DE2228474A1

DE2228474A1 - Neue bicycloalkan-derivate

Info

Publication number: DE2228474A1
Application number: DE2228474A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Eder; Gregor Dr Haffer; Juergen Dr Ruppert; Gerhard Dr Sauer; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-06-08
Filing date: 1972-06-08
Publication date: 1973-12-20
Also published as: CH579521A5; AT324298B; FR2187749A1; DK141993C; ZA733898B; BE800716A; DD108067A5; AU476686B2; DK141993B; CS166169B2; ES415399A1; HU167673B; IE37778L; AU5642473A; AR202894A1; NL7308078A; SE7601079L; IL42452A; IL42452A0; GB1431819A

Description

Die Erfindung betrifft neue Bicycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel I

(D,

η die Ziffern 1 oder 2,
X die Gruppierungen

-CH₂-Z₂-R^, -CH=C-R₅, -CH₂COOR^ oder -CH₂CN, Y eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe, Z-, und Zp eine freie oder ketalisierte Carbonyl gruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe,

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SCHERiNG AG

*- ~ Patentabiejleyjo Q / *7 /

U ein Halogenatom,

R-, , Ro und R₇ eine niedere Alkylgruppe und IL· eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.

Als niedere Alkylgruppen E-, , Ep und R-, kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel: der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest. Besonders bevoi'zugte Beste R-, , Rp und S, sind der Methyl- oder Äthylrest.

Als Alkyl-, Aryl- oder Aralkyreste R₁, kommen vorzugsv;eise Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Reste R^ sind beispielsweise: der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest.

Als Dialkoxymethylengruppen Y eignen sich vorzugsweise solche Gruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen. Geeignete Reste Y sind beispielsweise die Dimethoxymethylen-, Diäthoxymethylen-, Dipropyloxymethylcn- oder Dibutyloxymethylengruppe.

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SCHERiNG AG

_ ζ Palentobleilung

Di'o Gruppen Z-, und Zp können eine freie oder ketalisierto Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe bedeuten. Als geeignete ketalysierte Carbonylgrupxjen Zp seien beispielsweise genannt: die 1,2-Äthylend ioxy-methylengruppe, die 1,3-Propylendioxymethylengruppe, die 2,3-Butylendioxy-methylengruppe, die 2^/,2-Dimethyl~l';3-propylcndioxy~methylerip;rupi)e , die 2,4-Pentylendioxy-methylengruppe oder die 1,2-Phenylendioxyme thyl engruppe. Als veresterte Hydroxyraethylengruxrpen Z-, oder Zp können vorzugsweise solche Gruppen verwendet werden, deren Esterreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen. Als geeignete Esterreste seien beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyr.yloxy-, Trimethylacetoxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-oder Benzoyloxyrest. Geeignete verätherte Hydr oxyme thyl engruppe η Z-, oder Zp sind vorzugsweise Alkoxymethylengruppen oder Aralkoxymethylengruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise genannt: der Methoxy-, Ä'thoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest.

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SCHERING AG

Patentabteilung

Als Halogenatome U eignen sich vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Bicycloalkan-Derivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II),

worin n, E-, und Z-, die gleiche Bedeutung wie in Formel' I besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem Vinylketon der allgemeinen Formel III oder einem gegebenenfalls ketalisierten ß-Halogenketon der allgemeinen Formel IV

0 X-(CH₂)^C-CH=CH₂ (III) X-(CH₂^-Y-CH₂-CH₂-W (IV) worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und

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SCHERiNG AG

Patentabteilung

W ein Halogenatom darstellt, alkyliert und gewünschtenfails eine gegebenenfalls vorhandene freie Carbonylgruppe mit niederen Alkoholen ketalisert.

Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man als basische Katalysatoren bevorzugt Alkalialkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, Alkalihydride, Älkaliainide oder quartäre Ammoniumbasen* Als basische Katalysatoren seien beispielsweise genannt: Natriumhydrid, Natriumamid, ITatriumisopropanol, Natrium-tertiär-butanol, Kalium-tertiär-butanol, Lithiumamid, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Triraethylbenzylammoniumhydroxyd. Verwendet man als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgenäße Verfahren Vinylk'etone der Formel III, so verwendet man zweckmäßigerweise 0,01 mol bis 1,0 mdl basischen Katalysator pro mol Vinylketon. Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel IV durch, so ist es erforderlich den basischen Katalysaotor im Überschuß anzuwenden, um den bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.

