DE1545942A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten

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DE1545942A1 DE19651545942 DE1545942A DE1545942A1 DE 1545942 A1 DE1545942 A1 DE 1545942A1 DE 19651545942 DE19651545942 DE 19651545942 DE 1545942 A DE1545942 A DE 1545942A DE 1545942 A1 DE1545942 A1 DE 1545942A1
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alkylene
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAN 4008/61 k
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten
Die" Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel
(D,
worin R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff, oder Halogen, Rfi Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl und R, und R. je Wasserstoff, Alkyl,
Haloalkyl, Aminoalkyl, Azacycloalkyl-alkyl oder 909851/1738
BAD
zusammen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-azaalkylen bedeuten,
und von Säureadditionssalzen derartiger Verbindungen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" (allein oder in Kombinationen wie "Alkoxy") bezieht sich auf sowohl geradkettige als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyljlsopropyl und dgl.Der Ausdruck Halo, Halogen, Halogenid etc. bezieht sich auf alle vier Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck Halogenalkyl umfasst Alkylgruppen, bei welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Falls mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogenatome sein. Falls die Gruppen R, , R, oder R. Halogen oder eine halqepi haltige Gruppe bedeuten, ist Brom oder Chlor bevorzugt. Falls die Gruppe Rg ein Halogenatom ist, ist Chlor oder Fluor bevorzugt. Falls die Gruppe R„ oder R. ein Halogenalkyrest ist, so sind Λ-Monohalogen-alkyle und oc,<*-Dihalogen>-alkyle wie <X-Monochlormethyl, #,;X-Dichlormethyl und dgl. bevorzugt. Der Ausdruck Aminoalkyl umfasst unsubstituierte und auch mono- und disubstituierte Aminoalkylgruppen, vorzugsweise Monoalkyl- oder Dialkyl-amino-alkylgruppen. Der Ausdruck Azacycloalkylalkyl umfasst gesättigte, stickstoffhaltige,heterocyclische Ringe^vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe, wie Piperidino oder dgl., welche zum Kohlenstoffatom in 2-Stellung des ■ ' 909851/1788
Chinazolin-Ringes über eine Alkylgruppe gebunden sind. Der Alkylenreet für R, und R. zusammengenommen umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel I einen Cycloalkylreet bilden, z.B. Cyclohexyl. Aehnlich bedeutet der Rest Aza-alkylen für R, und R. zusammengenommen eine Gruppe, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel I einen gesättigten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bildet, wie Piperidin, z.B. ein 4-Piperidino-Radikal wie die Gruppe l-Methyl-4-piperidino. Die N-Alkyl-aza-alkylen-Gruppe für R, und R. zusammengenommen, bedeutet einen gesättigten, stickstoffhaltigen,heterocyclischen Ring, welcher einen Alkylsubstituenten am Aza-stickstoffatom trägt, z.B. ein N,3-Dialkyl-piperidin oder ein N-Alkyl-piperidin.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I worin R- und R. zusammen Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen bedeuten, sind Verbindungen der Formel
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BAD ORIGINAL
worin R,, Rp und RQ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rg und R7 je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
Verbindungen der Formel I worin R. und R- zusammen Aza-alkylen sind, werden durch die Formel II wiedergegeben, worin R7 Wasserstoff ist. Falls Rg Wasserstoff ist, ist der Alkylen-Rest geradkettig, während,wenn Rg Alkyl ist, ist die Alkylen-Gruppe verzweigt. Verbindungen der Formel I, worin R. und R- zusammen N-Alkyl-aza-alkylen bedeuten, werden durch die Formel II wiedergegeben, worin R7 Alkyl ist.
Eine andere, bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten in 2-Stellung des Chinazolin-Ringes eine Azacycloalkyl-alkyl-Gruppe ist, sind Verbindungen der Formel
Alkylen-N=Alkylen (III),
worin R, und R„ die obige Bedeutung haben und R, und Rg Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
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Das erfiridungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
(IV),
worin R,, Hp und Rfi obige Bedeutung haben,
mit einer Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel
R.
-■ G R,
worin R„ und R. obige Bedeutung haben,
umsetzt, und erwünsentenfalls das Reaktionsprodukt in ein
Säureadditionssalz überführt.
Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel IV wählt, worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R„ Wasserstoff oder Halogen und Rg Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
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BAD ORfGfNAL
Eine andere spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Carbonyl-Verbindung der Formel V wählt, worin R, und R. je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aza-cycloalkyl-alkyl oder zusammengenommen Alkylen,Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen bedeuten.
Bevorzugte Ketone der Formel V sind z.B. Aceton, Chloraceton, Dichloraceton, l-Methyl-4-piperidon, 1,3-Dimethyl-4-piperidon, Piperidinoaceton und Cyclohexanon. Speziell bevorzugte Ketone für die später erwähnte Umwandlung in ß-Oxime sind Alkylketone wie Aceton und Methyläthyl-keton und Cycloalkanone wie Cyclohexanon. Bevorzugte Aldehyde der Formel IV sind Acetaldehyd, Chloracetaldehyd, Dichloracetaldehyd.
Das erfindungsgemässe Verfahren, wobei ein Oxim der Formel IV mit einem Keton oder Aldehyd der Formel V unter Bildung eines l,2-Dihydro-chinazolin—3-oxydes der Formel I kondensiert wird, kann unter Verwendung des Ketons oder Aldehyds der Formel V als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Das Verfahren kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, wie z.B. einem Alkanol wie Methanol ,Aethanol oder dgl., Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, ία,ω-Dimethoxy-diäthyl-äther, einem
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BAD ORsgiNal
Kohlenwasserstofföle Benzol, Toluol oder dgl. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn man eino<-Oxim der Formel IV einsetzt, ist es zweckmässig, dem Reaktionsmedium ein Schwermetallsalz zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von organischen oder anorganischen Säuren, vorzugsweise den letzteren, abgeleitet sein. Bs hat sich als besonders zweckmässig herausgestellt, ein Cuprisalz, z.B. Kupfersulfat, zu verwenden. Die Menge des vorhandenen Kupfersulfates ist nicht wesentlich, es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Kupfersulfat, einen günstigen Einfluss auf die Reaktion eines Of-Oxims der Formel IV mit einem Keton oder Aldehyd der Formel V ausüben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem /3-Oxim der Formel IV wird zweckmässigerweise in der vorstehend für das OC-OxIm angegebenen Weise in Gegenwart eines Schwermetallsalzes durchgeführt oder in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators. Die Menge des Katalysators ist nicht wesentlich. Der Katalysator kann ausserdem entweder anorganisch oder organisch sein; ein geeigneter basischer Katalysator ist z.B. Pyridin oder dgl« und geeignete saure Katalysatoren sind Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren,wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure oder dgl.
