CN115108968A - 一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑(4‑溴苯基)‑哌啶的生产方法，具体来讲步骤如下：2‑(4‑溴苯基)‑5‑取代戊腈式(Ⅱ)经Raney Ni催化还原同时关环后得到3‑(4‑溴苯基)‑哌啶式(Ⅰ)，该方法与传统方法相比具有原料易得且价格低廉，步骤短，反应易控，后处理简单，收率高，经济环保等优点，是一种高效工业化3‑(4‑溴苯基)‑哌啶的生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种高效工业化3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法。
背景技术
3-(4-溴苯基)-哌啶是有机合成尤其是药物合成领域是关键的分子砌块之一。在很多药物分子中3-(4-溴苯基)-哌啶都是其重要组成部分，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的研发，典型药物如抗癌药尼拉帕尼以及现在临床前众多先导化合物。
路线一：专利CN 108409638报道了如下的合成方法：
该方法路线较长，且在还原过程中需要用到硼烷四氢呋喃或者四氢铝锂等高危试剂，或者硼氢化钠，在工业化生产中将产生大量的废渣，对三废处理带来严峻考验。
路线二：WO 2020156577中报道了如下的合成方法：
此路线中两步反应均需要用到昂贵的贵金属催化剂，操作要求较为严苛，极高的成本明显不合适工业化生产。
路线三：CN 109232575中报道了如下的合成方法：
此路线中用，羟基做成离去基团与取代苄胺关环，再经脱保护得到产物，操作想对于其他路线简单，但是该路线有致命的缺陷，整个路线原子经济性极差，即使整个路线的收率为100％，其质量收率也仅有34％，其他66％的投料都将转化为副产物。
综上所述，现有技术中3-(4-溴苯基)-哌啶的合成路线较长，反应操作严苛、原子经济性极差，副产物较多等多种问题。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发提供一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法，2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈式(Ⅱ)经Raney Ni催化还原同时关环后得到3-(4-溴苯基)-哌啶式(Ⅰ)。该方法与传统方法相比具有原料易得且价格低廉，步骤短，反应易控，后处理简单，收率高，经济环保等优点，是一种高效工业化3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法。
本发明的具体合成路线概括如下：
其中：X为Cl，Br，OMs(甲磺酸酯)，OTs(对甲苯磺酸酯)，OTf(三氟甲磺酸酯)。
为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法，具体包括以下步骤：
将2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈式(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入金属镍催化剂、还原剂和氨源，在一定温度下反应，反应结束经后处理，得到3-(4-溴苯基)-哌啶式(Ⅰ)。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇，甲苯，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，所述的金属镍催化剂为Raney Ni，在反应温度下反应完全后，经后处理，得到3-(4-溴苯基)-哌啶式(Ⅰ)。
在另一优选例中，所述的还原剂为氢气。
在另一优选例中，所述的氨源为液氨水或者氨气。
在另一优选例中，所述的反应温度为0～100℃。
在另一优选例中，优选的所述温度为20～80℃。
在另一优选例中，所述的2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈式(Ⅱ)与有机溶剂用量的质量体积比为5:1～50:1。
在另一优选例中，所述的后处理包括降温、脱色、溶解、浓缩干燥。
在另一优选例中，所述的脱色为活性炭脱色、所述的溶解是采用甲苯溶解。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)该方法的原料2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈易得且价格低廉；
2)反应步骤短，仅需要一步反应即可得到产物，且反应条件容易控制，副产物少；
3)由于产品副产物较少，所以仅需采用简单的后处理，但收率高且经济环保。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
272g 2-(4-溴苯基)-5-氯戊腈加入到4L甲醇中，加入30gRaney Ni和100mL氨水，氢气置换3次，控制温度25℃，搅拌通氢气至反应完全，降温至20～30℃后，滤除固体加入活性炭脱色，浓缩回收溶剂，粗品用甲苯溶解，水洗，取上层有机层浓缩干燥得到3-(4-溴苯基)-哌啶，收率96.2％，纯度99.5％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45-7.43(d,2H),7.13-7.11(d,2H),3.69-3.67(t,2H),3.32-3.30(dd,1H,),3.16-2.98(m,3H)，2.07-2.05(d,3H)。
实施例2
317g 2-(4-溴苯基)-5-溴戊腈加入到10L乙醇中，加入50gRaney Ni和120mL氨水，氢气置换3次，控制温度35℃，搅拌通氢气至反应完全滤除固体加入活性炭脱色，浓缩回收溶剂，粗品用甲苯溶解，加入碳酸钠水溶液搅拌，取上层有机层浓缩干燥得到3-(4-溴苯基)-哌啶，收率97.5％，纯度99.1％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45-7.43(d,2H),7.13-7.11(d,2H),3.69-3.67(t,2H),3.32-3.30(dd,1H,),3.16-2.98(m,3H)，2.07-2.05(d,3H)。
实施例3
