DE2814048A1

DE2814048A1 - Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von tritium-markierten steroiden

Info

Publication number: DE2814048A1
Application number: DE19782814048
Authority: DE
Inventors: Roland Bardoneschi; Alain Jouquey; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1978-03-31
Publication date: 1978-10-12
Also published as: JPS6126798B2; AU516015B2; IT1101860B; JPS641480B2; JPS62281894A; SE7803051L; SE432425B; FR2385737B1; JPS53124254A; BE865555A; FR2385737A1; IT7848677A0; CA1122590A; AU3469178A; CH629826A5; GB1594197A

Description

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NACH«£REICHT

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und deren "Verwendung bei der Synthese

von Tritium-markierten Steroiden

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel I

R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Trimethylsilylrest bedeutet und

R_-1 Wasserstoff, einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Tetrahydropyranylrest bedeutet.

Bedeutet R eine Alkylgruppe, so kann sie beispieIsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe sein.

Bedeutet R₁ einen Acylrest, so kann er sich von der Ameisen-, Essig-, Eropion- _} Butter— oder Valeriansäure ableiten.

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Unter den Produkten der Formel I kann man insbesondere nennen:

17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3,20£-diol,

l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),e-tetraen-S-methoxy-20J-ol,

17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),e-tetraen-S-methoxy-20^-acetoxy und ·

17a,gl-Dirnethyl-ig-nor-pregna-l,3,5(10) ,6-tetraen-3-öl-2O jacetoxy.

Die Produkte der allgemeinen Formel I sind als Ausgangsprodukte für die Synthese von Tritium-markierten substituierten
Steroid-Derivaten verwendbar.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
der Produkte der vorstehenden allgemeinen Formel I.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

das 17a-Methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20-on in 21-Stellung mit Hilfe von Methylhalogenxd einer Methylierung unterzieht;

auf das erhaltene l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20-on ein Reduktionsmittel einwirken läßt,
um das 17ä,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-2oi-olzu erhalten;

dieses letztere der Einwirkung von Lithium in Ammoniak nach der Birch-Reaktion unterzieht;

das erhaltene 17a,21-Diraethyl-l9-nor-pregn-5(10)-en-2o|-ol-3-on mit Hilfe einer starken Säure unter Bildung von 17a,21-Ditnethyl-19-nor-pregn-4-en-2o|-ol-3-on isomerisiert;

dieses letztere der Einwirkung eines Veresterungs— oder Verätherungsmittels unterzieht;

auf das erhaltene l7a,2l-Dimethyl-19>-nor-pregn-4-en-2o|-R₁0-3-on, worin Rv, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt,

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ein Halogenierungsmxttel einwirken läßt und das 2,6-Dihalogeno-l7a,21-dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-20fc-R.^O-3-on erhält;

von diesem letzteren,vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhalogenxds in Dimethylformamid, Halogenwasserstoff abspaltet;

die Hydroxylfunktion in 3-Stellung des erhaltenen 17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol-20 \-R«p der Formel I mit Hilfe einer Verbindung ausgewählt unter den .. Alkylierungsmitteln, Dihydropyran, TritylChlorid und Trimethylsilylchlorid blockiert;

das Produkt der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen der Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Trimethylsxlylreste bedeutet und R^ einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Tetrahydropyranylrest bedeutet, erhält, an welchem Produkt der Formel I man gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 20^-Stellung durch Einwirken einer Base oder einer Säure freisetzt, um das Produkt der allgemeinen Formel I, worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und R₁ Wasserstoff bedeutet, zu erhalten, an dem man gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 3-Stellung durch Einwirken einer Säure freisetzt, um das Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R und R₁ Wasserstoff bedeuten.

Unter den bevorzugten Durchführungsbedxnungen ist das erfindungsgemäße Verfahren durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet:

Die Methylierung in 2!-Stellung wird mit Hilfe von Methyljodid in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Kalium-tert.-butylat, durchgeführt, und man arbeitet in Toluol;

das zur Reduktion der Ketofunktion in 20-Stellung verwendete Reduktionsmittel ist ein Alkalxborhydrid, wie dasjenige von Natrium;

die Birch-Reaktion läuft in Anwesenheit von Äthanol ab;