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BAD
Ein anderer Aspekt der Erfindung besteht darin, dass man 1,2-Dihydrochinazolin-3-oxyde der Formel I durch saure Hydrolyse in β-Oxime der Formel IV umwandeln kann. Diese saure Hydrolyse wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur, unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, in Gegenwart von Wasser durchgeführt (die Temperatur soll jedoch nicht so hoch sein, dass das.a-Oxim zerstört wird). Die Hydrolyse kann erwünsentenfalls in e.inem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol z.B. Methanol, Aethanol, oder dgl. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder dgl. oder in organischen Lösungsmitteln, welche nicht -durch saure Hydrolyse angegriffen werden, durchgeführt werden. Eine Ausführungsform der erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die Spaltung in Gegenwart eines Ketons oder Aldehyds der Formel V durchführt, wobei die durch die Symbole R_ und R. dargestellten Rests zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung in Formel I durch einen anderen Rest ersetzt werden. Man kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R- und R. je Methyl bedeuten, in Gegenwart von Chloraceton sauer hydrolysieren, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin einer der Reste R, und R. Methyl und der andere Chlormethyl ist.
l,2-Dihydrochinazolin-3-oxyde der Formel I, worin R8 Wasserstoff ist, können 1^-alkyliert werden. Die Bildung derartiger 1-Alkyl-Derivate wird zweckmässigerweise durch
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ein-Alkylierungsmittel üblicher Art bewirkt. Z.B. kann eine Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Jodid) in Gegenwart einer starken Base,wie Kalium-oder Natriumalkoxyd oder -hydrid, alkyliert werden. Dialkylsulfate können auch zur Alkylierung
herangezogen werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, dass man Verbindungen der Formel I mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators, wie Raney-Nickel,behandelt, wobei die
entsprechenden 3-Desoxyde der Formel
(VI),
worin R,, R2, R-, R. und RQ die oben angegebene
Bedeutung haben,
erhalten werden.
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BAD ORiGSMAL
Ein anderer Aspekt der Erfindung besteht darin, dass * man Verbindungen der Formel VI zu entsprechend 3>4-Dihydro-Derivaten der Formel
(VII),
worin R-. , R„, R_, R. und Rg die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert, z.B. mit Natriumborhydrid.
Verbindungen der Formeln I, II, III, VI und VII bilden Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren,z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Para-toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder dgl. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I, II, III, VI und VII können entweder in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Verbindungen der Formeln I, II, III und VI sind, wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, wertvolle chemische Zwischenprodukte. Verbindungen der Formeln I - III können durch Säure-
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spaltung in 2-AminobenzophenonHS-oxime oder durch Säurespaltung in Gegenwart eines Aldehyds oder Ketone der Formel V in andere Verbindungen der Formeln I - III umgewandelt werden, von denen einige pharmazeutisch wertvoll sind. Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind hypotensiv wirksam. Verbindungen der Formel VI und der Formel VII und ihre Säureadditionssalze sind antikonvulsiv und anorektisch wirksam.
Benzophenon-A-oxime, welche durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglich sind, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxydenl welche selbst eine wertvolle Klasse von organischen Verbindungen darstellen. Ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen besteht darin, dass manein 2-Aminobenzophenon-yS-oxim mit einem Halogenacetyl-halogenid, wie Chloracetylchlorid, umsetzt und das gebildete 2-Halogenacetamidobenzophenon-oxim-Zwischenprodukt mit Alkali behandelt und dabei ein 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-lt4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd erhält. 2-Aminobenzophenon-oxime bilden zwei sterische Formen. Diefl-Isomeren sind Oxime, bei welchen sich die Hydroxylgruppe in Syn-Stellung zur Aminogruppe befindet, während sich bei den β-Isomeren die Hydroxylgruppe in AntiStellung zur Aminogruppe befindet. Nur die β-Oxime geben die vorstehend ausgeführte Reaktion, welche zu 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden führt. Diese/0-Oxime
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von 2-Aminobenzophenonen sind jedoch wenig stabil und ausserdem schwerer zugänglich als die entsprechenden #-Oxime. Das erfindungsgemässe Verfahren bietet eine Möglichkeit^ tf-Oxime von Aminobenzophenonen in einfacher Weise in die entsprechende, yö-Konfiguration überzuführen.
Verbindungen der Formel I, worin R- und RQ Wasserstoff und R. eine £X,<aDihalogenalkyl-Gruppe bedeuten, sind von besonderem Interesse, da sie auf vielfältige Weise in wertvolle, bekannte Verbindungen übergeführt werden können. Durch Behandlung mit Ammoniak oder einem primären Amin können sie in entsprechende 2-Amino- oder 2-substituierte-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyde umgewandelt werden. Durch Behandlung mit wässrigem Alkali liefern sie 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde. Ausserdem können sie durch Behandlung mit einer nicht nucleophilen, starken Base,wie in Natrium- oder Kalium-t-butoxyd, in entsprechende 2- fcx -Halogenalkyl) ^-phenyl-chinazolin^-oxyde umgewandelt werden. Besonders bevorzugt sind Chinazolin-Derivate der Formel I, worin R. ein Dihalogenmethyl-Rest, wie D i chlorine thy I, ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin Rß und R, beide Wasserstoff und R. Alkyl, 0i-Monohalogenalkyl oder #,a-Dihalogenalkyl bedeuten. Derartige Verbindungen können oxydiert werden, z.B. durch Natriunto ichromat, wobei man die entsprechenden 1,2-Dehydro-
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Derivate erhält. Die letzteren können in bekannter Weise weiter in wertvolle, bekannte Verbindungen übergeführt werden..
