom, Jod, Bromjodid oder Bromchlorid, können Amintrihalogenide oder komplexe Perhalogenide, wie Phenyltrimethylammoniumbromidperbromid, Phosphortrihalogenide, wie z. B. Phosphortribromid, Cyanogenbromid, Halogenimide wie N-Halogensuccinimide, N-Halogenacetamide, Sulfurylhalogenide, Thionylhalogenide, tert.-Butoxyhalogenide mit einem Oxidationsmittel, z. B. einem Perchlorat, und Kupferhalogenide, verwendet werden.

Das obige Verfahren der 21-Oxidation führt, wenn es nicht nach einer Birch-Reduktion durchgeführt wird, oder dort, wo einer solchen Reduktion keine Hydrolyse nachfolgt, zu erläuternden Verbindungen der allgemeinen Formel (iii)

— X

(iii)

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /3-[(2'-Halogen-, Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-!'- (Oxo- oder geschützte Oxo)-äthyl]- <\-(hydroxy oder geschützte hydroxy)-methylengruppe, W eine *- oder ^-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe darstellt und der Ring A aromatisch ist oder das 2,5(10)-Dien-Sybtem enthält. Solche Verbindungen haben corticosteroide oder andere Steroidhormonwirksamkeit, z. B. östrogene oder corticosteroide Wirksamkeit oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Steroide.

Beispiele geeigneter, geschützter Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben. Beispiele solcher Verbindungen sind:

n/S-Äthyl-S-methoxy-il.-^l-diacetoxy-

18,19-dinorpregna-l ,3,5(10)-trien-l 7*-ol-20-on

/y I,3,5(l0)-trien-20-on-ll*,17«,2l-triol.

Wenn die Gruppe X ein Halogenatom enthält, ist es vorzugsweise Jod, obgleich es Chlor oder Brom sein kann

Zur Erläuterung können Verbindungen der allgemeinen Formel (iii), worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /i-[(2'-Hydroxy- oder geschützte hydroxy-)-l '-hydroxy-, geschützte Hydroxy-. Oxo- oder geschützte Oxo-)-äthyl]-«-(Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-methylengruppe, W eine <x- oder /J-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist ίο und der Ring A aromatisch ist oder das 2,5(10)-Dien-System enthält, durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

hergestellt werden, worin die Gruppen R¹, W und Y und die Ungesättigtheit im Ring A die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung haben, Z eine Oxogruppe und R² eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe ist und die dann anschließend, falls die Gruppen W, Y, X, R* und die Ungesättigtheit im Ring A nicht die gewünschten sind, durch ein oder mehrere Nachverfahren in die gewünschten Verbindungen übergeführt werden können.

Beispiele von Verbindungen, die nach der oben angegebenen Acetoxylierungsreaktion hergestellt werden, sind:

13/9-Äthyl-lla- oder -/S^l-diacetoxyO-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17«-ol-20-on

13/9-Äthyl-21-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17tt-ol-ll,20-dion.

Geeignete Ausgangsmaterialien für die Acyloxylierungsreaktion sind:

130-Äthyl-lla- oder -/9-acetoxy oder -hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-
17«-ol-20-on

13/?-Äthyl-3-melhoxy-18,19-d inorpregnal,3,5(10)-trien-17a-ol-ll,20-dion.

Die Produkte der Acyloxylierungsreaktion, worin X eine /?-(2'-Acyloxy-r-oxo-äthyl)-m-(hydroxy oder geschützte Hydroxy)-methylengruppe und der Ring A aromatisch ist oder das 2,5(10)-Dien-System enthält, können verschiedenen herkömmlichen Nachverfahren unterworfen werden. Beispielsweise kann irgendeine vorhandene Acyloxygruppe zu der entsprechenden Hydroxyverbindung durch Reduktion oder durch Hydrolyse umgewandelt werden. Eine 21-Acetoxy-20-oxo-17«-hydroxyverbindung kann zur entsprechenden

20-Oxo-17«,21-dihydroxyverbindung umgewandelt werden. Verbindungen dieser letzteren Art können an der 20-Oxogruppe durch Ketalisierung geschützt werden, so daß andere Verfahren nachfolgend durchgeführt werden können. Auf diese Weise wird die Corti·

⁶S calnebenkette so geschützt, daß andere Nachverfahren, wie Reduktion, sowohl nach Birch "wie auch mil Borhydrid, ohne Schädigung der Nebenkette durchgeführt werden können.

/if

Andere Nachverfahren, die vorgenommen werden können, sind solche, in welchen irgendeine vorhandene 3-Oxogruppe ketalisiert wird und irgendwelche vorhandene Hydroxygruppen acyliert oder veräthert werden. Die Deketalisierung kann unter sauren Bedingungen bewirkt werden.

Es ist vorzuziehen, die Birch-Reduktion an einer Verbindung durchzuführen, die in der 11-Stellung keine /?-Acetoxygruppe hat, um das Auftreten von Nebenreaktionen zu vermeiden.

Die in Fig. 3 aufgezeigte Reaktionsfolge erläutert die Möglichkeiten, nach welchen die Acetoxylierung und die obenerwähnten Nachverfahren zur Herstellung brauchbarer Verbindungen durchgeführt werden können. n/J-Äthyl-llft-aceloxy-S-methoxy-lSJQ-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-17a-ol (A) (Verbindung M in F i g. 2) wird über die 21 -Jodverbindung (B) zu derenlsprechenden lla,21-Diacetoxyverbindung(C) acetoxyliert, die dann zu 13)3-Äthyl-3-methoxypregnal,3,5(10)-trien-20-on-llrt,17a,21-triol (D) hydrolysiert wird. Die 20-Oxogruppe dieser Verbindung wird unter Bildung des Äthylenketals (E) geschützt, das dann der Birch-Reduktion unterworfen wird unter Bildung des Pregna-2,5(10)-dien (F) unter nachfolgender Acetylierung an der 21-Stellung und Oxidation zum 11-On (G) und Reduktion und Hydrolyse unter Bildung des 18-Homo-19-norcortisols (I) über das 20-K.etal (H) als Zwischenverbindung.

Es ist für den Steroidchemiker klar, daß der oben angegebene Reaktionsab'.auf auch mit Verbindungen durchgeführt werden kann, in welchen R¹ keine Äthylgruppe, sondern eine Methyl- oder n-Propylgruppe ist. Zusätzlich ist es für den Steroidchemiker nicht schwierig, viele andere Abänderungen des oben angegebenen Reaktionsschemas vorzunehmen, die offensichtliche Äquivalente des hier beschriebenen sein würden.

Die oben angegebenen Verfahren der 21-Oxidaiion nach Durchführung der Birch-Reduktions- und Hydrolysenstufen führen in erläuternder Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (iv)

Beispiele von geeigneten geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben.

Wenn X geschützte Oxogruppen enthält, oder W und Y solche sind, sind sie vorzugsweise Ketalgruppen. Geeignete Ketalgruppen sind Äthylendioxy-, Propylcndioxy- und 2,2-DimethyIpropylendioxygruppen.

Geschützte Hydroxygruppen umfassen Acylate, Cathylate, Äther einschließlich cyclischen Äthern, Tetrahydropyranyl- und Trityläther, Acetonide, cyclische Carbonate, ortho-Ester, cyclische Sulfite und Nitratester. Wenn X geschützte Hydroxygruppen enthält oder Y und W solche Gruppen sind, sind sie vorzugsweise Acylate und Alkoxygruppen. Es ist für einen Steroidchemiker klar, welche der oben angegebenen Gruppen zum Schützen einer besonderen Hydroxy- oder Oxogruppe geeignet sind.

Wenn die Gruppe X ein Halogenatom enthält, ist es vorzugsweise Jod, obgleich es auch Chlor oder Brom sein kann.

Zur Erläuterung können Verbindungen der allgemeinen Formel (iv), worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /?-[2'-(Hydroxy- oder geschützte hydroxy)-l'-(hydroxy oder geschützte hydroxy, oxo- oder geschützte oxo)-äthyl]-A-(hydroxy

oder geschützte hydroxy)-methylengruppe, W eine λ- oder /Ϊ-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppel-

bindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellunc enthalten, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei~die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- odei 5(6)-Stellung enthalten, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, durcli

Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Forme

R¹

(iv)

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /?-[2'-Halogen-(hydroxy- oder geschützte hydroxy)-l '-(oxo oder geschützte oxo)-äthyl]- «-(hydroxy oder geschützte hydroxy)-methylengruppe, W eine tx- oder /f-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, und Y eine Oxogruppe ist, wenn die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthalten, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wenn die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, enthalten. Solche Verbindungen haben corticosteroide und/oder andere Hormonwirksamkeiten oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.

hergestellt werden, worin die Gruppen R¹, W, Y unc die Ungesättigtheit in dem Ring A die oben ange geotne Bedeutung haben, Z eine Oxogruppe und R' eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist und dann nachfolgend, sofern die Gruppen W, Y, R² X und die Ungesättigtheit in den Ringen A und E nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese nachfolgend durch ein oder mehrere Nachverfahren gebildet werden.

Beispiele von Verbindungen, die durch die oben an gegebene Reaktion hergestellt werden können, sind

l³^-Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinorprcgn-4-en-3,20-dion-ll«- oder -β,Ώ&-ά\ο\.

13/3-Äthyl-ll«. oder -110,21-diacetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-17*-ol.

/yWlacetoxylS^-dinorp
j,ll,20-tnon-17a-ol,3-äthylenketal.

27 28

Geeignete Ausgangsmalerialien für die Reaktion Verbindung (P) hydrolysiert werden kann. Zweitens

sind: können ähnliche Reaktionsabläufe an dem ll/?-Acet-

„v , _ni , _1ιΛ iRiOH'nnr oxyderivat (U) der Verbindung (R) über die Zwischen-

!./i-Atnyi-ii/x-oaer-ii/J-aceioxy-iö^y-amcr- produkte (V) und (W) unter Bildung der Verbindung(P)

^{H e} 5 durchgeführt werden. Schließlich kann 13/?-Athyl-

Ll/S-Äthyl-ie.^-dinorpregn^-en-S^O-dion-lla- 21-acetoxy-20,20-äthylendioxy-3-methoxy-18,19-dinor-

oder -/?-diol und pregna-2,5(10)-dien-ll/?-oI unmittelbar zur Verbin-

IS/J-Äthyl-lS^-dim^regn^-en-SJl^O-trion- ^clun8 (^p) hydrolysiert werden.

