DE2331997A1 - Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von bicycloalkan-derivatenInfo
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- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
Description
SCHERINGAG
Berlin, den 21. Juni 1973
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Bicyeloalkan-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D,
die Ziffern 1 oder 2, eine niedere Alkylgruppe,
eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine
freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe
und
die Gruppierungen
oder
Z
-C-R^
-C-R^
-2-
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SCHERINGAG
. — 2 — Patentabteilung
bedeuten, in denen £ 3 3 \3<3 t
Rp eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe,
R7, ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe,
R^ eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Acylgruppe und Z eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Acylgruppe,
eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere
Alkylsulfonylgruppe darstellen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(CH0)
2n
worin n, X, R-, und Rp die obengenannte Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators und eines niederen Alkohols oder Ketons mit Wasserstoff zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel Ia
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-J-
SCHERiNGAG
(CHo)1
(Ia),
worin n, X, E-, und E~ ^e obengenannte Bedeutung besitzen,
hydriert und diese gewünschtenfalls in einem unpolaren
Lösungsmittel mit einem Salz der allgemeinen Formel III
C-B1
Me1
(HD,
worin Z, E^ und E2, die obengenannte Bedeutung besitzen
und Me ^^ ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom darstellt,
kondensiert.
Die Erfindung betrifft ferner die bisher unbekannten Ver-
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SCHERINGAG
- 4- - Patentabteilung
Windungen der allgemeinen Formel Ia.
Unter niederen Alkylgruppen R1 und R, sollen vorzugsweise
Alkyigruppen mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen verstanden werden;
als niedere Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und die tert.-Butylgruppe.
Besonders bevorzugte Alkylgruppen R-, und R^
sind die Methyl- und Äthylgruppe.
Unter einem Alkylrest R^ soll vorzugsweise ein Alkylrest mit
bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Unter einer Arylgruppe Ro soll vorzugsweise ein gegebenenfalls durch Methyl-,
Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Nitrogruppen substituierter Phenyl- oder Naphthylrest verstanden werden. Als Alkyl-, Aryl-
oder Aralkylgruppen Rp seien beispielsweise genannt: die
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Phenyl-, ο-, m- und p-Methylphenyl-
oder die α- oder ß-NaphthyIgruppe.
Unter einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe R^,
soll vorzugsweise eine Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Diese Acylgruppe kann geradkettig
oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und kann gegebenenfalls durch freie oder veresterte Carboxylgruppen,
—5— 40988-3/1391
SCHERING AG
_ 5 _ Patentabteilung
freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Chloroder Bromatome, freie oder ketalisierte Oxogruppen oder
eine 3i5-Dialkylisoxazol-zl—yl-Gruppe substituiert sein.
Als Reste E^, seien beispielsweise folgende Gruppierungen
genannt:
-COOAlkyl, -COAlkyl, CO(CH2)^C-CH3
Halogen OAlkyl -CO(CH2)2CH=C-CH5, -CO(CH2),-CHCH3
OCOAlkyl -CO(CH2),COOAlkyl, -CO(CH2),-C-CH3
C0-(CH2)2 - C = C - CH3 und -CO(CH2),-C-CH3
/0^ /° CH-Alkyl
CH3 N
worin "Alkyl" einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Q eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Dimethylpropylendioxy-
oder Phenylendioxygruppe und "Halogen" ein
Chlor- oder Bromatom bedeuten.
Die Gruppe X kann eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe
-6-
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SCHERINGAG
— 6 — Patentabteilung
oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe
bedeuten. Als geeignete ketalisierte Carbonylgruppen
X seien beispielsweise genannt: die 1,2-Äthylendioxy-methylengruppe,
die 1,3-Propylendioxymethylengruppe, die 2,3-Butylendioxymethylengruppe,
die 2',2'-Dirnethyl-1' , 3 ' propylendioxy-methylengruppe,.
die 2,4—Pentyl endi oxy-me thyl engruppe oder die 1,2-Phenylendioxy-methylengruppe. Als veresterte
Hydroxymethylengruppen X können vorzugsweise solche Gruppen verwendet werden, deren Esterreste 1 bis 10
Kohlenstoffatome besitzen. Als geeignete Esterreste seien
"beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-,
Trimethylacetoxy-, Fentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-,
Octanoyloxy-, Benzoyloxy- oder Benzyloxycarbonyloxyrest. Geeignete verätherte Hydroxymethylengruppen X sind vorzugsweise
Alkoxymethylengruppen oder Arälkoxymethylengruppen
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise
genannt: der Methoxy-, Ithoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-,
tert.-Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest.