Die Anlagerung der Vinylketone oder ß-Halogenketone wird in inerten Lösungsmitteil durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel

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SCHERiNG AG

sind beispielsweise polare Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, 2,2^l-Dimethoxy-diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol, Butanol-(2) oder tertiär-Eutanol oder dipolare' aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Ii~Kethylpyrrolidon oder Hexainet'hyl-phosphorsäiiretriaffiid. Andererseits ist es aber auch möglich für diese Reaktion Lösungsmittelgemische aus den obengenannten Lösungsmitteln und relativ unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, anzuwenden.

Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von etwa -50 ⁰C bis -HOO ⁰G durchgeführt. Verwendet man für die Reaktion Vinylketone der allgemeinen Formel III, so arbeitet man vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 ⁰C und 4-50 °C; bei der Verwendung von Verbiß- _y düngen der Formel IV arbeitet man vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -50 C und4-50 ⁰C.

Für den Fachmann ist es überraschend, daß die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Vinyl- ketonen der Formel III oder den Verbindungen * der Formel IV weitgehend selektiv verläuft, denn es ist bekannt, daß man bei der Alkylierung von Verbindungen der Formel II

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SCHERIiMG AG

π _ Patentabteilung

normalerweise Gemische verschiedener Alkylierungsproduktc erhält.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe Y eine freie Carbonylgruppe ist, können gewünscht enf alls anschließend rait niederen Alkoholen ketalisiert werden und man erhält Verbindungen der Formel 1, in denen die Gruppe Y eine Dialkoxymethylengruppe ist. Diese Ketalisierung erfolgt vorzugsweise in der Weise, daß man die Verbindungen mit Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren umsetzt. Geeignete Alkohole sind niedere Alkohole mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Geeignete saure Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure, LevnLssäuren, wie Bortrifluorid oder Phenole, wie p-Nitrophenol oder 2,4— Dinitrophenol. Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel, wie zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Calziumsulfat zusetzt. Andererseits eignen sich als wasserbindende Mittel auch sehr gut die Orthoameisensaureester oder Aceton-dialkylketale der

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SCHERING AG

- 8 - Patentabteilung

Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet. Die Ketalisierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20 ⁰C und +80 °C durchgeführt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie eignen sich insbesondere dazu, pharmakologisch wirksame Steroide totalsynth.eti.ocli
herzustellen.

Das nachfolgende Formelschema zeigt eine Anwendungsmöglichkeit von V/erbindungen der Formel I mit Y in der Bedeutung einer Dialkoxymethylengruppe im Rahmen der Steroidtotalsynthese:

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SCHERING AG

Patentabteilung

(I¹) (V)

(VI) (VII)

(VIII)

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SCHERING AG

Patentabteilung

In diesem Formelschema haben X, Z-, , Ii, und η die
obengenannte Bedeutung und V stellt eine niedere Alkylgruppe dar.

Dieser Syntheseweg kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:

Man erhitzt die Verbindungen der Formel I' in Benzol unter Zusatz von 0,01 Mol Malonsäure und erhält die Verbindungen der Formel V. Falls der Substituent Z-, eine Carbonyl gruppe ist, kann man diese anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Die Verbindungen der Formel V lassen sich
überraschenderweise stereospezifisch mit'katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrieren und man erhält die Substanzen der Formel VI. Diese Hydrierung kann etwa in der Veise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der
Formel V in Äthylacetat löst und dann mit Wasserstoff
unter Verwendung von Palladium-Tierkohle als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Verbindungen der Formel VI werden in Äthanol gelöst, unter Zusatz von katalytischen Mengen Salzsäure 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und man erhält die Substanzen der Formel VII. Es ist nicht erforderlich, die Substanzen der Formel VII zu