17/x-ol-äthyIenketal. Weitere Beispiele, die nach Verfahrensmöglich-

lo keiten der Erfindung zur Herstellung brauchbarer

Die Produkte der allgemeinen Formel (iv), worin X Corticosteroidverbindungen verwendet werden kön-

eine /?-(2'-Acy!oxy-l'-oxo)-äthyl-a-(hydroxy oder ge- nen, sind in den F i g. 5 und 7 angegeben,

schützte hydroxy)-methylengruppe ist, können ver- Unter Bezugnahme auf Fig. 5 kann 13/3-Äthyl-

schiedenen herkömmlichen Nachverfahren unterwor- 3 - methoxy - 11λ - acetoxy - 18,19 - dinorpregna-

fen werden. Beispielsweise kann irgendeine vorhandene 15 l,3,5(10),17(20)-tetraen (IV) oxidativ unter Bildung

Hydroxygruppe zur entsprechenden Acyloxyverbin- des entsprechenden Pregna-l,3,5(10)-trien-17*-ol-

dung verestert werden, während irgendeine vorhandene 20-ons (XV) hydroxyliert werden, das, nach Bildung

Acyloxygruppe zur entsprechenden Hydroxyverbin- des 20-ÄthylenketaIs (XVI), unter basischen Bedin-

dung durch Reduktion oder durch Hydrolyse umge- gungen zum 13/?-ÄthyI-3-methoxy-20,20-äthylen-di-

wandelt werden kann. Eine21-Acetoxy-20-oxo-17«-hy- 20 oxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-ll«,17ot-diol

droxyverbindung kann auf diese Weise zur entspre- (XVIl) hydrolysiert wird. Dieses Ketal wird dann mit-

chenden 20-Oxo-17a,21-dihydroxyverbindung umge- tels Birch-Reduktion zum entsprechenden Pregna-

wandelt werden. 2,5(10)-dien (XVIII) reduziert, welches dann unter

Die Reaktionsabläufe in der F i g. 4 erläutern die Bildung des wichtigen Zwischenprodukts 13/?-Äthyl-

M öglichkeiten, die Verbindungen der allgemeinen 25 18,19-dinoφΓegn-4-en-ll.<x,17'*-diol-3,20-dion (XIX)

Formel (iv) herzustellen. 13^-Äthyl-ll-v-acetoxy- hydrolysiert werden kann.

18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-17a-ol (A) (Verbin- Das oben angegebene Dion (XIX) wird dann zur

dung W in F i g. 2) wird über die 21-Jodverbindung (B) entsprechenden 21-Acetoxyverbindung (XX) acetoxy-

unter Bildung von Dß-Äthyl-llrv^l-diacetoxy- liert, die dann zum entsprechenden 21-Acetoxy-pregn-

18,19-dir.orpregn-4-en-3,20-dion-17«-ol (C) acetoxy- 3° 4-en-17-v-oI-3,ll,17-trion (XXI) oxidiert werden kann,

liert. welches nach Hydrolyse zum 11λ,17λ,21-Τπο1(Ε>) Diese letztgenannte Verbindung kann unter Bildung

mit Äthylenglykol und p-ToluolsuIfonsäure behandelt von 13ß-ÄthyI-18,19-dim^regn-4-en-17(Tc,21-diol-3,ll,

und anschließend unter Bildung des Zwischenpro- 20-trion (18-homo-19-norcortison) (XXII), dasbrauch-

dukts 13/?-Äthyl-21 -acetoxy-20,20-äthylendioxy- bare Hormonwirksamkeit hat, hydrolysiert werden.

18,19-dinorpregn-4-en-3-on-ll \,17-diol (E) acetyliert 35 Zusätzlich zu dem oben angegebenen Verfahrensweg

wird. zum 18-Homo-19-norcortison gibt es noch eine große

Das oben angegebene Schlüsselzwischenprodukl Anzahl anderer möglicher Synlhesewege. Beispiele

kann auf zwei Wegen in das 13/?-Äthyl-18,19-dinor- sind:
pregn-4-en-3,ll,20-trion-17rt-ol (F) (18-homo-19-nor-

cortison) umgewandelt werden. Die Verbindung (E) 40 (1) 13/3-£thyl-18,19-dim^regna-4,17(20)-dienwird zum entsprechenden 3-Ketal (H) ketalisiert, llii-ol-3-on,ätnylenketaI (VIII) (s. Fi g. 1) wird oxiwelches zum 1 l-Oxo-3-ketal (J) oxidiert wird, das dativ hydroxyliert und unter Bildung des Zwischenleicht mit Säure zur entsprechenden Verbindung (F) produkts (XIX) hydrolysiert, das dann zum 18-Homohydrolysiert werden kann. Wahlweise wird die Verbin- 19-norcortison, wie oben beschrieben, umgewandelt dung (E) unmittelbar zu 13/?-Äthyl-21 -acetoxy- 45 werden kann.

20,20-äthylendioxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,ll-dion (2) 13/3-Äthyl ll<»acetoxy-3-methoxy-18,19-dinor-

(K) oxidiert, das zur Verbindung (F), wie oben ange- pregna-l,3-5(10)-trien-i7<»ol-20-on (XV) (s. Fig. 5)

geben, hydrolysiert werden kann. wird zur entsprechenden ll«,21-Diacetoxyverbindung

In einem anderen Verfahrenswege wird 13/?-Äthyl- (XXlIl), wobei die 20-On-Gruppe dieser Verbindung

18,19-dinorpregn-4-en-ll,20-dion-17/)(-oI,3-ke- 50 durch Ketalisierung geschützt wird, unter Bildung der

tal (L) (Verbindung C in F i g. 2) über die 21-Jodver- entsprechenden 20,20-Äthylendioxy-ll«,21-diacetoxy-

bindung (M) zum 130-Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinor- verbindung (XXIV) acetoxyliert. die dann unter basi-

pregn-4-en-3,ll,20-trion-17a-ol,3-ketal (N) acetoxy- sehen Bedingungen zürn 13/? - Äthyl - 3 - methoxy-

liert, das zur gewünschten Verbindung (F) hydrolysiert 20,20 - äthylendioxy - 18,19 - dinoφregna - 1,3,5(10)-

werden kann. 55 trien-ll«,17r*,21-triol (XXV) hydrolysiert wird. Diese

Die obenerwähnte Verbindung (J) kann gleichfalls letztgenannte Verbindung wird dann der Birch-Reduk-

y.m Herstellung von 13/?-Äthyl-18,19-dinoφregn-4-en- tion unterworfen und zum entsprechenden Pregn-4-en-

3,20-dion-ll/?,17a,21-triol(P)(18-homo-19-norcortisol 11*,17λ,21 triol-3,20-dion (XXVI) hydrolysiert, das

oder 18-homo-19-norhydrocortison) verwendet wer- leicht zum gewünschten 18-Homo-19-norcortison

den, wenn man diese der Reduktion mit einem Bor- 60 (XXH) oxidiert werden kann. Das Zwischenprodukt

hydrid unter Bildung des Π/Ϊ-Ols (Q) unterwirft, (XXVI) kann ebenso durch Hydrolyse von 13/?-Äthyl-

welches nach Hydrolyse die gewünschte Verbindung(P) 21 - acetoxy -18,19 - dim^regn - 4 - en - 11λ;,17α - di-

ergibt. ol-3,20-dion hergestellt werden (XX).

Andere Wege zur Verbindung (P) sind: 13/?-Äthyl- (3) 130 - Äthyl - 11« - acetoxy -18,19 - dinoφregna-

18,19-dino^regn-4-en-3,20-dion-ll/?,17Ä-diol(R)(Ver- 65 4,17(20)-dien-3-on (XIV) (s. Fig. 5) wird unter BiI-

bindung K in Fig. 2), wird über die 21-Jodverbin- dung des entsprechenden Pregn-4-en-17«-ol-3,20-dions

dung (S) zum 130-Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinoφregn- (XXVII) oxidativ hydrolysiert, welches zum 13/>-Äthyl-4-en-3,20-dion-ll/?,17«-diol (T) acetoxyliert, das zur 18,19^ίηύφΓε§η-4-εη-1ΐΛ,17Λ^ίοΙ-3,20^ιοη (XIX)

hydrolysiert wird, das seinerseits in das 18-Homo-19-norcortison (XXIl), wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann.

(4) Die Verbindung (XIV) kann in Gegenwart von Perphthalsäure unter Bildung von 13/i-Äthyl-ll \-acetoxy- 17*,20/x- epoxy- 18,19-dinorpregn-4 - en-3-on (XXVl 11) epoxidiert werden, welches zum entsprechenden Pregn-17A-ol-3,20-dion (XXVIl) oxidiert werden kann. Diese letztere Verbindung kann zum 13/?-Äthyl-18,19 - dinorpregn - 4 - en -11 λ, 17λ - diol - 3,20 - dion (XIX) hydrolysiert werden, das in das 18-Homo-19-norcortison (XXlI), wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann.

(5) Die 17a,20*-Epoxy-Verbindung (XXVIU) (s. F i g. 5), kann in Gegenwart von Perchlorsäure zum entsprechenden Pregn-17%,20/3-diol-3-on (XXlX) hydrolysiert werden, das mit Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid zum 13^-Äthyl-llx-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-17«-ol-3,20-dion (XXVII) oxidiert werden kann, welches zu 18-Homo-19-norcortison, wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann.

