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Verfahren zur Herstellung von 17a-niedrig-Alkyl-und 17a-niedrig-Alkinylderivaten
des 19-Nor-A5-androsten-3#,17#-diols Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
von 17Lx-niedrig-Alkyl- und 17-x-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-A,1-androsten-3fl,17fl-diols,
deren Alkyl- oder Alkinylgruppe bis zu 2 C-Atome enthält, und von deren Acetaten
und Diacetaten ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17,x-niedrig-Alkyl-
oder 17A-niedrig-Alkinylderivat des 19-Nor-A4-androsten-17fl-ol-3-ons nach an sich
bekannten Methoden mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 3-Enolacetat-17-acetat
selektiv in 3(4)-Stellung hydriert und die Enolacetatgruppe hydrolysiert oder daß
man die genannten Ausgangsverbindungen mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene
17-Acetat mit Isopropenylacetat in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt
und das erhaltene 3,17-Diacetat des entsprechenden A3-1-Androstadiens mit Natriumborhydrid
selektiv hydriert, worauf man das 17-Monoacetat des in 17Lx-Stellung entsprechend
substituierten 19-Nor-A5-androsten-3fl,17ß-diols gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid
verseift.
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Die neuen Verbindungen sind androgene Hormone mit einem hohen anabolisch-androgenen
Verhältnis sowie mit einer verstärkten antiöstrogenen Wirkung, insbesondere bei
oraler Verabreichung. Sie sind daher wertvoll bei der Schrumpfung von Brustdrüsen,
zur Verbesserung von bestimmten Zellgeweben und für andere bekannte antiöstrogene
und anabolische Wirkungen, da sie auch ein Minimum an androgener Wirkung besitzen.
Gegenüber anderen Verbindungen, wie z. B. dem Methyltestosteron, besitzen die neuen
Verbindungen ein anabolisch-androgenes Verhältnis, das 5- bis 10mal so groß
ist.
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Die neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
können daher durch die folgende Formel gekennzeichnet werden:
In der obigen Formel steht R für eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 2 C-Atomen.
R, und R2 können einzeln oder beide für Wasserstoff oder die CH,CO-Gruppe stehen.
Das
erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen dargestellt:
In den obigen Gleichungen bedeuten R, R, und R, die gleichen Gruppen wie bereits
angegeben; R3 steht für eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkinylgruppe; Ac steht
für die Acetatgruppe.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 17a-niedriges
Alkyl- oder 17,x-niedriges Alkinylderivat des 19-Nor-A4-androsten-17fl-ol-3-ons,
wie z. B. ein 17oc-Methyl- oder 17"x-Äthinylderivat, in Anwesenheit von Pyridin
mit Essigsäureanhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wird lange, etwa
16 Stunden, am Rückfluß erhitzt und dann in Wasser eingegossen. Nach Extraktion
mit Äther und Eindampfen zur Trockne wird ein öliger Rückstand erhalten, der aus
dem rohen 17-Acetat des 17a-niedrigen Alkyl- oder 17x-niedrigen Alkinylderivates
des 19-Nor-A4-androsten-17ß-ol-3-ons besteht. Dieser kann in
üblicher
Weise, z. B. durch Chromatographie, gereinigt oder unmittelbar mit Isopropenylacetat
und einer geringen Menge Säure behandelt werden, um das entsprechende 3,17-Diacetat
des 17,x-niedrigen Alkyl- oder 17x-Alkinyl-19-nor-zI3-,1-androstadien-3,17ß-diols
zu liefern. Diese Verbindung wird dann zur Sättigung der 3-ständigen Doppelbindung
und Hydrolyse der 3-Enolacetatgruppe behandelt. Wie in der Gleichung angegeben,
ist ein für diesen Zweck geeignetes Reagens das Natriumborhydrid, und die erhaltene
Verbindung ist das 17-Acetat des 17,-#-niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkinylderivates
des 19-Nor-A5-androsten-3ß,17fl-diols. Für diesen letzten Schritt wird das Ausgangsmaterial
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol
oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung derselben, gelöst und mit Natriumborhydrid
in einer geringen Menge Wasser praktisch unterhalb Zimmertemperatur etwa 20 Stunden
behandelt. Das so hergestellte 17-Acetat wird nach üblicher Gewinnung dann zum freien
Diol verseift oder hydrolysiert. Ein geeignetes Mittel für diesen Zweck ist das
Lithiumaluminiumhydrid unter Rückflußbedingungen in Anwesenheit eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie z. B. Äther. Wenn das so hergestellte freie Diol in üblicher
Weise in einer Pyridinlösung bei Zimmertemperatur mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid
behandelt wird, so wird das entsprechende 3-Monoacetat erhalten. Wird längere Zeit,
z. B. 16 bis 20 Stunden, in Pyridin mit Essigsäureanhydrid unter Rückflußbedingungen
behandelt, so entsteht das entsprechende 3,17-Diacetat.