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— 11 — Patentabteilung

isolieren, sondern man kann das erhaltene Reaktionsgemisch mit überschüssigem Natriummethylat versetzen, anschließend ca. 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzen und erhält die Verbindungen der Formel VIII. Die Weiterverarbeitung der Substanzen der Formel VII und VIII zu pharmakologisch wirksamen Steroiden ist bekannt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:

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_ ·]ρ Patentabteilung

B e i s'ρ ie! 1: ' 2 2 2 8 4 7 A

a) 162 g 5-Oxo-hexanoiiitril werden in 1 1 Toluol gelöst, mit 243 ε Brenzcatechin und 3 g p-Yoluolsulfonsäure versetzt und 24 Stunden lang am Wasserabscheider erhitzt.

Man läßt die lieaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit 1 Liter Benzo] und wäscht die organische Phase mit 1 η !Natronlauge und verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird .im Hochvakuum destilliert und ergibt 246,5 £ 5 > 5-o-Phenylendioxy-hexanonitril.
^KP O.ltorr = 106°-110 °C

b) 183 6 5>5-o-Phenylendioxy-hexanonitril v;erden in 1830 ral Toluol gelöst, die Lösung auf -50 ⁰C gekühlt, innerhalb von einer Stunde mit 790 ml einer 205-oigen Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol versetzt und anschließend eine Stunde lang bei -50 C gerührt. ·

Dann säuert man die Reaktionsmischung mit 4 η Salzsäure auf υ = 3 an, verdünnt mit einem Liter Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein.

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SCHERING AG

— I5 "" . Patentabteilung

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 174· g 5, 5-c—Phenylendioxy-hexanal.
O,0₅torr = 9O°-92 ⁰C.

c) 40 g Magnesiumspäne werden in 800 ml Tetrahydrofuran mit Vinylchlorid umgesetzt, die erhaltene Lösung auf -JO C

5,5-gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von 173 g/o-Phenylendioxy-hexanal in 1800 ml Tetrahydrofuran versetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei -30 ⁰C aufbewahrt. Dann versetzt man die Mischung tropfenweise mit 260 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung, filtriert und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein.

Der Rückstand wird in 2000 ml Aceton gelöst, die Lösung auf -10 ⁰C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit 200 ml Jones Reagenz (eine wässrige Lösung, enthaltend 267 g Chrom-(VI)-oxyd und 230 ml konzentrierte Schwefelsäure pro Liter) versetzt.

Man läßt die Mischung eine Stunde lang stehen, versetzt sie mit 100 ml Methanol und 7OOO ml Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 172 g 7>7-o-Phenylendioxyl-octen-3-on.

0,002torr ^{β 8R}"⁹² °^C '

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— 14 — Patentabteilung

d) 23 g 7,7~o~Fhenjlenä±oxy~l~octen~$-on v/erden in I50 nil Chloroform gelöst und auf etwa 0 ⁰C. gekühlt. Dann leitet man 30 Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff durch die Lösung, destilliert das Chloroform bei 20 ° Badtemperatur im Vakuum ab und erhält 23,9 g l-Chlor~7,7-o-phenylen~ dioxy-octan-3-on.

e) 17 g lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on löst man in 200 ml absolutem Dirnethoxyäthan und kocht nach Zugabe von 2 g Natriumhydrid 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die Lösung auf -20 bis -30 ⁰C abgekühlt und innerhalb einer Stunde eine Lösung von 21,5 g l-Chlor-7,7-o-phenylendioxy-octan-3-on in 80 ml absolutem Dimethoxyäthan zugetropft. Nach der Zugabe läßt man die Eeaktionslösung im Verlaufe von 3 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Nach weiteren 3 Stunden werden 50 ml gesättigte primäre Natriumphosphat-Lösung zugefügt und. aufgearbeitet.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Hexan-Aceton-Gradienten gereinigt. Man erhält 22,4- g lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-4~ (7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-oetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl. IR-Banden bei 5i86yu; 6,00λι; 6,72yu und 8,1ja. =+46° (c«l, Benzol).