(6) Das erhaltene 17ct,20/?-Diol (XXlX) (F i g. 5), kann mit p-Toluolsulfonylchlorid unter Bildung von 13ß - Äthyl - IH - acetoxy - 20/? - tosyloxy -18,19 - dinorpregn-4-en-17ix-ol-3-on (XXX) umgesetzt werden, welches dann mit Natriumacetat unter Bildung des entsprechenden Pregna - 4,20 - dien -17-* - öl - 3 - ons (XXXl) erhitzt wird, welches anschließend zum 13/9 - Äthyl - Π* - acetoxy -18,19 - dinorpregn - 4 - en-17«,21-diol-3,20-dion (XXXIl) oxidativ hydroxyliert wird. Diese letztgenannte Verbindung kann dann zu dem entsprechenden Pregn-4-en-lH,17x,21-triol-3,20-dion (XXXIII) hydrolysiert werden, welches zu 18-Homo-19-norcortison (XXII) oxidiert werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann ebenso verwendet werden zur Herstellung der pharmakologisch brauchbaren Verbindung 18-Homo-19-norcortisol (IS-homo-^-norhydrocortison) (XXXVI), wie in F i g. 6 gezeigt wird. Ein Beispiel einer solchen Herstellung ist die nachfolgende:

13/9 - Äthyl - Ut - acetoxy - 18,19 - dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on (XI) wird unter Bildung des entsprechenden Pregn-4-en-17-x-ol-3,20-dions (XXXIV) oxidativ hydroxyliert, welches dann zur entsprechenden ll/i,21-Diacetoxyverbindung (XXXV) acetoxyliert werden kann, die leicht zum entsprechenden 13/3 - Äthyl - 18,19 - dinorpregn - 4 - en - ll/U7-x.,21-triol-3,20-dion (lS-homo-ig-norcortisol) (XXXVl) hydrolysiert werden kann. Wahlweise kann diese letztere Verbindung durch einen ähnlichen Verfahrensablauf von 130 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dien-11/? - öl - 3 - on über Pregna - 4 - en - ΙΙβ,Πχ - diol-3,20-dion (XXXVlH) und die 21-Acetoxyverbindung (XXXIX) hergestellt werden. Die oben angegebene Diacetoxyverbindung (XXXV) kann, wenn gewünscht, weiter unter Bildung von 13/?-Äthy!-110,17*,21-triacetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion (XXXVl I) acetyliert werden.

Unter Bezugnahme auf F i g. 7 wird die Hx-Hydroxygrappe von dem Äthylidenzwischenprodukt A durch Oxidation und nachfolgende Reduktion mit Metallhydrid unter Bildung eines ll/?-Hydroxyäthyliden-Zwischenprndukts B cpimerisiert. Dieses letztere kann unter Bildung eines Gemisches eines 17,20-Diols C und eines 17,20-Ketols D osmoyliert werden. Wahlweise kann die 11/i-Hydroxygruppe des Äthyüdcn7wischenprodukts geschützt, beispielsweise durch Acetylierung unter Bildung von E, und nachfolgend osmoyliert werden, wieder unter Bildung eines Gemisches aus einem 17,20-Dio! F und einem 17,20-Ketol G. Die 20-Oxogruppe des Ketols G kann durch Realisierung geschützt wetden unter Bildung von H, so daß die Acetoxygruppe an der 11-Stellung zu dem ll/J-Hydro\y-Z\v;schenprodukt hydrolysiert werden kann. Dieses Ketal kann dann der Birch-Reduktion unterworfen und das Reduktionsprodukt unter BiI-

dung von 13^-Äthyl-ll/?,17\-dihydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion J hydrolysiert werden.

Dieses Schlüsselzwischenprodukt wird mit Pyrrolidin unter Bildung des Enamins K umgesetzt, welches in sein Hydrochloridsalz umgewandelt und unter BiI-dung des 21-Bromenaminsalzes L bromiert wird, dessen Reaktion mit einem Acetat das lS-Homo-^-norcortisol-21-acetat M liefert, wobei die weitere Hydrolyse desselben 18-Homo-19-norcortisol N ergibt. Wahlweise wird das Zwischenprodukt K als Salz mit Bleitetraacetat unter unmittelbarer Bildung von M umgesetzt.

Es ist für den Steroidchemiker klar, daß die oben angegebenen Reaktionsstufen auch an Verbindungen durchgeführt werden können, in welchen R¹ keine

Äthylgruppe, sondern eine Methyl- oder n-Propylgruppe ist. Ferner wird ein Steroidchemiker auch keine Schwierigkeiten darin sehen, zahlreiche Modifikationen des oben angegebenen Reaktionsschemas vorzunehmen, und zwar sowohl hinsichtlich der Reihenfolge der Reaktionsstufen, als auch des Reaktionstyps und der eingesetzten Reaktionsteilnehmer; diese Verfahrensvarianten sind offensichtliche Äquivalente der oben beschriebenen Reaktionssequenzen.

Das Steroidgerüst des pentaoxylierten Pregnens kann in irgendeiner Stellung und durch irgendeinen, dem Steroidchemiker bekannten Substituenten substituiert werden. Beispielsweise kann das Steroidgerüst in 13-Stellung durch eine n-Alkylgruppe mit bi¹· zu 3 Kohlenstoffatomen, nämlich durch eine Methyl-,

Äthyl- oder n-Propylgruppe substituiert werden. Die oxylierte Funktion in der 11-Stellung in dem Endprodukt ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy-. Alkoxy- oder Oxogruppe. Obwohl die Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppen entweder in \- oder /?-Konfiguration vorliegen können, wird es vorgewogen, daß sie die /3-Konfiguration aufweisen. Die oxygenierte Funktion in 3-StcIlung ist vorzugsweise eine Oxogruppe, die mit einer 4(5)-Doppelbindung im Ring A verbunden ist, sie kann aber ebenso z. B. eine Enolester- oder Enoläthergruppe sein, die mit ein oder zwei Doppelbindungen in verschiedenen Stellungen im Ring A und B verbunden sein kann. Die oxygenierte Funktion in 17-Stellung ist gecignetcrweise eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe; diese Gruppe hat vorzugsweise «-Konfiguration. Die oxygenierte Funktion in 20-StelIung ist vorzugsweise eine Oxogruppe, während die in der 21-Stcllung vorzugsweise eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe ist. Zusätzlich zu den oben angegebenen Substituenten kann der Kern ebenso in einer Anzahl anderer Stellungen, beispielsweise in den l-,2-,4-,6-,7-,9- und 16-Stellungen, substituiert sein. Beispiele geeigneter Substituenten sind Alkylgruppen, besonders in 6- und 7-Stellung, beispielsweise Methylgruppen, Halogenatome, beispielsweise Fluor und Chlor, Alkylcngruppcn und Forrnylgruppen. Ebenso kann der Ring D ein D-homologierter Ring sein.
Wenn eine der oben angegebenen Gruppen eine

Acylgruppe ist oder enthäit, ist sie vorzugsweise cine aliphatische oder aromatische Carboxylacylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; Beispiele geeigneter Acylgruppen sind Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, /Ϊ-Phenylpropionyl- und Benzoylgruppen. Wenn eine der obigen Gruppen eine Alkoxygruppe ist, oder enthält, ist sie vorzugsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Methoxy methoxy- oder Dihydroxypyropylcxygruppe.

In dem Produkt einer Totalsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe umfaßt, werden die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen, welche die 130-Konfiguration besitzen, als äquimolekulare Mischung oder in Form eines Racemates mit den entsprechenden 13a-Enantiomeren, wie in den meisten der nachfolgenden Beispiele vorliegen. Die Racemate werden gemäß der Horeau-Reichstein-Konvention (Fieser und Fieser, Steroide (1959), S. 336) als (dl)-130-Verbindungen bezeichnet, so daß das Enantiomere der 130-Konfiguration die d-Form und sein Antipode, das Enantiomere der 13»-Konfiguration, die 1-130-Form und das Racemat die dl-130- oder (±)-l30-Verbindung ist. Es wird vorgezogen, zur Herstellung von d-Verbindungen, d-Ausgangsmaterialien zu verwenden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die Verfahrensprodukte gemäß Erfindung enthalten, können in flüssigen oder festen Formen, beispielsweise Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Granulate, Pastillen, und ähnlichem, durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen, formuliert werden. Solche herkömmliche Trägerstoffe umfassen beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Stearat, Talk. Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke. Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niederschmelzendes Wachs und Kakaobutter, Verdünnungsmittel, beziehungsweise Streckmittel, geschmacksbildende Stoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten zerteilende Mittel, können ebenso verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem einkapselnden Material mit oder ohne Trägerstoffe dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff wie Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel, wie Fettsäureestern oder Polyhydroxyverbindungen, z. B. Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxidfettsäureestern wie Tween 80), wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßrige Propylenglykollösung. Derartige Lösungen können zur parenteralen Injektion verwendet werden, und für orale Verwendung geeignete wäßrige Suspensionen können durch Verwendung natürlicher oder synthetischer Gums, Harze, Methylcellulose oder anderer bekannter Suspendierungsmittel hergestellt werden.

Die Verbindungen können in Form einer Einheitsdosis dargeboten werden, wobei die Dosiseinheit beispielsweise von 1 bis 200 mg für jedes wirksame Steroid, abhängig von dem gewünschten therapeutischen Typ, ist. Die Einheitsdosis-Form kann eine abgepackte Zubereitung, z. B. abgepacktes Pulver, Fläschchen oder Ampullen, oder beispielsweise in Form von Kanseln. Pastillen oder Tabletten irgendeine Anzahl davon in abgepackter Form sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheitsdosis-Form verwendbar ist.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. In diesen werden die Temperaturen in ⁰C angegeben; die Infrarotabsorptionsdaten (IR) beziehen sich auf die Lage der in cm-' angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV)

ίο beziehen sich auf die Lage der in ΐημ angegebenen Maxima, wobei die in Klammern angegebenen Zahlenwerte die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

B e i s ρ i e 1 1

dI-13/?-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinor-17<x-pregna-l ,3,5(10)-trien-l 1 *, 17ß-diol

ao l,3,5(lO),9(llj-tetraen-170-ol (6,5 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran unter trockenem Stickstoff mit Diboran behandelt, das getrennt aus Natriumborhydrid (9,33 g) in Diglym (300 ml) und Bortrifluoridätherat (41,2 ml) in Diglym (100 ml) hergestellt wurde.

Man ließ die Lösung bei Zimmertemperatur 24 Std. lang stehen, und anschließend wurde zuerst vorsichtig Wasser (6 ml), dann Natriumhydroxid (14 g) in Wasser (100 ml) und Wasserstoffperoxid (100 ml, 30%) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß 20 Min.

lang erhitzt, abgekühlt und die organische Schicht abgetiennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran (200 ml) gewaschen, die vereinigten, organischen Schichten mit Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen und dann getrocknet (MgSO₁). Filtration und Ein-

engen im Vakuum ergab ein öl, das über Florisil (280 g) absorbiert und mit einem Äthergradient in Benzol unter Bildung zweier, kristalliner Fraktionen eluiert wurde. Die erste Fraktion (5,09 g) wurde aus Aceton/Petroläther (40/60) unter Bildung der Titelverbindung (3,116 g) umkristallisiert; Schmelzpunkt 165 bis 166°. Die Mutterlaugen ergaben weitere 0,92 g, Schmelzpunkt 173 bis 175° (Gesamtausbeute 59%).

Analyse für Cj₂H₈₂O₈:

Berechnet
gefunden .