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die während der Isomerisierung der 5(10)-Doppelbindung in die 4-Doppelbindung verwendete starke Säure ist Chlorwasserstoff säure, und man arbeitet in Methanol; das Veresterungsmittel für die Hydroxylfunktion in 2o|-Stellung ist ein funktionelles Derivat der Essigsäure, wie Essigsäur eanhydrid, in Pyridin, und das Verätherungsmittel für die Hydroxylfunktion in 2o£-Stellung ist Dihydropyrane

das Halogenierungsmittel ist Brom in Essigsäure, und man arbeitet in Äther;

das Alkalimetallhalogenid, mit Hilfe dessen man die Enthalogenierung durchführt, ist Lithiumchlorid;

das Mittel, mit dessen Hilfe man die Hydroxylfunktion in 3-Stellung blockiert, ist Dimethylsulfat in Anwesenheit von Natronlauge, Dihydropyran, Tritylchlorid oder Trimethylsilylchlorid;

die Base, mit deren Hilfe man die Hydroxylfunktion in 20 j-Stellung freisetzt, ist alkoholische Kalilauge oder Natronlauge;

die Säure, mit deren Hilfe man die Hydroxylfunktion in 20i-Stellung freisetzt, ist wäßrige Essigsäure;

die Säure, mit deren Hilfe man die Hydroxylfunktion in 3-Stellung freisetzt, ist wäßrige Essigsäure oder eine Wasserstoffsäure, wie die Chlorwasserstoffsäure.

Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte die folgenden Verbindungen:

l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20-on, l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-2o£-ol, 17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregn-5(10)-en-2of-ol-3-on, I7oc, 21-Dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-20 £-ol-3-on, l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-20i-acetoxy-3-on und

2,6-Dibrom-l7α,2l-dimethyl-19-nor-pregn-4-en-20|-acetoxy-3-on.

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Wie bereits angegeben, sind die Produkte der allgemeinen Formel I die Ausgangsprodukte für die Synthese von Tritium-markierten Steroid-Derivaten.

Ihre Venvendung als solche ist gleichfalls Ziel der Erfindung und dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R und R. die vorstehend angegebenen Bedeu tungen besitzen, durch Einwirken von tritiiertem Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators reduziert und das erhaltene (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-RO-

entweder, wenn R den Methylrest bedeutet und R. einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydropyranylrest oder Wasserstoff bedeutet, direkt der Einwirkung, von Lithium in Ammoniak in Anwesenheit von Äthanol gemäß der Birch-Reaktion unterzieht, um, wenn R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeu-

3
tet, das (6,7- H)-17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(lO)-dien-3-methoxy—2o£-ol oder, wenn R₁ den Tetrahydropyranylrest bedeutet, das (6,7- H)~l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20r-tetrahydropyranyloxy zu erhalten,

oder, wenn R einen vorstehend genannten Rest, der von Methyl oder Xtfasserstoff verschieden ist,bedeutet, und R_-1 die von Wasserstoff verschiedenen Bedeutungen besitzt, der Einwirkung einer Säure, wie Essigsäure, oder einer Wasserstoffsäure, wie

3 Chlorwasserstoffsäure, unterzieht, das (6,7- H)- 17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-ol-20^-R₁0 erhält, welches Produkt man mit einem Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, behandelt, das erhaltene (6,7- H)-I7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-2o£-R 0 der Einwirkung von Lithium in Ammoniak gemäß der Birch-Reaktion in Anwesenheit von Äthanol unterzieht, um, wenn R. Wasserstoff

3 oder einen Acylrest bedeutet, auch das (6,7- H)-I7oc,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-2o£-ol ode"., wenn R₁ den Tetrahydropyranylrest bedeutet, das (6,7- H)-I7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20 f-tetrahydropyranyloxy zu erhalten.

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Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte Produkte der allgemeinen Formel

CH.

worin R und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besit-

zen, und unter diesen insbesondere das (6,7- H)-l7oc,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20£-ol.

Diese Produkte führen insbesondere zu (6,7- H)-l7a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-2o|-ol, das in der DE-Patentanmeldung P 27 55 818.5 beschrieben ist.

Dieses Produkt ist eine wichtige Zwischenstufe für die Synthese von (6,7- H)-17oc,21-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion.

Gemäß der in der vorstehend angegebenen Patentanmeldung beschriebenen Synthese läßt man auf das (6,7- H)-I7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20f-ol eine schwache wäßrige Säure, wie Essigsäure, einwirken, erhält das (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-19-nor-rpregn-5(10)-en-20^-ol-3-on, unterwirft dieses letztere der Einwirkung von Pyridiniumperbromid und läßt auf das erhaltene (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-4,9-dien-20f-ol-3-on eine wäßrige Chromschwefel-Säurelösung einwirken, um das gewünschte (6,7- H)-I7a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion zu bilden.

