DE2531145A1 - Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreihe - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreiheInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 11ß-H.ydrox.y-18-alkyl-steroide.·. der Östranreihe
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-i8-alkyl<5stranverbindungen durch Umsetzung
einer iiß-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindung mit einem
Acylhypojodid unter Bildung einer 11ß-Hydroxy-13-jodmethylgonanverbindung
und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls
oder mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und
anschließenden Behandlung mit einem Protonendonator, woraufhin im zuletzt genannten Falle das erhaltene
18-Carbaldehyd zu der 18-Methylverbindung reduziert oder
mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend die
so erhaltene 18-Alkenylverbindung zu der entsprechenden
18-Alkylverbindung reduziert wird(sowie neue Zwischenprodukte
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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2b3 Ί Hb
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hß-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen und neue
Zwischenprodukte hierfür.
18-Alkyl-östranverbindungen sind pharmakologisch wichtige
19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung
ist Norgestrel (17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-A östren-3-on)
das Anwendung findet als orales progestatives
Mittel und u.a. als progestativer Bestandteil in Kontraceptiva angewandt wird. In der Literatur sind viele
18-Alkyl-östranverbindungen beschrieben, die verschiedene hormonomimetische Eigenschaften besitzen. Es zeigt sich,
daß diese Verbindungen im allgemeinen eine stärkere Aktivität besitzen als die entsprechenden 13-Methylverbindungen.
Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe
in 13-Stellung. Diese Methylgruppe ist nur ausnahmsweise
substituiert, z.B. in einem Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische
Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Maßstab hergestellt, ausgehend von natürlichen Steroiden,
Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidskeletfcvorhandenen
Substituenten und/oder Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung
oder Absättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Umsetzungen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen. Bisher
wurden die 18-Alkyl-östranverbindungen erhalten durch Totalsynthese, wobei das Steroidskelett aus kleineren
Molekülen aufgebaut wurde und die 18-Alkylgruppe durch
geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wurde. Die Totalsynthese ist ein langes und mühsames Verfahren,
besonders aufgrund der vielen vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Steroidskelett. Zwar wurden viele
Syntheseprobleme durch geeignete Auswahl der Ausgangs-
5 0 9 8 8 R / 1 η 4 8 °WGINAL
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substanzen und durch Auffindung stereospezifischer Reaktionen gelöst, aber trotzdem sind noch viele Auftrennungen
von Isomeren und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten verhältnismäßig hoch
werden. Das kann zum Teil auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östranverbindungen trotz ihrer vielversprechenden
Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für solche Verbindungen angegeben sind,
tatsächlich nur wenig Anwendung gefunden haben.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-18-alkyl-ör^.T-anverbindungen
besteht darin, daß man (a) als Ausgangsverbindung eine 11ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung
verwendet, (b) dieses Steroid mit einem Acylhypojodid umsetzt und (c) die so erhaltene
iiß-Hydroxy-13-oodmethyl-gonanverbindung nach Schutz der
11ß-Hydroxygruppe umsetzt mit einem Alkylhalogenid in
Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalialkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer
Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem Protonendonator behandelt, woraufhin im letzteren Falle
das erhaltene 18-Carbaldehyd zu der 18-Methylverbindung
reduziert oder mit einem Trialkyl- oder Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) umgesetzt wird und anschließend
die so erhaltene 18-Alkenylverbindung zu der entsprechenden
18-Alkylverbindung reduziert wird.
Auf diese Weise können 11ß-Hydroxy-i8-alkylöstranverbindungen
auf elegante und einfache Weise und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden,
ohne daß stereoisomere Probleme auftreten. Diese Verbindungen konnten bisher nur mit Hilfe der schwierigen
Totalsynthese erhalten werden.
S Π q P q π / 1 π ', γ-
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Vorteile des Beginns mit 11ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen
liegen in dem Vorhandensein der 11ß-Hydroxygruppen,durch
die es möglich wird, die 13-Methylgruppe durch Umsetzung mit einem Acylhypojodit. reaktionsfähig
zu machen und 11-substituierte 18-Alkylverbindungen
auf einfachere Weise herzustellen als uureh- :
Totalsynthese.