Unter einer niederen Alkoxycarbonylgruppe Z, einer niederen Alkylsulfinylgruppe Z, einer niederen Alkylsulfonylgruppe Z
und einer niederen Acylgruppe Z sollen vorzugsweise jeweils solche Gruppen verstanden v/erden, deren Alkylreste 1 bis 4-
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SCHERINGAG
Kohlenstoffatome besitzen. Besonders bevorzugte Gruppen Z sind solche Gruppen, deren Alkylreste einen Methylrest
darstellen.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
worin n, X, Z, E, , E, und E^, die obengenannte Bedeutung
besitzen,
sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich insbesondere zur Totalsynthese von Steroiden eignen (Belgische Patentschrift
739.718 und Deutsche Patentanmeldung P 22 21 704).
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SCHEHINGAG
° ~ Patentabteilung
Die erste Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird in der Weise durchgeführt, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators und eines niederen Alkohols oder Ketons
zu Verbindungen der allgemeinen Pormel Ia hydriert.
Pur diese Reaktionsstufe verwendet man als niedere Alkohole
oder Ketone vorzugsweise Alkohole oder Ketone mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als niedere Alkohole oder Ketone seien
beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Amylalkohol
oder Isoamylalkohol, Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon
oder Methylisobutylketon. Die Alkohole oder Ketone dienen
als Lösungsmittel.
Die Hydrierung wird unter Verwendung der üblichen Palladium-Kohle-Katalysatoren
durchgeführt.
Zur Erzielung einer guten Ausbeute an Hydrierungsprodukt ist es zweckmäßig, der Keaktionsmisehung zusätzlich noch
geringe Mengen von Mineralsäuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure? Phosphorsäure oder Perchlorsäure zuzusetzen.
-9-
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— Q — PateatabteSaag
Vorzugsv;eise setzt man der Reaktionsmischung 0,01% bis
5,0% Mineralsäure zu.
Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von O0C bis 8O0C und einem Wasserstoffdruck von 1 atm. bis
1000 atm. durchgeführt.
Für den Fachmann ist es überraschend, daß die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II unter den speziellen
Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens praktisch vollständig und stereospezifisch abläuft und daß die Sulfongruppe
der Verbindungen unter diesen Bedingungen nicht angegriffen wird.
Grundsätzlich ist es möglich, die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II auch unter anderen als den erfindungsgemäßen
Bedingungen durchzuführen, dann verläuft die Hydrierung aber nicht mehr vollständig oder weitgehend stereospezifisch
in die gewünschte Richtung und die Sulfongruppe der Verbindungen wird oft abgespalten.
So verläuft zum Beispiel die Hydrierung unvollständig, wenn
-10-
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SCHERiNGAG
_ η Q _ Patentabteilung
man als Katalysator anstelle von Palladium-Kohle Palladium-Calziumcarbonat-
oder Palladium-Bariumsulfat-Katalysatoren verwendet oder wenn man als Lösungsmittel nicht niedere
Alkohole oder Ketone sondern beispielsweise Essigsäureäthylester, Cyclohexan, Dirnethoxyäthan, Chloroform oder Acetonitril
verwendet. Verwendet man als Lösungsmittel Essigsäure, so erhält man beträchtliche Anteile an isomeren Verbindungen,und
verwendet man als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran,
so wird die SuIf onylgruppe bei der Hydrierung teilweise abgespalten.
Die sich gegebenenfalls anschließende Kondensation von Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia mit Salzen der allgemeinen Formel III wird in impolaren Lösungsmitteln durchgeführt.