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin Rg Wasserstoff ist, R„ Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl bedeutet und R. eine c<-Monohaloalkyl-Gruppe ist. Derartige Verbindungen können z.B. mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in entsprechende tricyclische Verbindungen der Formel
(VIII),
worin R1 und R? obige Bedeutung haben, R,,- Wasserstoff oder Alkyl und R17 Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl, bedeuten,
umgewandelt werden. Verbindungen der Formel VIII sind ihrerseits weiteren Umwandlungen zugänglich. Z.B. isomerisieren sie zu 2-R1g-3-R17-5-(R2-Phanyl)-7-R1-SH-I,4-benzodiazepin-4-oxyden, wenn sie in einem inerten lösungsmittel erhitzt werden. Die letzteren Verbindungen können durch Natriumborhydrid
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BAD ORIGINAL
-H-
zu 2-R16-3-R17-4-Hydroxy-5-(R2-phenyl)-7-R1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepinen reduziert werden. Dieselben Verbindungen können durch Reduktion von Verbindungen der Formel VIII mittels Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden· Oxydation dieser letzteren Verbindungen mittels Mercurioxyd führt zu einer Mischung von 2-Rl6-3-R-L7-5-(R2-i>henyl)-7-R1-l,2-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin--4-oxyden und 2-R1g-3-R1„-5-(Rp-Phenyl) -7-R-.-2,3-dihydr o-lH-1,4-benzodiazepin-4-oxyden. Diese zwei Gruppen von Verbindungen können durch Phosphortrichlorid desoxydiert werden.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin RQ Wasserstoff, R„ Alkyl und R. Halogenmethyl sind. Derartige Verbindungen und ihre 3-Desoxy-Derivate können mit einer starken Base, wie Kalium-t-butoxyd oder Natriumhydrid, behandelt werden, wobei man 3-Alkylen-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyde beziehungsweise ihre 4-Desoxy-Derivate erhält. Derartige Verbindungen können ihrerseits, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel, zu 3-Alkyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinen reduziert werden. Falls man Chinazolinderivate der zu Beginn dieses Absatzes definierten Art mit wässrigem Alkali behandelt, erhält man 2-Alkyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyde, welche ihrerseits weiteren Umwandlungen zugänglich sind.
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Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie oder ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Hagnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form z.B. nie Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. Wenn von einem Oxim "unbestimmter Konfiguration11 gesprochen wird, so wird ein Ausgangsmaterial verstanden, welches eine Mischung von α- und ß-Stereoisomeren ist.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 1
Eine Mischung von 10 g 2-Amino-5-chlorb enzophenon-a-oxim, 100 ml Aceton und 0,5 g fein gemahlenes Kupfersulfatpentahydrät wirft 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Bs beginnt bald ein gelbes Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt abfiltriert. Man suspendiert dann in 75 ml Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser zur Entfernung des Kupfersulfats. Man erhält 6-Chlor-l„2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 200-220°.
Beispiel 2
Eine Mischung von 454 g 2-Aminobenzophenonoxim unbestimmter Konfiguration, 6 Liter Aceton und 30 g fein gepulvertes Kupfersulfat~prta-hydr\itwird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Piltrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der schwach gelbe Niederschlag abfiltriert, der nach Umkristallisation aus Aceton 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd als schwach gelbe Pris-
o
men vom Schmelzpunkt 206-208 liefert.
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Beispiel 3
Eine Mischung von 191,7 g 2-Amino-5-nitrobenzophenonoxim unbestimmter Konfiguration, 3 Liter Aceton und 4 g fein gepulvertes Kupfersulfatpentahydrat wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 1 Liter eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser zur Entfernung des Kupfersulfats gewaschen und aus Aceton umkristallisiert;, wobei man lp2-Dihydro-2p2-dimethyl»6-nitro~4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 200-205° in,Form von gelben Prismen erhält.
Beispiel 4
Eine Mischung von 2,0 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-oc-oxim, 50 ml Aceton, 0,1 g Kupfersulfatpentahydrat und 2 Tropfen Essigsäure wird 21 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 2-Propanol um, wobei man l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 224-226° erhält.
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Beispiel 5
10 g 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden zu einem- feinen Pulver vermählen und mit 100 ml 3 η Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene weisse Material wird abfiltriert und in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, filtriert und der Filterrückstand nach Entfernen vom Filter und neuerlichem Suspendierenmit 100 ml Wasser gewaschen, Das erhaltene schwach gelbe Reaktionsprodukt wird aus Benzol umkristallisiert und liefert ein farbloses Material, welches in 100 ml Aether gelöst und mit 50 ml 10 #iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wird. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert 2-Amino-5-chlor=benzo~ phenon-ß-oxim in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 129-132,5°.
Beispiel 6
10 g l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin~3-oxyd werden fein gemahlen und mit 250 ml 3 η Salzsäure versetzt. Man rührt die Suspension 1 Stunde und 20 Minuten, filtriert sodann das feste Material ab und suspendiert in 150 ml Wasser. Die
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Suspension wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und entsprechend den Angaben im Beispiel 5 aufgearbeitet, wobei man 2-Amino-benzophenon-ßoxim vom Schmelzpunkt 123-129° erhält.
Beispiel 7
5,0 g l>2r-Dib^dro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-'phenyl~chinazolin-3-oxyd werden in 100 ml siedendem Aethanol gelöst. Man versetzt mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und hält die Reaktionsmischung 5 Minuten bei Rückflusstemperatur. Anschliessend versetzt man mit 100 ml kaltem Wasser und lässt eine halbe Stunde stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und 2 mal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol erhält man 2-Amino-5~nitro-benzophenon-ß-oxim vom Schmelzpunkt 200-206°.
Beispiel 8
1,0 g l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin-3-oxyd in fein gepulvertem Zustand wird mit 50 ml 3 η Salzsäure versetzt. Die Suspension wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert den Niederschlag ab und suspendiert in 100 ml Wasser. Da das Reaktionsprodukt nach Zusatz von Natriumcarbonat nicht sofort kristallisiert, versetzt aan mit 75 ml Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird durch
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BAD QRiGIi'-Ai.
festes Natriumcarbonat alkalisch gestellt. Man trennt die Phasen und engt die Methylenchloridlösung nach (Trocknen über Natrium- · sulfat ein, wobei man ein gelbes OeI erhält, das aus Benzol/ Hexan kristallisiert 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-ß-oxim liefert. Das Produkt ist ein nicht ganz weisses Material vom Schmelzpunkt 113-116° ( Sinterung bei 110°).
Beispiel 9
V1
1»9 g 6-Chlor-l, 3-dimethyl-4'-phenyl-spiro (piperidino-4, 2' ■
(l'H)-chinazolin)-3-oxyd wird 1 1/2 Stunden mit 50 ml 3 η Salzsäure gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird sodann mit festem Natriumcarbonat in Gegenwart einer kleinen Menge Methylenchlorid zur Eristallisationsverbesserung neutralisiert. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der gelbe Niederschlag filtriert und aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Amino-
o 5-chlor-benzophenon-ß-oxim vom Schmelzpunkt 129-132 ·
Beispiel 10
Bine Mischung von 5 g 6-Ghlor-2,2-bis(chlor-methyl)-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 25 ml Dioxan und 4 ml 7 η methanolischer Salzsäure wird 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
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■ . ■ - 21 -
Die Reaktionsmisehung wird gekühlt 9 mit 100 ml Aether verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vasser suspendiert. Die Suspension wird sodann mit festem Natriumcarbonat neutralisiert-9 der Niederschlag abfiltriert und aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim vom Schmelzpunkt 124-131 ·
Beispiel 11
Bine Lösung.von 1 g p-Toluolsulfosaure-monOlyd::· ' * 1 ml Pyridin in 250 ml Aethanol und 125 ml Benzol wird durch Abdestillieren vom Lösungsmittel bis auf ein Volumen von 250 ml entwässert. Man versetzt sodann mit 50 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-*β-*oxim und 25 ml 0hlor-propanon~(2). Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Räumtemperatur stehen und dampft die Lösung im Vakuum ein. Das gebildete 6~Chlor-2-chlormethyl-1,2-dihydro-2-methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abfiltriert. Nach 2 Umkristallisationen aus Methylenchlorid/Petroläther schmilzt es bei 157-159°.