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SCHERiNG A

_ JK — Patentabteilung

f) 10,3 g-lß-text.-Butyloxy~7aß-meth^'-l-^-(7^l ,7'-ophenylendioxy-3' -keto-octyl)-5,6,7,7a-tetra.hydroindari~5-on werden in 100 ml absolutem Methanol und 10,5 wl ortho-Ameisensäurotrimethylester gelöst. Dann kühlt man auf ' 0 ⁰C ab und fügt 1,5 ml 0,5%ig^e methanolicche p-Toluolsulfonsäurelösung zu, rührt 4- Stunden bei 0 C. Dann gießt man die Keaktionslö'sung auf 500 ml eiskalte verdünnte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Äther um.

Man erhält 9,95 S lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl~4--(3',3'- * dimethoxy-7', 7' -o-phenylendioxy-octyl)~5,6,7,7a-tetrahydroindan~5-on vom Schmelzpunkt 132-134 ⁰C. =+42,5° (c = 1, Benzol).

Beispiel 2: .

a) 12 g rac. lß-tert.-ButylDxy-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-" 5-on löst man in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und fügt

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~ Io ~ Patentabteilung

'400 mg Natriuiahydrid zu. Unter Arcon als Schutzgas wird dann 'bis zum Ende der Wasserstoff-Entwicklung unter Rückfluß gekocht, anschließend die Lösung auf O ⁰C abgekühlt. Unter Rühren tropft man dann innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 13 β 7,7-o-Phenylendioxy~l-octen~3--on in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tax und rührt bei O C weitere 30 Stunden. Pas aus der üblichen Aufarbeitung resultierende Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und man "erhält 10,5 β lß~tert.-Butyloxy-7aßäthyl~4~ (7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on als farbloses Öl. IR-Banden bei 5,85/U, 6,05/J-, 6,75>u. und 8,1 yu.

b) 3,8 g rac. lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(7',7'-ophenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7.a~tetrahydroindan-5-on v;erden v/ie in Beispiel If mit Methanol und ortho-Aneisensäuretrimethylester bei 0 ⁰C umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,81 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(3',3'-dimethoxy-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl.
IR-Banden bei 6,06yu, 6,75/i und 8,1yu.

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— ly — Patentabteilung

Beispiel 3:

a) 15,8 g 7~0hlor~l,6-octadien-3-on werden in I50 ml absolutem Chloroform gelöst und auf 0 °C gekühlt. Dann leitet man in die Mischung 30 Minuten lang "irockenen Chlorwasserstoff, engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält 16,5 g 1^-Dichlor-ö-octen-J-on als farbloses Öl. IR: Banden bei 5,86 λχ und 5,97/U.

b) 11 g rac. Trimethylacetoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-. indan-5-on v/erden in 100 ml Dimethylformamid und 50 ml

Benzol gelöst und nach Zugabe von 1,3 g Natriumhydrid unter Argon auf 60-70 ⁰C erwärmt.

Nach 3 Stunden ist die Wasserstoff-Entwicklung beendet. Es wird auf -10 ⁰C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 8,9 g l,7~Dichlor-6-octen-3-on zugetropft. Nach der Zugabe wird 15 Stunden bei 0 C weitergerührt. Anschließend wird wie in Beispiel Ie verfahren und man erhält 9,7 S lß-Trimethylacetoxy-7aßmethyl-Λ-(7'-chlor-3'-keto-6·-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses Öl.
IR: Banden bei 5,85yu, 6,00yu. und 5,79 λχ.

^c) 3,2 g rac. lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-^-(7^l-chlor-3^l~keto-6^l-octenyl)-5,6,7,7.a-tetrahydroindan-5-on werden

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Q Patentabteilung

wie in Beispiel If mit 3,5 ml ortho-Ameisensäureester und 30 ml absolutem Methanol unter Katalyse von p-Toluolsulfonsäure bei 0 ⁰C umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,12 g lß-Trimethylacetoxy^aß-methyl-^- (7'-chlor-3',3'~dimethoxy-6'-octenyl)~5,6,7,7a-tetrahydro indan-5-on als farbloses ül.

IR: Banden bei 5,77vii und 6,07 /U.

