DE1668665C - Verfahren zur Herstellung von 13-Alky 1-gona-1,3,5( 10)-trienen. Ausscheidung aus: 1443123 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 13-Alky 1-gona-1,3,5( 10)-trienen. Ausscheidung aus: 1443123Info
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Description
tiefe Wirkung durch Erhöhung der ersten und Senkung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, desalkyliert
der zweiten dieser Wirksamkeiten aus. werden. Die Desalkylierung kann beispielsv vise durch
Ausgangsmaterialien sind einsprechende Verbin- Erhitzen der Verbindung mit Pyridinhydrochlorid
düngen mit äthylenischer Bindung in der9(ll)-Stellung oder mit Natriumamid und Piperidin bewirkt werden,
(als 9-Dehydroverbindung bezeichnet). 5 Eine Verbindung, worin R eine Acylgruppe ist, kann
Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein durch Hydrolyse verseift werden, und eine Verin
dieser Beschreibung verwendet wird, schließt sowohl bindung, worin R Wasserstoff ist, kann nach Stansubstituierte
als auch unsubstituierte Alkylgruppen dardverfahren alkyliert oder acyliert werden,
ein. Eine solche Alkylgruppe kann eine grade oder ver- Es ist verständlich, daß dort, wo Schwierigkeiten
zweigtkettige Gruppe mit oder ohne einen Substitu- io beim Erreichen der Sättigung der äthylenischen Binenten
sein. R kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, dung infolge der Unverträglichkeit zwischen einer
Methoxymethyl- oder Benzylgruppe oder eine Acetyl- besonderen Gruppe R oder X und dem verwendeten
oder Benzoylgruppe und R1 eine Äthyl-, n-Propyl-, Reduktionsmittel auftreten, diese Schwierigkeit durch
Isopropyl-oder n-Butylgruppe sein. Vorzugsweise ent- die Auswahl eines geeigneten Ausgangsmaterials, Rehalten
R und R1 nicht mehr als jeweils 10 oder all- 15 duktion desselben und weiterhin Substitution der gegemeiner
20 Kohlenstoffatome. Besonders geeignet als wünschten Gruppe R oder X vermieden werden kann.
R und R1 sind niedere Alkylgruppen, weiche bis zu 9-Dehydro-Verbindungs-AusgangsmateriaIien sind im
4 oder 6 Kohlenstoffatomen enthalten, und für Rauch allgemeinen aus 8-Dehydro-Verbindungen durch eine
niedere Acylgruppen mit bis zu 4 oder 6 Kohlenstoff- einfache säurekatalytische Isomerisation erhältlich,
atomen. Vorzugsweise ist R1 auch eine Alkylgruppe ao Verfahren, nach weichen die Ausgangsmateriahen
mit einer —CH2-Gruppe in der Λ-Stellung. für das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden
Die Gruppe X bedeutet Wasserstoff und eine freie können, sind sowohl in den britischen Patentschriften
oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, oder 975 593, 975 394 und 975 595 sowie den deutschen
eine freie oder geschützte Carbonylgruppe, beispiels- Patenten 1 231 699, 1 235 908 und 1 213 404 als auch
weise Wasserstoff, und eine veresterte Hydroxygruppe, J5 in einigen der folgenden Beispiele genannt, oder sie
wie (H, O-Acetyl) oder (H, O-Propionyl), oder eine können von den dort genannten Verbindungen durch
koalisierte Carbonylgruppe, wie eine Äthylendioxy- geeignete Verfahren erhalten werden, um die gegruppe
und ein Enolderivat einer Carbonylgruppe. wünschten Gruppen R und X einzuführen, wie dies
Die katalytischc Hydrierung der Ausgangs-9-De- dem Fachmann geläufig ist. Beispielsweise wird ein
hydroverbindungen wurde als ausreichend stereo- 30 o-Alkoxyphenylhex-l-en-3-on mit einem 2-Alkylcyclospezifisch
zur Herstellung der gewünschten trans-anti- pentan-l,3-dion unter Bildung eines 2(-6-Alkoxytrans-Verbindungen
gefunden. phenyl-3-oxohexyl)-2-alkylcyclopentan-l,3-dions kon-
Wo ein Ausgangsmaterial oder Reduktionsverfahren densiert, welches seinerseits in Gegenwart eines Säureverwendet
wird, welches eine Verbindung mit einer katalysator cyclodehydratisiert werden kann unter
Gruppe X, einer anderen als erforderlich zur Folge 35 Bildung des entsprechenden 3-Alkoxygona-l,3,5(10)8,
hat, wird die gewünschte Gruppe X durch ein ge- 14-pentaen-17-ons. Dieses Pentaen kann dann selektiv
eignetes nachfolgendes Verfahren gebildet werden. durch katalviische Hydrierung zu dem entsprechenden
Demgemäß können erhaltene 17-Hydroxy-Verbin- Gona-l,3,5(10)8-tetraen reduziert werden, das zu dem
düngen, beispielsweise durch Oppenauer-Oxydation entsprechenden Gona-l,3,5(10),9(ll)-letraen isomeri-
oder durch Oxydation mit Chromsäure zu den ent- 40 siert werden kann. Dieses kann als Ausgangsmaterial
sprechenden 17-Ketonen oxydiert werden. Erhaltene fürdaserfiridungsgemäße Verfahren verwendet werden.