Die Hß-Hydroxy-13-methylgonanverbindungen, die als Ausgangssubstanzen
angewandt v/erden können, können Substituenten in anderen Stellungen an dem Ringsystem enthalten,
wie Oxogruppen (und vorzugsweise funktionelle Derivate davon) in 3- und/oder 17-Stellung, freie
veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1-, 2-, 3-»
4-, 5-, 6-, 7-» 15- und/oder 16-Stellung, wobei die
freien Hydroxylgruppen vorzugsweise während des erfindungsgemäßen Verfahrens geschützt werden, Alkylgruppen,
wie Methyl- oder Äthylgruppen in 1-, 6-, 7-> 9-, 11a- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Äthinyl-,
Isopropenyl-jPropadienyl- oder Buteninylgruppe in
17oc-Stellung in Nachbarschaft äju.'» einer/veresterten oder
verätherten Hydroxylgruppe in I7ß-Stellung. Unter funktioneilen Derivaten von Oxogruppen sind ketalisierte
Oxogruppen oder Oxogruppen zu verstehen, die in Enolderivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester.
Ferner können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen enthalten, z.B. in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung.
Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind die I1ß-Hydroxy-13-methyl-gonan
verbindungen der Formel:
B 0 98 RG/ 1 η /, R
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Ho
in der
= H,
K(OIU), O oder ketalisiertes 0;
O, ketalisiertes 0,H(OR4) oder (cc-Alkyl )(ßOR4) ,
wobei die Alkylgruppe 1 bis 4· C-Atome enthält und R, und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutenr und in
4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden
ist.
Beispiele für derartige Ausgangssubstanzen sind:
11 ß-Hydroxy- A-?-östren-3,i7-dion-3,i7-diäthylen-ketal,
11ß,1?ß-Dihydroxy-A-?-östren-5-on-3-äthylen-ketal-i7-acetat,
11ß-Hydroxy- A -östren-^-on-'^-äthylen-ketal,
Δ 4-0 stren-1Λß,Λ?ß-diol-17-acetat, 11ß-Hydroxy-Δ4-ο stren-3,17-dion,
3ß,11ß-Dihydroxy-A -östren-17-on-3-acetat-17-äthylen-ketal,
11ß-Hydroxy-Δ -östren-17-on-i7-äthylen-
ketal,A^-Östren-11ß,17ß-diol-i7-acetat, 11ß,i7ß-Dihydroxy-I7oc-methyl-Δ
■?-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat
und die entsprechende 17oc-Äthylverbindung usw.
Bekannte Östranverbindungen ohne I7ß-Hydroxygruppe können
leicht in den Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden durch Einführung beispielsweise
auf mikrobiologischem Weg einer 11a-Hydroxyl-
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gruppe mit Hilfe von beispielsweise dem Mikroorganismus
Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans oder Pestalotia
royena und anschließende Oxidation der 1 "la-Hydroxylgruppe,
z.B. mit Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin
das 11-Keton durch Reduktion z.B. mit NaBH^ in die 11ß-Hydroxy-östranverbindung
umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron z.B. mikrobiologisch umgewandelt
in Ha-Hydroxy-19-nor-testosteron und diese Verbindung
mit " Jones Reagens umgesetzt zu dem entsprechenden 11,17-Diketon (A4-Üstren-3,11,17-trion), woraufhin
dieses 3}11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxogruppen
in Ροπή eines Ketals durch Reduktion mit
NaBH^ in das 11ß-Hydroxy-Δ^-östren-3,i7-dion-3,i7-diketal
umgewandelt wird.
Die 11ß-Hydroxygruppe kann auch direkt auf mikrobiologischem
Wege eingeführt werden, z.B. mit dem Mikroorganismus Curvularia lunata.
Die als Ausgangssubstanzen anwendbaren 11ß-Hydroxy-13-methyl-gonanverbindungen
werden zunächst in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Acylhypojoditj. umgesetzt, wobei man eine 11ß-Hydroxy-13-jod-methylgonanverbindung
erhält. Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und einem Acylat eines
Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten, zweiten und vierten Nebengruppe
des Periodensystems, z.B. den Silber-, Quecksilber- und Bleiacylaten hergestellt. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat,
wie Bleitetraacetat angewandt, das mit Jod ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit bildet.
