DE69215125T2 - Kardioaktive Steroide - Google Patents
Kardioaktive SteroideInfo
- Publication number
- DE69215125T2 DE69215125T2 DE69215125T DE69215125T DE69215125T2 DE 69215125 T2 DE69215125 T2 DE 69215125T2 DE 69215125 T DE69215125 T DE 69215125T DE 69215125 T DE69215125 T DE 69215125T DE 69215125 T2 DE69215125 T2 DE 69215125T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethoxymethoxy
- hydroxy
- mmol
- solution
- prepared
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- -1 Steroid compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOYBREOSJSERKM-UHFFFAOYSA-N D-oleandrose Natural products O=CCC(OC)C(O)C(C)O GOYBREOSJSERKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DBDJCJKVEBFXHG-UHFFFAOYSA-N L-Oleandrose Natural products COC1CC(O)OC(C)C1O DBDJCJKVEBFXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 4
- XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N Uzarigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N digitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N 0.000 description 4
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 4
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICDCVQBFAQAIBZ-ZNGOOMTGSA-N 3-[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s)-3-(ethoxymethoxy)-14,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound C([C@H]12)C[C@]3(C)C(O)(CCC(O)=O)CC[C@]3(O)[C@@H]2CC[C@H]2[C@]1(C)CC[C@H](OCOCC)C2 ICDCVQBFAQAIBZ-ZNGOOMTGSA-N 0.000 description 2
- QTQKBCFEJGNMCX-ZNGOOMTGSA-N 3-[(3s,5r,8r,9s,10s,13s,14s)-3-(ethoxymethoxy)-14,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]prop-2-ynoic acid Chemical compound C([C@H]12)C[C@]3(C)C(O)(C#CC(O)=O)CC[C@]3(O)[C@@H]2CC[C@H]2[C@]1(C)CC[C@H](OCOCC)C2 QTQKBCFEJGNMCX-ZNGOOMTGSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEKPKBBXXDGXNB-UHFFFAOYSA-N D-Acovenose Natural products COC1C(O)C(C)OC(O)C1O OEKPKBBXXDGXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- MPQBLCRFUYGBHE-UHFFFAOYSA-N L-acovenose Natural products O=CC(O)C(OC)C(O)C(C)O MPQBLCRFUYGBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical group C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQBLCRFUYGBHE-VZFHVOOUSA-N (2s,3r,4s,5s)-2,4,5-trihydroxy-3-methoxyhexanal Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O MPQBLCRFUYGBHE-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-FSDSQADBSA-N (3r,4r,5r)-4,5-dihydroxy-3-methoxyhexanal Chemical compound O=CC[C@@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O GOYBREOSJSERKM-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-CGDLOXFJSA-N (3r,4r,5s,6s)-6-methyloxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-CGDLOXFJSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-tritiohexanal Chemical compound O=CC([3H])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- BKSPBKRLRIJAHF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-ethoxycyclopropane Chemical compound CCOC1(Br)CC1 BKSPBKRLRIJAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUNMTHWNSJUOG-ZGEFSCNOSA-N 17beta-Neriifolin Natural products O(C)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)O[C@@H](C)[C@@H]1O VPUNMTHWNSJUOG-ZGEFSCNOSA-N 0.000 description 1
- GSOBLLOKFLTRQA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxyphenyl-(6'-O-benzoyl)-O-beta-D-allopyranoside Natural products O1C(OC=2C(=CC(O)=CC=2)O)C(O)C(O)C(O)C1COC(=O)C1=CC=CC=C1 GSOBLLOKFLTRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- OEKPKBBXXDGXNB-QTSLKERKSA-N D-Thevetose Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](C)OC(O)[C@@H]1O OEKPKBBXXDGXNB-QTSLKERKSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-DSYKOEDSSA-N D-cymarose Chemical compound O=CC[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O GOYBREOSJSERKM-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-QYNIQEEDSA-N D-diginose Chemical compound O=CC[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](C)O GOYBREOSJSERKM-QYNIQEEDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-SVZMEOIVSA-N D-fucopyranose Chemical compound C[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUNMTHWNSJUOG-UHFFFAOYSA-N Honghelin Natural products OC1C(OC)C(O)C(C)OC1OC1CC(CCC2C3(CCC(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)C3(C)CC1 VPUNMTHWNSJUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- RBPILEHMYQDMLQ-UHFFFAOYSA-J [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Sn++] Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Sn++] RBPILEHMYQDMLQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XURZGOTTZHKXTQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;lithium Chemical compound [Li].CC#N XURZGOTTZHKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-quinovopyranose Chemical compound C[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001974 anti-anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-SRQIZXRXSA-N boivinose Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-SRQIZXRXSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfanylbenzene Chemical compound C1CC1SC1=CC=CC=C1 YIBKCPJOFAUAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MPQBLCRFUYGBHE-JRTVQGFMSA-N digitalose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](C)O MPQBLCRFUYGBHE-JRTVQGFMSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-NGJCXOISSA-N digitoxose Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-NGJCXOISSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000001281 gamma hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynyl(trimethyl)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)C#[C-] WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MGPLBSPZSIFUQX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfinate Chemical compound COS(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MGPLBSPZSIFUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUNMTHWNSJUOG-BAOINKAISA-N neriifolin Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 VPUNMTHWNSJUOG-BAOINKAISA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108700013540 rat Wwc1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-VQVTYTSYSA-N sarmentose Chemical compound O=CC[C@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](C)O GOYBREOSJSERKM-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/001—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class spiro-linked
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen, die gegenüber dem cardiovaskulären System wirksam sind, und spezifischer ausgedrückt cardioaktive Derivate von 14β-Hydroxy-5β- androstan der Formel
- worin bedeuten
- X Sauerstoff;
- n 0 oder 1;
- R Wasserstoff oder einen Glycosylrest;
- R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, oder sie bilden zusammen eine kovalente Bindung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Krankheitszuständen des cardiovaskulären Systems und insbesondere von Herzversagen und Bluthochdruck.
- Typische Beispiele von Glycosylresten sind: Monosaccharide, wie z.B. D-Glucose, D-Lyxose, D-Xylose, 2-Deoxy-D-glucose, D- Allomethylose, D-Thevetose, L-Thevetose, L-Talomethylose, D- Gulomethylose, D-Glucomethylose, L-Rhamnose, L-Acofriose, D- Fucose, L-Fucose, D-Digitalose, L-Acovenose, D-Digitoxose, D- Cymarose, D-Boivinose, D-Sarmentose, L-Oleandrose, D- Oleandrose, D-Diginose, oder Di- und Trisaccharide, die aus zwei- oder drei der vorstehend genannten Monosaccharide bestehen.
