DE2460292C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methyl-sulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methyl-sulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren SalzenInfo
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Description
5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure ist aus der US-PS 36 54 349 als
Arzneistoff mit entzündungshemmender Wirkung bekannt Ferner werden in dieser Druckschrift und in der
GR-PS 41 736 verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung angegeben. Beispielsweise wird
gemäß der genannten GR-PS 41 736 5-Fluor-2-methyI-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-inden mit einem Glykolsäureester umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird zum
Ester der 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure oxidiert, der dann zur gewünschten Verbindung isomerisiert und hydrolysiert
wird. Ferner wird in der GR-PS die Herstellung eines Indanonzwischenprodukts als Ausgangsmaterial für das
Inden beschrieben, wobei 3-Nitrobenzaldehyd mit
Propionsäureanhydrid zu Nitrozimtsäure umgesetzt, die
erhaltene Verbindung zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und weiter zur «-Methyl-3-fluorhydrozimtsäure umgesetzt wird. Die letztgenannte Verbindung wird dann zum Indanon cyclisiert.
Gemäß der US-PS 37 32 292, Spalte 2, Zeilen 34 ff, ist
es bekannt, 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinyl- oder -p-methylthio)-inden mit Glykolsäure in Gegenwart
einer Base umzusetzen.
Der Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber im Patentanspruch definiert.
Das nachstehende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Herstellung der
erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsprodukte.
O + G—C —C —Z —
CHCOOH
CH3
S-CH3
VR1 = S-CH3 oder O<-S-CH3
Die Bedeutung von A, B, G und Z ist weiter unten erläutert.
Die Kondensationsreaktion zwischen dem 5-Fluor-2-methy!-l-(p-methylthio-
oder -p-methylsulfinylbenzyl)-inden
und Glyoxylsäure wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Es können Basen, wie Alkali-
und Erdalkalihydroxide, z.B. NaOH oder KOH, insbesondere in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenids
als Katalysator, wie Tri-Ci-6-alkyl-benzylammoniumhalogenid
oder Tetra-Ci-6-alkyI-ammoniumhalogenid
(0,1 bis 1,0 Mol Halogenid je Mol Hydroxid), Alkali- oder Erdalkali-Ci_5-alkylate, z.B.
NaOCH3 oder Kalium-t.-butylat, Tetra-Ci -6-alkyl-ammoniumhydroxide
oder Benzyl-tri-Ci-5-aIkylammoniumhydroxide,
wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, verwendet werden. Als starke Basen werden vorzugsweise
Trialkylbenzylammoniumhydroxide oder Tetraalkylammoniumhydroxide verwendet. Die Reaktion kann
ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, das
entweder der Reaktionsmischung zugegeben oder zusammen mit der starken Base verwendet wird.
Ci-5-Alkanole, wie Methanol oder Butanol, aromatische
Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin oder Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Triäthylenglykol-dimethyläther,
Dimethylsulfoxid, Wasser und Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln
können verwendet werden. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in dem das Inden und die
Glyoxylsäureverbindung ausreichend löslich sind. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Ci-s-Alkanol,
insbesondere Methanol, verwendet. Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure sollte mindestens etwas
größer als 1 :1 sein; es beträgt vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 4,0 Mol Base je Mol Glyoxylsäure, insbesondere
1,2 bis 2,5. Das Molverhältnis von Glyoxylsäure zu linden ist nicht kritisch und kann etwa 1 bis 3,0,
vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol je Mol Inden betragen.
Alternativ hierzu kann ein Salz mit einer starken Base, z. B. ein Alkali- oder Erdalkalisalz, oder ein Aryl- oder
Alkylester, insbesondere ein Ci-5-Alkylester, wie der
Methyl-, Äthyl- oder Butylester, anstelle der freien Glyoxylsäure verwendet werden. In diesem Falle
braucht die starke Base nicht in größeren als katalytischen Mengen verwendet werden, obwohl
ebenfalls die zuvor angegebenen Verhältnisse verwendet werden können. Die Reihenfolge der Zugabe der
Reaktionspartner ist nicht kritisch; bevorzugt wird jedoch die Glyoxylsäureverbindung der Reaktionsmischung
von Inden und Base zugegeben. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch; die Reaktion wird bis zu
praktisch vollständiger Umsetzung durchgeführt. Vor-
zugsweise wird jedoch die Reaktion in 15 Minuten bis zu
5 Stunden, insbesondere in einer halben bis zu drei Stunden, durchgeführt Die Reaktion kann bei Temperaturen
von etwa 0cC bis 150°C, vorzugsweise von 100C
bis 80° C, insbesondere von 35° C bis 60° C, durchgeführt werden.