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Das (6, 7- H) - 17α, 21-Dimethy1-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion gestattet die leichte Bestimmung des spezifischen Progesteron-Rezeptors in dem Uteruszytosol oder in dem Zytoplasma von Tumorzellen (Blutkrebs) und bei Tumoren, die durch DMBA (9,10-Dimethyl-l,2-benzanthracen) bei der Ratte herbeigeführt wurden.

Dieses Produkt besitzt im Bezug auf das Progesteron den Vorteil, sich nicht an dem Transcortin zu fixieren und eine Affinität für den genannten Rezeptor des Progesterons zu besitzen, die 6 bis 8 Mal höher ist als die Affinität dieses letzteren.

Die Verwendung von (6,7- H)-17oc,21-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion zur Charakterisierung des progestogenen Rezeptors wurde in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben, wie beispielsweise: J.P. Raynaud und D. Philibert, Steroids, Juli 1973, Seite 89-97.

Das Ausgangsprodukt für das Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I wurde in der FR-PS 1 480 247 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

l7a,21-Dimethyl-l9-nor-preqna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxv-20Ιοί

Stufe A: 17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20-on

Man bringt in 1840 ml Toluol 126 g Kalium-tert.-butylat ein, rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre, bringt danach innerhalb von 15 Minuten 306 g I7a-Methyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on in 900 ml Toluol ein, spült mit 300 ml Toluol, beläßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur und kühlt danach auf 0°C ab. Man bringt 600 ml Methyljodid ein und beläßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa

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0°C. Darauf fügt man 6000 ml Wasser zu, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert in mehreren Arbeitsgängen mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 312 g I7oc,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-S-methoxy-^O-on. Dieses Produkt kann durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Cyclohexan/Benzol/Äthylacetat-Gemisch (5/3,5/1,5) gereinigt werden, F ? 97°C.

Das Produkt wurde als solches bei der folgenden Synthesestufe verwendet.

Stufe B; l7g,21-Dimethyl-l9-nor-preqna-l,3,5(10)-trien-3-meth-

Man bringt unter Rühren bei Raumtemperatur in 300 ml Äthanol und 90 ml Wasser 60 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts und 17,5 g Natriumborhydrid ein. Man bringt das Reaktionsgemisch unter Rühren während ca. 5 Stunden zum Rückfluß, kühlt danach auf etwa 50°C ab und gießt es unter Rühren in 900 ml Wasser. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 59,6 g l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-tri-· en-3-methoxy-20r-ol, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Cyclohexan/Äthylacetat-Gemisch (7/3) reinigt, P - 70°C. Das Produkt wird als solches bei der folgenden Synthesestufe verwendet.

Stufe C; l7g,21-Dimethyl-19-nor-preqn-5(10)-en-2of-ol-3-on

Man bringt während 40 Minuten bei -40°C in 1400 ml Ammoniak eine Lösung von 85 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 850 ml Tetrahydrofuran ein, fügt unter Rühren bei -40°C unter inerter Atmosphäre 42 ml Äthanol und danach während ca. 40 Minuten 8,940 g Lithium zu und beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 15 Minuten bei ca. -40°C.

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Dieses Verfahren der Zugabe von Äthanol und des Lithiums wird noch zweimal wiederholt. Man fügt darauf 127,5 ml Äthanol zu und destilliert das Ammoniak unter inerter Atmosphäre ab, bis die Ihnentemperatur 15°C erreicht. Man fügt dann 850 ml Wasser zu und läßt danach ca. 20 Stunden unter inerter Atmosphäre bei 20 C ruhen. Man saugt den Niederschlag ab, spült ihn mit Äther, gewinnt die organischen Phasen, destilliert sie unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit 85 ml Tetrahydrofuran auf, fügt zu der erhaltenen Lösung 255 ml Essigsäure und beläßt sie unter Rühren während einer Stunde bei 20 C unter inerter Atmosphäre.

Man gießt die Lösung in ein Wasser-Eis-Ammoniak-Gemisch, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, nimmt ihn mit 850 ml Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft dann unter Vakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand wird unter Rühren mit 170 ml Petroläther (Kp. 64-75 C) angeteigt, danach abgesaugt und getrocknet. Man erhält 70,7 g l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregn-5(10)-en-2o|-ol-3-on, P * 129°C.

Dieses Produkt wird als solches bei der folgenden Synthesestufe verwendet.