C 76,70, H 9,36%,
C 76,71, H 9,33%.

Beispiel 2

dl-130-Äthyl-l 1 ic-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinor-l 7a:-pregna-l,3,5( 10)-trien-l 7/9-ol

dl-13/S-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinor-17«-pregnal,3,5(lO)-trien-lla,170-diol (18,62 g) in trockenem Pyridin (140 ml) und Essigsäureanhydrid (270 ml) wurden 16 Std. lang bei Zimmertemperatur gehalten.

Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und festes Natriumbicarbonat in das Gemisch gegossen, bis die Gasentwicklung beendet war. Das Rohprodukt wurde mit Äther extrahiert, mit 10°/₀iger Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Abdampfen des Äthers und Umkristallisieren des festen Rückstands aus Methanol ergab die Titelverbindung (15,97 g, 76,5%). Schmelzpunkt 170 bis 171"; IR: 3528 (OH).

Analyse für C₂₄H₃₄O₄:

Berechnet
gefunden .

C 74,57, H 8,87%;
C 74,52, H 8,76%.

609 615-54

/it

Beispiel 3

dl-13/?-Äthyl-3-methoxy-l 1 α-acetoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen

dl-13/J-Äthyl-ll«-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinor-17«-pregna-l,3,5(10)-trien-17y?-ol (5,12 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wurde bei —5" mit redestilliertem Thionylchlorid (1,66 g, 1,01 ml) 12 Min. lang behandelt. Das Gemisch wurde weitere 15 Min. bei —5° gerührt und dann auf gestoßenes Eis gegossen. Das Roh- ίο produkt wurde mit Äther extrahiert, viermal mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem bernsteinfarbenen Harz (4,26 g) eingeengt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt noch etwas Ausgangs material enthielt. Chromatographieren an einer Florisilsäule (100 g) mit Eluieren mit 2%igem Aceton-Petroläther ergab ein homogenes (Dünnschichtchromatographie) Material in Form eines farblosen Glases (3,5g, 72%). Gas-Flüssig- ao keitschromatographie (an 1 % QFl bei 185°) zeigte einen Peak mit einer leichten Beugung an der führenden Kante.

Analyse für C₂₄H₃₂O₃:

Berechnet ... C 78,22, H 8,75%; gefunden .... C 78,64, H 8,82%.

Das Produkt wurde in Petroläther (40/60) zum Kristallisieren gebracht, und man erhielt nach zweimaligem Umkristallisieren die Titelverbindung, Schmelzpunkt 97 bis 101°; IR: 1730, UV: 277 (1928).

Beispiel 4

dm/S-ÄthyW-methoxy-lS.^-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen-ll«-ol

dl-13/?-Äthyl-3-methoxy-lla-acetoxypregna-l,3,-5(10),17(20)-tetraen (1,264 g), Kaliumhydroxid (0,5 g), Methanol (15 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden unter Stickstoff 1 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem farblosen Harz (1,02 g) eingeengt, das von einer Spur Ausgangsmaterial durch Absorption an einer Florisilsäule (30 g) und Eluieren mit 10°/₀igem Aceton-Petroläther befreit wurde, unter Bildung eines homogenen (Dünnschichtchromatographie) farblosen Harzes der Titelverbindung (790mg, 71%) UV: 277 (1810).

Analyse für C₂JH₃₀O₂:

Berechnet ... C 80,93, H 9,26%; gefunden .... C 80,75, H 9,28%.

Eine aus Methanol kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 96 bis 98°.

Beispiel 5

dl-13/9-Äthyl-3-methoxy-l 8,19-di norpregna-2,5(10),17(20)-trien-ll«-ol

dl-13/9-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,-5(10),17(20)-tetraen-lla-ol (2,01g) in tert.-Butanol [25 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und trockenem, redestilliertem, flüssigem Ammoniak (100 ml) wurden unter Stickstoff mit Lithium (0,299 g) behandelt. Die blaue Lösung wurde 40 Min. lang gerührt und dann Methanol (10 ml) zugegeben. Das Ammoniak wurde in einem Stickstoffstrom bei 40° verdampft. Dte erhaltene Lösung wurde mit Tetrahydrofuran verdünnt und mit Salzlösung gewaschen, bis die Waschwässer neutral waren. Nach Trocknen (MgSO₄) und Verd?mpfen im Vakuum blieb ein öl zurück, welches aus Methanol auskristallisiert die Titelverbindung (818 mg) ergab; Schmelzpunkt 125 bis 128°. Mehrere Umkristallisationen erhöhten den Schmelzpunkt auf 138 bis 141°.

Beispiel 6

dl-D/J-Äthyl-ie.W-dinorpregna-4,17(20)-dien-l 1 a-ol-3-on

dl-13i9-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-2,5(10), 17(20)-trien-ll*-ol (1,5 g) in Methanol 50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden mit Salzsäure (2 ml, 50%) behandelt und die Lösung unter Rückfluß unter Stickstoff 30 Min. lang erhitzt. Dann wurde Natriumbicarbonat zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergab ein öl, das über Florisil (70 g) absorbiert und mit einem stufenweisen Acetongradient in Petroläther (1 bis 10%) unter Bildung eines kristallinen Feststoffs der Titelverbindung eluiert wurde (1,0 g); Schmelzpunkt 162 bis 166 . Mehrere Umkristallisationen aus Aceton/Petroläther erhöhten den Schmelzpunkt auf 167,5 bis 170'.

Beispiel 7

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-11 *-ol-3-on,Äthylenketal

dl - ttß - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienll*-ol-3-on (1,7 g) in Benzol (75 ml) und Äthylenglykol (10 ml) wurden mit p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) behandelt und die Lösung 20 Std. lang am Rückfluß unter Verwendung eines Dean- und Stark-Wasserseparators erhitzt. Die Lösung wurde dann in eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung (Überschuß) gegossen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergab einen Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, das eine Spur von Pyridin enthielt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 8

dl-13/S-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3,1 l-dion,3-äthylenketal

dl - Uß - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienll«-ol-3-on,Äthylenketal (2,1g) in Pyridin (20 ml) wird dem Reaktionsgemisch zugegeben, das aus Chromtrioxid (2 g) und Pyridin (40 ml) hergestellt wurde, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Es wurde dann in überschüssige, gesättigte Kaliumcarbonatlösung eingegossen, 30 Min. lang mit Dampf destilliert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergaben ein öl, das nach Behandlung mit Methanol auskristallisierte. Umkristallisation ausAceton/Petroläther ergab die Titelverbindung.

35

45

55

60

65

Beispiel 9

dl-13/3-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-110-ol-3-on,äthyIenketal

dl - 13j9 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dien-3,11-dion, 3-äthylenketal (1,40 g) in Äthanol (50 mi) und Wasser (2 ml) wurden mit Natriumborhydrid (1,5 g) behandelt und bei Zimmertemperatur 5 Std. Jang stehengelassen. Es wurde 5n-Salzsäure im Überschuß vorsichtig zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 30 Min. lang erhitzt. Kaliumcarbonatlösung im Überschuß wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum egaben ein öl, das nach Triturieren mit Aceton auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 155 bis 161°.

Beispiel 10

dl-D/J-ÄthylO-methoxy-lS^-dinorpregna-2,5(10),17(20)-trien-ll-on und dl-13/3-Äthyl-18,19-dinoφregna-4,17(20)-dien-ll/3-ol-3-on

dl -13/3- Äthyl - 3 - methoxy -18,19 - dinorpregna-2,5(10),17(20)-trien-ll*-ol (0,546 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) und Pyridin (0,137 ml) wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (719 mg) und Trifluoressigsäure (0,06 ml) behandelt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Phosphatpufferlösung (pH-Wert 7,5), Wasser und Salzlös'ing gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄); Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl, wobei ein Teil desselben mit eiskaltem Hexan (2 bis 20 ml) unter Bildung eines hellgelben Feststoffs, dmß-ÄthyW-methoxy-lS.^-dinorpregna-2,5(10),17(20)-trien-ll-on gewaschen wurde. Der Rückstand des Reaktionsgemisches in Äthanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Natriumborhydrid (515 mg) behandelt und bei Zimmertemperatur 5 Std. lang stehengelassen. Es wurde überschüssige Essigsäure zugegeben, das Gemisch mit Äther extrahiert, die Extrakte mit Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ließen einen halbfesten, kristallinen Feststoff zurück, der an Florisil (30 g) Chromatographien wurde, wobei ein stufenweiser Acetongradient in Petroläther (0 bis 10%) angewandt wurde. Man erhielt einen kristallinen Feststoff (70 mg), der aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, dl - 13/? - Äthyl - 18,19 - dinorpregna-4,17(20)-dien-ll/3-ol-3-on ergab; Schmelzpunkt 155 bis 160°.

Beispiel Il

dl-D/S-Äthyl-llß-acetoxy-HS^-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on

dl -13/3 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienll/3-ol-3-on (1,2 g) in Pyridin (4 ml) und Essigsäureanhydrid (8 ml) wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf gestoßenes Eis gegossen, mit überschüssigem, festem Natriumbicarbonat behandelt und mit Äther extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen im Vakuum ließen ein öl zurück, welches aus Aceton/Petroläther unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wurde.

Beispiel 12

dl-13ß-Ä thy 1-11 α-acetoxy-l 8,19-di norpregna-4,17(20)-dien-3-on

dl -13/3 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienll-x-ol-3-on (623 mg) in Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (4 ml) wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf gestoßenes Eis gegossen, mit überschüssigem, festem Natriumbicarbonat behandelt, mit Äther extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen im Vakuum ließen ein Öl zurück, das aus Aceton/Petroläther unter Bildung der Titelverbindung (569 mg) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 117 bis 120°.

B ei s ρ i e 1 13

dl-13/3-Äthyl-l 1 a-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5-(10)-trien-17*-ol-20-on

Triäthyl^minoxidperoxid (1,46 g, 9,6 mM) wurde in kleinen Anteilen im Verlaufe von 2 Tagen zu einer Lösung von dl-13/3-Äthyl-ll*-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5-(10),17(20)-tetraen (482 mg) (1,3ImM) und Osmiumtetroxid (15 mg) in Pyridin (0,4 ml) und tert.-Butanol (25 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann mit einem Überschuß von wäßrigem Natriumsulfit 5 Min. lang gerührt und sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einer dunkelbraunen halbfesten Masse (542 mg) eingedampft, letztere wurde an einer Florisilkolonne (30 g) eluiert. 12% Aceton/Petroläther ergaben die Titelverbindung (167 mg, 32%), welche nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol einen Schmelzpunkt von 211 bis 215° hatte. IR: 1720, 1710.