Beispiel 12
200 g 6-Ohlor-l,2-dihydro-2f2-dimethyl-"4-phenyl-chinazolin-3-oxyd und 200 ml Ghlor-propanon-(2) werden zu 2 Liter Aethanol, 0,5 Liter Benzol und 2 ml konzentrierter Salzsäure
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zugesetzt. Man destilliert sodann lösungsmittel aus der Reaktionsmischung über eine Yigreaux-Kolonne. Im Verlaufe von 80 Minuten gehen 1,5 later über. Die Reaktionsmischung wird gekühlt mit 2 η Ammoniak neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit 1 Liter Biswasser ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert mit Aethanol und anschliessend mit Aether gewaschen und liefert 6-Chlor-2-chlor-methyl-l> 2-dihydro-2-methyl-4~phenylchinazolin-3-oxyd in Form eines gelben Produktes vom Schmelzpunkt 150-158° (Zers.).
Beispiel 15
Eine Mischung von 5,0 g l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 50 ml Aethanol, 5 ml Chloraceton und 0,05 ml konzentrierte Salzsäure wird 45 Minuten destilliert t wobei etwa 20 ml Lösungsmittel übergehen. Die Lösung wird gekühlt, mit 1 η Natronlauge neutralisiert und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 60 ml verdünnt. Der schwach gelbe Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und 3 mal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 2-Ghlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in Form von schwach gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 158-161 (Zers.),
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Beispiel 14
Aus einer Mischung von 25 g 1 f2-Dihydro-2,2~ diine 11^16·-ritro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 250 ml Aethanol, 0,2 ml konzentrierte Salzsäure und 25 ml Chloraceton destilliert man 25 Minuten Lösungsmittel ab. Es gehen 178 ml über. Der Rückstand wird in Eis gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aethanol 2-Ohlor-methyl-l,2-dihydro-2-methyl-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 218-221 .
Beispiel 15
Han löst 10,0 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim in 100 ml Methanol, kühlt auf 10 und versetzt mit 5 ml 1 λ ^iethano· lischer Salzsäure und einer Lösung von 7,74 g 1,3-Dichlor-propan in 25 ml Methanol. Man lässt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen und lässt bei dieser Temperatur (25 ) eine halbe Stunde stehen. Nach etwa 15 Minuten beginnt die Kristallisation. Die Reaktionsmischung wird in Eis gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Man erhält nach 3-maligem Kristallisieren aus Aethylaeetat gelbe Nadeln von 6-Chlor-2,2-bis(chlor-methyl)-1,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 171-172 .
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Beispiel. 16
Aus einer Mischung von 200 g 6-Chlor-lp2-dihydro-21)2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 200 g 1,2-Dichlor-propan, 2 Liter Aethanol, 400 ml Benzol und 2 ml konzentrierte Salzsäure destilliert man Lösungsmittel ab. Während einer Stunde gehen 1,2 Liter Lösungsmittel über. Die Reaktionsmischung wird in Bis gekühlt und mit 40 ml 2 η Ammoniak neutralisiert. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert und mit 200 ml Aether/
Aethanol (lsi) gewaschen. Man erhält 6-Chlor-2>2-bis(chlormethyl)-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 169-171°.
Beispiel 17
Eine Lösung von 10 g 2-Amino-5-chlor-benzoptu_ P -
oxim in 100 ml Aceton, welches 2 Tropfen Bisessig enthält, wird 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktiorismischung wird auf 0 abgekühlt und der entstandene Niederschlag von 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton erhält man gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 221-222°.
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Beispiel 18
■ Man vermischt 300 g 2-Amino-5~chlor-benzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration mit 3 Liter Aceton, welches 15 g pulverisiertes Kupfersulfatpentahydrat und 3 ml Bisessig enthält, und erhitzt unter Rühren 7 - 8 Stunden zum Rückfluss. Nach 2-5 Stunden beginnen aus der braunen lösung gelbe Kristalle von 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazαlin-3-oxyd auszufallen» Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht 2 mal mit je etwa 200 ml Wasser um das Kupfersulfat zu entfernen. Das Seaktionsprodukt bildet gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 230-234°.
Beispiel 19
4-6 ml Ghloracet aldehyd-diäthy lacetal werden 15 Minuten mit 46 ml (0,069 mole) 1,5 η Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird auf 10°. abgekühlt und zu einer auf 10° abgekühlten Lösung zugesetzt, welche man durch Lösen von 49»3g 2-Amino-5-ehlörbenz oplienon-ß-oxim in 100 ml warmem Aethanol und anschliessendem Kühlen erhält. Die Reaktionsmischung wird ohne weitere Kühlung 15 Minuten gerührt (die Reaktion ist exotherm). Es scheidet sich 2-Ghlörmethyl-6-chlor-l»2-dihydro-
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4,-phenyl-chiBzoli n-3-oxyd ab, das abfiltriert und mit Hexan gewaschen wird. Nach 3-maligem Umkristallisieren aus 2-Propanol bildet die Verbindung gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 165-167
Beispiel 20
Man vermischt 100 g p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 1,5 Liter Aethanol,-100 ml Pyridin und 250 ml Benzol. Man destilliert 250 ml Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 100 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim und 70 ml (etwa 0,6 mole) l-Methyl-4-piperidon, Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt» sodann im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt und über Nacht gekühlt. Bs scheidet sich
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6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-spiro [piperidinö-4,2-(lfH)-chinazolin] 3-oxyd p-Toluolsulfonat in Form eines gelben Materials, ab, das abfiltriert wird. 11,1 g des p-$öluolsulfonatB wird in 200 ml Wasser und 50 ml Aethanol suspendiert. Man versetzt mit 22 ml 1 η Natronlauge. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 30 ml Aethanol und 50 ml Wasser umkristallisiert s wobei man gelbe Stäbchen von 6l-0hlor-l-methyl-4t'-phenyl-spiro { piperidimM^'-il'Hj-chinazolin] 3-oxyd erhält, das nach3Un*-risJ.^"'r.i-sa-ΐ ion en aus wässrigem Aethanol gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 211-214° liefert. Durch Kirstallisieren einer äquimolaren Mischung der freien Baseffr-Toluolsulf osäure aus Aethanol erhält man das
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Bad
p-Toluolsulfonsäuresalz in Porm von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 212-216° (Sinterung bei 195°).