- Die DE-A-2546779 beschreibt 20,22-Dihydrocardenolidglycoside, die in Stellung 17 einen Nicht- Spirolactonring besitzen und die durch Sauerstoffmangel verursachte Reduktion des Herzglycogens in Mengen, bei denen die typischen Wirkungen der Glycoside noch nicht in Erscheinung treten, inhibieren.
- Die US-A-3968132 beschreibt Androstanverbindungen, die in Stellung 17 einen Spirolacton-Ring aufweisen, eine Aldosteron-antagonistische Wirkung und ein sehr breites Wirkungsspektrum besitzen. Insbesondere sind sie brauchbar zur Behandlung verschiedener Arten von Bluthochdruck und kongestiver Herzinsuffizienz. Sie sind ebenfalls bei der Behandlung von primärem Aldosteronismus und als diuretische Mittel, insbesondere bei der Behandlung von Leberzyrrhose und nephrotischer Syndrome, brauchbar. Schließlich zeigen sie auch anti-androgene und anabolische Wirkung.
- Beispiele der Verbindungen der Formel I sind
- worin R, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen.
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird im folgenden Diagramm 1 gezeigt. Diagramm 1
- worin
- R&sub1; und R&sub2; die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen;
- X die gleiche Bedeutung wie R besitzt oder eine Schutzgruppe ist;
- Y Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist;
- A eine Phenylthio- oder eine Ethoxygruppe ist.
- Ketoderivate der Formel II sind bekannte Verbindungen, oder werden nach bekannten Methoden, wie z.B. der von Beloeil et al., Tetrahederon 39 (23) (1983) 3937-41 beschriebenen Methode, oder aus Digitoxigenin, leicht hergestellt.
- Vorzugsweise werden sie als Verbindungen der Formel II verwendet, in denen X und Y Schutzgruppen sind, wie z.B. Benzyl, Acetyl, Trimethylsilyl und Ethoxymethoxygruppen.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind so aufgebaut, daß sie mit dem Anion eines geeigneten Cyclopropylderivats reagieren, das normalerweise "in situ" durch Behandlung einer Verbindung der Formel
- worin Z Wasserstoff oder Halogen ist und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Alkyllithiumverbindung, wie z.B. n-Butyllithium und t- Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsinittel hergestellt wird.
- Ungesättigte Verbindungen der Formel III (worin R&sub1; und R&sub2; eine kovalente Bindung bilden) werden so ausgebildet, daß sie direkt reduziert werden können unter Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindungen (III, R&sub1; = R&sub2; = H).
- Die Reduktion wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie z.B. Palladium, Platin, Rhodium und Iridium, durchgeführt.
- Für einen Fachmann auf diesem Gebiet ist es ersichtlich, daß die Reduktion der Doppelbindung alternative auch noch in der nachfolgenden Verfahrensstufe durchgeführt werden kann, d.h. am Zwischenprodukt der Formel IV, oder den Endprodukten der Formel I.
- Die Zwischenprodukte der Formel III gehen durch Behandlung mit Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Tetrachlormethan, Silicagel, Tetrafluorborsäure, Camphersulfonsäure, gegebenenfalls nach Überführung der Hydroxygruppe in Stellung 17 in das entsprechende Phosphit oder Phosphat, in die entsprechenden Spirocyclobutanone der Formel IV-A über.
- Z.B. werden in Verbindungen Formel IV-A, in denen X und Y Schutzgruppen sind, die Schutzgruppen durch Hydrierung oder Hydrolyse entfernt.
- Es ist deshalb klar, daß, abhängig von den gewählten Reaktionsbedingungen, die Entfernung der Schutzgruppe auf geeignete Weise bei den der Synthese vorausgehenden Zwischenprodukten erzielt werden kann.
- Die Verbindungen der Formel I-A, in denen R Wasserstoff ist, werden durch Entfernung der Schutzgruppe erhalten. Aus diesen (I-A, R = H) werden die entsprechenden Verbindungen I-A, in denen R ein Glycolsylrest ist, gemäß konventioneller Glycosilierungsreaktionen hergestellt.
- Unter den in der Literatur bekannten Glycosilierungsmethoden können als Beispiel genannt werden: Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 212; Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21 (1982) 155; Weisner et al., Helv. Chim. Acta 68 (1985) 300.
- Die Verbindungen der Formel IV-A sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der Spirolactone der Formel IV-B.
- Die Überführung der Verbindungen IV-A zu den entsprechenden Verbindungen IV-B kann mittels der Bayer-Villiger-Oxidation mit Persäuren oder Wasserstoffperoxid durchgeführt werden.
- Auf ähnliche Weise, wie dies für die Verbindungen IV-A gesagt wurde, ergeben Verbindungen IV-B durch Entfernung der Schutzgruppen und nachfolgende Glycosylierung Spirolactone I-A.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel I-B, in denen R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, gemäß dem im nachfolgenden Diagramm 2 dargestellen Verfahren hergestellt werden. Diagramm 2
- worin X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Ketoderivate der Formel VI sind bekannt oder können nach konventionellen Verfahren (Sondheimer et al., J. Am. Chem. Soc. 91 (5) (1969) 1228-30) leicht hergestellt werden.
- Durch Umsetzung mit Lithiumacetylid oder Lithiumtrimethylsilylacetylid ergibt das Zwischenprodukt VI die Verbindung VII, die durch Carboxylierung und nachfolgende Reduktion die Bildung der γ-Hydroxysäure der Formel IX ermöglicht.
- Die Lactonbildungsreaktion, der die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe und Glycosilyierung, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der Spirolactone I-B folgt, wird durch Behandlung der Verbindung IX mit schwachen Säuren oder unter dehydratisierenden Bedingungen, wie z.B. in Gegenwart von Molekularsieben, in organischen Lösungsmitteln durchgeführt.
- Auf alternative Weise können die Zwischenprodukte IX hergestellt werden durch Bildung der Epoxyverbindung der Formel VIII. Diese wird aus dem Ketoderivat VI, z.B. durch Umsetzung mit Dimethylsulfonylmethyl in Tetrahydrofuran, hergestellt.