Analyse für C₂₄H₃₂O₅:

Berechnet
gefunden .

C 71,97, H 8,05%; C 71,54, H 8,34%.

Beispiele

dl-13/3-Äthy 1-11 a-acetoxy-20,20-äthylendioxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17a-ol

Eine Lösung von dl-13/3-Äthyl-ll«-acetoxy-3-methoxy - 18,19 - dinorpregna -1,3,5(10) - trien - 17a - ol-20-on (1,87 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg) in Benzol (100 ml.) mit Äthylenglykol wurde unter Rühren am Rückfluß unter Verwendung eines Wasserseparators 16 Std. lang erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt und mit wäßrigem Kaliumbicarbonat, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Äthylacetat, das einen Tropfen Pyridin enthielt, umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung; (1,55g, 75%); Schmelzpunkt 194 bis 196°; UV: 277 (1915).

!6 43 618 -' ₃₈

Vl w fmnsohäre mit einer Lösung von Natrium-

³⁷ Stickstoffatmospnare _{Methanol (20 ml) und Wassgr}

B e i s ρ i e 1 15 ^metab,iStzt in Wasser gegossen und mit Methylen-

(20 ml) erhitzt in _{xtrakte wurden mit Salz)ös}

-uirti-iil extranicn· «^ r?:_^„mr>f«.n _o;n Λι j.

(
dll^^^J^_1leil7()H Chlorid j_{eech Eindap n Q} J

18,19-dinorpregna-l,3,5(10) tne _geWaschen ^^^ _und der erhaltene Feststoff

i nfi Äthvl-Ha-acetoxy-20,20-äthylendioxy Chromatograph.« ^ _ista„_{isiert Man erh|}

Man erhielt die

^_n-11« 17«,21 tno ^_imethylsui_foxid (17,5 ml),

?S2mW^^turS!' ^Es ^

ii-xl7«-diol- ao lang bei Kaumi /<0ml) zugegeben und das Ruhren

hinzugesem und das *7^*Ä,% Me- Beispiel»

unter ^™"^"'^ "extra- «<* ⁶Jf₅ ^ Tugegeben, die erhaltene Losung

Bildung der Titelverbmdung (2\ mg 28 /) um _{h n}, ggc^ ^_1ΗΜΐϊοη des Produ

siert; Schmelzpunkt 210 b.s 213 , UV. IAiK ^Ä-Hexan erhielt man die Titelverbmdung.

^Beispie117 ·, Beispiel20

Eine U>sung v„„

in ein«

Beispiel 21 dl-13/?-Äthyl-20,20-äthylendioxy-3-methoxy-

lla,21-diacetat

dl - 13/? - Äthyl - 3 - methoxy - 18,19 - dinorpregna-1,3,5(10) - trien -11«,17«,21 - triol - 20 - on,ll,21 - diacetat (1,8 g), p-Toluolsulfonsäure, Äthylenglykol (6 ml) und Benzol wurden unter Rückfluß mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 16Std. lang erhitzt. Dann wurde Wasser zu dem Gemisch zugegeben, die Benzolschicht abgetrennt, mit gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Harz eingedampft. Dieses wurde aus unter Vakuum verdampft. Der kristalline Rückstand wurde dann aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt so die gewünschte Titelverbindung.

Beispiel 25

dl-13/?-Äthyl-lli\-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-17,\-ol-3,20-dion

dl -13/?-Äthyl- IU -acetoxy-18,19 - dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on (100 mg) in tert.-Butanol (20 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (15 mg) in tert.-Butanol (0,4 ml) und N-Methylmorpholin-N-oxid-Wasserstoffperoxidkomplex (212 mg; 80% aktives Peroxid; 2,5 Mol Äquivalente) behandelt, und die sich ergebende

Äthylacetat, das einen Tropfen Pyridin enthielt, um- 15 Lösung wurde bei 37° unter Stickstoffatmosphäre

kristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung. Beispiel 22

25

ßyy
18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-lla,17ft,21-triol

13 - Äthyl - 20,20 - äthylendioxy - 3 - methoxy-18,19 - dinorpregna -1,3,5(10) - trien - 11^,17λγ,21 - triol,ll*,21-diacetat (0,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml), Methanol (20 ml) und Wasser (5 ml) mit Kaliumhydroxid (0,2 g) wurde unter Rückfluß unter Stickstoff 1 Std. lang erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittelansatzes im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und zu einem farblosen Harz eingedampft. Dieses wurde dann aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt die Titel verbin dung. 19 Std. lang gerührt. Die Lösung wurde dann in überschüssiges, gesättigtes, wäßriges Natriumsulfit gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl. Eine präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel ergab drei Fraktionen. Die Hauptmenge wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (28 mg).

Beispiel 26

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-lla,17a-diol-3,20-dion

Beispiel 23

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-l l*,17*,21-triol-3,20-dion

Lithium (450 mg) wurde zu dl-13/?-Äthyl-2O,2O-äthylendioxy - 3 - methoxy - 18,19 - dinorpregna - 1,3,5-(]0)-trien-lla,17^,21-triol (120 mg) in redestilliertem, flüssigen Ammoniak (100 ml) und 1-Methoxypropan-2-oI (15 ml) im Verlaufe von 45 Min. zugegeben. Methanol (7 ml) wurde dann dem Gemisch zugesetzt und das Ammoniak abgedampft. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Rohprodukt mit Methylen-Chlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und bis zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser wurde in Methanol (15 ml) aufgenommen und unter Stickstoff 1 Std. lang mit 10% Vol./Vol. wäßriger Schwefelsäure (1,5 ml) am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde im Vakuum verdampft, der feste Rückstand in Äthylacetat extrahiert, mit wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene verdampft. Der feste dl -13/? - Äthyl -IU- acetoxy -18,19 - dinorpregn-4-en-17«-ol-3,20-dion (25 mg) in Äthanol (10 ml) wurde mit Natriumhydroxid (50 mg) in Äthanol (5 ml) und Wasser (5 ml) behandelt und die erhitzte Lösung unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 1 Std.

lang erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter Vakuum entfernt und die verbleibende Lösung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄).

Filtrieren und Verdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Aceton umkristallisiert die Titelverbindung (17 mg) ergab.

Beispiel 27

dl-13^-Äthyl-llA-acetoxy-17«,20a-epoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3-on

dl -13/?- Äthyl -11« - acetoxy -18,19 - dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on (607 mg) in Äther (10 ml) wurde mit einer Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (51,5 ml, 12,1 g/l) behandelt und die Lösung bei 0° über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde mit 2n-Natriumhydroxid und Salzwasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen

Rückstand wurde dann aus Äthylacetat umkristallisiert, 55 unter Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Äther/ und man erhielt die Titelverbindung. Petroläther umkristallisiert die Titelverbindung

(424 mg) ergab.
Beispiel 24 Beispiel 28

8,19-dinorpregn-4-en-17a,21-diol- _6o dl-l^S-Äthyl-llot-acetoxy-lS.lQ-dinorpregn-

3,11,20-trion 4-en-17a-ol-3,20-dion

Ein leichter Überschuß von Jones - Reagenz (8n-Chromsäure) wurde zu dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll«,17«,21-triol-3,20-di-on (70 mg) in Aceton (3 ml zugesetzt. Nach 15 Min. bei Zimmertemperatur wurde ein Überschuß von Isopropanol zugegeben, danach Eiswasser und das Produkt dann in Äthylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dl-13^-Äthyl-ll«-acetoxy-17«,20«-epoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3-on (100 mg) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde bei ungefähr 90° auf einem Heißwasserbad 24 Std. lang erhitzt, wobei stetig Luft durch die Lösung durchgeleitet wurde. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen und über

Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen unter Vakuum ergaben ein öl, welches durch Triturieren mit Methanol auskristallisierte. Umkristallisation ergab die Titelverbindung (27 mg).

Beispiel 29

dl-O/S-Äthyl-lla-acetoxy-lS.l^dinorpregn-4-en-17«,20£-diol-3-on

norpregn-4-en-3-on (20 mg) in Aceton (2 ml) wurde mit 7%iger wäßriger Perchlorsäure (0,1 ml) behandelt und die Lösung über Nacht stehengelassen. Festes Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat wurden zugegeben. Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Accton-Petroläther umkristallisiert wurde; man erhielt die Titelverbindung (17 mg).

B e 1 s ρ 1 e 1 30

dl-lS/S-Äthyl-lla-acetoxy-lS.^-dinorpregn-4-en-17a-ol-3,20-dion

(4 ml) und N-Methylmorpholin-N-Oxid-Wasserstoffperoxid (283 mg; 68% aktives Peroxid) behandelt und die Lösung unter Stickstoff 2¹I₂ Std. gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumsulfitlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein Harz, das an Florisil (15 g) chromatographiert wurde, wobei ein Gradient von 1 bis 25% Aceton in Methylenchlorid verwendet wurde. Die so erhaltene Hauptfiaktion wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab die Titelverbindung (84 mg).

-J-on (50 mg) in Dimethylsulfoxid (5 ml) dd

Beispiel 34

^dl-¹-³P-Athyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll*,17«,21-tnol-3,20-dion

«»-^Äthyl-lla-acetoxy-ie.lQ-dinorpregiM-en-17_Ä,21-diol-3,20-dion (213 mg) in Tetrahydrofuran (^2Oml) und Äthanol (20 ml) wurde mit Natriumhydroxid (100 mg) in Wasser (2 ml) und Äthanol (5 ml) behandelt und die Lösung unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 1V₂ Std. lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rücktd i W

) m entfernt und der Rück

wurde mit Essigsaureanhydr.d (2,5 ml) behandelt und *5 stand in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid die Losung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen- extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen

und getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen im Vakuum lieferten einen Feststoff der nach Umkristallii A

gelassen. Sie wurde in überschüssige Kahumbicarbonatlosung gegossen und mit Methylenchlond extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) Filtration und Verdampfen 30 (152 mg).

im Vakuum ließen einen Feststoff zurück, der aus Aceton umkristallisiert wurde und die Titelverbindung (33 mg) ergab.