Beispiel 21
100g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 1,5 Liter Aethanol^ 100 bI Pyridin und 250 ml Benzol werden vermischt. Man destilliert 250 ml Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 100 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim und 80 ml (etwa 0,63 mole) l^-Dimethyl-^-piperidon. Diese Mischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen scheidet sich 6-Chlor-lp3-dimethyl-4-phenyl-spiro [ piperidino-4,2-(l'H)-chinazolin] 3-oxyd p-Toluolsulfonat in Porm eines gelben Materials ab* das abfiltriert und mit Aether gewaschen wird. Nach 3-maligem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 230-234 .
Beispiel 22
-Man stellt Piperidinoaceton her indem man 8 ml (etwa 75 mmole) Chloraceton tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml (0,202 mole) Piperidin in 50 ml wasserfreien Aether zutropft. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt, " das Piperidin-hydrochlorid abfiltriert und mit Wasser gewaschen und das PiItrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. Man versetzt
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mit 17 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim in Aethanol und anschliessend mit 10 ml konzentrierter Salzsäure , um dent pH-Wert der Lösung auf 1-3 zu bringen. Schliesslich versetzt man mit 100 ml Benzol. Man destilliert 150 ml des Lösungsmittels ab und -lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Der gelbe Niederschlag wird abgetrennt und zwischen Methylenchlorid und 10 #iger Natriumcarbonatlösung verteilt. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 6-Chlor-l,2-dihydro-2-methyl~ 4-phenyl-2-(piperidino-methyl)-chinazolin-3-oxyd in Form eines gelben Materials, das nach 3-maligem Umkristallisieren aua Aethanol gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 193-194° liefert. 3( 7 g - - ' freieriBase werden in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung filtriert und mit 1,16 g Maleinsäure versetzt. Die Lösung wird mit 500 ml Aether verdünnt und die gebildeten gelben Nadeln von 6-Chlor-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenyl-2-(piperidino-methyl)-chinazolin-3-oxyd maleat abfiltriert und 3 mal aus Methanol/Aether kristallisiert. Man erhält gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 115-130 (Zers.)
Beispiel 23 ■-■-■-' r--■..
50 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim werden in 250 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 5° abgekühlt und mit 5 ml Essigsäure und 20 ml Acetaldehyd versetzt.(exotherme Reaktion).
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Die Reaktionsmischung wird etwa 1 Stunde in Bis gekühlt, worauf das ausgeschiedene e-Ghlor-l^-dihydro-S-methyl^-phenylchinazolin-3-oxyd abfiltriert wird. Fach Umkristallisieren aus 2-Propanol/Wasser und sodann 3 mal aus 2-Propanol schmilzt die Verbindung bei 174-176° (Zers.).
Beispiel 24
5 g 6-0hlor-lr2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden in 100 ml Chloroform und 2 ml Phosphortri-Chlorid in 20 ml Chloroform gelöst und die Mischung l/2 Stunde zum Btickfluss erhitzt» Die erhaltene rote .Lösung wird in 100 ml 1,2 η Natronlauge gegossen* Man, trennt die Phasen und wäscht die Ghloroformsohioht mit 50 ml einer 10 #igen Natriumbicarbonatlösung und mit 5Q ml gesättigter EochsalzlÖBung und trocknet über natriumsulfat* Sie Lösung wird sodann durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert und das Aluminiumoxyd mit 100 ml Kethylenchlorid gewaschen. Das Bluat wird im Val£uum eingeengt und der Eüickstand aus Hexan kpj.etellisie.rt, wobei man 6rC!hlor-l>2-<iihyd)ro-2,2-iimethyl-chinazolin: als gelbes Produkt erhält. * das: naeh wiederholter Kristallisation aus Aethaaol/¥as@er xmd Hexan/Aether gelbe Kadeln vom. Schmelzpunkt 142-144»»5°' bildet.·
3t2 g de-r erhaltenen läse verde-n in ?0 mX Aethanol gt,-lö.st umelj socia^it w%ü 2 ml 10, η iietha^oliSiCiher· Sa^ssawar^ wnä 2®O ml
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Aether versetzt. Es scheidet sich 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-A-phenyl-chinazolin-hydrochlorid in Form von orange gefärbten Nadeln vom Schmelzpunkt 120-125° (Zers.) ab.
Beispiel 25
5,0 g 6-Chlor-l,2~dihydro-2,2-diiaethyl-chinazolin werden in 400 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in Bis gekühlt und mit 2,5 g Natriumborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden in einem Bisbad gerührt. Hierauf neutralisiert man mit Essigsäure und engt im Vakuum zur Trockene ein« Der Rückstand-wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man ein schwach gelb gefärbtes OeI. Bin Anteil von 2,73 g dieses Geis wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 10 η methanolischer Salzsäure und 80 ml Aether behandelt· Es scheidet sich 6-Chlor-2 »2-dimethyl-4-phenyl-l,.2,3,4-tetrahydrochinazoiin-hydrochlorid in form eij.ee gelben Produktes aus* welches abfiltriert wird und bei 220-240° (Zers·) schmilzt.
Beispiel 26
12 ft 3 g E^Amino^S-chlGi^beRZöplieÄC^^p-oailJi werden i 25 ml heissefflt Aethanol gelöst* Kkb verartst sodaan »it 6
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Cyclohexanon, 0,5 ml Essigsäure und 3 Tropfen 3 η Salzsäure. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Sodann kühlt man, wobei sich 6l-0hlor-4l-phenyl-spiro--[cyclohexan-l,2l-(l'H)-chinazolin]-3-oxyd ausscheidet, das abfiltriert wird und nach 2-maligem Umkristallisieren aus Aethanol gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 215-221° bildet.
Beispiel 27
Bine Mieonung von 10 g 5~Chlor>2-methyl-amino-benzophenon-oxim (Mischung von Stereoisomeren), 0,1 g Kupfersulfatpentahydrat, 100 ml Aceton und 100 ml Chloroform wird über Nacht zum Bückfluss erhitzt, wobei man das Destillat durch einen Soxnlet-Bxtraktor leitet, welcher wasserfreies Natriumsulfat enthält. Das Kupfersulfat wird abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Aethy 1-ac·tat kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Petroläther und aus Aethanol/Vasser erhält man o-Chlor-l^-dihydrol,2,2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in Form von gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 115-116°.