Nach vollständiger Kondensationsreaktion kann die Isomerisierung der gebildeten 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylthio-
oder -p-methylsulfinylbenzylj-indenvliden-3-essigsäure
in Form ihres Säureadditionssalzes oder -esters ohne Isolierung durchgeführt werden. Das ist
besonders dann möglich, wenn man die Isomerisierung unter basischen Bedingungen durchführen will, weil die
Reaktionsmischung der vorherigen Stufe bereits basisch ist; der einfache Fortgang der Reaktion führt zum
Isomerisierungsprodukt Man kann aber auch zur Isomerisierung stärkere Basen verwenden. Basen, wie
sie für die vorhergehende Reaktion beschrieben wurden, können eingesetzt werden. Vorzugsweise wird
die Isomerisierung jedoch unter Verwendung von Säure durchgeführt, so daß das Reaktionsprodukt aus der
vorhergehenden Stufe vorzugsweise zunächst isoliert wird. Es können verschiedene organische und/oder
anorganische Säuren verwendet werden, wie Ci-5-Alkylsulfonsäuren,
z. B. Methansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure, saure Ionenaustauscherharze,
Arylcarbonsäuren, z. B. p-Nitrobenzoesäure, aliphatische Säuren, z. B. Alkansäuren, wie Essigsäure,
Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure,
und Mineralsäuren, z. B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff; vorzugsweise
werden jedoch Mineralsäuren oder Mischungen aus Mineralsäuren und organischen Säuren, vorzugsweise
C2-5-Alkansäuren, wie Chlorwasserstoff und Essigsäure oder Bromwasserstoff und Propionsäure,
verwendet. Das Verhältnis von Säure zu Indenylidenverbindung ist nicht kritisch; man kann katalytische
Säuremengen verwenden. Es muß lediglich erreicht werden, daß die Reaktionsmischung für den Fall, daß
diese basisch ist, sauer gestellt wird. Vorzugsweise werden jedoch etwa 0,1 bis 50, insbesondere 1,0 bis 20
Mol Säure je Mol Indenylidenverbindung verwendet. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden; werden Lösungsmittel verwendet, können die, die im Zusammenhang mit der
Glyoxylsäurereaktion beschrieben wurden und inert sind, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie aliphatische
Halogenide, z. B. Äthylendichlorid, oder Halogenbenzole verwendet werden. Vorzugsweise wird die
Reaktion mit einer Säure oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt.
Wird eine schwache Säure als Lösungsmittel verwendet, so wird bevorzugt eine starke Säure, wie eine
Arylsulfonsäure oder eine Mineralsäure, eingesetzt. Beispielsweise kann man eine unsubstituierie Alkansäure,
zum Beispiel Essigsäure, als Lösungsmittel und eine Arylsulfonsäure, zum Beispiel Toluolsulfonsäure, oder
insbesondere eine Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoff, verwenden. Werden halogenierte Kohlenwasserstoffe
als Lösungsmittel verwendet, werden bevorzugt Mineralsäuren, insbesondere wasserfreie
Mtneralsäuren, wie Chlorwasserstoff, als Katalysatoren eingesetzt. Dauer und Temperatur der Reaktion ist
nicht kritisch; je höher die Temperatur ist, desto geringer ist die Reaktionszeit bis zur vollständigen
Umsetzung. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 00C bis 1500C, vorzugsweise von 50° C bis 110° C,
durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt vorzugsweise mindestens 30 Minuten und kann bis zu
mehreren Tagen betragen. Nach der Isomerisierung kann das Produkt in an sich bekannter Weise, wie durch
Filtrieren, Extrahieren oder Entfernung des sauren
s Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert werden.
