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Verfahren zur Herstellung von neuen desA-8teroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen desA-Androst (oder Pregn) -9-en-5- - onen der Formel
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der X ein Wasserstoffatomdarstellt, worin R eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe; R1 und R2 zusammen eine 17ss-Hydroxy-17α-niederalkancarbon- säurelactongruppierung; R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe ; R, ein Wasserstoff-oder Fluoratom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe ;
R, ein Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy- gruppeundR ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten und wobei eine 20-Ketogruppe auch in geschützter Form vorliegen kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein desA-Androstan- (oder
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Pregnan)-5-on der allgemeinen Formel
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in der D, T und X die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom darstellt und D, T und X die obige Bedeutung haben, halogeniert und die Verbindung der allgemeinen Formel III dehydrohalogeniert.
Unter der Bezeichnung "nieder" sollen Gruppen mit bis zu 6 C-Atomen verstanden werden.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist z. B. die Acetylgruppe. eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z. B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle vier Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Eine 17 ss -Hydroxy-17a -niederalkancarbonsäurelactongruppierung entspricht der Teilformel
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Die Dehydrohalogenierung kann z. B. durch Behandlung mit Zink und Natriumacetat in essigsaurer Lösung bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 80 C, durchgeführt werden. Mit Ausnahme der 5-Oxo- gruppe werden Oxogruppen vor der Halogenierung zweckmässig geschützt.
Der Schutz einer 17-Oxo-oder 20-Oxogruppe erfolgt geeigneterweise durch Überführung in ein 17-oder 20-Ketal durch Reaktion mit einem Niederalkandiol.
Eine Dihydroxyacetonseitenkette in 17-Stellung (z. B. in einer Verbindung der Formel V mit R6 = Hydroxy) kann durchBildung einer 17, 20 ; 20, 21-bis-Methylendioxygruppe oder durch Bildung eines 17, 21-Acetals oder-Ketals oder durchBildung eines 17, 21-Diesters geschützt werden. Das 17, 21-Acetal oder-Ketal und der 17, 21-Diester hindern die 20-Oxogruppe an der Teilnahme an unerwünschten Nebenreaktionen. Die verschiedenen oben erwähnten Schutzgruppen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch schwach saure Hydrolyse, entfernt werden.
Ist weder eine 17a-Hydroxygruppe noch eine 21-Hydroxygruppe anwesend, kann eine 20-Oxogruppe durch Reduktion zur 20-Hydroxygruppe geschützt werden ; z. B. kann eine 17-Acetylseitenkette durch Überführung in eine 17- (a-Hydroxyäthyl) -Seitenkette geschützt werden. Die Regenerierung der 17- - Acetylseitenkette kann durch übliche Oxydationsmethoden, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, bewerkstelligt werden. Auch eine 17-Oxogruppe kann zu einer 170-Hydroxygruppe reduziert werden, aus der sie, wie oben beschrieben, durch Oxydationregeneriert werden kann. Die 20-Hydroxy- oder 17ss-Hydroxygruppen können selbst wieder, z.
B. durch Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Capronsäure, geschützt werden.
Die oben erwähnten 170 :.. 21-Acetale und-Ketale werden bevorzugt durch Reaktion eines einfachen Acetals oder Ketals. z. B. eines Niederalkylenglykolacetals oder-ketals eines geeigneten Aldehyds oder Ketons mit den zu schützenden Gruppen erhalten.
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droxygruppierung ein Acetal oder Ketal der Formel
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in der P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere Polymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.
Bei Verbindungen der Formel II, die ein zu einer Oxogruppe a-ständiges Halogenatom enthalten, ist es angezeigt, dieses Halogenatom gegen Dehydrohalogenierung zu schützen. Eine solche Gruppierung mit einem zu einer Ketogruppe a-ständigen Halogenatom liegt in den Verbindungen der Formel II vor,
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einem 17a- oder 21-Halosubstituenten der Halogenierungs-Dehydrohalogenierungsreaktionsfolge unterworfen wird, so ist es zweckmässig, zuerst den 17a- oder 21-Halosubstituenten zu schützen, z. B. durch Ketalisierung der 20-Oxogruppe.
Die Isolierung der desA-Androst (bzw. Pregn)-9-en-5-one der Formeln XII, XV und XVI kann mit den üblichen Mitteln, z. B. durch Säulenchromatographie bewerkstelligt werden.
DieAusgangsverbindungen der allgemeinen Formel H können z. B. wie folgt hergestellt werden :
Man unterwirft ein 3-Keto-4-dehydrosteroid der allgemeinen Formel
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der Ozonolyse, wobei eine 5-Oxo-3, 5-seco-A-norandrostan-3-säurebzw. 5-Oxo-3, 5-seco-A-nor- pregnan-3-säure der Formel
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sind Verbindungen der 17ss-Pregnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben ist.
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tropfenweise mit 0, 684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfitlösung und 5 ml 2n-Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Äther geschüttelt.
Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat wurde die Lösung 45 min auf 100 erwärmt, danach gekühlt, in 11 Äther gegossen, mit Wasser, ln-Salzsäure, 2n-Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 1, 2 g Natriumacetat und 1,2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 10 min auf 80 erwärmt. Es wurde dann in 11 Äthylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chromatographiert.