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Beispiel 28
57,4 g 6-Chlor~l,2,-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden in 2 Liter Tetrahydrofuran suspendiert. Die Reaktionsmischung wird auf 7° abgekühlt und sodann mit 25 g Kalium-t.-butoxyd versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Minuten gerührt und sodann mit 50 ml Methyljodid versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 15 Minuten gerührt, wobei die Farbe von rot auf gelb verblasst. Man filtriert sodann über Kieselgur, dampft das Filtrat im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit Hexan, wobei man ein dickes gelbes Produkt erhält, d§s aus Aethanolj/ Wasser umkristallisiert rohes 6-0hlQr~lt2-,-dihydro-l,2,2~trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd liefert.
Beispiel 29
10 g 6-öhlor-l,2.—dihydro-1,2,2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 150 ml Aethanol, 10 ml Ohloraceton und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure werden zusammen erhitzt, wobei man langsam während 1 1/2 Stunden Lösungsmittel abdestilliert. Insgesamt werden 100 ml Destillat erhalten. Der Rückstand wird mit 250 ml Aether verdünnt und 3 mal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelbbraunen harzartigen Material eingeengt, das aus Aether umkristallisiert e-Chlor^-chlormethyl-l^-dihydro-l^-
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dimethyl-A-phenyl-chinazolin-^-oxyd liefert. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 118-120 .
Beispiel 50
Eine Mischung von 5,0 g 6-0hlor-l,2^dihydro-lf2,2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd und. 25 ml 3 η Salzsäure wird 3 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Bb bildet sich ein rotes OeI; sodann verfestigt sich die Reaktionsmischung zu,einer orange gefärbten Masse. Diese wird nach Kühlung der Reaktions-.mischung abgetrennt und zu 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Aether zugesetzt. Die Aetherschicht wird mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen der Aetherlösung erhaltene Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und liefert 5-Ghlor-2-methylamino-benzophenon-ß«-oxim in Form von schwach
gelben Nadeln, die nach Umkristallisieren aus Hexan bei 91-93 schmelzen.
Beispiel 31
200 g im Handel erhältliches Diohloracetaldehydpolymer wird durch Erhitzen in einem Oelbad auf 190° und Sammeln des
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Destillates depolymerisiert, Die Fraktion, welche zwischen 90 und 120° übergeht, beträgt 171,5 g (1,52 mole) und wird mit 492,5 g
Liter.
( 2 mole) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim in 1,3/methanol vereinigt. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt ausz^ikristallisier-anbBgiiHifc.llßBe~ aktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Das hellgelbe 6-Chlor-2-dichlormethyl-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abfiltriert und nacheinander mit kleinen Anteilen von Aethanol, Aether und Petroläther gewaschen. Die Verbindung schmilzt bei 200-201°. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Waraer erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 203-206°.
Beispiel 52
Eine Mischung von 10 g (34,8 mmole) 6-Chlor-lj,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 100 ml Aethanol, 50 ml Benzol und 10 ml (etwa 100 mmole) rohem destillierten Dichloracetaldehyd erhitzt man 45 Minuten, wobei man 100 ml lösungsmittel abdestilliert. Der vorhandene Dichloracetaldehyd ist genügend sauer,um die Reaktion zu katalysieren. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und das gebildete 6-Chlor-2-dichlormethyl-1,2—«dihydro^-phenyl-chinazolin^-oxyd abfiltriert. Das Produkt schmilzt bei 195-198° (Zers.).
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Bine Mischung von 14,3 g (50 iamole) 6-0hlOi*-l„2-dihydro-2r2-dimethyl-4-phenyl-ch.ina5solin-3~Gxyd, 150 ml !ethanol und 6,78 g (enthaltend 60 mrnole monomeren. Bichloracetaldehyd) Dlchloracetaldehy&polymer wird 30 Minuten erhitzt, wobei 70 ml Lösungsmittel abdeatiliiert werden. Die erhaltene Reaktionsmisellung wird gekühlt und das erhaltene gelbe kristallisierte 6-Chlor-2-diehlormethyl-1,2-—dihydro-4~phenyl-ehinazolin-3-oxyd abfiltriert und mit Aether tand Petroläther gewaschen. Das Produkt schmilzt bei 205-207°.
Beispiel .34
Bine Mischung von 9»86 g (40 mmole) 2-Amino-5-chlor~ beneophenon-ß-oxim, 5,65 g Biehloraeetaldehyd polymeres (50 mmöle Dichloracetaldehyd) und 125 ml Aethanol wird 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Hachdem man die Reaktionsmischung in Bis gekühlt hat wiBd das ausgesehiedene 6-Chlor~2-dichlormethyl-l,2-dihydro-4-phenyl~chin&2olin-3-oxyd abfiltriert und mit Aethanol und Aether gewaschen. Das Produkt schmilzt bei 204-206°.
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Beispiel 55
Bine Mischung von 6P15 g (25 mmole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-aund-ß-oxim, 4 g (35 mmole) destilliertem rohem Dichloracetaldehyd, 50 ml Aethanol und 0,1 g wasserfreies Kupfersulfat wird 22 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Bs scheidet sich gelbes 6-Chlor-2-dichlormethyl-lf2—-dihydro-4-phenyl~chinazOlin-3-oxyd ab, das abfiltriert und mit Aethanol gewaschen wird» Die Verbindung schmilzt bei 195-200° (Zere.).
Beispiel 36
Bine Mischung von 24*65 g (0,1 mol; 0,07..BiGIe p rj^.. ^s) von rohem 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim, 33fl g(0p2mole) Chloral, 0,5 g p-Toluolsulfosäure und 500 ml Benzol wird 4 Stunden unter gleichzeitiger Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluss erhitzt» Es werden in dieser Zeit 5f2 ml Wasser gesammelt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Bisbad gekühlt und das ausgeschiedene o-Chlor^-trichlormethyl-l, 2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd abfiltriert und mit Petroläther gewasphen . Das Produkt schmilzt bei 203-210°. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Pyridin/Wasser erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 180-210° (Zers.).
909851/1788 6Ao
Beispiel 57
Eine in einem Eisbfcd gekühlte Lösimg von 5 g (18,5 mmole) 6-Chlor-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenyl-chillazolin-3··-oxyd in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 5 Minuten mit 1,24 g (27,4 mmole) einer 53 #igen Dispersion von Natriumhydrid in OeI gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung setzt man 2,6 ml (40 mmole) Methyljodid in 2 Portionen zu und rührt die Reaktionsmischung bis die Farbe gelb wird. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform verrieben und die Öhloroformlösung filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man S-Ohlor-l^-dihydro-l^-dimethyl-^-phenylchinazolin-3-oxyd erhält, das durch Umkristallisieren aus wässerigem Aethanol gereinigt wird und gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 154-156° bildet.