- Die Epoxyverbindung VIII wird dann so aufgebaut, daß sie mit Lithiumacetonitril reagiert unter Bildung von γ- Hydroxynitril, das dann in einem basischen Medium zur entsprechenden Säure IX hydrolysiert wird.
- Die Verbindungen der Formel I zeigen eine positive kontraktile inotropische Wirkung, eine vasodilatierende Wirkung, und verursachen durch Erhöhung der Perfusion, Diurese und Natriumausscheidung Wirkungen auf die Niere.
- Es ist bekannt, daß Herzglycoside, wie z.B. Ouabain, ihre Wirkung durch Inhibierung des (Na&spplus;/K&spplus;)-ATPase-Enzyms (Goodman und Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8. Auflage, Seiten 814-839) ausüben.
- Die Inhibierung dieses Enzyms verursacht eine Erhöhung des intrazellulären Na&spplus;, wodurch eine Erhöhung in der Ca&spplus;&spplus;- Konzentration über einen Na&spplus;/Ca&spplus;&spplus;-Austausch induziert wird.
- Dieses Phänomen ist deshalb für die Kontraktion der Zelle verantwortlich.
- Es sind auch viele (Na&spplus;/K&spplus;)-ATPase-Isoenzyme bekannt (F. Noel et al., Biochemical Pharmacology 40, Nr. 12 (1990) 2611- 2616).
- Im Hinblick auf Ouabain zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen die gleiche oder eine größere Affinität für α-1- Isoenzym der Rattenniere, während sie gleichzeitig eine geringere Affinität für α-3-Isoenzym des Rattenhirns besitzen.
- Diese selektive Affinität ist bei cardiovaskulären Erkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck und Herz- oder Nierinsuffizienz, brauchbar.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb brauchbar zur Therapie von Krankheitszuständen des cardiovaskulären Systems, und insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Bluthochdruck.
- Für die praktische therapeutische Verwendung werden die Verbindungen der Formel I in eine zur oralen und parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Form gebracht.
- Die therapeutischen Dosen liegen im allgemeinen bei Mengen von 1 bis 100 mg/Tag.
- Es ist deshalb eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine therapeutisch wirksame Menge eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden gemäß konventioneller Methoden hergestellt.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie auf irgendeine Weise zu beschränken. Die Beispiele 10, 21, 23 und 25 beziehen sich auf die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Die verbleibenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Zwischenprodukten.
- Ethoxymethylchlorid (12,4 ml; 133,7 mmol) wurde bei einer Temperatur von ca. 0 ºC tropfenweise zu einer Lösung von Digitoxigenin (5 g; 13,37 mmol) und Diisopropylethylamin (51,7 ml; 401,1 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) zugegeben.
- Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
- Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und drei Waschungen mit einer Lösung von verdünnter Citronensäure und danach einmal mit Wasser durchgeführt.
- Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
- Der rohe ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt.
- Das reine Produkt wurde als Öl erhalten, das die Tendenz zur Verfestigung zeigt (5,96 g).
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;); δ (ppm):0,90 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,21 (bt, 6H); 2,70 (bt, 1H); 3,50-3,68 (2m, 2H); 3,62 (q, 2H); 3,92 (bs, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,71 (s, 2H); 4,82 (d, 1H); 4,84 (q, 2H); 5,89 (s, 1H).
- Auf ähnliche Weise aber unter Verwendung von Neriifolin wurde (3β, 5β)-3-[[6-Deoxy-2,4-di(ethoxymethyl)-3-0-methyl-α-L- glucopyranosyl]oxy]-14-ethoxymethoxy-card-20(22)-enolid hergestellt.
- Schmelzpunkt 55-57 ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm); 0,90 (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 1,21 (3t+1d, 12H); 1,10-2,20 (m, 22H); 2,69 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,40-3,80 (m, 8H); 3,70 (s, 3H); 3,88 (bs, 1H); 4,73 (dd, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,81 (m, 2H); 4,85 (dd, 2H); 4,86 (m, 1H); 5,89 (bs, 1H).
- Eine Lösung aus Digitoxigenin-3,14-(ethoxymethyl)-ether (5 g; 10,2 inmol), hergestellt wie im Beispiel 1, und Selendioxid (4,25 g; 38,2 mmol) in Dioxan (1 1) wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt.
- Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, unter vermindertem Druck auf ca. 1/3 des anfänglichen Volumens aufkonzentriert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der rohe Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 8/2) gereinigt und auf diese Weise das reine Produkt (4,76 g) erhalten.
- ¹H-NMR (400MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,92 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,21 (t, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,62 (q, 2H); 3,64 (m, 1H); 3,93 (bs, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,71 (s, 2H); 4,81 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 6,13 (s, 1H).
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde (3β,5β)-3-[[6-Deoxy- 2,4-di(ethoxymethyl)-3-0-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17-hydroxy-card-20(22)-enolid hergestellt. Schmelzpunkt 160-165 ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : δ (ppm) 0,91 (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 1,21 (m, 12H); 1,10-2,05 (m, 20H); 2,24 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,30-3,81 (m, 8H); 3,56 (s, 3H); 3,88 (bs, 1H); 4,63 (dd, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,84 (dd, 2H); 4,85 (bs, 1H); 4,96 (dd, 2H); 6,11 (m, 1H).
- Aliquote Teile von gepulvertem Kaliumpermanganat (1,20 g) wurden zu einer Lösung von 17-Hydroxy-digitoxigenin-3,14- (ethoxymethyl)-ether (0,5 g; 0,99 mmol), hergestellt wie im Beispiel 2, in Aceton (50 ml), unter heftigem Rühren und bei einer Temperatur von ca. 25 ºC zugegeben.
- Nach ca. 1 Stunde wurde die Mischung über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
- Zum Rückstand wurde Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und der unlösliche Teil durch Filtration entfernt.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der rohe Ruckstand durch Chromatographie an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 6/4) gereinigt und so ein Reinprodukt (0,27 g) erhalten.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,21 (t, 3H), 2,19 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,50 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,61 (q, 2H); 3,93 (bs, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,70 (s, 2H); 4,65 (d, 1H).
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-5β,14β-androstan-17-on hergestellt.