Die mit Benzol und Benzol mit 1/2% Äthylacetat erhaltenen Fraktionen lieferten Ausgangsmaterial, die
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3, 2 g 17α-Äthyltestosteron in 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Äthylacetat wurde bei-70 (Aceton-Trockeneisbad) bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert. NachDurchleiten von Sauerstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml 30%igem Hydrogenperoxyd 24 h bei 0 bis 50 belassen. Danach wurde zur Trockene eingedampft, in 1500 ml Äther gelöst und mit 2n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser ge-
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Eine Lösung von 1, 5 g 17α-Ä-thyl-17ss-hydroxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure in 100 ml Methanol wurde mit 2n-Natriummethylatlösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der 17a-Äthyl-17B-hydroxy-5- - oxo-3. 5-seco-A-nor-androstan-3-säure als Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum ( < 0, 1 mm) bei 285 bis 295 2 1/2 h pyrolisiert.
Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhal-
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tene sirupöse Rückstand an 60 g Florisil chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 0, 50/0 Äthylacetaterhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 94 bis 950 (aus Petroläther). Die mit Benzol mit 2 und 51o Äthylacetat eluierten Frak-
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lutem Äthanol wurde 1 Äquivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Produkt als 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 89 bis 950 (aus Petrol- äther-Äther) identifiziert.
Beispiel 2 : a) Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 17ss-Hydroyx-10α-desA-andro- stan-5-on gemäss Beispiel 1 erhält man 17ss-Hydroxy-desA-androst-9-en-5-on. b) Durch Oxydation von 17ss-Hydroxy-desA-androst-9-en-5-on mit eiger Chromsäure in 900/oiger Essigsäure wird DesA-androst-9-en-5, 17-dion, Schmelzpunkt 123 bisl23, 5 (ausCyclohexan) :
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a -desA-pregnan-5-on gemäss Beispiel 1 erhält man 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en- - 5-on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Durch Acetylierung von 16α-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on mit einem Äquivalent Acetanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur während 2 h und anschliessendemEinengenzumTrocknen im Vakuum wird 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on erhalten, daraus durch Ozonolyse die 16α-Acetoxy-20-äthylendioxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure.
Aus der Säure werden durch Pyrolyse des Natriumsalzes und Reacetylierung mit Acetanhydrid und
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- 20 - äthylendioxy -10a-desA-pregnan-5 -on únd 16a-Acetoxy-20-äthylendioxy-- desA-pregnan-5-on gemäss Beispiel 1 wird 16a-Methyl-20-äthylendioxy-desA-pregn-9-en-5-on erhalten.
Zwecks Herstellung des Ausgangsmaterials wird 3ss-Hydroxy-16α-methyl-pregn-5-en-20-on in Benzollösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator mit Äthylenglykol ketalisiert. Pyri-
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des so erhaltenen 3 ss-Hydroxy-16ct-methyl-20-äthylendioxy-pregn-4-ens- en -5 -on.
Zwecks Herstellung des Ausgangsmaterials wird 7α,17α-Dimethyltestosteron zu 7α,17α-Dimethyl- - 17ss-hydroxy-5-oxo-3, 5-seco-A-nor-androstan-3-säure ozonolysiert. Die Säure wird als Natriumsalz pyrolysiert. Man erhält 7cC, 17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-10α-desA-androstan-5-on und 7a, 17a-Dimethyl-17ss-hydroxy-10ss-desA-androstan-5-on.
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Dehydrobromierung gemäss Beispiel 1 17a-Methyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
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17a-Methyl-178-hydroxy-5-oxo-3, 5-- pregnan-5-on gemäss Beispiel 1 erhält man 11α,20ss-Diacetoxy-desA-pregn-9-en-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
6 g 11α,20ss-Diacetoxy-pregn-4-en-3-on werden in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Äthylacetat bei -700 ozonisiert. Nach Entfernen des Methylenchlorids durch Vakuum-Destillation wird die Lösung mit Äthylacetat auf 100 ml verdünnt, mit 5 ml 300/oigem Hydroperoxyd versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 11 Äther aufgenommen und die Lösung zehnmal mit 50 ml-Portionen 2n-wässeriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Aus dem Extrakt wird durch Ansäuern mit eiskalter konzentrierter Salzsäure kristalline 11α, 20ss-Diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure erhalten.
Eine methanolische Lösung von 5 g 11α,20ss-Diacetoxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor pregnan-3-säure wird mit 1/2 Moläquivalent Natriumcarbonat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Zusatz von 5 g Kaliumacetatwirdbei 0, 02 mm Hg und 2950 pyrolisiert. Das Sublimat wird an Silicagel chromatographiert und gibt lTfx, 20ss-Diacetoxy-10ss-desA-pregnan-5-on.
Beispiel 8 : Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-10α-desA- -androstan-17α-yl)-propionsäurelacton gemäss Beispiel 1 wird 3- (17ss-Hydroxy-5-oxo-desA-androst-9- -en-17α-yl)-propionsäurelacton erhalten.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird 3-(3-Oxo-17ss-hydroxy-androst-4-en-17α-yl)-propion-
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ozonolysiert.
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