DE1795500A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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DE1795500A1 DE19651795500 DE1795500A DE1795500A1 DE 1795500 A1 DE1795500 A1 DE 1795500A1 DE 19651795500 DE19651795500 DE 19651795500 DE 1795500 A DE1795500 A DE 1795500A DE 1795500 A1 DE1795500 A1 DE 1795500A1
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Description

RAN 4008/67 X-OQI
F. Hoffmann- La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schwel Verfahren zur Herstellung von Benzpdiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahre zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen . Formel
CH-R5
(D
109886/1807
SAO ORIGINAL
worin Ri Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro·, Tri fluorine thy 1 oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur einfachen Herstellung von Verbindungen der Formel I
aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien mittels leicht herstellbarer, nicht korrodierender und nioht reizender Reaktionsmittel.
Das erfindungsgeraässe Verfahren besteht"darin, dass man ein Chinazolinderivat der;allgemeinen Formel
(II)
worin Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Xi und X3 Halogen bedeuten, mit einer wässrigen Lösung von Alkalihydroxid vasetat·
CC
In der deutschen Auslegeschrift No. 1,145*625 sowie in J. Org. Chem. 21, 562-566, wird die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Reaktion eins 2-mono-Haloalkylchinazolin-3-oxyds mit einer Base beschrieben. Erfindungsgemäss werden dagegen 2-Dihaloalkyl-l,2-dihydro-chinazolin-3-oxyd-Derivate, welche im Gegensatz zur.den in den genannten Literaturstellen verwendeten aromatischen Verbindungen keinen
aromatischen Charakter aufweisen. Da Erkenntnisse, die an aromatischen Verbindungen gewonnen wurden, nicht nuf Nichtaromaten übertragen werden können und zudem die Anwesenheit eines zweiten Halogenatoms eine Voraussage des Reaktionsablaufs zusätzlich erheblich erschwert, ist die erfindungsgemässe Reaktion ale Überraschend zu bezeichnen.
Der Ausdruck "Alkyl" (entweder allein oder in
Kombinationen, wie Alkoxy und Alkylthio) und der Ausdruck· M
"Alkenyl" umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen, die entweder gesättigt oder ungesättigt sind und bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, Allyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Wenn mehr als ein Halogenatom
109886/1807
S ORIGINAL
vorhanden ist, können es die gleichen ©&©r verschiedene Halogene sein. In "bezug auf X1 und X„ und das Symbol H, in der Bedeutung Halogen ist Brom oder Chlor bevorzugt. Wenn der Substituent H2 Halogen bedeutet,■so ist Chlor oder Fluor bevorzugt.
Diese Ringerweiterung wird
in wässriger Lösung einer starken Base, wie eine» Alkali*» hydroxydy z.B. Natrium- oder ^aliumhydroxyd, und hafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt·, wie einem Alkanol, z.B. Äeth«a©l ©dir Methanol. Die Umsetzung, kann bei ßaumteaperatur oder oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur vorgenommen werden j es ist" jedoch zweckmäesig, erhöht«
türen anzuwenden. Ein geeigneter ^Tempera tür bereich ist z.B. zwisοhen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktion*- misοhung. . · . ·
K3S886/1807
Die Chinazolinderivate der Formel II können durch Umsetzung entweder eines a-Oxins oder eines ß-Oxims der Formel
worin R, und Rp die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel . ..
■ · ;■■ ·
worin R3, X, und X2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann unter Verwendung des Aldehyd der Formel 2V als Reaktionsmedium vorgenommen werden.. Sie kann jedoch auoh in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, z.B. einem niederen Alkanol, mit Methanol, Aethanol oder dergleichen, Aether, Dioxan, .Tetrahydr of uran, ω, u>-Dimethoxy-diä thy lather, einem Kohlenwasserstoff,
1Q9886/iaO7
BAD ORIGINAL
wie Benzol^ Toluol oder dergleichen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen. Wenn man ein a-Oxim der FormelJV umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionsche'Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann abgeleitet werden, entweder von einer organischen oder von einer anorganischen Säure, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprlsalz, z.B. Cuprisulfat zu verwenden.. Die Menge des verwendeten Cuprisulfats erscheint nicht wesentlich zu sein; es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Cuprisulfat einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des . a-Oxims der Formel HE mit einem Aldehyd der Formel 3ST besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der FormellV"' mit einem ß-Oxim der FormelIEC wird zweckmässigerweise-wie für das a-Oxim bereits beschrieben- in Gegenwart eines Sohwermetallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator* entweder anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z.B. Pyridin oder dergleichen und geeignete saure Katalysatoren sind Halogen-Wasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure« Brom- ' wasserstoffsäure, Essigsäure oder dergleichen. Dihaloacetaldehyd ist ein bevorzugtes Reaktionsmittel. Obwohl man irgend einen Dihaloaoetaldehyd einsetzen kann, ist es zweckmäseig, Diohloracetaldehyd zu verwenden. Der Diohloraoetaldehyd kann
109888/1807 .■■'/'
entweder in distiliierter Form oder in polymerer Form eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung des Dihaloacetaldehyd als Reaktionsmischung durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa O0C und etwa 8O°C. " .