Das Acylhypojoditi. wandelt die 11ß-Hydroxygruppe in die
11ß-Hypojoditgruppe um, woraufhin auf dem Weg einer intramolekularen
Umwandlung die 11ß-Hydroxy-13-ÖO(ime'fcliyl~
verbindung gebildet wird.
509888/1 η AR
2531US
Diese Stufe wird vorzugsweise durchgeführt, indem
man die Ausgangssubstanz in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern
inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder
Methylcyclohexan oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder
Hexachlorbutadien und Bleitetraacetat und Jod und, soweit notwendig, ein schwaches Alkali, z.B. Calciumcarbonat
zugibt und das Reaktionsgemisch unter Rühren erhitzt. Die Reaktion kann unter normalem Druck oder
erhöhtem Druck durchgeführt werden und z.B. beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückfluß. Die Dauer der
Reaktion hangt u.a. von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel ab. Wenn mit Jod und Bleitetraacetat in
Cyclohexan unter Rückfluß gearbeitet wird, ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb einer Stunde vollständig abgelaufen.
Die Temperatur wird üblicherweise zwischen 50 und 1500C gehalten.
Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann erreicht werden durch 'Bes brahlung des Reaktionsgemisches
mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht. Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator
zu dem Reaktionsgemisch zu diesem Zweck zugesetzt. Es
zeigte sich, daß die Zugabe von beispielsweise Azoisobutyrodinitril die Reaktionszeit sehr günstig beeinflußt.
Die Menge des zugesetzten radikalischen Initiators ist nicht sehr kritisch. Mit Mengen von 0,1 bis 0,25 Mol
pro Mol Steroid werden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.
sollte Um eine gute Ausbeute zu erzielen,raie Menge
an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, daß pro Mol Steroid mindestens 0,5 Mol Jp vorhanden sind. Vor-
r> η 9 a R r, /1 π /, π
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zugsweise wird ein gewisser Überschuß Jp angewandt,
üblicherweise nicht mehr als 1,5 Mol J0 pro Mol Steroid.
Die Menge an Bleitetraacylat, ausgedrückt in Mol, sollte mindestens der Menge an Jo entsprechen, aber ist vorzugsweise
größer, üblicherweise werden 1,5 bis 3 Mol Bleitetraacylat
pro Mol J~ angewandt.
Die Dauer der Reaktion hängt eng zusammen mit der angewandten Menge Jod. Wenn ein größerer Überschuß Jod angewandt
wird, sollte die Reaktionszeit verkürzt werden, um zu vermeiden, daß die 11ß-Hydroxy-13-Jodmethylverbindung
erneut reagiert, und über das 11ß-Acylhypojodit die
11ß-Hydroxy-13Rjodmethylverbindung bildet. Die Bildung
dieser zuletzt genannten Verbindung würde die Ausbeuten an der gewünschten 11ß-Hydroxy-1J-jodmethylverbindung
natürlich ungünstig beeinflussen.
In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikalischen
Initiators liegt die Reaktionszeit, wenn eine Menge von 0,5 bis 1,0 Mol J0 pro Mol Steroid angewandt wird,
zwischerTnO und ungefähr JO min und wenn ungefähr 1,5 Mol
J2 pro Mol Steroid angewandt werden, ist die Reaktion
in wenigen Minuten vollständig abgelaufen.
Bei der in der ersten Stufe erhaltenen 11ß-Hydroxy-13-jodmethylgonanverbindung
wird die 11ß-Hydroxygruppe dann temporär geschützt. Das kann wirksam erreicht
werden durch Bildung eines Äthers. Der Schutz durch Esterbildung ist nicht wirksam, da unter den Bedingungen
des nächsten ReaktionsSchrittes eine Estergruppe ebenfalls
reagieren würde.
Als Schutzäther hat sich der Trimethylsilyläther als ausgezeichnet geeignet erwiesen. Die Verätherung wird
z.B. durchgeführt durch Umsetzung des 11ß-Hydroxysteroids
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mit Trimethylchlorsilan in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin und bei niedriger Temperatur.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dann der
11ß-iither der Hß-Hydroxy-IJ-dodmeth-ylgonanverbindung
umgesetzt mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalialkylverbindung oder
er wird umgesetzt mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und anschließend mit einem
Protonendonator behandelt.
Vorzugsweise wird ein Alkyljodiei als Alkylhalogenid verwendet.
Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium. Beispiele für Alkylgodide, die vorzugsweise angewandt werden,
sind die Alkyljodide mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen,
wie Methyljodid, Athyljodid, Propyljodid, Butyljodid,
Isobutyljodid.
Als Alkalialkylverbindung wird vorzugsweise eine Alkyllithiumverbindung
angewandt. Beispiele für solche Verbindungen, die vorzugsweise angewandt werden, sind
Alkyllithiumverbindungen mit 1 bis 4- C-Atomen, wie Methyllithium, Äthyllithium, Butyllithium.
Die Umsetzung mit dem Alkylhalogen in Gegenwart von Natrium oder mit der Alkyllithiumverbindung wird in
einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei üblichen Temperaturen, z.B. in trockenem Äther oder trockenem
Tetrahydrofuran und unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Auf diese Weise wird der 1-iß-lther der entsprechenden
11ß-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindung erhalten aus dem 11ß-Äther der 11ß-Hydroxy-13-;jodmethylgonanverbindung.
Die Äthergruppe in 11-Stellung kann durch Hydrolyse, z.B.
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- ίο -
durch. Behandlung mit Chlorwasserstoff säure in Aceton
entfernt werden.
Bei der Umsetzung mit Dimethylformamid werden die gleichen Verbindungen wie oben erwähnt als Alkalialkylverbindungen
angewandt, z.B. Methyllithium oder Butyllithium.
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. Diäthyläther oder Hexan durchgeführt. Die so entstehende Dimethylaminocarbinolverbindung in ϊοπη des
Lithiumalkoxids wird dann mit Hilfe eines Protonendonators
zu dem 18-Carbaldehyd abgebaut. Als Protonendonator ist Wasser geeignet. Es kann auch eine verdünnte
Ammoniumchloridlösung angewandt werden oder gegebenenfalls eine organische Säure, wie Oxalsäure. Die Zersetzungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man das
Reaktionsgemisch der Umsetzung mit Dimethylformamid in Wasser gießt, das gegebenenfalls gelöstes Ammoniumchlorid
oder Oxalsäure enthält.'Das 18-Carbaldehyd wird extrahiert,
z.B. mit Methylenchlorid, der Auszug wird eingedampft und der Rückstand, wenn gewünscht, gereinigt, z.B. durch
Chromatographie.
Die Hß-Hydroxy-18-carbaldehydverbindung kann auch in
der isomeren Form vorliegen als (18a —> 11ß)-Carbolactol (dem cyclischen Hemiacetal), mit der sie im Gleichgewicht
steht.
Das 18-Carbaldehyd wird dann zu der 18-Methylverbindung
reduziert oder gegebenenfalls zunächst mit einem Wittig Reagens umgesetzt, wobei man eine 18-Alkenylverbindung
erhält, die dann zu der 18-Alkylverbindung reduziert
wird.
Die Reduktion wird günstigerweise nach dem Wolff-Kishner-Verfahren
durchgeführt, wobei die Carbonylverbindung
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in das Hydrazon oder Semicarbazon umgewandelt wird und das Hydrazon oder Semicarbazon wird mit Alkali zersetzt.