Beispiel 58
Eine in einem Eisbad gekühlte lösung von 100,8 g (0,4 mole) l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 5 Liter trockenem Tetrahydrofuran wird 5 Minuten mit 22,4 g (0,2 mole) Kalium-t.-butoxyd gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung setzt man 12,5 ml (0,2 mole) Methyljodid zu und rührt die Reaktionsmischung 15 Minuten. Der Zusatz von Kalium-t.-butoxyd und Methyljodid wird 2 mal wiederholt und sodann die Reaktionsmischung 1 Stunde in
909851/1788
einem Eisbad gerührt. Das unlösliche Material wird duroh FiI-" tration durch Kieselgur entfernt und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Hexan/Aether (1:1) gewaschen. Man erhält l,2-Dihydro-l,2f2~trimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 98-105 . Nach Reinigen durch Umkristallisieren aus öyclohexan erhält mangslbe Prismen vom Schmelzpunkt 110-112°.
Beispiel 39
Eine Mischung von 50,5 g (0,17 mole) l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 2 Liter trockenem Tetrahydrofuran und 20,2 g (0,18 mole) Kalium-t.butoxyd wird 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 42,3 ml (0,68 mole) Methyljodid versetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde zum Rückfluss, filtriert durch Kieselgur und engt im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Das gebildete 1,2-Dihydro-l,2,2-trimethyl-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abfiltriert und schmilzt bei 186-188°. Durch Umkristallisieren aus Ghloroform/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 188-189°.
909851/1788 0^ O^
■,·■--■ Beispiel 40
Bine Lösung von 28,8 g (95 mmole) 6-öhlor-l,2-dihydrol,2»2-trimethyl-4,5-ohinazolin«-3-oxyd in 500 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruek unter Verwendung von 50 g Raney-Niokel frei als Katalysator hydriert. Während 20 Minuten werden 2,4 Liter Wasserstoff aufgenommen. Man neutralisiert die Reaktionsmisehung mit konzentriertem Ammoniak, filtriert dtn Katalysator naoh Zusatz von Benzol ab und engt das Filtrat im Vakuum zu einem roten OeI ein. Dieses wird in 250 ml Aether gelöst und mit 250 ml einer 5 #igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entferat. Man erhält ein gelbes OeI, welches aus Aether/Hexan kristallisiert und durch Filtration mit 100 ml Methylenchlorid durch 40 g Aluminiumoxyd gereinigt wird* Man erhält 6-Chlor-l,2-dihydro-l,2,2-trimethyl-4-phenylchinazolin vom Schmelzpunkt 80-89°. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 86,5-88,5°.
Beispiel 41
Bine Lösung von 1,4 g (5,0 mmole) 6-0hlor-l,2-dihydrol,2,2-trimethyl-4-phenyl-chinazolin in 5 ml Aether wird mit 2 ml einer 3,75 η methanolischen Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Aether verdünnt, wobei man
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- ■.■"'■■·'..■' : BAD ORiGIiML
6-Chlor-l,2-dihydro-l„2 9 2-trimethyl-4-phenyl-chinazolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 170-175°(Sinterung bei 110°) er-
. gefärb* hält, welches nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether orange
te Nadeln vom Schmelzpunkr 170-172° bildet.
Beispiel 42
Bine Suspension von 3,5 g (10,2 mmole) 6-0hlor-2-dichlor-methyl-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 100 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 10 g Raney-Nickal als Katalysator hydriert. Während l/2 Stunde werden 285 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan kristallisiert und liefert 6-Chlor-2-dichlormethyl-l,2-dihydro-4-phenyl-chdna zolin vom Schmelzpunkt 135-150° (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 152-154
Beispiel 45
Eine Suspension von 36,45 g (0,106 mole) 6-Chlor-l-methyl-^-phenyl-spiro [ piperidin-4,2 · - (1 · H) -chinazolin ] 3 — oxyd in 300 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 31 g Raaey-Nickel als Kata-
909851/178 8
Bad
lysator hydriert. Während 17 Stunden werden Z9 8 liter Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird sodann entfernt und das Piltrat im Vakuum zu einem gelben Harz eingeengt* Dieses wird mit Hexan/Aether behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei man 6·-Chlor-1-methyl-4f-phenyl-spiro{ piperidin^^'-Cl'Hj-chinazolin] vom Schmelzpunkt 120-127° erhält. Nach Reinigung durch Filtration einer Aetherlösung durch Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 127-129°.
Beispiel 44
Eine Lösung von 3»27 g (10 mmole) 6·-Chlor-1-methyl-4l-phenyl-spiro[ piperidin-4„Z^-fl'iO-ohinazolin] in 50 ml Aether wird mit überschüssiger methanolischer Salzsäure behandelt. Das ausgeschiedene Dihydrochlorid wird abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Aethanol/Aether gereinigt. Man erhält
gefärbte^/ · -
orange f^Trismen von ö'-Chlor-l-methyl-^'-phenyl-spiro-l .spiropiperiditt4,2l-(l'H)-chinazolin]-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt von 198-205 (Verfestigung und abermaliges Sohmelzen bei 300-305°).
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Beispiel 45
Eine Lösung von 12,64 g X39»4 mmole) 6-0hlor-2-chlormethyl-lr2-dihydro-2rmethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 250 ml warmem Aethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 44 g Raney-Nickel als . Katalysator hydriert. Während 5 Stunden werden 916 ml Wasserstoffjaufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zu einem roten OeI eingeengt. Dieses wird aus Hexan/Aether kristallisiert und liefert 6-Chlor-2-chloraethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenyl-chinazolin vom Schmelzpunkt 110-120° (Zers.). Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 115-121 (Zers.).
Beispiel 46
Zu einer filtrierten Lösung von 10 g polymerem Dichlorace.taldehyd in 50 ml Aethanol setzt man 3»7 g (15,6 mmole) 2-Amino-5-nitro-· benzo phenon-ß-oxim zu. Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der gelbe Niederschlag von 2-Dichlormethyl-l,2-dihydro-6-nitΓO-4-phenylchinazolin-3-oxyd wird abfiltriert. Das Produkt schmilzt bei 215-230° (Zers.).
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Beispiel 47
Von einer Misohung von 75 ml (0,66 mol) destilliertem Dichloraoetaldehyd, 100 g (0,337 mole) l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-phenyl-ohinazolin-3-oxyd, 0,8 ml konzentrierter Salzsäure und 1 Liter Aethanol destilliert man Lösungsmittel ab. Während 25 Minuten gehen 360 ml Destillat über. Der Rücketand wird in einem Eiebad gekühlt und das gelbe Reaktionsprodukt von 2-Diohlormβthyl-l,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd abfiltriert. Das Produkt schmilzt bei 239-241° (Verfärbung bei 220-230°.