Beispiel 4:

a) 5,2 g rac. lß-Trimethylacetoxy-7aß-raethyl~5,6,7,7a~

'tetrahydroindan-5-on v/erden mit 0,63 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Benzol bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung auf 60 C erhitzt. Han kühlt dann auf -10 ⁰C ab und tropft eine Lösung von 4,3 B 7-Chlor-5-keto~ heptansäureiaethylester in 10 ml absolutem Benzol innerhalb von 20 Hinuten zu und läßt 16 Stunden bei 0 C stehen. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und man erhält das lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4--(3'-keto-6'-methoxycarbonyl-hexyl)-5>6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl.
IR: Banden bei 5,78yu und 6,05yu.

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SCHERiNGAG

_ 2_Q — Paicnlabtoilutig

b) 6,4- g r.ac. lß-Tirimethylacetoxy-7aß-methyl~^/l-~(3^l-keto-6^I-carbonyl-hexyl)~5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden in 50 ml Toluol und 10 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst, auf 0 ⁰C abgekühlt und mit 3 mg p-Toluolsulfonsäure vorsetzt. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei 0 ⁰C wird normal aufgearbeitet, das Rohprodukt aus Äther iiiakristallisiert und man erhält 6,1 g iß-Trimethylacctoxy^aß-methyl-^l-O',3'-dimethoxy-6'-methoxycarbonyl~hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 101-103 C.

Beispiel

a) 23 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-5,6,7,?a-tetraliydroindan-5-on werden in 2^0 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 2,5 β Hatriumhydrid unter Argon 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Dann kühlt man auf -30 ⁰C₁ tropft innerhalb von einer Stunde 22 g 7-Chlor-5-keto-heptansäureäthylester in 100 ml absolutes Tetrahydrofuran zu, läßt die Mischung 2 Stunden lang bei • -30 ⁰C stehen und dann im Verlauf von 16 Stunden auf

'Baumtemperatur kommen. Man arbeitet das Geraisch auf wie im Beispiel Ie beschrieben und erhält 20,4 g lß-tert,-Butyloxy-7aß-raethyl-^zl—(3'-keto-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7i7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses Öl. ^- =+49° (c = 1, Benzol).

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— 20 — Patentabteilung

b) 5g lI3-tert.-Buty].oxy-7aß-inethyl-^-(3^l-keto-6^l-ä-thoxycart»onyl-hoxyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on setzt man nach Beispiel If mit Methanol und ortho-AmeisentrimethyIester und katalytischer! Mengen p-Toluolsulfonsäure bei 0 G um, arbeitet auf und erhält lß-terb.-Butyloxy-?aß-methyl-4_(3',3'-diinethoxy-G'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on als farbloses 01. IR: Banden bei 5,76 xl und 6,04 yu

= 1, Benzol)

Beispiel 6 '

a) I32 g 5-Oxo-hoxanonitril werden in 700 ml Benzol gelöst mit 150 g 2,2-Diiflethyl-propandiol und 2 g p-Toluolsulfonsäure A^ersetzt und 24 Stiuiden lang am V/asserabscheider erhitzt. Dann läßt nan die Mischung erkalten, versetzt sie mit 150 ml gesättigter Natriumliydrogenkarbonatlösung und arbeitet wie üblich auf. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Hochvakuumdestillation gereinigt und man erhält 207 g 5,5-(2',2^l~ Dimethyl-pirpylendioxy) -hexanonitril.

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SCHERING PG

— 21 — Patentabteilung

b) 75 S 5i5-(2^!,2'-Dimethyl-propylendioxy)-hexanonitril werden

in 750 ml absolutem Toluol gelöst, die Lösung auf ~50°C . gekühlt und tropfenweise mit 315 ml einer 20%igen Diisobutyl- * aluminiumhydrid-Lösung in Toluol versetzt. Man rührt die Nir.ch.ung noch eine Stunde bei -50 C , fügt innerhalb von 10 Minuten

• 500 ml gesättigte Hatriumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt weitere 5 Stunden bei Räumtemperatür und arbeitet wie üblich auf. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Aluminiuinoxyd

• Säule gereinigt und man erhält 57*3 g 5,5~(2',2^!-Dimethylpropylendioxy)-hexanal als farbloses öl.