Wird die p-Methylthioverbindung als Ausgangsmaterial
verwendet, kann die Oxydation der Methylthiogruppe zu der erwünschten Methylsjlfinylgruppe in
irgendeiner Reaktionsstufe durchgeführt werden, z. B.
unmittelbar nach der Reaktion mit Glyoxylsäure oder nach der Isomerisierung, jedoch vorzugsweise nach der
Isomerisierung. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit H2O2,
basischen Perjodaten oder Hypohalogeniden, vorzugsweise
den Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -iiypohalogeniden, oder mit organischen Persäuren, wie
Peressigsäure und Monoperphthalsäure, durchgeführt werden. Das bevorzugte Oxydationsmittel ist H2O2. Die
Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu können Ci _ 5-AI-kansäuren,
z. B. Essigsäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Äther, z. B. Dioxan, Ci -5-Alkanole,
z. B. Isopropanol, oder deren Mischungen verwendet werden.
Das Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Indenverbindung
kann von 0,5 bis 10, vorzugsweise von 0,8 bis 1,5, betragen. Reaktionsdauer und Temperatur sind
nicht kritisch; die Reaktion wird bis zur praktisch vollständigen Umsetzung geführt. Vorzugsweise beträgt
jedoch die Reaktionsdauer 1 bis 18 Stunden und insbesondere 2 bis 6 Stunden, bei einer Temperatur von
10° -8O0C, insbesondere von 25° -500C.
Wird ein Ester der Glyoxylsäure verwendet wird die freie Säureverbindung während der Isomerisierung
leicht erhalten, insbesondere wenn etwas Wasser anwesend ist und die Isomerisierung bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt wird. Der verwendete Ester selbst ist nicht kritisch; es können aliphatische,
aromatische oder heterocyclische Ester, wie Allylester,
z. B. Methyl- oder t.-Butylester, Alkenylester oder Arylester, wie Benzyl- oder Phenylester, verwendet
werden. Ebenso können Glyoxylsäuresalze, wie die pharmazeutisch verträglichen Salze, verwendet werden,
die durch Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden; hierzu zählen die Salze der Alkali- oder
Erdalkalimetalle (Na, K, Ca, Li) und die Salze der Metalle, die zuvor bei der Friedel-Crafts-Reaktion
beschrieben wurden.
Nachstehend wird die Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen
näher erläutert.
Das 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinylbenzyl)-inden
kann aus 5-Fluor-2-methyl-lindanon durch Umsetzung mit einer p-Methylthio- oder
p-Methylsulfinylbenzylverbindung unter Grignard-
oder Wittig-Bedingungen hergestellt werden. Dieses Inden enthält die Doppelbindung in der 1-Stellung.
Unter bestimmten Bedingungen sind bei der Bildung jedoch auch einige der tautomeren Indenverbindungen
6ci anwesend. Werden diese Isomeren in Gegenwart einer
Base wie bei der Umsetzung von Glyoxylsäure umgesetzt, bildet sich das gleiche Indenylanion, das mit
Glyoxylsäure in gleicher Weise tu der Indenverbindung regiert.
Im Fall der Grignard-Reaktion wird die Benzylidenverbindung
direkt erhalten; bei der Wittig-Reaktion erhält man in den meisten Fällen die Benzylidenindanverbindung.
Im letzteren Fall wird das Benzyliden zu der
Benzylverbindung unter sauren Bedingungen in an sich bekannter Weise isomerisiert.
Das 5-Fluor-2-methyl-l-indanon wird aus einem Keton der allgemeinen Formel
C-C-G
OB ίο
unter Friedel-Crafts-Bedingungen hergestellt, in der A
Methyl oder G zusammen Methyliden ist; B ist Wasserstoff, Methyl oder Halogen; G ist Methyl, CH2R
oder zusammen mit A Methyliden, wobei R Halogen, Hydroxyl oder dessen Äther oder Ester ist. Wenn A und
G zusammen Methyliden sind, ist B Methyl; ist A und G jeweils Methyl, so ist B Halogen; und wenn A Methyl
und B Wasserstoff ist, so ist G CH2R.