Beispiel 48
Bine Mischung von 167,9 g (0,742 mol) 2-Amino-5-methylbenzophenon-oximen,5 g Kupfersulfat, 1 ml Essigsäure und 3 Liter Aceton wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung im Bisbad gekühlt wurde, wird das Reaktionsprodukte abfiltriert ,und mit Wasser gewaschen. Zusätzliches Reaktionsprodukt erhält man nach Einengen der Mutterlaugen« Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan erhält man gelbe Nadeln von 1,2-Dihydro-2,2, o-trimethyl^-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 205-212°(Zers.)
BAD 909851/1788.
Beispiel 49
Eine Mischung von 25 g (94 mmole) lf2-Bihydro-2y2,6-1;rimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 25 ml technisches Ohloraceton, 0,25 ml konzentrierter Salzsäure, 50 ml Benzol und 500 ml Aethanol wird 1 Stunde erhitzt und dabei etwa 300 ml Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und das Reaktionsprodukt abgetrennt. Zusätzliches Reaktionsprodukt erhält man nach Einengen der Mutterlaugen. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man gelbe Prismen von 2-Chlormethyll,2-dihydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 172-174°.
9 0 9 8 5 1/17 8 8 ^0öl

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
    worin R- Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen und R8 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl bedeuten,
    mit einer Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R, und R. je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Azacycloalkyl-alkyl oder zusammengenommen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen, bedeute^ 909851/1783
    BAD ORiGiNAL
    umsetzt und erwünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Chinazolin-Derivat, welches ein Wasserstoffatom in 1-Stellung trägt, H^-alkyliert.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim verwendet, das mindestens teilweise als cc-Oxim vorliegt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Chinazolin-Derivat einer sauren Hydrolyse unterwirft.
    5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln in Anspruch 1 verwendet, worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen, R« Wasserstoff oder Alkyl und R- und R. je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Azacycloalkyl-alkyl oder zusammen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkylaza-alkylen bedeuten.
    909851/1788
    6. Verfahren nach Ansprach 1 »dadurch gekennzeichet, dass man ein Oxim der in Anspruch 1 definierten Art, mit einem Piperidon der allgemeinen Formel
    ?6
    worin Eg und R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet," dass man ein Oxim entsprechend der Formel 4n Anspruch 1 verwendet, worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, CjBn oder Alkylthio, R- Wasserstoff oder Halogen und Rß Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man. ein Oxim der in Anspruch 1 definierten Art mit einer Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    R«—C
    I—Alkylen-N-Alkylen
    worin R- Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl oder Azacycloalkyl-alkyl bedeutet, umsetzt.
    09851/1788 ' 8AD
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der in den Formeln in Anspruch definierten Art verwendet, worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R8 Wasserstoff oder Alkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Azacycloalkyl-alkyl und R. die Gruppe -Alkylen-N=Alkylen bedeuten.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 bis 9»dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Chinazolin-Derivat mit einem· Phosphortrihalogenid behandelt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphortrichlorid verwendet.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 bis 9,dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Chinazolin-Derivat mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt.
    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass nan das erhaltene Chinazolin~3-desoxyd reduziert.
    909851/1788 Λ
    15. Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet .
    16. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien entsprechend den Formeln in Anspruch 1 verwendet, worin R- Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R- und RQ Wasserstoff und R. Alkyl, α-Monohalogenalkyl oder α,α-Dihalogenalkyl bedeuten. ,
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R. einen α,α-Dihalogenalkyl-Rest bedeutet.
    18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien entsprechend den Formeln in Anspruch 1 verwendet, worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R, und RQ Wasserstoff und R. α,α-Dihalogenmethyl bedeuten.
    19. Verfahren nach Anspruch 18,dadurch gekennezeichnet, dass die Carbonyl-Verbindung Dichloracetaldehyd ist.
    20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet,
    dass man dae Oxim-Ausgangsmaterial zuerst mit Aceton in Ge-
    909851/178 8
    genwart eines Schwermetallsalzes behandelt, das Reaktions- *produkt mit Dichloracetaldehyd erhitzt und den Aceton aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
    21. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien entsprechend den Formeln in Anspruch 1 verwendet, worin R^ Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen, R„ Wasserstoff, R, Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl und R. a-Monohalogenalkyl bedeuten.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkyl-halogenmethyl-keton als Carbonyl-Verbindung einsetzt.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 bis und 16 bis 22,dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen dem Oxim und der Carbonyl-Verbindung in Gegenwart eines Schwermetallsalzes durchführt.
    24. Verfahren nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cuprisalz verwendet.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 bis 9 und 16 bis 22,dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion eines ß-Oxims mit einer Carbonyl-Verbindung in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators durchgeführt wird.
    909851/1788. ~ - -
    26. Verfahren nach Anspruch 25»dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure als Katalysator verwendet.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 und bis 26,dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-halogenbenzophenon-oxim mit einem Dialkylketon behandelt.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-chlorbenzophenon-oxim mit Aceton behandelt.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 und 23 bis 26,dadurch gekennzeichnet, dass man*2-Amino-5-nitrobenzophenon-oxim mit Aceton behandelt.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 und
    23 bis 26,dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-trifluormethylbensophenon-oxim mit Aceton behandelt.
    - 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 21 und 23 bis 26,dadurch gekennzeichnet, dass 2-Amino-5-ehlorbenzophenon-oxim mit 1,3-Dichlorpropanon behandelt.
    32. Verfahren nach einem der Ansprüche l,3f5»7,9und 23 biß 26, dadurch gekennzeichnet dass man 2-Amino-5-chlorben»ophenon»oxlm mit Plperidinoaeeton behandelt.
    909851/1788
    BAD ORIGINAL
    33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3» 5 und 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-chlor— benzophenon-oxim mit Chlorpropanon-(2) behandelt.
    34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 16, 21 und 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-chlabenzophenon-oxim mit Chloracetaldehyd behandelt.
    35. Verfahren nach einem der Ansprüche lf 3, 5, 16 bis 20 und 23 bis 26,dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-ch3oibenzophenon-oxim mit Dichloracetaldehyd behandelt.
    36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 und 23 bis 26,dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-chlarbenzophenon-oxim mit Trichloracetaldehyd behandelt.
    909851/178 8 Q^
    37. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit mit antikonvulsiven und anorektischen Eigenschaften; dadurch gekennziechnet, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel T8
    worin R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, RQ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl und R- und R. je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Azacycloalkyl-alkyl oder zusammen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen "bedeuten,
    ein 3,4-Dihydro-Derivat davon oder ein Säureadditionssalz derartiger Verbindungen als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipieabien vermischt.
    909851/1788
    BAD ORIGINAL
    38. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hypotensiven Eigenschaften,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel
    worin R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, Rg Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl, R- Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl oder Azacycloalkyl-alkyl und R. die Gruppe -Alkylen-N«Aikylen bedeuten,
    oder ein Säureadditionssalz davon, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
    909851/1788
    BAD
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