Stufe D: l7,21-Dimethyl-l9-nor-preqn-4-en-20^-ol-3-on

Man bringt 7,85 g des in Stufe C hergestellten Produkts in 78,5 ml Methanol ein, fügt zu der erhaltenen Lösung 7,9 ml ln-Chlorwasserstoffsäure und bringt das Reaktionsgemisch ca. 1 Stunde zum Rückfluß.

Man kühlt ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Methanol und mit Petroläther (Kp. 40-70°C), trocknet unter Vakuum und erhält 6,68 g 17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-2o£-ol-3-on.

Das Produkt kann durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Methylenchlorid/Äthylacetat-Gemisch

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(9/l) gereinigt werden, F = 221°C.

Stufe E: 17g, 21-Dimethvl-19-nor-prean-4-en-205-3r.gtnyv-.^-

Man bringt 6,68 g des in Stufe D hergestellten Produkts in 33,5 ml Pyridin und 16,5 ml Essigsäureanhydrid ein, rührt das Reaktionsgemisch während ca. 24 Stunden bei 7O°C, gießt es dann in ein Gemisch von 200 ml ln-Chlorwasserstoffsäure und Eis, extrahiert in mehreren Arbeitsgängen mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit ln-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natrxumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle + AIuminiumoxyd, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein.

Man nimmt den Rückstand mit Isopropyläther auf, saugt ab und trocknet unter Vakuum und erhält 6,3 g l7a,21-Dimethyl-l9-norpregn-4-en-20<^-acetoxy-3-on, welches man durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Methylenchlorid/Äthylacetat-Gemisch (95/5) und durch Umkristallisation aus einem Methylenchlorid/lsopropyläther—Gemisch reinigt, F = 222°C.

Analyse; C₃₄H₃₈O₃

Berechnet: C 77,37 H 9,74 %
Gefunden: 76,9 9,7 %

Stufe F: 2,6-Dibrom-l7a,21-dimethyl-19-nor-preqn-4-en-2ofacetoxy-3-on

Man suspendiert 4,88 g des in Stufe E hergestellten Produkts in 50 ml Äther und bringt danach langsam bei ca. 15°C 27 ml Brom in 15,6%-iger Lösung in Essigsäure ein. Man rührt das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei ca. 15°C. Man fügt darauf 100 ml Methylenchlorid zu, gießt in Wasser, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, danach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und erhält eine Lösung von 2,6-Dibrom-l7cc,21-dimethyl-19-nor~pregn-4-en-20J-acetoxy-3-on, die man als solche für die folgende Synthesestufe ohne Isolierung des gewünschten Produkts verwendet.

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Stufe G: 17α,2!-Dimethyl-19-nor-preqna-1,3 ,5(10),6-tetraen-3-ol-20^-acetoxy

Man bringt 4,88 g Lithiurachlorid in 50 ml Dimethylformamid ein, erwärmt mit Hilfe eines Ölbades auf 120 C, fügt danach während ca. 35 Minuten unter ständigem Destillieren eine Lösung des in Stufe F erhaltenen Dibrom-Produkts zu. Sobald das Methylenchlorid entfernt ist, beläßt man das Reaktionsgemisch ca. 15 Minuten bei 100°C, läßt danach auf Raumtemperatur abkühlen, fügt Methylenchlorid zu, gießt in Wasser, wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbxcarbonatlosung und mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt unter Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Methylenchlorid/lsopropyläther-Gemisch (95/5) gereinigt. Man erhält so 2,65 g 17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-ol-2o£-acetoxy, F = 246°C.

Stufe H: 17a,21-Dirnethyl-19-nor-preqna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-20 Jc-acetoxy

Man bringt 1,92 g des in Stufe F hergestellten Produkts in 29 ml Methylenchlorid und 19 ml Wasser ein, fügt danach bei 20°C 13 ml In-Natronlauge,
Tetrabutylammoniumjodid zu.

20°C 13 ml In-Natronlauge, 1,45 ml Methylsulfat und 190 mg

Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 20°C, gießt es dann in 100 ml 0,ln-Natronlauge, extrahiert in mehreren Arbeitsgängen mit Methylenchlorid, trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt ein, fügt Isopropyläther zu, konzentriert, kühlt danach ab, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet unter Vakuum und erhält 1,87 g I7a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-20^-acetoxy, F = 162 C. Das Produkt kann durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Cyclohexan/Äthylacetat-Gemisch (85/l5) gereinigt werden.