B ei spiel 31

dm/J-Äthyl-lla-acetoxy^O/S-tosyloxy-18,19-dinorpregn-4-en-17a-ol-3-on

dl-13^Äthyl-ll_a-acetoxy-18,19-dino_rpregn-4-en-17_a,20^diol-3-on (77 mg) in TetrachlorkohLstoff (20 ml) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (42 mg; 4« 1,2 Äquivalent) behandelt und die Lösung über Nach stehengelassen. Sie wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und n einen Feststoff der nach Um

kristallisieren aus Aceton die Titelverbindune ereib (152 mg) itelverbmdung ergaq

B e i s r> i e 1

g
3,11,20-trion

^dl"¹³/³:Äthyl-lS,19-dinorpregn-4-en-llix,17»,21-triol-3,20-dion (183 mg) in Pyridin (5 ml) wurde mit einem

Das SShT H ^U?^r _r ^ T
£ngeeosLn u^dti, M ,hT ί™^blCarb°^na ' Di^^ IxSte wurden „X 7 fi^-

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Beis_Piel32

l^acetoxy-lSa
4,20-dien-17«-ol-3-on

^BeisP^{iel 36}

⁵°

dl-13/?-Äthyl-ll«-acet_Oxy-20^tosyloxy-18,19-dinorpregn-4-en-17_a-ol-3-_On (52 mg) in AceL 20 ml) wurde mit Natriumacetat (100 mg) behandelt und die Suspension unter Rückfluß 2V, Std. lang erhitzt. FiI- . /1° ^{ml (} ? ⁸

(28 mg).

. Beispiel 33

dl-Djff-Athyl-lla-acetoxy-lS.lP-dinorpregn-4-en-17«,21-diol-3,20-dion

l-ll_Ä-acetoxy-18,19-dinorpregna-4,20-(179 mg) in tert,ButTnol (20 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (15 mg) in tert-Butanol g gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. ?^ie ^™}?? *^{urden mit Wa}sser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen unler vakuum ergaben ein Öl, welches in Äthanol (30 ml) ^u"d Wasser (2 ml) gelöst und mit konzentrierter SaIzwurdedamSteRfeM'StH
erhitzt. Der Ä S ?

Äe TcS de? LösunST
Vakuum entfernt und die verbSn^e V

Kaliumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl. Dieses wurde an Florisil (30 g) Chromatographien unter Verwendung eines Gradienten von 1 bis 15% Aceton in Methylenchlorid. Umkristallisation des Hauptbestandteils aus Aceton ergab die Titelverbindung (73 mg).

Beispiel 37

dl-13)3-Äthyl-ll/?-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-17a-ol-3,20-dion

(20)-dien-3-on (100 mg) in tert.-Butanol (20 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (15 mg) in tert.-Butanol (0,4 ml) und N-Methylmorpholin-N-Oxid-Wasserstoffperoxid-Komplex (212 mg; 80% aktives Peroxid; 2,5 Mol-Äquivalent) behandelt und die erhaltene Lösung bei 37° unter Stickstoff 19 Std. lang gerührt. Die Lösung wurde dann in überschüssiges gesättigtes wäßriges Natriumsulfit gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und üter Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl. Die präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel lieferte drei Fraktionen. Die Hauptfraktion wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung.

Beispiel 38

dl-13)3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-enll/3,17ix,21-triol-3,20-dion,ll,21-di-acetat

dl-13|3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll^,17ft-diol-3,20-dion-ll-acetat (400 mg) in Methanol (5 ml) und peroxidiFchem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Calciumoxid (0,6 g) und Jod (0,6 g) bei 25° 2 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde viermal mit 5%igem Nat riumthiosulfat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und tei nicht mehl als 30° unter Bildung eines Harzes eingedampft. Dieses letztere wurde am Rückfluß mit frisch geschmolzenem Kaliumacetat (0,7 g) in Aceton (10 ml) 16 Std. lang erhitzt. Das Gemisch A^urde bei 30° eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelben Harz verdampft wurde. Dieses Harz wurde durch Eluieren an einer Florisilkolonne mit Aceton-Methylenchlorid-Mischungen gereinigt; das so erhaltene, gewünschte Produkt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 39

⁵⁵

ll/?,17*-21-triol-3,20-dion Aceton umkristallisiert die Titelverbindung (152 mg) ergab.

Beispiel 40

dl-13/?-Äthyl-ll/J,17«,21-triacetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

dl -13)3 - Äthyl -11)3,21 - diacetoxy -18,19 - dinorpregn-4-en-17«-ol-3,20-dion (470 mg) Essigsäureanhydrid (1 g) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (500 mg) in trockenem Benzo' (50 ml) wurden unter Rückfluß unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 5 Std. lang erhitzt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄). Filtration und Eindampfen im Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Äther/ PetrolätherumkristallisiertdieTitelverbindung (320mg) ergab.

Beispiel 41

dl-13j3-Äthyl-l 8,19-dinorpregn-4-en-

lla,17«,21-triol-3,20-dion

13)3 - Äthyl - 21 - acetoxy -18,19 - dinorpregn - 4 - enlla,17<x-diol-3,20-dion (0,2 g) in Methanol (100 ml) wurde mit Kaliumbicarbonat (0,4 g) in Wasser (60 ml) 18 Std. lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan unter Bildung der Titelverbindung umkristallisierl.

4-en-17«-ol-3,20-dion (213 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Äthanol (20 ml) wurde mit Natriumhydroxid (100 mg) in Wasser (2 ml) und Äthanol (5 ml) behandelt und die Lösung am Rückfluß unter Stickstoff I¹Z₂ Std. lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen im Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus

Beispiel 42

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-enll)3,17*-diol-3,20-dion

Zu dl-13)?-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dienll/?-ol-3-on (1 g) und Osmiumtetroxid (0,03 g) in Pyridin (0,8 ml) und tert.-Butanol (50 ml) wird Triäthylamin-Wasserstoffperoxid-Komplex (1,9 g) in kleinen Anteilen im Verlaufe von 48 Std. zugegeben. Das Gemisch wird mit überschüssigem wäßrigem Natriumsulfit 5 Min. lang gewaschen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines Rückstandes, der an Florisil (100 g) chromatographiert wurde. Eluieren mit Petroläther, das zunehmende Anteile Aceton enthielt, ergab die Titelverbindung

Beispiel 43

dl-13)3-Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-enll/3,17«-diol-3,20-dion

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll_lö,17«-diol 3,20-dion (0,5 g) in Methanol (2 ml) und Tetrahydro furan (3,5 ml), das Azobisisobutyronitril (35 mg) ent hielt, wird mit Calciumoxid (0,6 g) und Jod (0,6 g 2Std. lang bei 25° gerührt. Nach Verdünnen mi Methylenchlorid und Filtration wird das wäßrig Filtrat mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasse gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel win bei 25° C verdampft und der Rückstand mit wassei freiem Kaliumacetat (0,8 g) in Aceton (10 ml) 16 Std lang unter Rückfluß erhitzt. Das» Lösungsmittel wir bei 25° verdampft, Wasser wird zugegeben und da Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der orgs nische Extrakt wird gewaschen, getrocknet und vei dampft und der Rückstand an Florisil chromatogn

phiert, mit Hexan-Äthergemischen eluiert, ergab die Titelverbindung.

Beispiel 44

ll/9,17«,21-triol-3,20-dion

dl-13/S-Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-enll/9,17«-diol-3,20-dion (0,2 g) in Methanol (100 ml) wird mit Kaliumbicarbonat (0,4 g) in Wasser (60 ml) 18 Std. lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton-Hexan ergab die Titelverbindung.

Beispiel 45

dl-lS/S-Äthyl-ll/Y-acetoxy-.l-methoxy-lS.ig-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17a,20/3-diol

Es wurde dl-lla-Acetoxy-D/S-äthyl-S-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen (2,85 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Pyridin (5 ml) mit Osmiumtetroxid (2 g) in tert.-Butanol (25 ml) behandelt und das Gemisch bei 25° 72 Std. lang stehengelassen. Die Lösung wurde mit Schwefelwasserstoff gesättigt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zur Entfernung von Ausgangsmaterial an Florisil (50 g) Chromatographien und mit Petroläther-Aceton (9:1) eluiert. Es wurde mit Aceton eluiert, wobei man einen hellbraunen Feststoff erhielt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,84 g), Schmelzpunkt 258 bis 265^r.

Beispiel 46

dl-ll^O/'-Diacetoxy-Dß-äthyl-nft-hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien

Man ließ dl-ll\-Acetoxy-13^-älhyl-17«,20-dihydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien (0,104 g) in Essigsäureanhydrid (0,5 ml) und Pyridin bei 25° 48 Std. lang stehen. Dann wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, gewaschen, getrocknet und die ätherische Lösung eingedampft. Umkristallisation des Produkts aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 185 bis 189°.

Beispiel 47

dl-13/?-Äthyl-ll«,17ix,2O0-trihydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien

Es wurde eine Lösung von dI-lla-Acetoxy-13fl-äthyl- n<\,20ß - dihydroxy - 3 - methoxy -18,19 - dinorpregnal,3,5(10)-trien (0,208 g) mit Kaliumhydroxid (0,17 g) in Tetrahydrofuran (15 ml), Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) IV₂ Std. unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels wurde Methylenchlprid zugegeben, gewaschen, getrocknet und die Lösung eingedampft, wobei man die Titelverbindung (0,153 g) erhielt. Umkristallisation aus Methanol ergab die reine Verbindung, Schmelzpunkt 218,5 bis 225^r

Analyse für C₂₁H_nO₄:

Berechnet ... C 73,3, H 8,95%;
gefunden .... C 73,14, H 9,17%.

Beispiel 48

dl-ll_L\,17«-Dihydroxy-13-äthyl-3-methoxy-

18.19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on
5

Es wurde dl-13/3-Äthyl-ll«,17*-dihydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-äthylenketal (0,092 g) in Methanol (7 ml) mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure (0,5 ml) 40 Min. lang am Rück-Muß erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen des organischen Extrakts und Umkristallisation aus Methanol erhielt man die Titelverbindung (0,042 g), Schmelzpunkt 103 bis 107°.

Analyse für C₂₂H₃₀O₄ · CH₃OH:

Berechnet
gefunden .

C 70,74, H 8,78%;
C 70,89, H 8,71 %.