17-Ketone können zu den entsprechenden 17-Hydroxy- In der obigen Formel (I) sind die 13/9- und 13 n-Ver-
Verbindungen unter Verwendung von beispielsweise bindungen nicht in getrennter Weise unterschieden,
Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid re- da die 13/3- und 13 \-Formen in äquimolekularem Geduziert
oder durch Erhitzen mit Schwefelsäure und 45 misch oder als Racemat vorhanden sind, wenn die
einem geeigneten Alkohol (beispielsweise Äthylen- Ausgangsverbindungen durch Totalsynthese hergestellt
glykol) ketalisiert werden. Erhaltene 17-Ketale können wurden und eine Trennung der Enantionen nicht erdurch
Säurehydrolyse dekatalisiert werden. In gleicher folgte. Wenn das Ausgangsmaterial (beispielsweise)
Weise können erhaltene 17-Hydroxy-Verbindungen ein abgetrenntes 13/?-Enantiomeres ist, wird das
beispielsweise mit einem Acylchlorid verestert werden. 50 Produkt natürlich die 13/?-Form haben.
In vielen Fällen kann die Reduktion an einer Ver- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-
bindung durchgeführt werden, in welcher die ge- gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in 0C,
wünschte Gruppe X bereits vorhanden ist. Beispiels- Drücke in mm Quecksilber angegeben: Infrarot-Abweise
können Verbindungen der Formel (II), in sorptionszahlen (IR) beziehen sich auf die Lage der
welcher X eine Oxo- oder Hydroxygruppe ist, durch 55 Maxima in cm"1 und UV-Absorptionsdaten (UV) auf
unmittelbare katalytische Hydrierung, unter Bildung die Maxima in ιημ mit Zahlen in Klammern, welche
der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit der die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen
gleichen Gruppe X, unter Einfügung von Wasserstoff Wellenlängen angeben,
in den richtigen stereochemischen Stellungen in jedem . 11
Fall umgewandelt werden. 60 Beispiel 1
In ähnlicher Weise kann, wo die gewünschte End- a) Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurde
gruppe R nach dem Reduktionsverfahren nicht vor- zu (±)-8-Dehydro-18-homo-oestron (0,1 g) in Mehanden
ist, diese in einem folgenden Verfahren ge- thanol (10 ecm) konzentrierte Salzsäure (2 ecm) zuschaffen
werden. So kann eine Verbindung der gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß
Formel (I), worin R eine Alkyl- (beispielsweise 65 gehalten. Das gekühlte Produkt wurde mit Äther
Methyl-) Gruppe und X eine Carbonylgruppe oder extrahiert, die Extrakte wurden gewaschen und geeine
ketalisierte Carbonylgruppe ist, nach einem ge- trocknet. Die Verdampfung ergab dann einen blaßrosa
eigneten Verfahren unter Bildung einer Verbindung Rückstand (0,094 g); UV: 267 (17,000).