Man kann Verbindungen der Formel II auch aus den a-Oximen der FormelΠΙdurch Behandlung des a-Oxims mit Aceton in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie vorstehend beschrieben, herstellen, wobei man ein 2,2-Dimethyl-l,2-dihydrochinazolin jj-oxyd erhält. Dieses wird in einer weiteren Stufe unter Ersatz der zwei Methylgruppen durch Wasserstoff und einen Dihaloalkylrest durch Erhitzen der Dimethylverbindung mit einem Dihaloacetaldehyd unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Acetons durch Destillation in eine Verbindung der Formel II umgewandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 10 g (29,2 mMole) 6-Chlor-2-
dichlormethyl-l^-dihydro^-phenylchinazolin-J-oxyd in 300 ml am Rückfluss kochendes Aethanolwird mit 60 ml 1 n wässriger Natronlauge behandelt. Die Reaktionsmischung wird 35 Minuten
109886/1807
.:.&>.■ yr<-; -■ BAD ÖRIGiNAL
- β-
zum Rückfluss erhitzt und anschliessend in Eis gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verteilt. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die wässrige Phase, mit.50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinten Methylenchloridextrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des
2,8 "
Lösungsmittels im Vakuum erhält manY7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 225-230· (Zers♦) '
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Polymerer Dichloracetaldehyd wird durch Erhitzen von 200 g der Handelsware in einem Oelbad auf l80° und Auffangen des Destillates depolymerisiert. Die zwischen 90 und 120° übergehende Fraktion von 171,5 g (1,52 Mole) wird mit 492,5 g . (2 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ß-oxim in 1,2 Liter Aethanol vereinigt. Die Mischung wird etwa 5 Minuten auf eißsm Dampfbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt auszukristallisifcren be-' ginnt« Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Das hellgelbe 6-Chlor-2-dichlormethyl-l,2-dihydro*4-phenyl-chinazlin-3-oxyd wird abgeschieden und nacheinander mit kleinen Mengen von Aethanol, Aether und Petroläther ge-
^ftuBbeute 439 fc
waschen; Schmelzpunkt 200-201 >Eine analytische Probe des Produktes erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt
203-206° durch Umkriejballlaieren _aua,^eifrahydrOfuran/Wafleey» -—
109886/1807
ZuiO J> >..-:
b) Eine Lösung von 10 g (40,5 mMole) von 2-Amino-5-chlorbenzophenone-ß-oxim in 100 ml Aceton, welches 2 Tropfen Eisessig enthält, wird 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die*
Reaktionsmischung wird sodann auf 0 gekühlt und das in Form eines gelben Niederschlages ausgeschiedene 6~Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Methylenohlorid/Aceton erhält man eine analytische Probe in Form von gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 221-222°. ■ '
Eine Mischung von 14,3 g (50 mMole) 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd, I50 ml Aethanol und 6,78 g (entsprecheni60 mMole monomerem Dichloracetaldehyd) von polymeren! Dichloracetaldehyd wird 30 Minuten erhitzt, wobei 70 ml !Lösungsmittel abdestiliieren. Die zurückbleibende Mischung wird gekühlt;.das gelbe kristallisierte 6-Chlor-2-dichlormethyll,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-?oxyd wird abfiltriert und mit Aether und Petroläther gewaschen; Schmelzpunkt 205-207°. Ausbeute. 15#7 g . . . -,..·. .
Beispiel 2
• ■ . *
Eine Mischung von 40 g (0,114 Mol) 2-Diohlormethyll,2-dihydro-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd, 112 ml 3 η wäeerige Natronlauge und 1,2 Liter Aethanol wird über Naoht
109696/1807
bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 1,2 Liter Wasser verdünnt und mit 38 ml 3 η Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Dieses Material wird mit 250 ml Aethanol 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmisehung wird sodann gekühlt und ''9 g l^-Dihydro-y-nitro-S-phenyl-EH-l^-benzodiaaepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 208-2l8° (Zers.) abgetrennt.
mk Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werdent
' ■
a) Zu einer filtrierten Lösung von 10 g polymerern Dichloracetaldehyd· in 50 ml Aethanol setzt mn 3,7 S ί!5>6 . mMoleJ 2-Amino-5-nitrobenzophenon~ß-oxiia iu· S>ie Reaktions-• mischung wird zum Sieden erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.. Der Niederschlag wird abgetrennt und liefert
fs . 71 !»
als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 215-23Ο (2erε.)
.
b) Aus einer Mischung von 75 »»1* Cö#66 Äol) tem Dichloracetaldehyd, 1Ö0 g (0,337 Mol) l,2-Dilagrd^o-2,2-iimethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd, 0,8 ml konzentrierte
* Salzsäure und 1 Liter Aethanol wird als L6suögsitf«töl aB-' "destilliert. Während 25 Minuten gehen >βθ W, fieetillat übe*. Der Rückstand wird in Eis gekühlt und da® gelbe feste i*©aulcti abgetrennt, wobei man 2-Dichlomiethyl-l,2-di^raro-^nitlPO- * ^-phenyl-chinazolin^-oxyd vom Sohaeiepiaalet 239-2*1 {Dunkel-
färbung b.i

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-
    Derivaten
    (D
    • worin Ri Wasserstoff,! Halogen, Alkyl, Alkoxy,-; Nitro, Tri fluorine thy 1, oder Alkylthio,
    ι ·
    R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenetoffatomen, bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein. Ohinazolinderirat dervallgemeinen ^
    109886/18Ό7
    BAD ORIGINAL
    (ID
    "worin Ri, R2 und R_ die vorstehend -angegebene
    Bedeutung haben und X-, und Xp Halogen bedeuten, mit einer wässrigen Lösung von Alkalihydroxyd' umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor- oder 6-nitro-2-dichlOCTaethyl-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd mit einer wäeerigen Lösung τοη Natriumhydroxyd behandelt.
    109886/1807
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