Als unpolare Lösungsmittel können für diesen Reaktionsschritt beispielsweise aliphatisch^, cycloaliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Dialkyläther mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Als geeignete Kohlenwasserstoffe oder Äther seien beispielsweise genannt: Pentan, Hexan, Octan, Petroläther, Cyclopentan,
Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dibutyläther.
-11-
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SCHERINGAG
— 11 - Patentabteilung
Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit den Salzen der allgemeinen Formel III kann in der Weise
durchgeführt werden, daß man das Salz durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH-E4 (IV),
worin Z, R5. und R1, die obengenannte Bedeutung besitzen,
in den obengenannten Lösungsmitteln mit einem Alkali- oder Erdalkalihydrid herstellt und anschließend auf das so gebildete Salz
die Verbindung der allgemeinen Formel Ia einwirken läßt.
Andererseits kann man diese Reaktionsstufe auch in der Weise durchführen, daß man in den obengenannten Lösungsmitteln
gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und ein Alkali- oder
Erdalkalihydrid aufeinander einwirken läßt. Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt,
daß man pro Hol Verbindung der Formel IV 1 mol bis 25 mol
Base verwendet.
Als Alkali- oder Erdalkalihydride werden vorzugsweise Lithiumhydrid,
Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calziumhydrid verwendet.
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S(
5CHER5MGA3
— 12 — Patentabteilung
Die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0 °C bis 1000C durchgeführt.
Grundsätzlich ist es auch möglich, die Kondensation in polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dirnethoxyäthan,
Dimethylformamid oder Äthanol, durchzuführen. Da aber unter diesen Bedingungen die Verbindungen der allgemeinen Formel
Ia in beträchtlichem Umfange Selbstkondensationen eingehen, erhält man wesentlich geringere Ausbeuten an Verfahrensprodukten der allgemeinen Formel Ib als bei Anwendung
des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen
Formel V
-13-
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SCHERINGAG
_ IJ _ Patentabteilung
worin η, X und R-, die obengenannte Bedeutung besitzen,
entweder in Triäthanolamin mit dem entsprechenden Hydroxymethylensulfon
umsetzt oder in Triäthanolamin mit Paraformaldehyd
und dem entsprechenden Merkaptan kondensiert und den primär gebildeten Thioäther zum Sulfon oxydiert
(Deutsche Patentanmeldung P 22 21
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
-14-
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SCHERINGAG
- 14 - Patentabteilung
Beispiel 1;
a) 0,56 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-metliyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden mit 0,44 g Fhenyl-hydroxymethylsulfon und 2 ml
Triäthanolamin versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rühren 16 Stunden lang auf 1000G erhitzt.
Dann läßt man die Mischung erkalten, verteilt sie zwischen Äther und Wasser, trocknet die abgetrennte Ätherphase und
engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert, aus Äther umkristallisiert, und man
erhält 0,24 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4~(phenylsulfonylmethyl)-5,6,7j7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt
153-134°C.
chromatographiert, aus Äther umkristallisiert, und man
erhält 0,24 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4~(phenylsulfonylmethyl)-5,6,7j7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt
153-134°C.
~aj20 = +56o (Chloroform. c = x%)
b) 1,0 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-5,6,757a-tetrahydroindan-5-on
werden mit 50 ml
Äthanol, 5 ml In wässriger Salzsäure und 100 mg Palladium-Tierkohle (10%ige) versetzt und bei 20°C und Normaldruck
hydri ert.
Äthanol, 5 ml In wässriger Salzsäure und 100 mg Palladium-Tierkohle (10%ige) versetzt und bei 20°C und Normaldruck
hydri ert.
Nach Beendigung der Reaktion filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand
zwischen Chloroform und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, engt die abgetrennte Chloroformphase im Vakuum ein,
-15-
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SCh-ERlNGAG
_ ι c _ Patentabteilung
kristallisiert den. Rückstand aus Diisopropyläther/Hexan
um und erhält 0,75 6 lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 104-1060C.