Umkristallisieren in Methanol ergab blaßrosa Kristalle
von (±)-9-Dehydro-18-homo-oestron, Schmelzpunkt 248 bis 251°, welche zu einer rtjten Flüssigkeit
schmolzen; nach Umkristallisieren UV-Absorptionsdaten unverändert.
b) ( ± )-9-Dehydro-l 8-homo-oestron (0,06 g) in Ätiianol
(25 ecm) wurde durch Schütteln mit Wasserstoff bei IV2 atü Druck in Gegenwart eines 10°/„igen
palladisierten Holzkohlenkatalysators (0,06 g) hydriert. Wenn nach 4 Stunden die Hydrierung aufhörte,
ergab sich nach dem Filtrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels als Rückstand ein
farbloses Harz, welches beim Anritzen als rohes (i)-18-homo-Oestron kristallisierte; UV: 281 (2,100)
ohne Maximum bei 267, welches die vollkommene Reduktion der äthylenischen Bindung anzeigt. Das
rohe Produkt wurde zuerst aus wäßrigem Methanol, dann aus Äthanol umkristallisiert und ergab farblose
Kristalle, Schmelzpunkt 216 bis 219°, mit einem Wechsel der Form bei 190°.
(i )-18-homo-Oestron (0,32 g) wurde mit Natriumborhydrid (0,13 g) in Äthanol (25 ecm) 20 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit eiskalter Essigsäure sauer gemacht
und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther (50 ecm) und Wasser aufgenommen und die
abgetrennte ätherische Schicht gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab
das rohe Produkt (0,33 g), welches bei Anritzen kristallisierte. Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol
und nachfolgend aus wasserfreiem Methanol ergab (±)-18-homo-Oestradiol (0,14 g) als durchsichtige
weiße Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 190 bis 193c; IR: 3500 bis 3100 (breites Band), 1055,
1030 ohne Band, was der Ketonabsorption zuzuschreiben ist.
a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurden 2-n-Propylcyclopentan-l,3-dion (13 g) 1-Diäthylamino-6-m-hydroxyphenylhexan-3-on
und 0,12%ige methanolische Kaliumhydroxydlösung (38 ecm) 12 Stunden
zusammen unter leichten Rückflußbedingungen erhitzt. Die Abtrennung des Produkts ergab das Michaeladdukt
2-(6-m-Hydroxy-phenyl-3'-oxohexyl)-2-npropylcyclopentan-l,3-dion als ein braunes Harz
(7,18 g).
Das Addukl (7,18 g) wurde nach Erhitzen in Benzol (210 ecm), welches p-Toluolsulfonsäure (0,75 g) enthielt,
cyclodehydratisiert und ergab ein tiefgrünes Harz (6,4 g), welches in Benzol über eine Kolonne mit
aktivierter Tonerde (bekannt unter dem Handelsnamen Fuller's Erde) chromatographierl wurde, wodurch sich
ein gelbes Harz ergab. Auskristallisieren aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Benzol und Leichtpelroleum
ergab (±)-8,l4-Bisdehydro-18-nor-l3-npropyloestron
(0,59 g), Schmelzpunkt 149 bis 155° mit etwas Vorschmelze bei 135 bis 138°; UV: 313
(27,000).
Das letracyclische Dien (0,59 g) in Benzol (30 ecm)
wurde in Wasserstoff bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines palladisierten Holzkohlenkatalysators
(0,3 g) geschüttelt, bis die erforderliche Menge-Wasserstoff für die auswählende Scmihydrierung absorbiert
war. Nitrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben dann ein
grünes kristallines Material, welches aus Methanol auskristallisiert (±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propyloestron
(0,36 g) ergab, Schmelzpunkt 210 bis 220° mit viel Zerfall in eine rote Flüssigkeit; UV: 281 (11,800).
Die 8-Dehydroverbindung (O,'36 g) wurde unter Rückfluß mit Methanol (18 ecm) und Wasser (2 ecm)
15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zu der sich ergebenden rosa Lösung wurden Äther (100 ecm) und
ίο Wasser (50 ecm) zugegeben und die Ätherlösung abgetrennt,
gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen ergab einen Rückstand, welcher aus Aceton auskristallisiert
wurde und (±)-9-Dehydro-18-nor-13-n-propyl-oestron als farblose Kristalle (0,17 g) ergab,
Schmelzpunkt 220 bis 225°, welche zu einer roten Flüssigkeit schmolzen; UV: 266 (14,000).
b) Die 9-Dehydroverbindung (0,17 g) in Äthanol (30 ecm) wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem
Druck in Gegenwart eines 30°/0igen palladisierten Hobkohlenkatalysators (0,09 g) geschüttelt, bis die
Hydrierung beendet war (8 Stunden). Filtrieren und Verdampfen ergaben ejnen farblosen kristallinen Festkörper,
welcher aus Äthanol auskristallisiert wurde und (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,083 g) ergab,
Schmelzpunkt 206 bis 212°; UV 281 (2,050); IR: 3270, 1708, 1610, 1218.