Das Ausgangsketon wird in einfacher Weise durch Kondensation eines geeigneten Säurehalogenids der
allgemeinen Formel
A O
I Il
G—C—C —Z
in der Z Halogen ist, mit Fluorbenzol unter Friedel-Crafts-Bedingungen
hergestellt Darüber hinaus kann das Säurehalogenid auch mit dem Fluorbenzol unter
Bildung des Ketons kondensiert werden und in situ direkt zu dem 5-Fluor-2-methy!-l-indanon umgesetzt
werden. Soll die Umsetzung in dieser Weise durchgeführt werden, wird zusätzlicher Friedel-Crafts-Katalysator
zur Durchführung der beiden Stufen zugegeben.
40
A. 41,8 g (147 mMol) 5-Fluor-2-methy!-l-(p-methylthiobenzyl)-inden
werden mit 150 ml methanolischer Benzyitrimethylammoniumhydroxid- Lösung (53,2 g
Trockenbasis; 317,5 mMol) versetzt; das Reaktionsprodukt wird unter Stickstoffatmosphäre auf 35° C erwärmt
Dann werden 14,63 g Glyoxylsäure (198 mMol) zugegeben, und es wird auf 50 bis 55° C erwärmt. Das
Produkt wird bei 500C 1 Stunde stehengelassen. Dann
wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert Das in 90prozentiger Ausbeute
anfallende Produkt wird umkristallisiert und ergibt reine 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure;
F. 185,5 bis 188° C.
Wird anstelle von Benzyltrimethylammoniumhydroxid Natriumhydroxid und Tetramethylammoniumchlorid
oder Tetramethylammoniumhydroxid verwendet, so
erhält man die gleiche Verbindung.
B. Eine Suspension aus 34,2 g der in Stufe A
erhaltenen 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure
in 342 ml Eisessig und 137 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 Stunden unter · Stickstoff bei 900C gerührt Das Gemisch wird 2 bis 3
Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und bei 20 bis 25° C weitere 3 Stunden stehengelassen. Dann wird
filtriert und mit einer Mischung, von etwa 100ml
Essigsäure/Wasser (70 :30) gewaschen. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, um die überschüssige
Säure zu entfernen. Man erhält 5-Fluor-2-methyI-l-(pmethylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure
in 93prozentiger Ausbeute; F. 180 bis 183° C.
Eine Suspension von 34 g des in Stufe A erhaltenen 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure
in 150 ml Äthylendichlorid wird in einem Autoklav mit Glasinnenfläche auf 70°C erhitzt. Chlorwasserstoff
wird bis zu einem Druck von 6,68 atü zugeführt. Unter diesen Bedingungen wird das Gemisch
10 Stunden gerührt. Sodann wird das überschüssige Gas abgelassen. Anschließend wird auf 0 bis 5° C abgekühlt,
nach 1 Stunde filtriert und mit frischem Äthylendichlorid gewaschen. Man erhält 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methyl-thiobenzyliden)-inden-3-essigsäure
in 80prozentiger Ausbeute; F. 180 bis 183°C.
C. 17 g (50 mMol) des in Stufe B erhaltenen Produktes
werden in 94 ml Chloroform und 40 ml Essigsäure unter Stickstoff gerührt und auf eine Temperatur von 300C
gebracht. Diese Aufschlämmung wird in 1 Minute mit 5,3 ml wäßrigem Wasserstoffperoxid (9,6 n, 51 mMol)
versetzt. Dann wird die Temperatur auf 35° C gebracht und der Ansatz 6 Stunden bei 35° C Innentemperatur
sich selbst überlassen. Dann werden 125 ml Wasser zugefügt und die Chloroformschicht wird unter
vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird aus 75 ml Äthanol
umkristallisiert. Die Aufschlämmung wird auf 0 bis 5° C gekühlt und sich selbst überlassen. Das Produkt wird
abfiltriert, mit 15 ml kaltem (0 bis 5° C), wasserfreiem Äthanol gewaschen und bei 80° C unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 16,3 g (92%) 5-Fluor-2-
methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure
vom F. 183 bis 185° C.
Wird anstelle von Wasserstoffperoxyd Natriumperjodat oder Kaliumhypochlorit verwendet, wird ebenfalls
die erwünschte Verbindung erhalten.
Das Ausgangsprodukt der Stufe A wird wie folgt erhalten.