Beispiel 49

dl-3-Methoxy-13/?-äthyl-18,19-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen-ll-on

Dicyclohexylcarbodiimid (3,8 g) wurde zu einer Lösung von dl-3-Methoxy-13^-äthyl-18,19-dinorpregnal,3,5(iq),17(20)-tetraen-lV->t-ol(2,0g), Pyridin (0,49ml) und Dichloressigsäure (0,27 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25° 16 Std. lang gerührt. Dann wurde Äther (100 ml), gefolgt von einer Lösung von Oxalsäure (1,65 g) in Methanol (15 ml) zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, das Gemisch filtriert und das Produkt dann aus dem Filtrat nach Waschen mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser isoliert und durch Eindampfen des halbfesten Rückstands getrocknet (MgSO₄). Dieser wurde dann aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt das Ketotetraen (1,52 g, 76%), Schmelzpunkt 152 bis 154^C. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt 154 bis 157^r (aus Aceton-Hcxan). UV: 277 (1656), 284,5(1552).

*\nalyse für C₂₂H₂₈O₂:

Berechnet
gefunden .

C 81,44, H 8,70%;
C 81,50, H 8,88

O/

/o·

Beispiel 50

dl-3-Methoxy-13/S-äthyl-18,19-dinorpregna-

l,3,5(10),17(20)-tetraen-ll/?-ol

Eine Lösung von Ketotetraens (1,5 g) von dem vorstehenden Beispiel in Tetrahydrofuran (50 ml) wurdf zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydric (3,0 g) in Äther (100 ml) zugegeben und das Gemiscl unter Rückfluß 1 Std. lang gerührt. Nach vorsichtige! Zugabe von Methanol und dann von Wasser wurdi das Gemisch filtriert, das Filtrat getrocknet und ein

gedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurd< aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt da! Tetraenol (1,21 g, 81%), Schmelzpunkt 128 bis 129,5° UV: 278 (1924). Die analytische Probe hatte einei Schmelzpunkt von 129 bis 131°C (aus Methanol).

Analyse für C_nH₃₀O₂:

Berechnet
gefunden

C 80,93, H 9,26%;
C 81,06, H 9,16%.

Beispiel 51

norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen

Eine Lösung des Tetraenols (14,32 g) aus dem vorhergehenden Beispiel und von Essigsäureanhydrid (?00ml) in Pyridin (100 ml) wurde bei 100° 2 Std. lang erhitzt und bei 25° 2 Tage stehengelassen. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und das Produkt dann mit Äther extrahiert, mit 2 η-Salzsäure, Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt das Acetoxytetraen (13,3 g, 83%), Schmelzpunkt 159,5 bis 161°. Eine zweite aus den Mutterlaugen erhaltene Ausbeute (1,0 g, 6,2%) hatte einen Schmelzpunkt von 154 bis 156°. Die analytische Probe schmolz bei 160 bis 161° (aus Methanol). UV: 278 (1934), 286 (1882).

Analyse für C₂₄H₃₂O,,:

Berechnet
gefunden .

C 78,22, H 8,75%;
C 77,94, H 8,74%.

Beispiel 52

dl-llß-Acetoxy-na-hydroxy-S-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

N - Methylmorpholin - N - oxidwasserstoffperoxid-Komplex (17,5 g) wurde im Verlaufe von '/₂ Stunde bei 40° unter Rühren unter Stickstoff zu einer Lösung von 11/?-Acetoxytetraen (13,3 g) aus dem vorhergehenden Beispiel und Osmiumtetroxid (450 mg) in Pyridin (3 ml) und tert.-Butanol (310 ml) zugegeben. Nach weiteren I¹I₂ Stunden bei 40° wurde eine 2%ige wäßrige Lösung von Natriumsulfit zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert, mit Wasser gewaschen und zu einem festen Rückstand (14,35 g) eingedampft, der eine Haupt- und zwei kleinere Komponenten enthielt. Eluieren des Reaktionsprodukts an einer Florisilkolonne (300 g) mit 1 bis 2% Aceton/Methylenchlorid ergab ein Zweikomponenten-Gemisch, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol das partiell solvatisierte Titelketol (6,76 g, 46 %) ergab, Schmelzpunkt 155 bis 174°. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 183 bis 185" (aus Aceton-Hexan) UV: 278(1960).

Analyse für Cj₄H₃₁O₆:

Berechnet
gefunden .

C 71,97, H 8,05%;
C 71,63, H 8,12%.

Dieoben angegebenen Methanolmutterlaugen setzten angsam Kristalle der zweiten Komponente unter Bildung nach weiterem Auskristallisieren aus Methanol von dl-llß-Acetoxy-lS-äthyl^-methoxygona-l^.S-(10)-trien-17-on (413 mg, 3,2%), Schmelzpunkt 201 bis 202,5°.

Weiteres Eluieren der Kolonne mit 5% Aceton/Methylenchlorid und Umkristallisieren des Produkts aus Methanol ergaben dl-llß-Acetoxy-S-methoxy-13/? - äthyl -18,19 - dinorpregna - i,3,5(10) - trien -17,\, 20/3-diol (2,61 g, 18%) Schmelzpunkt 215'. Die ana-

lytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 213 bis 215° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1896).

Analyse für C₂₄H₃₄O₅:
Berechnet ... C 71,61, H 8,51 %;

gefunden

C 71,67, H8,59<.

Beispiel 53

dl-11/3,17a-Dihydroxy-3-methoxy-l 3/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

N - Methylmorpholin - N - oxidwasserstoffperoxid-Komplex wurde bei 40° unter Rühren im Verlaufe von 2 Std. zu einer Lösung von dlO-Methoxy-lS/S-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17-(20)-tetraen-ll/3-ol (2,96 g) und Osmium tetroxid (60 mg) in tert.-Butanol (60 ml) und Pyridin (0,8 ml) zugegeben und das Gemisch bei 40° weitere 2 Std. gerührt. Das Rohprodukt wurde wie oben angegeben isoliert und durch Chromatographie an einer Florisilkolonne (160 g) gereinigt. Eluieren mit 2%igem Aceton-Methylenchlorid ergal>en das Ketodiol, welches nach Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 202 bis 206° hatte (999 mg, 30,5%,). Die analytische Probe schmolz bei 210 bis 212° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1968), 286,5 (1902).

Analyse für C₂₂H₃₀O₄:

Berechnet ... C 73,71, H 8,44%;
gefunden .... C 73,74, H 8,37%.

Weiteres Eluieren der Kolonne mit Aceton ergab ein zweites Produkt nach Auskristallisieren aus Me thanol von dlO-Methoxy-lS/S-äthyl-ie^-dinorpregnal,3,5(10)-trien-ll/3,17,20/3-triol(362mg, 11 %),Schmelzpunkt 211 bis 216°. Die analytische Probe schmolz bei 217 bis 219,5° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1917).

Analyse für C₂₂H₃₂O₄:

Berechnet ... C 73,30, H 8,95%;
gefunden .... C 73,14, H 9,03%.

B e i s ρ i e 1 54

dl-ll/S-Acetoxy^O^O-äthylendioxy-S-methoxy-13/3-äthyI-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17-ol

Eine Lösung von dl-llß-Acetoxy-n-hydroxy-}-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-1,3,5(10) - trien-20-on (6,76 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat

(1,0 g) in Benzol (600 ml) und Äthylenglykol wurde unter Rühren mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 24 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft;

man erhielt das Ketal (7,0 g, 94,5%), Schmelzpunkt bei 221 bis 230°. Die analytische Probe schmolz bei 228 bis 233° (aus Äthylacetat); UV: 277 (1974).

Analyse für C_2eH_seO_e:

^fio Berechnet ... C 70,24, H 8,16%;
gefunden .... C 70,25, H 8,08%.

Beispiel 55

dl-20,20-Äthylendioxy-3-methoxy-13/?-äthyl-

18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-ll/?,17-diol

Eine Lösung des Ketals (7,0 g) aus dem vorhergehenden Beispiel in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde

zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4 g) in Äther (300 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25° 2 Std. lang gerührt. Es wurde Methanol-Äther und dann Wasser lugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser ergab nach Umkristallisation aus Athylacetat das Titelketal (4,84 g, 76%), Schmelzpunkt 219 bis 221°. UV: 278 (1928).

Analyse für C₂₄H₃₄O₅:

Berechnet ... C 71,61, H 8,51%;
gefunden .... C 71,69, H 8,56%.

Beispiel 56

dl-ll^n-Dihydroxy-n/S-äthyl-lS.W-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Lithium (11,7 g) wurde in kleinen Stücken im Verlaufe von IV₂ Std. zu einer Lösung von dl-20,20-Äthylendioxy - 3 - methoxy -13/3- äthyl -18,19 - dinorpregnal,3,5(10)-trien-ll/3,17-diol (4,84 g) in redestilliertem flüssigen Ammoniak (2,5 1), Tetrahydrofuran (200 ml) und l-Methoxypropan-2-ol (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Std. lang gerührt, wobei während dieser Zeit der größte Teil des Ammoniaks verdampfte. Es wurde dann Wasser zugegeben und das Gemisch gründlich mit Athylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ks₁CO₃) und zu einem kristallinen Rückstand (4,12 g) eingedampft. Dieser letztere wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (200 ml) gelöst, 10 %ige wäßrige Schwefelsäure (20 ml) zugegeben und die Lösung dann unter Stickstoff bei 25° 16 Std. lang gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde dann im Vakuum verdampft und das Rohprodukt mit Athylacetat extrahiert und zu einem festen Rückstand (4,47 g) eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Athylacetat ergab die Titelverbindung als nahezu unlösliche Fraktion (1,98 g, 47%), Schmelzpunkt 259 bis 261°. UV: 243 (14 955).

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C 72,80, H 8,73%;
C 72,88, H 8,65%.

Beispiel 58

dl-ll/3-Acetoxy-17-hydroxy-3-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

Eine Lösung von dl-ll/S-Acetoxy-3-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17,20/?-diol (124 mg) in Dimethylsulfoxid (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2,5 ml) wurde bei 25° 16 Std. lang belassen. Es wurde dann Wassei zugegeben, das Produkt mit Äther extrahiert, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem öl eingedampft, welches langsam kristallisierte. Zweimaliges Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab das fast reine dl-ll/S-Acetoxy-17-hydroxy - 3 - methoxy -13/3 - äthyl -18,19 - dinorpregnal,3,5(10)-trien-20-on (54 mg, 44%), Schmelzpunkt 170 bis 171°.

Beispiel 59

dl-1la-Acetoxy-17-hydroxy-3-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

dl-ll*-Acetoxy-3-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17,20/9-diol (1,00 g) in trockenem, redestilliertem Dimethylsulfoxid (10 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde 24 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen im Vakuum ergaben ein öl. Dieses wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert, und man erhielt das= Keton (278 mg), Schmelzpunkt 206 bis 209°.