Diese Zersetzung wird durchgeführt mit Hilfe von Kaliumhydroxid
oder mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriumäthoxid. Vorzugsweise wird die Huang-Minlon-Modifikation
angewandt, wobei die Zersetzung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol durchgeführt
und das' während der Reaktion entstehende Wasser abdestilliert wird.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzung des
18-Carbaldehyds mit Wittig Reagens (einem Triaryl- oder
Trialkylalkylidenphosphoran), z.B. mit Triphenylmethylenphosphoran
oder Triphenyläthylidenphosphoran - das Wittig Reagens wird in situ aus einem Trialkyl-
oder Triarylphosph^n, z.B. Triphenylphosphin und einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Äthylbromid mit Hilfe
einer geeigneten Base, wie Butyllithium, Äthylmagnesiumbromid, Dimethylnatriumamid oder Dirasylnatrium^ word
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die so erhaltene 18-Alkenylverbindung wird schließlich
in die Alkylöstranverbindung umgewandelt. Das kann günstig erreicht werden durch Reduktion in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators,
z.B. Pd/BaSO^ oder Adams-Katalysator (PtO2), vorzugsweise
und . in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 11ß-Hydroxy-18-alkyl-östranverbindungen können leicht
in „"' wichtige bekannte:. Verbindunge. umgewandelt werden,
wie z.B. i7a-Äthinyl-i7ß-hydroxy-18-methyl-Ä -östren-3-on
- 12 (= Norgestrel) und 11-Methylen-i7a-äthinyl-i7ß-hydroxy-18-
methyl-A -östren-3-on, die beide sehr wirksame progestative
Verbindungen sind. Zur Herstellung bekannter in 11-Stellung
unsubstituierter Verbindungen wird die 11ß-Hydroxygruppe
mit Chromsäure oder mit Hilfe der Oppenauer Oxidation
oxidiert und die so erhaltene 11-Oxogruppe nach dem Wolff-Kishner-Verfahren reduziert, woraufhin sonstige
in dem Molekül erwünschte Substituenten nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, z.B. kann eine
i7oc-Äthinyl-i7ß-hydroxygruppe in ein 17-Keton mit Hilfe
der bekannten Umsetzung mit Kaliumacetylid eingeführt werden. Zur Herstellung von 11-Methylenverbindungen wird
die 11ß-Hydroxygruppe ebenfalls wie oben angegeben oxidiert
und die so erhaltene 11-Oxogruppe umgesetzt mit z.B. Triphenylphosphorylmethylen (Wittig Reagens), wobei die
11ß-Methylengruppe entsteht (s. z.B. ZA-PS 73/9161).
Die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte erhaltenen 18-Jod- und 18-Carbaldehydverbindungen sind neu und die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf diese neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
in der IL und
d;*-e ot)en angegebene Bedeutung haben,
R1- eine freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
f TT
Jod oder
bedeutet und in 4,5- oder in 5»6-Stel-
lung eine Doppelbindung vorhanden ist.
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Eine Estergruppe, die möglicherweise vorhanden ist, ist abgeleitet von einer organischen Garbonsäure mit
1 bis 18 C-Atomen. Eine Äthergruppe ist, soweit sie vorhanden ist, beispielsweise eine Methyläther-, Äthyläther-,
Tetrahydropyranylether- oder Trimethylsilyläthergruppe.
Eine Ketalgruppe, soweit sie vorhanden ist, ist z.B. die Äthylenketal- oder Dimethylketalgruppe.
Diese neuen Verbindungen sind nicht nur wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch
wichtigen 18-Alkyl-östranverbindungen, sondern besitzen
auch interessante östrogene, progestative, ovulationshemmende und peripher empfängnisverhütende Eigenschaften.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
a) 19,8 g Bleitetraacetat (3 x mit Cyclohexan gewaschen) und 3,87 g Jod wurden in 350 ml Cyclohexan suspendiert«
Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 9)9 g 11ß-Hydroxy-Λ
^-ostren-^ ■,^-äLlon-'} t^7-ä.i'athylenket&l und
0,69 g Azoisobutyrodinitril zugegeben und das Gemisch anschließend
weitere 20 min unter Rückfluß erhitzt. Das Raaktionsgemisch wurde über Filterhilfe (Hyflo) filtriert
und das Filtrat mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na-SO. getrocknet,
filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Gewicht des Rückstands: 12,65 g. Der Rückstand
wurde in 25 ml Äthanol aufgenommen und über Nacht bei -200C stehengelassen. Die entstehenden Kristalle wurden
abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,21 g 11ß-Hydroxy-i8-äod-il^-östren-3,i7-dion-35i7-di-
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handlung mit konzentrierter Salzsäure in Aceton erhielt man Hß-Hydroxy-18-methyl-/i -östren-35 17-dion.
Auf ähnliche Weise wurden 11ß,i7ß-Dihydroxy-/.\ -östren-3-on-3-äthyle:oketal-11ß~trimethylsilyläther-i7ß-acetat,
/\4-Östren-11ß,i7ß-diol-11ß-trimethylsilyläther-i7ß-acetat,
11ß-Hydroxy-/^^-östren-i7-on-17-äthylenketal-11ß-trimethylsilyläther
und 11ß,i7ß~Dihydroxy-17a-methyl-A^-
östren-3-on~3-äthylenketal-'11ß-trimethylsilyläther-I7ß-acetat
umgewandelt in 11ß,17ß-Dihydroxy-18-methyl-/\ östren-3-on,
18-Methyl-Z.^-östren-11ß,i7ß-diol, 11B-Hydroxy-18-methyl-/^-östren-17-on
bzw. 11ß,i7ß-Dihydroxy-17a,18-dimethyl-Λ4-οstren-3-on.