1. Eine Aufschlämmung von 14 g (0,105 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 14,4 g (0,15 MoI) Fluorbenzol
und 24 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 15° C gekühlt Dann werden 23,8 g (0,1 Mol) «-Bromisobutyrylbromid
bei 15 bis 20° C innerhalb von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei
20° C gerührt und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht
wird mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt
Man erhält 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon in einer Ausbeute von 95 Prozent; Kp. 52 bis 53°C/0,08
Torr.
2. Zu einer Aufschlämmung von 120,2 g (03 Mol)
wasserfreiem Aluminiumchlorid in 54 ml Schwefelkohlenstoff werden 122,6 g (03 Mol) 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon
bei 15 bis 20°C innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde auf
50° C erwärmt, bei 50° C 3 Stunden gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert Die
Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck
eingeengt Man erhält 5-Fluor-2-methyl-l-indanon in einer Ausbeute von 95 Prozent; Kp. 75°C/0,l bis 0,2
Torr;n^°C 1,5335 bis 1,5339.
Alternativ versetzt man eine Aufschlämmung von 120,2 g (O^ Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in
54 ml Schwefelkohlenstoff und 51,4g (0,535 Mol) Fluorbenzol unter Stickstoff mit 115 g (0,5 Mol)
«-Bromisobutyrylbromid. Die Zugabe wird in 75
Minuten bei 15 bis 200C durchgeführt. Dann wird
innerhalb von 75 Minuten auf 50° C erwärmt, bei dieser Temperatur 3'/2 Stunden gerührt und das Produkt auf
Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid
und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt Man erhält 79 g 5-Fluor-2-methyl-l-indanon
in einer Ausbeute von 96 Prozent; Kp. 75°C/O,1 bis 0,2 Torr.
3.13,44 g(0,56 Mol Magnesiumspäne werden in einem
trockenen Kolben unter Stickstoff mit 125 ml Äther und
einem Jodkristall versetzt. 6 ml von 65 ml einer Lösung von 24,2 g (0,14 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in
Äther werden zugegeben. Nach 3- bis 5minütigem Rühren verschwindet die Jodfärbung und die Reaktion
beginnt. Nach 5 Minuten wird der Rest der Benzyichloridlösung tropfenweise innerhalb von 45 Minuten
zugegeben. Sie wird mit 10 ml Äther eingespült. Sodann
wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. 21 g (0,128 Mol) 5-Fluor-2-methyl-l-indanon, gelöst in 50 ml Äther,
werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde sich
selbst überlassen. Sodann wird der milchige Überstand vom Magnesium dekantiert und in 100 ml Essigsäure
gegeben. Der Kolben und das Magnesium werden 4mal mit je 50 ml Benzol gespült. Die Spülflüssigkeit wird mit
der sauren Lösung vereinigt. 200 ml Wasser werden zugegeben. Die Schichten werden getrennt. Die
organische Schicht wird 5mal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO<
wird zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Hexan zu reinem 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden
vom F. 58 bis 59° C umkristaliisiert. Die Ausbeute beträgt 90 Prozent.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen durch Umsetzen von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinylbenzyl)-inden mit einer Essigsäureverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinyl-benzyl)-inden mit Glyoxylsäure, de ren Salz oder Ester in Gegenwart einer starken Base kondensiert und(b) entweder eine erhaltene 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethyIsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure, deren Salz oder Ester mit einer Säure oder Base isomerisiert,(c) oder eine erhaltene 5-Fluor-2-methyI-l-(p-methyl-thiobenzyi)-indenyliden-3-essigsäure, deren Salz oder Ester in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure oder Base isomerisiert und in an sich bekannter Weise oxidiert
Applications Claiming Priority (6)
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---|---|---|---|
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US42686473 | 1973-12-20 | ||
US48603174 | 1974-07-05 | ||
US05/486,031 US3970693A (en) | 1974-07-05 | 1974-07-05 | Process for preparing indene acetic acids |
US05/509,602 US3944600A (en) | 1973-12-20 | 1974-09-30 | Indenylidene-3-acetic acid process for preparing indene acetic acids |
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DE2460292C3 true DE2460292C3 (de) | 1978-02-02 |
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ID=
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