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Wie in der Gleichung gezeigt, können die 3,17-Diacetate der 17,x-niedrigen
Alkyl- oder 17A-niedrigen Alkinylderivate des 19-Nor-A 3, 1-androstadien-3,17ß-diols
auch unmittelbar aus den Ausgangsverbindungen hergestellt werden, indem mit einem
Überschuß an Essigsäureanhydrid in Abwesenheit eines sauren Katalysators, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, erhitzt wird. Durch Behandlung der 3,17-Diacetate mit Natriumborhydrid
unter den oben angegebenen Bedingungen wird dann das 17-Monoacetat des 17-niedrig-Alkyl-
oder 17-niedrig-Alkinyl-19-nor-AI>-androsten-3ß,17ß-diols erhalten. Durch Verseifung
oder Hydrolyse wird das freie Diol und durch übliche Acetylierung das 3,17-Diacetat
erhalten.
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Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel
1
Eine Mischung aus 4g 17.x-Methyl-19-nortestosteron, 50 ccm
Pyridin und 20 ccm Essigsäurcanhydrid wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter
Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand bestand
aus dem Acetat des 17#x-Methyl-19-nortestosterons und zeigte im Infrarotspektrum
die charakteristischen Banden der 17ß-Acetoxylgruppe (1730 cm-') und der
A 4#3-Ketogruppe (1680 cm-').
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Dieses Acetat des 17-x-Methyl-19-nortestosterons wurde in 40 ccm Isopropenylacetat
gelöst, mit einer Lösung aus 0,2 ccm konzentrierter Schwefelsäure in 10 ccm
Isopropenylacetat gemischt und die Lösung durch langsame Destillation innerhalb
von 2 Stunden zu einem endgÜltigen Volumen von 15 cem konzentriert. Dann
wurden weitere 40 ccm Isopropenylacetat und 0,8 ccm Schwefelsäure in 40 ccm
Isopropenylacetat zugegeben und die Mischung nochmals langsam innerhalb von 2 Stunden
auf ein Volumen von 20 ccm konzentriert. Dann wurde in Wasser eingegossen, mit Äther
extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand bestand
aus dem Diacetat des 17x-Methyl-19-nor-zI3,5-androstadien-3ß,17fl-diols, das ohne
weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
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Eine Lösung des Diacetats des 17--x-Methyl-19-nor-A-1-androsten-3fl,17ß-diols
in 150ccm Äthanol wurde innerhalb einer halben Stunde unter Rühren langsam zu einer
Mischung aus lOg Natriumborhydrid in 20 ccm Wasser und 200 ccm Äthanol, die vorher
auf eine Temperatur zwischen 0 und 5'C abgekühlt worden war, zugegeben und
dafür gesorgt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung in diesen Grenzen gehalten
wurde. Nach Stehenlassen der Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur wurde sie
unter Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, mit 2 n-Salzsäure angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in 200
ccm Äther gelöst und die Lösung unter dauerndem Rühren zu einer Suspension aus
3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ccm Äther eingetropft. Die Mischung
wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Reduktionsmittel
durch Zugabe von Äthylacetat zerstört und die Mischung dann in Wasser eingegossen
und die organische Schicht abgetrennt. Diese wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in einer Mischung
aus gleichen Teilen Benzol und Hexan gelöst und die Lösung an einer Säule aus
100 g gewaschener Tonerde chromatographiert. Die Eluierung der Säule mit
750 ccm einer Benzol-Äther-Mischung (9: 1) lieferte das 17cx-Methyl-19-nor-A5-androsten-3fl,17ß-diol
mit einem F. = 177
bis 186'C. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan lieferte
die reine Verbindung, F. 185 bis 187'C; [OCID = - 18' (Chloroform);
die Verbindung zeigte im UV-Spektrum kein Absorptionsmaximum. Beispiel 2 Eine Mischung
aus 4 g 17x-Äthinyl-19-nortestosteron, 50 ccm Pyridin und 20 ccm Essigsäureanhydrid
wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser eingegossen. Das
Produkt wurde mit Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus dem 17-Acetat des 17,-#-Äthinyl-19-nortestosterons,
und im Infrarotspektrum zeigten sich die charakteristischen Banden der 17ß-Acetoxylgruppe
(1730 cm-') und der A 4 -3-Ketogruppe (1680cm-1). Dieses rohe
17-Acetat des 17cc-Äthinyl-19-nortestosterons wurde durch Chrotnatographie gereinigt.