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Stufe I: I7g,21-Dimethyl--l9-nor-preqna-l,3 ,5 (10),6-tetraen-3-methoxy-20%-ol

Man bringt unter Rühren während 6 Stunden 1,87 g des in Stufe H hergestellten Produkts und 7,5 ml 3n-äthanolische Kalilauge zum Rückfluß, gießt danach in 30 ml Wasser, extrahiert in mehreren Arbeitsgängen mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Chlorwasserstoffsäure und danach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aluminiumoxyd, engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Isopropyläther auf, kühlt ab, saugt das kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit Isopropyläther und trocknet es unter Vakuum. Man erhält 1,13 g 17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-20|-ol in roher Form, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Cyclohexan/Äthylacetat-Gemisch (9o/lO) reinigen kann.

Das gereinigte Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 141°C.

Beispiel 2

Stufe A: (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-preqna-l,3,5(IQ)-trien-3-methoxy-20 £-ol

Man kühlt mit flüssigem Stickstoff das Reaktionsgemisch, bestehend aus 65 mg 17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-20fc-ol, 20 mg Palladiumschwarz und 2,5 ml Äthylacetat, ab, bringt dann unter Vakuum 7,95 ml Tritium mit einer Aktivität von 20 Ci ein, läßt das Reaktionsgemisch danach auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 3 Stunden, kühlt erneut mit flüssigem Stickstoff ab und gewinnt überschüssiges Tritium, läßt danach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren, filtriert den Katalysator ab, wäscht ihn mit Äthylacetat, dampft das Filtrat unter Vakuum ein und erhält 65 mg Rohprodukt in Form eines Harzes.

Das Rohprodukt wird durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einem Methylenchlorid/Aceton-Gemisch (l/l) gereinigt. Man filtriert darauf das Eluat ab,

B "0 9 8 4 1 / 0 9 1 2

" ¹⁸ " 28HCH8

dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einem Benzol/ Äthylacetat-Gemisch (lo/l) auf und erhält nach Verdampfen des Lösungsmittels 55 mg Produkt, Rf = 0,38, dessen spezifische Aktivität 56,5 Ci/mMol beträgt.

Stufe B: (6,7-³H)-l7g,21-Dimethyl-l9-nor-preqna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20£-ol

Man fügt zu 25 ml flüssigem Ammoniak (abgekühlt auf eine Temperatur zwischen -35 und -40°C) 55 mg (6,7- H)-l7a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20^-ol in Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Äthanol und bringt danach in kleinen Anteilen 200 mg Lithium ein. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei ca. -35°C und fügt darauf langsam 10 ml Äthanol zu. Man entfernt anschließend das Ammoniak, indem man das Reaktionsgemisch erneut auf Raumtemperatur zurückkehren läßt, fügt 50 ml Wasser zu und extrahiert in mehreren Arbeitsgängen mit Benzol, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 55 mg (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-2o£-ol in Form eines Harzes, das man als solches für die folgende Stufe zur Synthese von (6,7- H)-I7oc,21-Dimethyl-19-nor-pregna—4,9(10)-dien-3,20-dion verwendet.

Das erhaltene Produkt kann durch Chromatographie an Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (10/l) gereinigt werden. Rf = 0,38.

Dieses Produkt ist mit dem in der DE-Patentanmeldung P 27 55 818.5 beschriebenen identisch.

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Ass-manr. - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzhauer - Dipl.-InQ. F KlipQse'sen - Lc* F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

800O München 2 · BräuhausstraBe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 5341 · Telegramme Zumpat ■ Telex 529979

14/9 θ/Ν Cas 1790 D

28U0AB

Patentansprüche

1. Steroide der allgemeinen Formel I

CH.

(I)

worin

R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Trimethylsilylrest bedeutet und

R^ Wasserstoff, einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Tetrahydropyranylrest bedeutet.

2. Irgendeine der Verbindungen der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen:

17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3, diol

17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-20i-ol

809841 /0912

INSPECTED

-2- 2 Ö 1 4 G 4 H

17α,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10),6-tetraen-3-methoxy-2o£-acetoxy und

17α,21-Dimethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol-20t-acetoxy.

3. Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

l7cc-Methyl-l9-nor-pregna-l,3 ,5 (10 )-trien-3-methoxy-20-on in 21-Stellung mit Hilfe eines Methylhalogenids einer Methylierung unterzieht,

auf das erhaltene l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20-on ein Reduktionsmittel einwirken läßt, um das l7a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-2o|-ol zu erhalten,

dieses letztere der Einwirkung von Lithium in Ammoniak unterzieht ,

das erhaltene l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregn-5(10)-en-20J^:-ol-3-on mit Hilfe einer starken Säure unter Bildung von 17α,21-Dimethyl-19-nor-pregn-4-en-20J-ol-3-on isomerisiert,

dieses letztere der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder eines Verätherungsmittels unterzieht,

auf das erhaltene 17a,21-Dimethyl-l9~nor-pregn-4-en-20£- R 0-3-on, worin R₁ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, ein Halogenierungsmittel einwirken läßt und das 2,6-Dihalogeno-l7α,21-dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-20j-R₁0-3-on erhält,

von diesem letzteren mit Hilfe eines Alkalimetallhalogenids in Dimethylformamid Halogenwasserstoff abspaltet,

die Hydroxylfunktion in 3-Stellung des erhaltenen 17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol-20^-R₁0 der Formel I mit Hilfe einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe

8.098 41 /091 2

ORIGINAL IMSf³ECTED

28 H 04 8

bestehend aus den Alkylierungsmitteln, Dihydropyran, Tritylchlorid und Trimethylsilylchlorid, blockiert,

das Produkt der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen der Tetrahydropyranyl-, Trityl- öder Trimethylsilylreste bedeutet und R₁ einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen öder den Tetrahydropyranylrest bedeutet, erhält,an welchem Produkt der Formel I man gegebenenfalls die Hydroxylfunktiοη in 20^-Stellung durch Umsetzung mit einer Base oder einer Saure freisetzt, um das Produkt der allgemeinen Formel I, worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und R^ Wasserstoff bedeutet, zu erhalten, an dem man gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 3-Stellung durch Umsetzung mit einer Säure in Freiheit setzt, um das Produkt der allgemeinen Formel I, worin R und R. Wasserstoff bedeuten, zu erhalten.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man unter den folgenden bevorzugten Bedingungen arbeitet:

die Methylierung in 21-Stellung wird mit Hilfe von Methyljodid in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Kalium—terfc.-butyiat, durchgeführt, und man arbeitet in Toluol;

das Halogenierungsmittel ist Brom ,in Essigsäure, und man arbeitet In Äther;

das Alkalimetallhalogenid, mit Hilfe dessen man die Enthalogenierung durchführt, ist Lithiumchlorid.

5. Als neue industrielle Produkte:

17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20-on ,

17a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20^- oi,- '. .

HU984170912

- 4 - ^L -1

28H048

l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregn-5(10)-en-2o£-ol-3-on,

17a,2!-Dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-20 i-acetoxy-3-on und

2,6-Dibrom-l7a,21-dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-20^-acetoxy-3-on.

6. Verwendung der Produkte gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Synthese von Tritium-markierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung von tritiiertem Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators reduziert,

und das erhaltene (6,7- H)-l7oc, 21-Dirne thyl-19-nor-pr egna-1,3,5(10)-trien-3-RO-2Oj-R₁O

entweder, wenn R den Methylrest bedeutet und R^ einen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydropyranylrest oder Wasserstoff bedeutet, direkt der Einwirkung von Lithium in Ammoniak in Anwesenheit von Äthanol unterzieht, um, wenn R₁ Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, das (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20f-ol oder, wenn R, den Tetrahydropyranylrest bedeutet, das (6,7,- H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20i-tetrahydropyranyloxy zu erhalten,

oder, wenn R einen der vorgenannten Reste, der von Methyl oder Wasserstoff verschieden ist, bedeutet und R^ die von Wasserstoff verschiedenen Bedeutungen besitzt, der Einwirkung einer organischen Säure oder einer Wasserstoffsäure unterzieht, das (6,7- H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregnal,3,5(10)-trien-3-ol-20^-R₁0 erhält, welches Produkt man mit einem Methylierungsmittel behandelt, das erhaltene (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3-methoxy-20i-R-0 der Einwirkung von Lithium in Ammoniak in Anwesenheit von Äthanol unterzieht, um, wenn R- Wasser-

3 stoff oder einen Acylrest bedeutet, gleichfalls das (6,7- H)-

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17α,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20i-ol oder, wenn R₁ den Tetrahydropyranyl es t bedeutet, das (6,7-³H)-l7a,21-Dimethyl-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien-3-methoxy-20^-tetrahydropyranyloxy zu erhalten.

7. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R und R. wie in Anspruch 1 definiert sind.

8. Als neues industrielles Produkt das (6,7- H)-17a,21-Dimethyl-19-nor-pregna-1,3 ,5(10)-trien-3-methoxy-20£-ol.

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