/a7p° = +39° (Chloroform; c = 1%)
c) 380 mg lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-perhydroindan-5-on
werden mit 0,4 ml 3-Oxo-7>7-(äthylendioxy)-octansäure-äthylester,
100 mg Natriumhydrid (80% als öldispersion) und 70 ml absolutem
Fentan versetzt und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Eis, säuert mit Essigsäure an, extrahiert mit Chloroform, engt die
Chloroformphase im Vakuum ein und erhält 490 mg
lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(2'-äthoxycarbonyl-3'-oxo-6',6'-äthylendioxyheptyl)-perhydroindan-5-on
als Rohprodukt. .
Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung mit 4 ml 20%iger wässriger Natronlauge und 20 ml Methanol
versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann engt man die Reaktionsmischung weitgehend
ein, säuert den Rückstand mit Essigsäure an, sättigt mit Kochsalz und extrahiert die Mischung mit Essigester.
-16-
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SCHERINGAG
_ -ic _ Patentabteilung
Die Essigesterphase wird getrocknet, eingeengt und man
erhält das 8-Carboxy-3ß-tert. -butyloxy-3aß-methyl-6-(3',3'-äthylendioxybutyl)-7-oxo-l,2,3,3a,4,5,7,8,9,10-decahydro-benz/e/-inden
als Rohprodukt.
Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 25 ml Benzol gelöst und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
Dann engt man die Lösung ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und erhält
320 mg 3ß-tert.-Butyloxy-3aß-methyl-6-(3'^'-äthylendioxybutyl
)-7-oxo-l,2,3,3a,4,5,7,8,9,lO-decahydro-benz/eJ-inden
vom Schmelzpunkt 60-660C.
£aj^° = _1Zjo (chloroform; c = 1%)
£aj^° = _1Zjo (chloroform; c = 1%)
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 0 ?68g iß-Benzoyloxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
mit Phenyl-hydroxymethylsulfon umgesetzt und aufbereitet, und man erhält 0,53S lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 159-1610C.
b) Unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen werden
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SCHERINGAG
- 17 - Patentabteilung
1,0 g lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-5,6,7>7a-tetrahydroindan-5-on
hydriert und aufbereitet. Man erhält 530 mg lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 167-1680C.
Zö7p° = +67° (Chloroform; c = 1%)
c) 380 mg lß-Benzoyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
werden mit 0,4 ml 3-Oxo-7,7-äthylendioxyoctansäure-äthylester,
100 mg Natriumhydrid (80%ige öldispersion), 60 ml Pentan und 25 ml Benzol versetzt und 30 Minuten
lang unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung
auf, wie im Beispiel Ic beschrieben, und erhält das lß-Benzyloxy-7aß-methyl-4— (1'-äthoxycarbonyl-2'-oxo-6',6'-äthylendioxy-heptyl)-perhydroindan-5-on
als Rohprodukt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 4 ml 20%iger Natronlauge
und 20 ml Methanol versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann arbeitet man die Reaktionsmischung
auf und decarboxyliert das erhaltene Rohprodukt wie im Beispiel Ic beschrieben und erhält 365 mg 3ß-Hydroxy-3aß-methyl-6-(3'
,3'-äthylendioxy-butyl)-7-oxo-l,2,3,3a,4-,5,
7,8,9,10-decahydro-benz/"e7-inden als öl.
IR: Banden
-18-
ΑΌ9883/1391
SCHERINGAG
_ 18 — Patentabteilung
Beispiel 3:
a) 0,83 g lß-Hydroxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroind-an-
5-on , 0,15g Paraformaldehyd und 0,6ml Fhenylmerkapten v/erden in
1,7 ml Triäthanolamin gelöst und 8 Stunden lang auf UO0C erhitzt.
Dann versetzt man die Mischung mit 5 i&l In Natronlauge,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein und erhält 1,25 g lß-IIydroxy-7aß-methyl-4-(phenylthiomethyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als Eohprodukt.
500 ml dieses Rohprodukts werden in 10 ml Dimethoxyäthan gelöst und mit einer Lösung von 1,1 ml 40/oiger Peressigsäure
in 5 ml Dimethoxyäthan versetzt.
Dann setzt man der Reaktionsniischung Wasser zu, extrahiert
mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert,
und man erhält 420 mg lß-Hydroxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-5,6,7>7a-'betrahydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 125-1260C.