- ¹H-NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,24 (m, 12H); 1,10-2,00 (m, 20H); 2,20 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,45-3,90 (m, 8H); 3,57 (s, 3H); 4,89 (bs, 1H); 4,68 (dd, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,85 (dd, 2H); 4,86 (m, 1H).
- Eine Lösung von 3β,14-Di-(Ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan-17- on (50 mg; 0,118 mmol), hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben, in Methanol (3 ml) und 1N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurden bei 25 ºC 45 Minuten lang stehengelassen.
- Nach Zugabe von Wasser (5 ml) und Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.
- Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das reine Produkt (36 mg) als farbloses Öl erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 1,22 (t, 3H); 1,20-2,30 (m); 2,43 (m, 2H); 3,62 (q, 2H); 3,94 (bs, 1H); 4,72 (s, 2H).
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14-hydroxy- 5β,14β-androstan-17-on hergestellt.
- ¹H-NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,97 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 1,11 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,15 (d, 3H); 1,10-1,90 (m, 19H); 2,20 (m, 1H); 2,41 (m, 2H); 3,13 (m, 1H); 3,50-3,84 (m, 6H); 3,58 (s, 3H); 3,90 (bs, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,86 (dd, 2H); 4,87 (d, 1H).
- Eine Lösung von Trimethylsulfoniumjodid (255 mg; 1,1 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (0,96 ml) wurde zu einer Lösung (2M) von Dimsyl-Natrium in Dimethylsulfoxid (0,55 ml; 1,1 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,5 ml) bei 0 ºC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben.
- Nach 5 Minuten unter Rühren wurde eine Lösung von 3β- Ethoxymethoxy-14-hydroxy-5β,14β-androstan-17-on (100 mg; 0,276 mmol), hergestellt wie im Beispiel 4, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei 25 ºC gerührt.
- Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (5 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
- Die abgetrennte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet.
- Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene rohe Rückstand wurde an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 7/3) chromatographiert, wodurch das reine Produkt (53 mg) erhalten wurde.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,75 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,22 (t, 3H); 1,20-2,00 (m); 2,08 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,60 (d, 1H); 2,71 (d, 1H); 3,63 (q, 2H); 3,93 (bs, 1H); 4,72 (s, 2H).
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-0-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14-hydroxy- 17(R)-spiro-oxiran-5β,14β-androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,73 (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,22 (t, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,10-2,35 (m, 21H); 2,58 (d, 1H); 2,70 (d, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,50- 3,80 (m, 7H); 3,89 (bs, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,79 (d, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Zu einer Lösung von 17-Spiro-oxiran-3β-ethoxymethoxy-14- hydroxy-51β,14β-androstan (1,6 g; 4,23 mmol), hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben, in Methylenchlorid (80 ml) wurde Diisopropylethylamin (26,4 ml; 151 mmol) und Chlormethyldiethylether (4,64 ml; 50 mmol) zugegeben.
- Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Wasser (100 ml) gegossen und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der ölige Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 8/2) chromatographiert und so das Reinprodukt (1,53 g) als gelbes Öl erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,72 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,20 (2t, 6H); 1,00-2,10 (m); 2,28 (m, 2H); 2,60 (d, 1H); 2,70 (d, 1H); 3,55-3,72 (2q, 4H); 3,93 (bs, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,86 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Durch Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17(R)-spiro-oxiran-5β,14β-androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,12 (s, 3H)); 0,96 (s, 3H); 0,70-2,40 (m, 33H); 2,60 (d, 1H); 2,70 (d, 1H); 3,14 (bt, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3,80 (m, 9H); 3,88 (bs, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,79 (d, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,91 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,106 ml; 0,756 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung (1,6 M) von n- Butyllithium in Hexan (0,472 ml; 0,756 mmol) zugegeben.
- Nach 10 Minuten wurde die Lösung auf -60 &sup0;C abgekühlt und wasserfreies Acetonitril (0,04 ml; 0,756 inmol) zugegeben.
- Nach einer halben Stunde unter Rühren wurde eine Lösung von 17-Spirooxiran-3β,14-di-(ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan (100 mg; 0,229 mmol), hergestellt wie im Beispiel 6 beschrieben, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) tropfenweise zugegeben.
- Die Temperatur wurde spontan ansteigen gelassen und die Reaktionsmischung dann unter Rühren 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen.
- Nach Zugabe von Wasser (20 ml) und Extraktion mit Ethylacetat wurde die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der ölige Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 8/2) chromatographiert und so das Reinprodukt (83 mg) als farbloses Öl erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,95 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 1,20 (2t, 6H); 1,00-2,10 (m); 2,41 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 3,58 (m, 4H); 3,93 (bs, 1H); 4,39 (d, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,77 (d, 1H); 4,94 (d, 1H).
- I.R. (Film): 3500, 2240 cm&supmin;¹.
- Durch Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 17(S)-3β-[[6-Deoxy- 2,4-di-(ethoxymethoxy)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17-hydroxy-17-(cyanoethyl)-5β,14β-androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm):0,95 (s, 3H); 1,04 (s, 3H), 1,10-2,10 (m, 35H); 2,40 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,57 (s, 3H), 3,45-3,82 (m, 9H); 3,88 (bs, 1H); 4,37 (d, 1H, OH); 4,75 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Eine Lösung von 17-Hydroxy-17-(2-cyanoethyl)-3β,14-di- (ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan (37 mg; 0,077 mmol), hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben, und Kaliumhydroxid (112 mg; 2 mmol) in Wasser (1 ml) und Methanol (1 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Nacht lang belassen und dann eine halbe Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
- Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (5 ml), Ethylacetat (5 ml) und 1N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bis zu einem pH-Wert von 1 zugegeben.
- Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als farbloses Öl (36 mg) erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,21 (2t, 6H); 1,00-2,10 (m); 2,55 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,93 (bs, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,79 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 5,26 (bs, 1H).
- I.R. (Film): 3500, 3500-2500, 1770, 1730 cm&supmin;¹.
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 17(S)-3β-[[6-Deoxy- 2,4-di-(ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxyl]-14- ethoxymethoxy-17-hydroxy-17-(2-carboxyethyl)-5β,14β-androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,95 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,00-2,20 (m, 35H); 2,50 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,45-3,80 (m, 9H); 3,70 (bs, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,76 (d, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 4,94 (d, 1H).