IRrBandenbei 5₅8μ.

c) 23 g 5»5-(2' ,2'-Dimethyl-propylendioxy)-ne:x:anal v;erden v.^rie in Beispiel 1 c Absatz 1 beschrieben mit Vinylniagiiesiujachlorid .umgesetzt. Dann löst man das erhaltene Rohprodukt in 5OO mlabsolutem Methylenchlorid, versetzt die Lösung mit 200 mg Hydrochinon und 300 g aktivem Braunstein und schüttelt die Mischung 8 Stunden lang. Man filtriert, engt die Lösung in Vakuum ein, reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und erhält 17₅3 g 7_?7-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-l-octen-3-on als farbloses öl. IR:Bandenbei 5

d) 5 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl~5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden in 50 ^l absolutem Dimethoxyäthan gelöst und mit

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Patentabteilung

einer Lösung von 100 mg Natrium in 5 rol Isopropanol versetzt. .15 Minuten nach der Zugabe tropft man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 5,8 g 7,7~(2'^'-Dimethyl-propylendioxy)-l-octen-3-on in 20 ml absolutem Dimethoxyäthan zu und rührt anschließend 40 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 10 ml gesättigter primärer Natriumhydrogenphosphat-Lösimg wird wie im Beispiel 1 f aufgearbeitet und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mittels Hexan-Aceton Gradienten gereinigt. Man erhält 3,75 E lß-tert.-Butyloxy- ■ 7aß-methyl-4-/7',7·-(2'',2■'-dimethyl-propylendioxy)-3'-keto-oct yl7-5,6,7,7a~tetrahydroindan-5-on.

IR:Banden bei 5,86 μ und 6,03 M·
/q/^⁰= ₊ 4_7j5o ^ _{c= ls} Benzol)

e) 7,8g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4~/7',7'-(2··,2'·-dimethylpropylendioxy)-3'-keto-octyl7-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5~on löst man in 80 ml absolutem Äthanol und 10 ml ortho-Ameisensäuretriäthylester. Dann wird auf 0 C abgekühlt und 5 mg p.Nitrophenol zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 7 Stunden bei 0⁰C wird in 500 ml verdünnte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Es werden 7,95 g lß-tert^Butyloxy-7aß-methyl-4-~/3·,3'-diäthoxy-7¹,7'-(2^I·,2''-dimethyl-propylendioxy)-octyl7-5,6,7,7a-tetra-• hydroindan-5-on als farbloses Öl erhalten. IR: Bande bei 6,05 μ

a + 42° (c»l, Benzol)

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SCHERING AG

" Patentabteilung

Beispiel ?

33j5 E rac.-7a-riethyl-5,6,7,7^a-tetraliydroindan-l,5-dion werden in ^50 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst, die Lösung mit "5₅1 ε Natriumhydrid versetzt und in einer Argon Atmosphäre 5 Stunden lang bei 5O°-55°C gerührt. Dann kühlt man auf ~10°C ab, tropft innerhalb von 30 Minuten eine Lösung \^γοιι 57 C 7,7-o-Phenylendio3qy~l~chlor~octan-3-on ^ⁿ 500 ml absolutem Dimethoxyäthan zu und rührt 6 Stunden lang bei O⁰G.

Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Natriumdihydrogenphosphat-LÖsung und arbeitet die Reaktionsmischung auf.

Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Hexan-Aceton Gradient über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält 3^>95 S rac.-7a~Methyl-4~-(7', 7' ~o-phenylendioxy-3' -keto~octyl)-5->6₅ 7> 7a-tetrahydroindan-l,5-dion als hellgelbes öl.