500 mg (0,88 mMol) Hß-Hydroxy-18-Jod- /A-östren-3,17-dion-11ß-trimethylsilyläther-3)17-diäthylenketal,wie
nach Beispiel 1b) erhalten, wurden in 30 ml trockenem Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,0 ml 20%iges
n-Butyllithium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre
zugegeben und das Gemisch anschließend 4- Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und
die organische Schicht abgetrennt. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Na2S0^ wurde das Gemisch
eingedampft und der Rückstand über 4-5 g Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 9:1 und 2 % Pyridin als Eluens chromatographiert.
Per so erhaltene 11ß-Hydroxy-18-n-butyl--/:.-?-
östren-3 j 17-d.ion-3,17-diäthylenk etal-11ß-trimethylsilyläther
wurde mit konzentrierter Salzsäure in Aceton umgewandelt in 11ß-Hydroxy-18-n-butyl-/\ -östren-3,17-dion,
Fp. 115 bis 119°C
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 1b) hergestellten Hß-Trimethylsilyläthex· umgewandelt
in 11ßi17ß-Dihydroxy-i7-n-butyl-A4-östren-3-on,
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- 14 äthylenketal, Fp. 143 - 144°C.
Auf ähnliche Weise wurden das 11ß,i7ß-Dihydroxy-J/\'?-östren-3-on-3-äthylenketal-17ß-acetat,
/.4-üstren-11ß,17ß-diol-17ß-acetat,
11ß-Hydroxy-/r-östren-17-on-i7-äthylenketal
und 11ß, I7ß-l>ihydroxy-17a-methyl-/.. -?-östren-3-on-3-äthylenketal-i7ß-acetat
in die entsprechende 18-Jodverbindung umgewandelt.
b) 6,2 g 11ß-Hydroxy-i8-jod-/...5-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal
wurden in 42 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf O0G gekühlt und dann 6 ml
Trimethylchlorsilan innerhalb einer Stunde zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei
Ü°G gerührt und in 0,5 1 Eiswasser gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur
über KOH getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,44 g 11ß-Hydroxy-i8-ood-A^-östren-3,i7-dion-11ß-trimethylsilyläther-3,i7-diäthylenketal,
Pp. 153 - 155°C Auf ähnliche Weise wurden die in Beispiel 1a) erhaltenen
Hß-Hydroxy-18-jodverbindungen in die entsprechenden 11ß-Trimethylsilyläther umgewandelt.
c) Zu 1,15 g (2 mMol) 11ß-Hydroxy-18-aod-A^-östren~
3,17-dion-3,17-diäthylenketal-11ß-trimethylsilyläther
in 20 ml trockenem THF, wurden 5 ml 2 η Methyllithium
zugetropft, wobei das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre
gehalten wurde. Nach 4stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben und anschließend die Ätherschicht abgetrennt
und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NapSO^ getrocknet.
Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (0,85 g) über 100 g SiO2 mit Toluol/Äthylacetat 9:1 und
2 °/o Pyridin als Eluens chromatographiert. Man erhielt 0,30 g
11ß-Hydroxy-18-methyl-/.^-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal-11ß-tri-methylsilyläther,
Fp. 168 - 171°C. Bei Be-
509886/1(148
253.1U5
y, 17ß-diol, 11ß-Hydroxy-i8-nbutyl-A^-östren-17-on
bzw. 11ß,i7ß-Dihydroxy-i7oc-
methyl-18-n-butyl-,L -östren-3-on.
a) 1,15 S 11ß-Hydroxy-18-jod-Z-5_östren-3,i7-dion-3,i7-diäthylenketal-11ß-trimethylsilyläther
wurden in 50 ml Diäthyläther, der über KOH getrocknet worden
war, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 ml einer 1,5m Butyllithiumlösung in Diäthyläther zugegeben,
wobei das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt wurde. Dann wurden 1,5 ml destilliertes Dimethylformamid zugegeben. Es bildete sich sofort
ein klebriger Niederschlag. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch
in Wasser gegossen und mit CH2CIp extrahiert. Die organische
Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
(0,9 g) wurde über 27 g SiOp chromatographiert mit Toluol/Äthylacetat 1:1 + 2 % Pyridin als Eluens.