- Eine Lösung von 17-Hydroxy-17-(2-carboxyethyl)-3β,14-di- (ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan (20 mg; 0,04 mmol), hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben, in wasserfreiem Benzol (3 ml), in Kontakt mit Molekularsieben (4A) gehalten, wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
- Nach Abkühlen wurde die Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
- Das resultierende Öl wurde an Silicagel (Eluens: Methylenchlorid/Methanol = 9/1) chromatographiert und so das Reinprodukt (11,5 mg) erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 1,20 (t, 3H); 1,24 (t, 3H), 1,00-2,30 (m); 2,50 (m, 3H); 3,62 (2q, 3H); 3,75 (dd, 1H); 3,93 (bs, 1H); 4,72 (S, 2H); 4,79 (s, 2H).
- I.R. (Film): 1760 cm&supmin;¹.
- Durch Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17(S)-spiro-(5'-tetrahydrofuran-2'-on)-5β,14β- androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 0,97 (s, 3H) 1,20 (m, 12H); 1,00-2,24 (m, 23H); 2,47 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3,82 (m, 9H); 3,87 (bs, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,79 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Eine Lösung von 17-Spiro-(5'-tetrahydrofuran-2'-on)-3β,14-di- (ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan (170 mg; 0,193 mmol), hergestellt wie im Beispiel 9 beschrieben, in Aceton (4 ml) und 1N Chlorwasserstoffsäure (3 ml) wurden bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen.
- Die Lösung wurde dann in Wasser (5 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
- Die abgetrennte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
- Der rohe Rückstand wurde aus einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat = 1/1 kristallisiert, und so das Reinprodukt (54 mg) erhalten.
- Schmelzpunkt 200-204 ºC
- ¹H-NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 6H); 0,80-2,30 (m); 2,56 (m, 2H); 4,12 (bs, 1H).
- I.R. (CHCl&sub3;): 3500, 1770 cm&supmin;¹.
- Durch Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-3-O- methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14-hydroxy-17(S)-spiro-(5'- tetrahydrofuran-2'-on)-5β,14β-androstan hergestellt.
- Schmelzpunkt 218-220 ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,97 (s, 3H); 0,98 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); 1,10-2,30 (m, 23H); 2,46 (d, 1H, OH); 2,53 (m, 2H); 2,80 (s, 1H, OH); 3,13 (td, 1H); 3,24 (t, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,96 (bs, 1H); 4,85 (d, 1H).
- Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,61 ml; 11,5 inmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei 0 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung (1,6 M) von n- Butyllithium in Hexan (7,19 ml; 11,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einer Stunde wurde tropfenweise Trimethylsilylacetylen (1,63 ml; 11,5 mmol) zugegeben.
- Nach 15 Minuten, immer bei 0 ºC, wurde eine Lösung von 3β- Ethoxymethoxy-14-hydroxy-5β,14β-androstan-17-on (0,8 g; 2,2 mmol), hergestellt wie im Beispiel 4 beschrieben, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben.
- Die Temperatur wurde dann spontan ansteigen gelassen.
- Nach 16 Stunden wurde eine mit Ammoniumchlorid gesättigte wässerige Lösung (10 ml) zugegeben.
- Nach Verdünnen mit Wasser (10 ml) wurde die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Das durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene rohe Produkt wurde in Methanol (30 ml) aufgenommen und mit einer Lösung von 1N Natriumhydroxid behandelt.
- Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Produkt durch Filtration als kristalliner Feststoff (0,3 g) abgetrennt.
- Eine analytische Probe wird aus Hexan/Ethylacetat = 5/1 umkristallisiert.
- Schmelzpunkt 172-174 ºC
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,94 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,00-2,40 (m); 2,45 (s, 1H); 2,89 (s, 1H); 3,35 (s, 1H); 3,60 (q, 2H); 3,90 (bs, 1H); 4,70 (s, 2H).
- Eine Lösung von 17-Hydroxy-17-ethynyl-3β-ethoxymethoxy-14- hydroxy-5β,14β-androstan (100 mg; 0,26 mmol), hergestellt wie im Beispiel 11 beschrieben, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml), wurde bei 0 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung (1,6 M) von n-Butyllithium in Hexan (0,53 ml; 0,858 mmol) behandelt.
- Nach 15 Minuten wurde wasserfreies Kohlendioxid hindurchgeperlt und nach einer halben Stunde wurde die Temperatur spontan auf 20 ºC ansteigen gelassen.
- Die Lösung wurde mit 1N HC1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
- Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
- Der rohe Rückstand wurde an Silicagel (Eluens: Methylenchlorid/Methanol = 9/1) chromatographiert und so ein Reinprodukt (30 mg) erhalten.
- I.R. (Film): 3500-2500, 1710 cm&supmin;¹.
- Eine Lösung von 17-Hydroxy-17-carboxyethynyl-3β- ethoxymethoxy-14-hydroxy-5β,14β-androstan (30 mg), hergestellt wie im Beispiel 12 beschrieben, in Ethanol (5 ml) wurde in einer Parr-Bombe in Gegenwart von 10 % Palladium/Kohle bei 2,72 atm hydriert.
- Nach einer Stunde bei 20 ºC wurde die Suspension filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch eine praktisch quantitative Ausbeute des Produktes erhalten wurde.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,96 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,21 (t, 3H); 1,00-2,20 (m); 2,58 (m, 4H); 3,61 (q, 2H); 3,92 (bs, 1H); 4,71 (s, 2H).
- Dieses Produkt wurde auf analoge Weise wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt, ausgehend von 17-Hydroxy-17-(2- carboxyethyl)-3β-ethoxymethoxy-14-hydroxy-5β,14β-androstan, hergestellt wie im Beispiel 13 beschrieben.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm); 0,97 (s, 6H); 1,23 (t, 3H); 0,80-2,30 (m); 2,55 (m, 2H); 2,80 (s, 1H); 3,61 (q, 2H); 3,92 (bs, 1H); 4,71 (s, 2H).
- Entfernung der Schutzgruppen gemäß dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ergab 17-Spiro-(5'-tetrahydrofuran- 2'-on)-3β,14-dihydroxy-5β,14β-androstan, das die gleichen wie im Beispiel 10 angegebenen chemisch-physikalischen Eigenschaften besaß.