IR : Banden bei 5,73 μ, 5,86 μ, 6,07 μ, 6,73μ und 8,1 μ.

b) 32,1 g rac.-7a-Methyl-4-.(7',7^l-o-phenylendioxy~3^t-keto~octyl)-5i6_i7_i7a-tetraliydroindan-l,5-dion werden in 300 ml Methanol und 32,1 ml Orthoameisensäureester gelöst, die Lösung auf O⁰C gekühlt, mit ^LV ml einer 5%lgeix methanolischen p-Q?o3A?clsulfonsäurelösung versetzt und ¹I Stunden lang bei O⁰C aufbewahrt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 1 1 eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die riethylenchlorid~Baase mit 15%iger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 31,2 g rac.-Ya-Methyl~4-(3', 3'-dimeth- -7¹J?¹-o-phenylendioxy~octyl)-5 > 6,7 j7a-tetrahydroindan-

1,5-dion als gelbes Öl.

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IR : Banden bei 5,7^ μ, 6,07 μ, 6,73 μ und 8,09 μ. - 2h -

Claims

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- 2^ - Patentabteilung

Patentansprüche :

1.) Bicycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel I

worm

η die Ziffern 1 oder 2,
X die Gruppierungen

-CHo-Zo^-Ro ι -CH=C-R₂1 —CHo-COOR/, und -CH Y eine Carbonylgruppe oder Dialkoxymethylengruppe, Z-. und Zp eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-

methylengruppe,
U ein Halogenatom

R,, R₂ und R, eine niedere Alkylgruppe und R_a eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.

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~ *-0 " Patentabteilung

.2. ) lß-tert. -Butoxy^aß-methyl-^--(7' , 7 · -o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

3.) lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-^~(7¹-chlor-3'-keto-6' -octenyl) -5,6,7 ·> 7a-tetrahydroindan-5-on.

4.) lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-6'-äthoxycax'bonylhexyl)-5,6,7» 7a-tetrahydroindan-5-on.

5.) lß-tert.-Butyl-7aß-methyl-^-/T ,7'-(2",2"-dimethylpropylendioxy ) -3-ket o-octjT/-<? ,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

6. ) lß-tert. -Butoxy-7aß-äthyl-4--(7' , 7' -o-phenylendioxy-

3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

7. ) lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4--(3 · -keto-6' -

methoxycarbonyl-hexyl) -5,6,7, 7a-"t e trahydroindan-5-on.

8.) lß-tert.-Butyl-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-7',7'-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

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— 26 — Patentabteilung

9.) lß-Trimethyl.acetoxy-7aß-methyl-4-(7'-chlor-3^I ,3'-dimethoxy-6'-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

10.) lß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-4--0' , 3'-dimethoxy-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7 ^a-tetrahydroindan-^-on.

11. ) lß-tert. -Butoxy-7aß-methyl-4-/2"' , 3 ' -diäthoxy-7' , 7' (2",2"-dimethyl-propylendioxy)-octyl7-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on.

12.) lß-tert.-Butoxy-7aß-äthyl-4-(3',3'-dimethoxy-7¹,7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

13.) lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-6'-methoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

.) Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-Derivaten der allgemeinen Formel I

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Patentabteilung

(D,

-CH₂-COOR₄ und -

η die Ziffern 1 oder 2,

X die Gruppierungen

-CH₂-Z₂-E₂, -CH=C-R₅,

Y eine Carbonylgruppe oder Dialkoxyinethylengruppe, Z-, und Z₂ eine freie oder ketalisxerte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-

methylengruppe,
U ein Halogenatom

R-, , Ro und R, eine niedere Alkylgruppe und R^ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten,

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Patentabteilung

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin η, R-, und Z-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem Vinylketon der allgemeinen· Formel III oder einem gegebenenfalls ketalisiertem ß-Halogenketon der allgemeinen Formel IV

0
X-(CH₂)2-8-CH=CH₂ (III) X-(CHg)₂-Y-CH₂-CH₂-W (IV)

worin X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und W ein Halogenatom darstellt, alkyliert und gewunschtenfalls eine gegebenenfalls vorhandene freie Carbonylgruppe Y mit niederen Alkoholen ketalisiert.

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Patentabteilung

15) 7a-Methyl-4-(7\7'-o-phenylendioxy-3-i-ketö-octyl) 5,6,7,7a-"te"trahydroindan-1,5-dion

16) 7a-Metliyl-4-(3 ;3^dimetliöxy-717-i-o-phenylendioxyoc tyl )-5,6,7,7a-t etrahydroindan-1,5-dion

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