äjß = +72° (Chloroform; c = 1%)
-19-
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SCHERINGAG
_ ig _ Patentabteilung
b) Unter den gleichen Bedingungen, welche im Beispiel Ib
beschrieben sind, werden 1,0 g lß-Hydroxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
hydriert, und man erhält 700 mg lß-Hydroxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
als öl. IR: Banden bei 2,8μ, 5,8μ, 7,56μ und 8,79μ
c) 1,05 S lß-Hydroxy-7aß-methyl-4~(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
werden mit 1 ml 3-Oxo-7,7-äthylendioxy-octansäure-äthylester,
50 mg Lithiumhydrid, 100 ml Fentan und 60 ml Benzol versetzt und 30 Minuten
lang unter Rückfluß erhitzt.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, cyclisiert und
decarboxyliert die erhaltenen Produkte wie im Beispiel Ic beschrieben und erhält 917 S 3ß-Hydroxy-3aß-methyl-6-(3',3l-äthylendioxy-butyl)-7-oxo-l,2,3,3a,4,5,7,8,9,10-decahydro-benz/e7-inden,
welches mit dem gemäß Beispiel 2c erhaltenen Produkt identisch ist.
a) 1,18 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen
-20-409883/1391
SCHERINGAG
- 20 - Patentabteilung
umgesetzt, und man erhält 0,56 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(phenyl
sulfonyl-methyl) -5,6,7 5 7a-t e tr ahydr oindan-5-on
vom Schmelzpunkt 1280C.
= +42° (Chloroform; c·= 1%
20
b) 1,0 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-5,6,7»7a-tetrahydroindan-5-on
werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen hydriert, und man
erhält 650 mg lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-perhydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 135-136 0C.
^° = +39° (Chloroform; c = 1%)
c) 180 mg lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4~(phenylsulfonylmethyl)-perhydroindan-5-on
werden unter den im Beispiel Ic angegebenen Bedingungen umgesetzt, und man erhält 145 mg
3ß-tert.-Butyloxy-3aß-äthyl-6-(3',3'-äthylendioxy-butyl)-7-oxo-l,2,3,3a,4,5,
7, 8 , 9, 10-decahydro-benz/"e7~inden als Öl.
ε249 = 1^ 500.
IR: Bande bei 6,0μ
Beispiel 5»
a) 1,11 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindsn-5-on
werden mit 1,0 ml 1-Hexylmerkaptan, 0,3 g Paraformaldehyd
-21-
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SCHERINGAG
" 21 " 233Ί997
und 2 ml Triäthanolämin versetzt und 20 Stunden lang auf
HO0G erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf,
wie im Beispiel 2a "beschrieben und erhält 1,1 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(l'-hexyl-ttcio-methyl)-5,6>7,7atetrahydroindan-5-on
als öl.
0,45 g lß-tert.-Butyloxy-7aß~methyl-4-(l'-hexyl-thio-methyl)-5,6,7i7a-tetrahydroindan-5-on
werden oxydiert, wie im Beispiel 2a beschrieben, und man erhält 0,42 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(l'-hexyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 51-54,5°C. ψ = +22° (Chloroform; c = 1%)
b) Unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen werden
1,0 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(l'-hexyl-sulfonylmethyl)-5,6,757a-tetrahydroindan-5-on
hydriert, und man erhält 710 mg lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-(l'-hexyl-sulfonyl-methyl)-perhydroindan—5-on
als öl.
IR: Banden bei 7,58μ und 8,8μ
c) Unter den im Beispiel Ic angegebenen Bedingungen werden 210 mg
lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-(1'-hexyl-sulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
umgesetzt, und man erhält I50 mg 3ß-tert.-Butyloxy-3aß-methyl-6-(3',3'-äthylendioxy-butyl)-7-oxo-l,2,3,3a,4,5,7,
8,9,10-decahydro-benz/"e7-inden, welches mit dem gemäß
-22-409883/1391
SCHERINGAG
— 22 — Patentabteilung
Beispiel lc hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 6:
380 mg lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on
werden mit 0,4 ml 3-0xo-7-chlor-6-octensäureäthylester, 100 mg Uatriumhydrid (80%ige Öldispersion)
und 70 ml Fentan versetzt und 30 Minuten lang unter Rückfluß
erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, cyclisiert
und de carboxyliert die erhaltenen Frodukte wie im Beispiel
Ic beschrieben und erhält 350 mg 3ß-tert.-Butyloxy-3aß-methyl-6-(3-chlor-2-butenyl)-7-oxo-l,2,3,3a,4,5,7,8,9,10-decahydro-
benz/e7-inden als öl.