(±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,17 g) in Äthanol (20 ecm) und Natriumborhydrid (0,09 g) wurden unter
Rückfluß 15 Minuten unter leichten Bedingungen erhitzt. Essigsäure (0,3 ecm) wurde zu der gekühlten
Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt; Äther (50 ecm) und
Wasser (25 ecm) wurden zugegeben, die Ätherschicht abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen
ergab ein Harz, welches nach Zugabe von Methylendichlorid kristallisierte. Umkristallisieren aus
einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum ergab (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestradiol (0,10 g),
Schmelzpunkt 183 bis 186°; UV: 281 (2,000); IR: 3425,3270, 1615, 1582, 1040.
a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde (±)-13-n-Butyl-8-dehydro-18-nor-oestron- methyl äther
(0,2 g) in Methanol (24 ecm) und konzentrierter Salzsäure (1,5 ecm) 20 Minuten unter Rückfluß gehalten.
Etwas Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, Wasser zugegeben und das
Gemisch mit Äther extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab ein
rosa Harz, welches aus Methanol auskristallisiert wurde und farblose Kristalle von (_{ )-13-n-Butyl-9-Dehydro-18-nor-oestron-methyl-äther
(0,075 g) ergab, Schmelzpunkt 109 bis 114°; UV: 264 (17,800).
b) Der vorstehend beschriebene 9-Dehydroäther (0,065 g) in Äthanol (8 ecm) und Benzol (2 ecm) wurde
in einer Atmosphäre von Wasserstoff mit einem 10%igen palladisierten Holzkohlenkatalysator (0,05 g)
geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Filtrieren des Katalysators und Verdampfen des
Lösungsmittels ergaben ein Harz, das rasch beim Impfen mit dem Produkt des vorausgehenden Beispiels
kristallisierte. Das Umkristallisieren des Materials aus Äthanol ergab lS-Butyl-lS-nor-oestromcthylälher;
Schmelzpunkt 97 bis 99".
(I )-13-n-Butyl-18-nor-oestronmethyläther (0,2 g) wurde mil Pyridinhydrochlorid (3 g) in einer Stickstoffatmosphäre
40 Minuten erhitzt. Das gekühlte Produkt wurde in wäßrigem Methanol gelöst, zusätzlich
Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte
wurden verdampft, wobei ein Harz zuriickblieb, welches teilkristallisierte. Das ganze Material
wurde in einem Gemisch gleicher Volumen Benzol und Äther (20 ecm) aufgenommen und mit Claisenalkali
extrahiert; der wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mil Äther extrahiert. Aufarbeiten
der Ätherextrakte ergaben nach Verdampfen einen kristallinen Rückstand, Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Leichtpetroleum und Äthylacetat ergab (±)-13-n-Butyl-18-nor-oestron (0,045 g),
Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3345, 3280 (ein breites Band), 1715.
B e i s ρ i e 1 7 ·
(±)-18-homo-Oestron-methyläther (0,5 g) und Pyridinhydrochlorid
*(5 g) wurden zusammen unter Stickstoff 40 Minuten geschmolzen. Die gekühlte
ίο Schmelze wurde in Methanol (10 ecm) aufgenommen,
in Wasser (100 ecm) gegossen und mittels Äther bearbeitet. Sie ergab einen Festkörper, der aus 95%'gem
wäßrigem Äthanol auskristallisiert kristallines (±)-18-homo-Oestron
(0,5 g), Schmelzpunkt 232 bis 233°, ergab. (Es zeigte einen Wechsel der kristallinen Form
zwischen 190 und 200°.)
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gona- der Anwendung einer besonderen einzelnen Hornionl,3,5(10)-trienen
der allgemeinen Formel (I), 5 wirkung erweitert, ohne eine unerwünschte, sekundäre
Wirkung hervorzurufen, welche sich ergeben würde, wenn ein entsprechendes Steroid — also eine Ver-X
bindung mit einer Methylgruppe in 13-Stellung —
unter gleichen Bedingungen angewendet würde,
ίο Beispiele für die Trennung von physiologischen Aktivitäten, welche durch die verfahrensgemäß her-(I) stellbaren Verbindungen erzielt werden kann, sind die
ίο Beispiele für die Trennung von physiologischen Aktivitäten, welche durch die verfahrensgemäß her-(I) stellbaren Verbindungen erzielt werden kann, sind die
Verhältnisse anabolisch/androgen und Feminisierung/ Blutlipoid-Depression.