408g 4-(4-溴苯基)-4-氰基丁醇对甲苯磺酸酯加入到8L甲苯中，再加入100gRaney Ni和200mL氨水，氢气置换3次，控制温度45℃，搅拌通氢气至反应完全后加入活性炭脱色，滤除固体，加入氢氧化钠水溶液搅拌，取上层有机层浓缩干燥得到3-(4-溴苯基)-哌啶，收率99.3％，纯度99.2％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45-7.43(d,2H),7.13-7.11(d,2H),3.69-3.67(t,2H),3.32-3.30(dd,1H,),3.16-2.98(m,3H)，2.07-2.05(d,3H)。
实施例4
332g 4-(4-溴苯基)-4-氰基丁醇甲磺酸酯加入到6L 2-甲基四氢呋喃中，再加入80gRaney Ni和150mL氨水，氢气置换3次，控制温度50℃，搅拌通氢气至反应完全后加入活性炭脱色，滤除固体，加入氢氧化钠水溶液搅拌，取上层有机层浓缩干燥得到3-(4-溴苯基)-哌啶，收率98.2％，纯度99.3％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45-7.43(d,2H),7.13-7.11(d,2H),3.69-3.67(t,2H),3.32-3.30(dd,1H,),3.16-2.98(m,3H)，2.07-2.05(d,3H)。
实施例5
386g 4-(4-溴苯基)-4-氰基丁醇甲磺酸酯加入到10L甲醇中，再加入50gRaney Ni和100mL氨水，氢气置换3次，控制温度55℃，搅拌通氢气至反应完全后加入活性炭脱色，滤除固体，浓缩回收溶剂，粗品加入乙酸乙酯和碳酸钾水溶液搅拌，取上层有机层浓缩干燥，用正己烷重结晶得到3-(4-溴苯基)-哌啶，收率95.9％，纯度99.4％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45-7.43(d,2H),7.13-7.11(d,2H),3.69-3.67(t,2H),3.32-3.30(dd,1H,),3.16-2.98(m,3H)，2.07-2.05(d,3H)。
对比例1：
在氢化反应瓶中加入4-(4-苯基)-4-氰基-丁酸甲酯粗品、雷尼镍(1g，10％wt)、甲醇(100mL)，在60-70度下于5～10Kg氢气压力下搅拌至反应完全。反应完成后，硅藻土过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得到3-(4-溴苯基)-哌啶，收率87.9％，纯度93.5％。
通过对比可发现本申请的方法产品副产物较少，后处理简单，收率高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：以2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈式(Ⅱ)为原料，经金属催化剂催化同时关环后得到3-(4-溴苯基)-哌啶式(Ⅰ)；
合成路线如下：
其中：X为Cl，Br，OMs(甲磺酸酯)，OTs(对甲苯磺酸酯)，OTf(三氟甲磺酸酯)。
2.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：将2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈式(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入金属镍催化剂、还原剂和氨源，在一定温度下反应，反应结束经后处理，得到3-(4-溴苯基)-哌啶式(Ⅰ)。
3.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的金属镍催化剂为Raney Ni；在反应温度下反应完全后，经后处理，得到3-(4-溴苯基)-哌啶式(Ⅰ)。
5.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的还原剂为氢气。
6.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的氨源为液氨水或者氨气。
7.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为0～100℃，优选的所述温度为20～80℃。
8.根据权利要求3所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的2-(4-溴苯基)-5-取代戊腈式(Ⅱ)与有机溶剂用量的质量体积比为5:1～50:1。
9.根据权利要求1所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的后处理包括降温、脱色、溶解、浓缩干燥。
10.根据权利要求9所述的3-(4-溴苯基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述的脱色为活性炭脱色；所述的溶解是采用甲苯溶解。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485841A (en) * | 1964-04-10 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | Azirino(1,2-a) quinazoline 2-oxide and preparation thereof |
| US6197960B1 (en) * | 1996-04-15 | 2001-03-06 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing piperidinecarbinols |
| CN105801518A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-27 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种(S)-1-Boc-3-羟基哌啶的合成方法 |
| CN106854176A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-06-16 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备尼拉帕尼对甲苯磺酸盐一水合物的方法 |
| CN108602776A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-09-28 | 默克专利有限公司 | 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 |
-
2021
- 2021-03-23 CN CN202110311345.9A patent/CN115108968A/zh active Pending
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