Auf diese Weise erhielt man 11ß,18a-Epoxy-18a-hydroxy-18-methyl-Zl
^-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal
(= 11ß-Hydroxy-18-formyl-/. ^-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketalcyclohemiacetal),
Fp. 144 - 1460C (Zers.).
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel 1b) erhaltenen 18-Jod-11ß-trimethylsilyläther umgewandelt
in die entsprechenden 11ß,18a-Epoxy-i8a-hydroxy-18-methylverbindungen.
b) 3,4 g 11ß-Hydroxy-18-formyl-L· '?-östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal
(Cyclohemi-acetal) wurden in 33 ml i00%igem Äthanol, 80 ml Diäthylenglykol und 33 ml Hydrazinhydrat
suspendiert. Dann wurden 6,8 g Hydrazin-dihydro-
5 0 9 8 8 C / 1 Π Α 8
2531U5
Chlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 1OO°C gebracht
und 16 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt
und anschließend 12 g pulverförmiges Natriumhydroxid und 240 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde auf 2000G gebracht, wobei die niedriger siedenden Fraktionen abdestillierten.
Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 20O0C gehalten und
dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 2,5 1 Eiswasser unter Rühren gegossen und eine weitere Stunde gerührt,
und anschließend der entstehende Niederschlag abfiltriert, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und bei 700G
im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 2,4 g 11ß-Hydroxy-i8-methyl--ll-;>östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal,
Fp. 178 - 181°C.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen nach Beispiel Ja)
erhaltenen Cyclohemiacetale umgewandelt in die entsprechenden Hß-Hydroxy-18-methylverbindungen.
a) 1,3 g Natriumhydrid (55- his 60%ige Suspension in Öl)
wurden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert.
Das Gemisch wurde 1 Stunde in ein Wasserbad von 75°C gestellt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem
abgekühlten Gemisch wurde eine Lösung von 10,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid
in 35 ml trockenem DJMSO zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur
wurde eine Suspension von 2,3 g 11ß-Hydroxy-18-formyl-A^-östren-3,i7-dion-3,i7-diäthylenketal
in 30 ml trockenem DMSO zugegeben. Das gesamte Gemisch wurde 6 Stunden im Wasserbad bei 500G gerührt und dann in 1 1 Eiswasser
gegossen. Der ölige Rückstand wurde über Filterhilfe
5 G 9 8 θ 6 / 1 ru 8
(Hyflo) filtriert, mit Wasser gewaschen und dann einige
Minuten mit kaltem Methanol/HpO 1:1.
Das Filter wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen, über
NapSO^i getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
Man erhielt 2,36 g Hß-Hydroxy-18-vinyl- Δ-^-
östren-3 *17-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche Weise wurden die anderen entsprechend Beispiel 3a) erhaltenen 11ß-Hydroxy-18-formylverbindungen
umgewandelt in die entsprechenden 11ß-Hydroxy-18-vinylverbindungen.
b) 100 mg Platinoxid wurden eine halbe Stunde in einem Gemisch von 40 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1:1
νor hydriert. Dann wurde 1 g 11ß-Hydroxy-i8-vinyl- Z\ östren-3i7-dion-3,17-diäthylenketal
und 0,4 ml 100%ige Essigsäure zugegeben. Die 18-Vinylverbindungen wurden
bei Raumtemperatur bei 1 at., hydriert. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator
abfiltriert und das.,Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand (0,98 g) wurde gereinigt durch Chromatographieren
über Silicagel (Toluol/Athylacetat 9:1 + 2 % Pyridin).
Man erhielt 11ß-Hydroxy-18-äthyl-Z^V_östren-3,i7-dion-3,17-diäthylenketal.
Auf ähnliche V/eise wurden die anderen in Beispiel 4a) erhaltenen 18-Vinylverbindungen zu den entsprechenden
18-Äthy!verbindungen hydri ert.