Die isolierte, gereinigte Substanz besaß einen F. 161 bis 162'C, [XID
33' (Chloroform): A."" 240 m #t; log - = 4,2.
Der
so durch Verdampfung des Äthers erhaltene Rückstand wurde in 40 cem Isopropenylacetat
gelöst, mit einer Lösung aus 0,2 cem Schwefelsäure in 10 ccm Isopropenylacetat
gemischt und durch Destillation innerhalb von 2 Stunden langsam zu einem endgültigen
Volumen von 15 ccm konzentriert. Dann wurden 40 cem Isopropenylacetat und
0,8 ccm Schwefelsäure in 40 ccm Isopropenylacetat zugefügt und die Mischung
nochmals innerhalb von 2 Stunden auf ein Volumen von 20 ccm konzentriert. Dann wurde
in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
bestand aus dem rohen Diacetat des 17(x-Äthinyl-19-ner--A3,5-androstadien-3,17ß-diols.
Umkristallisieren aus Methanol lieferte die reine Substanz mit einem F.
= 166 bis 169'C; [XID = -203' (Chloroform); ).."" = 234 bis
236 m#t; log a # 4,27.
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4 g des Diacetates des 17x-Äthinyl-19-nor-A3,5-androstadien-3,17ß-diols
wurden in 250 cem Methanol und 120 ccm Tetrahydrofuran gelöst, auf O'C abgekühlt
und mit einer Lösung aus 5 g Natriumborhydrid in 10 cem Wasser vermischt.
Die Mischung wurde 20 Stunden bei 0 bis 5'C gehalten, mit Eisessig angesäuert,
unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert, abgekühlt und mit
Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus Äther umkristallisiert, wobei das 17-Acetat des 17a-Äthinyl-19-nor-A5-androsten-3ß,17/3-diolsmiteinemF.=
105'C,
[OCID = -62' (Chloroform), erhalten wurde; die Verbindung zeigte
im UV-Spektrum keine selektive Absorption.
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Eine Mischung aus 1 g des obigen Acetates, 100 cem wasserfreiem
Tetrahydrofuran und 1 g Lithiumaluminiumhydrid wurde 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das überschüssige Hydrid wurde durch Zugabe von
Äthylacetat zersetzt und dann mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung und wasserfreiem
Natriumsulfat versetzt. Der Niederschlag der anorganischen Salze wurde abfiltriert
und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes
aus Methanol lieferte das freie 17,x-Äthinyl-19-nor-As-androsten-3p,17fl-diolmiteinemF.=215
bis 217'C; [XID = -52' (Chloroform); im UV-Spektrum keine selektive
Absorption.
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Beispiel 3
Eine Mischung aus 5g 171c-Äthinyl-19-nortestosteron,
50 ccm Essigsäureanhydrid und 500 mg p-Toluolsulfonsäure wurde
1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, in Eiswasser gegossen und zur vollständigen
Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids 1/, Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Äther extrahiert, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol lieferte das Diacetat
des 17,x-Äthinyl-19-nor-,dl,-l-androstadien-3,17fl-diols, das mit der im Beispiel
2 beschriebenen Verbindung identisch war.