Beispiel 60

dl-llftn-Dihydroxy-n/S-äthyl-ie.W-dinor-3(N-pyrrolidinyl)-pregna-3,5-dien-20-on

Beispiel 57

dl-ll/9,17,20)J-Trihydroxy-3-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien

Lithiumaluminiumhydrid (3 g) wurde zu einer gerührten Lösung von dl-ll/f-Acetoxy-3-methoxy-130-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(lO)-trien-17,2O/9-diol (6,82 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und dann das Gemisch bei 25° 16 Std. lang belassen. Es wurde Methanol-Äther, Wasser und dann verdünnte Salzsäure zugegeben, die obere Schicht abgetrennt und mit einem ätherischen Extrakt der unteren wäßrigen Phase vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser wurde dann aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung (4,75 g, 78 %), Schmelzpunkt 219 bis 221°. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 220° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1912), 287 (1801).

Analyse für C_MH_MO₄:

Berechnet ... C 73,30, H 8,95%;
gefunden .... C 72,90, H 8,85%.

Pyrrolidin (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von dl-ll/S.n-Dihydroxy-D/J-äthyl-lS.W-dinorpregn^-en-3,20-dion (407 mg) in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff bei 60° 10 Min. lang gerührt. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das beim Triturieren mit Methanol auskristallisierte. Das kristalline Produkt wurde abSltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das solvatisierte Enamin der

Titelverbindung (431 mg; 92%), Schmelzpunkt 216 bis 217° (Zers.); UV: 278 (19 900).

Analyse für C₂₅H₃₇NO₃:

Berechnet ... C 72,35, H 958%;
gefunden .... C 72,31, H 9,61 %.

Beispiel 61

dl-N(21-Brom-110,17-dihydroxy-13/3-äthyl-18,19-dinor-20-oxopregn-4-en-3-yliden)-pyrrolidi- niumbromid

Das Enamin (411 mg) des vorhergehenden Beispiels wurde unter Rühren in äthanolischer Salzsäure (20 ml) ⁶S gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine frisch hergestellte Lösung von Brom (0,11 ml) in Äthanol (4 ml) im Verlaufe von 30 Min. bei 25° zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde weitere 10 Min. lang gerührt und der

so gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt auf diese Weise das gewünschte Pyrrolidiniumbromid der Titelverbindung (395 mg, 62,5%), Schmelzpunkt 260°; UV: 279,3 (23 800). IR: 3300; 1715; 1615.

Beispiel 62

dl-21-Brom-ll/?,17-dihydroxy-13^-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (2 ml) wurde zu einer Lösung des oben erhaltenen Pyrrolidiniumbromids (244 mg) in Äthanol (125 ml) zugegeben und die Mischung bei 25° 10 Min. lang gerührt. Das Äthanol wurde anschließend im Vakuum abgedampft, Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt die gewünschte Bromketon-Titelverbindung (185 mg), Schmelzpunkt 236° (Zers.); UV: 242,6 (13 050); IR: 3340, 1720, 1640,1610.

Beispiel 63

dl-21-Acetoxy-ll/J,17-dihydroxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Das Bromketon (169 mg) aus dem vorhergehenden Beispiel wurde in Aceton (30 ml) gelöst und unter Rückfluß mit Kaliumacetat 4 Std. lang erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, init Wasser und Methylenchlorid behandelt, die organische Schicht abgetrennt und zu einem braunen öl eingedampft. Dieses kristallisierte langsam und wurde aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert; man erhielt das gewünschte 21-Acetat (55 mg\ Schmelzpunkt 225 bis 228°. UV: 242,5 (15 770). IR: 1747, 1738, 1720 1650, 1610.

Beispiel 64

dl-21-Acetoxy-ll^,17-dihydroxy-13^-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Eine Lösung von Jod (380 mg) in Methanol (1 ml) und Tetrahydrofuran (\ ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Calciumoxid (350 mg) in einer Lösung von dl-ll&n-Dihydroxy-lS/S-äthyl-lS.W-dinorpregn-4-en-3,20-dion (263 mg) in Methanol (15 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Es wurde dann 50%iges wäßriges Calciumchlorid (0,05 ml) zugegeben, danach nach I¹/* Std. weitere 280 mg Calciumoxid. Nach weiteren 2V₄ Std. wurde das blaßgelbe Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem hellbraunen öl eingedampft. Dieses wurde in einem Gemisch von Aceton (65 ml), Dimethylformamid (5 ml) und Essigsäure (1 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluß mit Kaliumacetat 18 Std. lang gerührt.

Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und unter Rückfluß 1 Std. lang mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (150 mg) in Wasser (5 ml) erhitzt. Das Rohprodukt wurde wiederum durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert, gewaschen und getrocknet und zu einem weißen kristallinen Rückstand (255 mg) eingeengt. Dieser wurde dann an einer Florisilkolonne mit Lösungsmittelgemischen von Äthy 1-acetat/Aceton eluiert. Die Titelverbindung (6,5 mg) wurde auf diese Weise durch Eluieren mit 60% Äthylacetat/Aceton, danach durch Umkristallisation aus Aceton/Petroläther erhalten, Schmelzpunkt 220 bis

Schema 1 (erster Teil)

MeO

Et

AcO \ OH

Ex 2

Schema 1 (zweiler Teil)

54

HO

MeO

OH

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 13/i-Alkyl-S.ll.n^O^l-pentaoxylierten-lSJii-dinorpregnenen der allgemeinen Formel

—X

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, X eine /?-[(2'-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-l '-hydroxy-, geschützte hydroxy-, oxo- oder geschützte oxo-)-äthyl]-«-(hydroxy- oder geschützte hydroxy-)-methylengruppe bedeutet, W eine λ- oder /S-Hydroxy- oder geschützte -Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe darstellt, Y eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist und der Ring A aromatisch ist oder, sofern Y eine Äthergruppe ist, der Ring A das 2,5(10)-Dien-System enthält, oder Y eine Oxogruppe darstellt und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthalten, oder Y eine geschützte Oxogruppe bedeutet und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung, mit oder ohne einer zweiten Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13/?-Alkyl-3-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy-17f-äthylgona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17f-ol in der 11-SteUung zu einem 13/?-Alkyl-17£-äthylgona-1,3-5(10)-trien-l 1,17f-diol hydroboriert,

(b) die hergestellte 11-Hydroxy-Funktion des 13/S-AIkyl-17£-äthyIgona-l,3,5(10)-trien-l l,17£-diols durch Umwandlung nach einem bekannten Verfahren in eine 11-Oxogruppe, eine 11-geschützte Oxogruppe oder eine 11-geschützte Hydroxygruppe schützt,

(c) die 17-Hydroxy-Funktion des 11-Oxo-, geschützten -Oxo- oder geschützten Hydroxy-13/?- alkyl-17£-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17f-ols unter Bildung einer entsprechenden 17-Äthyliden-Verbindung dehydratisiert und gegebenenfalls die schützende Gruppe aus der 11-Oxo- oder H-Hydroxygruppe entfernt,

(d) 3-Alkoxy-l,3,5(10)-trien unter Bildung eines 3-Alkoxy-2,5(10)-diens nach Birch reduziert,

(e) das erhaltene Produkt der Birch-Reduktion unter Bildung eines 5(10)-En-3-ons oder 4-En-3-ons hydrolysiert,

(f) die 17-Äthylidengruppe in den 17-, 20- und 21-SteIlungen unter Bildung eines 17,20,21-trioxygenierten Derivates oxydiert, wobei die Stufen (a) bis (c) in der oben angegebenen Reihenfolge und die Stufen (d) bis (f), von denen (d) und (e) gegebenenfalls durchzuführende Stufen sind, in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden, wobei die Stufen (d) und (e), falls gewünscht, zwischen den verschiedenen Oxydationsstufen in der Stufe (f) durchgeführt werden und man, falls gewünscht, in irgendeiner geeigneten Stufe eine oder mehrere der nachfolgenden Reaktionsstufen nach ebenfalls an sich bekannten Methoden durchführt:

(I) Oxydation einer 11-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe,

(Ii) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 1 Iß- Hydroxygruppe,

(III) Koalisieren oder Umwandeln einer 3-Oxognippe in eine Enoläther- oder Enolestergruppe,

(I V) Umwandeln einer 11-Hydroxy- oder 11-Oxogruppe in eine veresterte 11-Hydroxy- oder eine ketalisierte 11-Oxogruppe,

(V) Umwandeln einer 17- oder 21-Hydroxygruppe in eine veresterte Hydroxygruppe,

(VI) Umwandeln einer 20-Oxogruppe in eine ketalisierte 20-Oxogruppe, oder

(VII) Isomerisieren mit einer Säure oder einer Base eines 5(10)-En-3-ons zu einem 4-En-3-on, oder

(VIII) Ausbilden einer 3-Alkoxygruppe aus einer 3-Hydroxygruppe oder aus einer 3-geschützten Hydroxygruppe, verschieden von einer 3-Alkoxygruppe.

2. Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkylll-oxylierten-18,19-dinorpregnans der allgemeinen Formel

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und R³ eine Äthylgruppe ist, oder die Reste R² und R^s zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxo- oder eine <x- oder /i-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13-Alkyl-3-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy -17f - äthylgona - 1,3,5(1O),9(11) - tetraen-17f-ol in der 11-Stellung hydroborierl,

(b) die gebildete 11-Sauerstoffunktion schützt und, falls gewünscht,

(c) die 17-Hydroxyfunktion dehydratisiert unter Bildung einer Äthylidengruppe und wiederum,

(d) falls gewünscht, die ll«-Hydroxygruppe (nach Entfernen der schützenden Gruppe) zu einer 110-Hydroxygruppeepimerisiert oder eine ll«-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe oxidiert, die erhaltene Verbindung einer Birch-Reduktion und Hydrolyse unterzieht, das erhaltene 3-Keton in ein geschütztes 3-Keton überführt oder die 11-Hydroxyfunktion erneut schützt.

3. Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkylll-oxylierten-18,19-dinorpregnans der allgemeinen Formel

R¹ R²

bindung in der 2- oder 3-Stellung enthalten, oder eine Oxogruppe ist, in welcher in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5-Stdlungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch Ie) erhältliches 13 - Alkyl - 3,11 - dioxyliertes - 18,15 - dinorpregn-17(2O)-en mit weiterer Ungesättigtheit im Ring A an den 17- und 20-Stellungen oxidiert.