in welcher R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder 15 Das Verfahren der Erfindung dient der Herstellung
Acylgruppe ist, R1 eine Alkylgruppe mit min- von 13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-trienen der allgemeinen
destens 2 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff und Formel (I)
eine freie Hydroxygruppe oder ein funktionelles
eine freie Hydroxygruppe oder ein funktionelles
Derivat hiervon ist, oder X eine freie oder ge- ^ Ri
schützte Oxogruppe ist und die Substituenten an 20 - '^"^^ χ
den tertiären Kohlenstoffatomen im Ring C in der „ q
trans-anti-trans-Konfiguration sind, dadurch ;^ ^, ^, ^
ge k e η η ze i c h η e t, daß eine Verbindung der ·' ^^ „"^
allgemeinen Formel (II), ' « (O
*5 RO-. ' .
R1 ^ -^
• ■' ^^; X worin R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe
C1D 'st, R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoff-
^ „.. , atomen darstellt, X Wasserstoff und eine freie Hy-
H 30 droxygruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon,
(H) oder X eine freie oder geschützte Oxogruppe ist und
die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen
""' im C-Ring in der trans-anti-trans-Konfiguration sind,
worin R, R1 und X die obige Bedeutung haben, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß
die C/D-Ringbindung in der trans-Konfiguration 35 eine Verbindung der allgemeinen Forme! (II)
vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stel-
vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stel-
lung, das in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom Ri
bei der 14-Stellung vorliegt, nach an sich be- "^^"Ί X
kannten Methoden durch katalytische Hydrierung q q
reduziert wird und gewünschtenfalls die erhaltenen 40 ^\ ^-\ ^^
17-Hydroxy-Verbindungen in an sich bekannter ^ ^^ ^
Weise zu den entsprechenden 17-Keto-Verbin- ' *·
düngen oxydiert werden oder die erhaltenen RO -
17-Keto-Verbindungen zu der entsprechenden 17-Hydroxy-Verbindung
reduziert werden oder die 45 worin R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung
erhaltenen 17-Keto- oder 17-Hydroxy-Verbindun- haben, die C/D-Ringbindung in der trans-Stellung
gen in ihre funktionellen Derivate überführt werden vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stellung
oder diese Derivate zu Verbindungen, welche freie in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der
17-Keto- und Hydroxygruppen enthalten, hydro- 14-Stellung nach an sich bekannten Methoden durch
lysiert oder die erhaltenen 3-Äther-Verbindungen 50 katalytische Hydrierung reduziert wird und gezu
den entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindungen wünschtenfalls die erhaltenen 17-Hydroxy-Verbindesalkyliert
werden oder die erhaltenen 3-Hydroxy- düngen in an sich bekannter Weise zu den entsprechen-Verbindungen
verestert oder alkyliert werden. den 17-Keto-Verbindungen oxydiert werdön oder die
2..Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- erhaltenen 17-Keto-Verbindungen zu der entsprechenzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen 55 den 17-Hydroxy-Verbindung reduziert werden oder
Formel II, in denen R1 eine Äthyl-Isopropyl-, die erhaltenen 17-Keto- oder 17-Hydroxy-Verbinn-Propyl-
oder n-Butylgruppe ist, als Ausgangs- düngen in ihre funktionellen Derivate überführt
verbindungen verwendet. werden oder diese Derivate zu Verbindungen, welche
freie 17-Keto- und Hydroxygruppen enthalten, hydro-60 lysiert oder die erhaltenen 3-Äther-Verbindungen zu
den entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindungen des-
alkyliert werden oder die erhaltenen 3-Hydroxy-Verbindungen verestert oder alkyliert werden.
Die vorliegende Erfindi'm» betrifft ein Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
zur Herstellung von 13-Alkyi-guna-l,3,5(10)-trienen, 65 18-homologierte Oestrone und Derivate und zeigen
die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von eine Konzentrationsverringerung der Blutlipoide mit
18-Homo-19-nor-steroiden darstellen, die teilweise geringer Unterdrückung der Hodenentwicklung. Die
eine wesentlich erhöhte physiologische Wirksamkeit Homologisierung bei der 18-Stellung übt hierauf eine
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