PATENTANSPRÜCHE:
509886/1048
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE1) Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-i8-alkylsteroiden der Östranreihe, dadurch gekennzeichnet , daß man eine 11ß-Hydroxy-13-niethyl-gonanver"bindung umsetzt mit einem Acylhypojodit, die so erhaltene iiß-Hydroxy-U-jodmethylgonanverbindung nach Schutz der 11ß-Hydroxygruppe umsetzt mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetalls oder mit einer Alkalimetallalkylverbindung oder mit Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalialkylverbindung und die entstehende Verbindung mit einem Protonendonator behandelt und im zuletzt genannten Falle die entstehende 18-Carbaldehydgruppe reduziert oder mit einem Wittig-Reagens umsetzt und anschließend die so erhaltene 18-Alkenylgruppe reduziert.2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man von einer 11ß-Hydroxy-13-methylgonanverbindung ausgeht der Formel:in derR1= H2, H(OR^), 0 oder ketalisiertes 0,= 0, ketalisiertes 0, H(OR4) oder (α-Alkyl)(BOR4) ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält undB O 9 fl R 6 / 1 n/, 82531U5- 2fr-R, und R^, jeweils ein Vasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeutenund in 4,5- oder 5j6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß bei der Formel R^ = H2, H(OAcetyl) oder Äthylendioxy und R2 = Äthylendioxy, ctH(ßOAcetyl) oder (ct-Alkyl 1-4 0) (ßOAcetyl) bedeutet.4·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man das Acylhypojodit. in situ aus Jod und einem Acylat eines Schwermetalls herstellt.5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man Bleitetraacetat als Acylat eines Schwermetalls verwendet.6) Verfahren nach Anspruch 4 bis 5> dadurch g e k e η η zeichnet , daß man pro Mol Steroid 0,5 bis 1,5 Hol Jod anwendet und mindestens eine äquivalente Menge Bleitetraacylat.7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man pro Mol Jod 1,5 bis 3 Mol Bleitetraacylat anwendet.8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch g e k en η zeichnet , daß man in der ersten Stufe einen cyclischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet .9) Verfahren nach Anspruch Θ, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man Cyclohexan als Lösungsmittel verwendet.5 0 9 ß 8 6 / 1 Π /♦ 82531UB10) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man in der ersten Stufe in Gegenwart eines radikalischen Initiators arbeitet.11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η ζ e ic h η e t , daß man Azoisobutyrodinitril als radikalischen Initiator verwendet.12) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man bei der 11ß-Hydroxy-1J-jod-methylverbindung die 11ß-Hydroxygruppe temporär in Form des Trimethylsilyläthers schützt.13) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man Alkyljodid als Alkylhalogenid verwendet.Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Alkyljodid mit 1 bis 4 C-Atomen als Alkyljodid verwendet.15) Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet , daß man Natrium als Alkalimetall verwendet.16) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Alkyllithiumverbindung mit 1 bis 4 C-Atomen als Alkalialkylverbindung verwendet.17) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß man Wasser als Protonendonator verwendet.509886/1iU82531U518) Verfahren nach Anspruch 1 "bis 35 dadurch gekennzeichnet , daß man die erhaltene 18-Garbaldehydverbindung durch Umwandlung der Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicarbazon und Zersetzung dieses Hydrazons oder Semicarbazons unter alkalischen Bedingungen reduziert.19) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3? dadurch g e ke η η zeichnet ,' daß man eine 18-Carbaldehydverbindung umsetzt mit einem Triarylalkylidenphosphoran (Wittig Reagens) und die entstehende 18-Alkenylverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zu. der entsprechenden 18-Alkylverbindung reduziert.20) Verfahren nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet , daß man so arbeitet, daß man Verbindungen erhält der Formel:in der R,. und R~ die oben angegebene Bedeutung haben,R1- eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, ' H-J oderbedeutet und in 4,5- oder 5?6-Stellungeine Doppelbindung vorhanden ist.( 21) ; Verbindungen der Formel:509β88/1ίΚ82531U5in der R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, R1- eine freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,S TJbedeutet und in 4,5- oder 5j6-Stellung-J oder.Hv0eine Doppelbindung vorhanden ist.22) Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnetdaßR-1 = Hp oder eine Äthyl endi oxygrupp e, R2 = eine Äthyl endi oxygrupp e oder ocH(ßOAcetyl) Rn- = OH oder Trimethylsilyloxy und? HRc = J oder n s bedeuten.'62XXIV
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