- Eine Lösung von 3β-14-Di-(ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan-17- on (4 g; 9,46 mmol), hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben, in wasserfreiem Dimethoxyethan (15 ml), wurde langsam unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer unter Rückfluß erhitzten Suspension von Natriumjodid (760 mg; 18,93 mmol) in wasserfreiem Dimethoxyethan (16 ml), die Methyl-p-toluolsulfinat (2,4 g; 14,20 mmol) enthielt, zugegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (50 ml) gegossen.
- Die Mischung wurde dann mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4-5 angesäuert und mit Methylenchlorid (3x100 ml) extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
- Der so erhaltene rohe Rückstand ergab nach Chromatographie an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 7/3) ein Reinprodukt (4,7 g).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,92 (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,09 (t, 3H); 1,23 (t, 3H); 0,85-2,00 (m, 17H); 2,42 (s, 3H); 2,52 (dd, 1H); 2,61 (dd, 1H); 3,46 (m, 2H); 3,62 (q, 2H); 3,97 (bs, 1H); 4,07 (dd, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,90 (d, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,50 (d, 2H).
- I.R. (Film): 2938, 1738, 1045, 1026 cm&supmin;¹.
- Durch Arbeiten auf ähnliche Weise wurde das rohe 3β-[[6- Deoxy-2,4-di-(ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L- glucopyranosyl]oxyl]-14-ethoxymethoxy-16-(4- methylphenylsulfinyl)-5β,14β-androstan-17-on hergestellt, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktionsstufe verwendet wurde.
- Eine Lösung von 3β,14-Di-(ethoxymethoxy)-16-(4- methylphenylsulfinyl)-5β,14β-androstan-17-on (4,7 g; 8,38 mmol), hergestellt wie im Beispiel 15 beschrieben, und Trimethylphosphit (2,6 g; 20,95 mmol) in Toluol (84 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 7/3) chromatographiert, wodurch das Reinprodukt (3,1 g) erhalten wurde.
- ¹H-NMR (300 MHz; CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,92 (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 1,1-2,1 (m, 17H); 3,46 (m, 1H); 3,60 (q, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,89 (bs, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,70 (s, 2H); 6,39 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
- I.R. (Film) : 2934, 1716, 1042, 1021 cm&supmin;¹.
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-glucopyranosyl]oxyl]-14- ethoxymethoxy-5β,14β-androst-15-en-17-on hergestellt.
- Schmelzpunkt 109-110 ºC
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,92 (s, 3H); 0,98 (s, 3H), 1,21 (m, 12H); 1,20-2,10 (m, 17H); 3,12 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,40-3,82 (m, 9H); 3,86 (bs, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,77 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 6,47 (d, 1H); 7,67 (d, 1H).
- Eine Lösung (1,26 M) von n-Butyllithium in Hexan (386 µl; 0,488 mmol) wurde bei 0 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Cyclopropylphenylsulfid (73 mg; 0,488 mmol) in Tetrahydrofuran (900 µl) zugegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 90 Minuten lang bei 0 ºC gehalten, dann eine Lösung von 3β,14-Di-(ethoxymethoxy)- 5β,14β-androst-15-en-17-on (158 mg; 0,376 mmol), hergestellt wie im Beispiel 16 beschrieben, in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben.
- Nach 30 weiteren Minuten bei 0 ºC wurden Wasser und Diethylether zugegeben und die zwei Phasen getrennt.
- Die wässerige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein roher Rückstand erhalten, der an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 9/1) chromatographiert das Reinprodukt (154 mg) ergab.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,58 (m, 1H); 0,90 (s, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,00-2,00 (m, 20H); 3,57 (m, 4H); 3,86 (bs, 1H); 4,67 (s, 2H); 4,69 (d, 1H); 4,79 (d, 1H); 5,69 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,24 (t, 2H); 7,46 (d, 2H).
- I.R. (Film) : 2933, 1042, 1011 cm&supmin;¹.
- 1/6 einer Lösung von (eta&sup4;-1,5- Cyclooctadien)(pyridin)(tricyclohexylphosphin)iridium(1) hexafluorphosphat (116 mg; 0,14 mmol) in Methylenchlorid (1,2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 17-[(1-Phenylthio)cycloprop-1-y1]-17-hydroxy-3β,14-di- (ethoxymethoxy)-5-β,14β-androst-15-en (274 mg; 0,48 mmol), hergestellt wie im Beispiel 17 beschrieben, in Methylenchlorid (3,5 ml) zugegeben.
- Die Lösung wurde durch Zugabe der verbleibenden Katalysatorlösung in aliquoten Teilen von 200 µl im Intervallen von einer Stunde hydriert.
- Nach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft und der rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 9/1) chromatographiert, wobei ein Reinprodukt (71 mg) erhalten wurde.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm); 0,60 (m, 1H); 0,97 (s, 3H); 1,21 (t, 6H); 1,28 (s, 3H); 1,00-2,00 (m, 24H); 3,61 (m, 4H); 3,92 (bs, 1H); 4,70 (s, 2H); 4,71 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,27 (t, 2H); 7,48 (d, 2H).
- Eine Lösung (1M) von Zinn(II)-tetrachlorid in Methylenchlorid (35 µl; 0,035 mmol) wurde bei 0 ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 17-[(1- Phenylthio)cycloprop-1-yl]-17-hydroxy-3β,14-di- (ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan (20 mg; 0,035 mmol), hergestellt wie im Beispiel 18 beschrieben, in Methylenchlorid (350 pl) zugegeben.
- Nach einer Minute wurde eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung mit Diethylether extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 95/5) chromatographiert und ein Reinprodukt (1,2 mg) erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,81 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 1,20 (t, 3H); 0,90-2,40 (m, 23H); 2,78 (m, 2H); 3,60 (q, 2H); 3,94 (bs, 1H); 4,70 (s, 2H).
- I.R. (Film): 2933, 1771, 1040 cm&supmin;¹.
- Entfernung der Schutzgruppen gemäß dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ergab 17-Spiro(1'-cyclobutan-2'-on)- 3β,14-dihydroxy-5β,14β-androstan.
- Eine Lösung (1,6 M) von t-Butyllithium in Pentan (4,6 ml; 7,37 mmol) und dann eine Lösung von 1-Brom-1-ethoxy- cyclopropan (647 mg; 3,91 inmol) in Diethylether (0,4 ml) wurden zu Diethylether (8 ml) bei -78 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.
- Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 3β,14-Di- (ethoxymethoxy)-5β,14β-androst-15-en-17-on (1,03 g; 2,44 mmol), hergestellt wie im Beispiel 16 beschrieben, und Lithiumbromid (1,06 g; 12,24 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) bei -78 ºC zugegeben.
- Nach 10 weiteren Minuten bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad auf 0 ºC gebracht, und eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid und Diethylether zugegeben.
- Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natritimsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 8/2) chromatographiert und ergab ein Reinprodukt (931 mg).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,61 (m, 1H); 0,72 (m, 1H); 0,93 (s, 3H); 1,12 (t, 3H); 1,18 (s, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 0,80-2,00 (m, 19H); 3,30-3,50 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 3,88 (bs, 1H); 4,71 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,60 (d, 1H); 6,11 (d, 1H).
- I.R. (Film): 3482, 2933, 1448, 1042 cm&supmin;¹.
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 17(S)-3β-[[6-Deoxy- 2,4-di-(ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17-(1-ethoxycycloprop-1-yl)-17-hydroxy-5β,14β- androst-15-en hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,93 (s, 3H); 1,12 (t, 3H); 0,50-2,00 (m, 36H); 3,12 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,30-3,80 (m, 11H); 3,86 (bs, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,78 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,59 (d, 1H); 6,10 (d, 1H).
- Silicagel (40 mg) und Wasser (8,5 µl; 0,079 mmol) wurden zu einer Lösung von 17-(1-Ethoxycycloprop-1-yl)-17-hydroxy- 3β,14-di-(ethoxymethoxy)-5β,14β-androst-15-en (26 mg; 0,052 mmol), hergestellt wie im Beispiel 20 beschrieben, in Toluol (800 µl) gegeben.
- Die Mischung wurde während 13 Stunden auf 80 ºC erhitzt.
- Nach Filtration des Silicagels und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 95/3) chromatographiert und ergab das Reinprodukt (3,3 mg).
- ¹H-NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,90 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,20 (t, 3H); 1,21 (t, 3H); 0,90-2,50 (m, 19H); 2,82 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,61 (m, 3H); 3,96 (bs, 1H); 4,71 (s, 4H); 5,81 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
- I.R. (Film): 2926, 1774, 1042 cm&supmin;¹.
- Entfernung der Schutzgruppen gemäß dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ergab 17-Spiro-(1'-cyclobutan-2'-on)- 3β,14-dihydroxy-5β,14-androst-15-en.
- Eine Mischung von 17-(1-Ethoxycycloprop-1-yl)-17-hydroxy- 3β,14-di-(ethoxymethoxy)-5β,14β-androst-15-en (967 mg; 1,908 mmol), hergestellt wie im Beispiel 20 beschrieben, Natriumcarbonat (48 mg) und 20 % Palladiumhydroxid/Kohle (97 mg) in Ethanol (19 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang hydriert.
- Nach Filtration des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der so erhaltene rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 8/2) chromatographiert und das Reinprodukt (871 mg) erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm: 0,66 (m, 2H); 0,96 (s, 3H); 1,12 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,21 (t, 3H); 0,90- 2,20 (m, 23H); 3,30 (m, 1H); 3,40-3,70 (m, 5H); 3,92 (bs, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,71 (s, 2H); 4,84 (d, 1H).
- I.R. (Film): 2973, 1042 cm&supmin;¹.
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 17(S)-3β-[[6-Deoxy- 2,4-di-(ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17-(1-ethoxycycloprop-1-yl)-17-hydroxy-5β,14β- androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,97 (s, 3H); 1,21 (t, 3H); 0,60-2,00 (m, 40H); 3,12 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3,80 (m, 9H); 3,88 (bs, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,79 (d, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Eine Lösung von 17-(1-Ethoxycycloprop-1-yl)-17-hydroxy-3β,14- di-(ethoxymethoxy)-5β,14β-androstan (29 mg; 0,056 mmol), hergestellt wie im Beispiel 22 beschrieben, und p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat (11 mg, 0,056 mmol) in mit Wasser gesättigtem Toluol (0,57 ml) wurde 30 Minuten lang auf 50 ºC erhitzt.
- Danach wurde eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 7/3) chromatographiert und das Reinprodukt (8 mg) erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,94 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 1,21 (t, 3H); 1,00-2,00 (m, 20H); 2,12 (m, 1H); 2,37 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 3,61 (q, 2H); 3,92 (bs, 1H); 4,71 (s, 2H).
- I.R. (Film): 3475, 2936, 1764, 1448, 1044 cm&supmin;¹.
- Entfernung der Schutzgruppen gemäß dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ergab 17-Spiro-(1'-cyclobutan-2'-on)- 3β,14-dihydroxy-5β,14-androstan.
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14- ethoxymethoxy-17-(R)-spiro-(1'-cyclobutan-2'-on)-5β,14β- androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,95 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,22 (bt, 9H); 0,90-2,10 (m, 21H); 2,39 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,81 (t, 2H); 3,13 (bt, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,45-3,83 (m, 9H); 3,86 (bs, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,75 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,92 (d, 1H).
- Eine Lösung von 30 % Wasserstoffperoxid (3,4 µl; 0,1094 mmol) und dann eine Lösung (9M) von Natriumhydroxid (6,3 µl; 0,0569 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 17- Spiro-(1'-cyclobutan-2'-on)-3β-ethoxymethoxy-14-hydroxy- 5β,14β-androstan (18 mg; 0,0437 mmol), hergestellt wie im Beispiel 23 beschrieben, in einer Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran (1:1) (450 µl) zugegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur kontinuierlich während einer Stunde gerührt und dann eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid und Ethylacetat zugegeben.
- Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene rohe Rückstand an Silicagel (Eluens: Hexan/Ethylacetat = 1/1) chromatographiert und ergab das Reinprodukt (6,5 mg).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,95 (s, 3H): 0,98 (s, 3H); 1,21 (t, 3H); 1,10-1,90 (m, 19H); 2,00-2,30 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 3,61 (q, 2H); 3,93 (bs, 1H); 4,71 (s, 2H).
- I.R. (Film): 3490, 2937, 1764, 1042 cm&supmin;¹.