ε250 = 13 200.
IR:Bande bei 6,0μ
Beispiel 7'·
380 mg lß-tert.-Butyl oxy-7aß-methyl-4-(phenyl sulfcnylriaethyl )-perhydroindan-5-on
werden mit 0,4 g Methyl-(2-oxo-6,6-phenylendioxy-heptyl)-sulfoxyd,
2C0 mg llatriumhydrid (8ü%ige öldispersion)
und 80 ml Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann
arbeitet man die Reaktionsmischung auf und cyclisiert das erhaltene
Produkt wie im Beispiel Ic beschrieben und erhält 3^0 mg
3ß-tert.-Butyloxy-3aß-methyl-6-(3',3'-phenylendioxy-butyl)-7-OXO-8-(methylsulfinyl)-1,2,3,3a,4,5,7,8,9,10-decahydro-benz/e7-inden
als öl.
ε248 = 1^ 100· IR:Banden bei 5586μ, 6,0μ, 6,75μ und 8,10μ
ε248 = 1^ 100· IR:Banden bei 5586μ, 6,0μ, 6,75μ und 8,10μ
40988-3/1391
-a 2 a-
SGHERINGAG
- Patentabteilung
Beispiel 8;
1,0 g lß-tert.Butyloxy-7aß-raethyl-4-(phenyl-sulfonylmethyl)-5,6,7i7a-tetrahydroindan-5-on
werden mit 50 ml Aceton und 0,5 ml Perchlorsäure versetzt, unter den im
Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen hydriert, aufbereitet,
und man erhält 730 mg lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on,
welches mit der gemäß Beispiel Ib hergestellten Verbindung identisch ist.
409883/1391
Claims (7)
1.) Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-Derivaten der
allgemeinen Formel I
(D,
worin
η die Ziffern 1 oder 2,
R-, eine niedere Alkyl gruppe,
X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine
freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe und
Die Gruppierungen
oder -C-R,
409883/T391
SCHERING AG
Patentabteilung
bedeuten, in denen
R2 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
Rn eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Acylgruppe und
Z eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere
Z eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere
Alkylsulfonylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
worin n, X, R-, und Rp die obengenannte Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Falladium-Kohle-Katalysators und eines
niederen Alkohols oder Ketons mit Wasserstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
-25-
409883/1391
3«.
SCHERINGAG
Patentabteilung
(la),
worin η, X, R-, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen,
hydriert und diese gewünschtenfalls in einem unpolaren Lösungsmittel mit einem Salz der allgemeinen iorrnel III
Z
'C-R,
'C-R,
R.
Me1
worin Z, R, und R^, die obengenannte Bedeutung besitzen
und Me^i-' ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom darstellt,
kondensiert.
-26-
4098 8-3/1391
SCHERINGAG
Patentabteilung
2.) Bicycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel Ia
(CH0)
2'n
(Ia),
worin
η die Ziffern 1 oder 2,
E-, eine niedere Alkyl gruppe,
Ep eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und
X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine
freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe darstellen.
3.) lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)- perhydroindan-5-on.
4. ) lß-Benzoyloxy-7aß-Eiethyl-4-(phenylsulf onyl-methyl)-perhydroindan-5-on.
5· ) lß-Hydroxy-7aß-niethyl-4-(phenyl sulf onyl-methyl)-perhydroindan-5-on.
409883/1391 -27-
6.) lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(phenylsulfonyl-methyl)-perhydroindan-5-on.
7.) lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-(l'-hexyl-sulfonyl-methyl)·
perhydroindan-5-on.
A09883/1391
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