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-2,4-di- (ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]oxyl]-14- ethoxymethoxy-17-(R)-spiro-(5'-tetrahydrofuran-2'-on)-5β,14β- androstan hergestellt.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 0,97 (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,23 (m, 12H); 0,70-2,30 (m, 22H); 2,55 (m, 3H); 3,13 (bt, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3,82 (m, 9H); 3,88 (bs, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,75 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,82 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,93 (d, 1H).
- Diese Verbindung wurde hergestellt, indem man ähnlich wie im Beispiel 10 arbeitete, aber als Ausgangsverbindung 3β-[[6- Deoxy-2,4-di-(ethoxymethyl)-3-O-methyl-α-L- glucopyranosyl]oxy]-14-ethoxymethoxy-17-(R)-spiro-(5'- tetrahydrofuran-2'-on)-5β,14β-androstan, hergestellt gemäß Beispiel 24, verwendete; Ausbeute 93 %. Schmelzpunkt 245- 247 ºC.
- ¹NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : δ (ppm): 0,97 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,10-2,30 (m, 22H); 2,56 (m, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,25 (t, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,98 (bs, 1H); 4,85 (d, 1H).
- Beim Arbeiten auf ähnliche Weise wurde 3β-[[6-Deoxy-3-O- methyl-α-L-glucopyranosyl]oxy]-14-hydroxy-17-(R)-spiro-(1'- cyclobutan-2'-on)-5β,14β-androstan hergestellt.
- Untersuchung der Interaktion von erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Isoformen αl und α3 von Na&spplus;/K&spplus;-ATPase aus Ratten.
- Verbindung A - 17-Spiro-(5'-tetrahydrofuran-2'-on)-3β,14-di- hydroxy-5β,14β-androstan (Beispiel 10)
- Verbindung B - 3β-[[6-Deoxy-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl]- oxy]-14-hydroxy-17(S)-spiro-(5'-tetrahydrofuran-2'-on)- 5β,14β-androstan (Beispiel 10)
- Der Ersatz von [³h]Ouabain durch Verbindung A und B wurde in Nieren- und Hirn-Präparaten von Ratten gemäß F. Noel et al, Biochemical Pharmacology 40 (12) (1990) 2611-2616, getestet. [³H] Ouabain-Ersatz (Prozent)
Claims (1)
1. Verbindung der Formel
worin
X für ein Sauerstoffatom;
n für 0 oder 1;
R für ein Wasserstoffatom oder einen Glycosylrest;
R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoffatome stehen oder zusammen eine
kovalente Bindung bilden.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen
besitzen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen
besitzen.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 1
gezeigten Formel I zusammen mit wenigstens einem
pharmazeutisch verträglichen Träger.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI910380A IT1250410B (it) | 1991-02-14 | 1991-02-14 | Composti steroidei attivi sul sistema cardiovascolare |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69215125D1 DE69215125D1 (de) | 1996-12-19 |
DE69215125T2 true DE69215125T2 (de) | 1997-06-12 |
Family
ID=11358571
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69215125T Expired - Fee Related DE69215125T2 (de) | 1991-02-14 | 1992-02-11 | Kardioaktive Steroide |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5426179A (de) |
EP (1) | EP0499327B1 (de) |
JP (1) | JPH0565293A (de) |
AT (1) | ATE145213T1 (de) |
DE (1) | DE69215125T2 (de) |
ES (1) | ES2096014T3 (de) |
IT (1) | IT1250410B (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4232681C2 (de) * | 1992-09-29 | 1994-11-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
US5597806A (en) * | 1995-05-09 | 1997-01-28 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agents |
EP1079859B1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用 |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
DK3664470T3 (da) | 2018-12-05 | 2021-04-19 | Sonova Ag | Fremskaffelse af feedback om lydstyrken af egen stemme for en bruger af et høreapparat |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3968132A (en) * | 1974-12-23 | 1976-07-06 | Schering Corporation | (17R)-Spiro-[androstane-17,1'-cyclobutan]-2'-ones, methods for their manufacture and intermediates useful therein |
DE2546779A1 (de) * | 1975-10-18 | 1977-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 20.22-dihydro-cardenolid- glykoside |
FR2451923A1 (fr) * | 1979-03-22 | 1980-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 7-alkyles, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1991
- 1991-02-14 IT ITMI910380A patent/IT1250410B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-02-11 EP EP92200375A patent/EP0499327B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 DE DE69215125T patent/DE69215125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-11 ES ES92200375T patent/ES2096014T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 AT AT92200375T patent/ATE145213T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 US US07/834,769 patent/US5426179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-14 JP JP4028164A patent/JPH0565293A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5426179A (en) | 1995-06-20 |
EP0499327B1 (de) | 1996-11-13 |
JPH0565293A (ja) | 1993-03-19 |
ES2096014T3 (es) | 1997-03-01 |
EP0499327A1 (de) | 1992-08-19 |
DE69215125D1 (de) | 1996-12-19 |
IT1250410B (it) | 1995-04-07 |
ITMI910380A0 (it) | 1991-02-14 |
ATE145213T1 (de) | 1996-11-15 |
ITMI910380A1 (it) | 1992-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0147361B1 (de) | 11 Beta-Aryl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
DE3708942A1 (de) | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
EP0129499A2 (de) | 13alpha-Alkylgonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE69215125T2 (de) | Kardioaktive Steroide | |
EP0572489B1 (de) | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren | |
EP0061418B1 (de) | 7-Alpha-Alkoxycarbonyl-15-beta.16-beta-methylen-4-androstene, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE2534911C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten | |
CH494216A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden | |
DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3717169A1 (de) | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
EP0134529A2 (de) | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2531145C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe | |
DE3426771C2 (de) | 13alpha-Methylgonane, deren Herstellung und Verwendung | |
DE2109555A1 (de) | Neue 15 alpha, 16 alpha-Methylensteroide | |
EP0034114A1 (de) | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE958841C (de) | Verfahren zur Herstellung von 4, 17 (20)-Pregnadien-11ª‡ (oder 11ª‰), -21-diol-3-on | |
DE2441647A1 (de) | 17beta-aethinyl-3,17alpha-oestradiolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und 17beta-aethinyl-16alpha, 17alpha-epoxyoestran-3-olverbindungen | |
DE1241825B (de) | Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe | |
DE2110140B2 (de) | ||
EP0127864A2 (de) | D-Homo-4,9,16-estratriene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE3413036A1 (de) | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE1543468A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate | |
DE3330086A1 (de) | 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |