NO120476B

NO120476B -

Info

Publication number: NO120476B
Application number: NO160741A
Authority: NO
Inventors: G Field; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-04-10
Filing date: 1965-12-02
Publication date: 1970-10-26
Also published as: BE662354A; CH470401A; CH487908A; SE317384B; NL6512614A; SE345455B; IL24258A; DE1545975A1; FI46965C; GB1124829A; FR1476609A; DK133155B; BE673106A; GB1124247A; DE1618518A1; BR6575394D0; US3503975A; SE338779B; BR6575398D0; FR1482841A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved behand-ling av et kinazolinderivat med den generelle formel

hvor betyr hydrogen eller halogen,

R2 lavere alkyl og

X halogen,

med en organisk eller uorganisk base i nærvær av vann, hydro-genering av den oppnådde forbindelse med den generelle formel

hvor R^og R2 har foran angitte betydning, for å gi en forbindelse med den generelle formel

hvor og R£ har foran angitte betydning,

og oksydering av den sist nevnte forbindelse for å gi 1,2-dehydro-derivatet av denne med den generelle formel

hvor R^og R2har foran angitte betydning,

og, hvis onsket, omdannelse av et oppnådd produkt til et syreaddisjonssalt av dette.

Som anvendt her omfatter lavere alkyl både rettkjedede og for-grenede umettede hydrokarbongrupper med 1 til 6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, isopropyl og lignende. Uttrykket halogen omfatter alle fire halogenene, dvs. brom, klor, fluor og jod. Når delen R^omfatter halogen, er brom eller klor foretrukket. Det samme gjelder for symbolet X.

Omdannelsen av et kinazolinderivat med formel I til et benzodi-azepinderivat med formel II utfores enten ved en organisk eller uorganisk base, f.eks. piperidin eller et alkalihydroksyd, hvorved kinazolinet gjennomgår ring-utvidelse for å danne et benzodiazepin-4-oksyd. Omdannelsen utfores fortrinnsvis med vandig natriumhydroksyd i et egnet opplosningsmiddel for å danne et benzodiazepin-4-oksyd.

Forbindelser med formel II kan hydreres ved hjelp av metoder som er kjente for fagmannen innen området. F.eks. kan de behandles med Raney-nikkel for å danne de tilsvarende 1,2-dihydro-benzodiazepiner med formel III. De kan reduseres ved hjelp av kjent teknikk som f.eks. med natriumborhydrid for å danne 1,2-dihydro-benzodiazepin-4-oksyder eller med litiumaluminiumhydrid for å danne tetrahydrobenzodiazepin-4-oler. 1,2-dihydrobenzo-diazepin-4-oksydene oppnådd ved natriumborhydrid reduksjon kan behandles med fosfortriklorid eller hydreres med Raney-nikkel for å danne det tilsvarende 1,2-dihydro-benzodiazepin med formel III. 1,2-dihydro-benzodiazepinene med formel III kan fortrinnsvis oksyderes med mangandioksyd for å danne det tilsvarende benzodiazepin med formel IV. De ovenfor beskrevne reduksjons- og oksydasjonstrinn kan utfores ved hjelp av innen området kjente standard teknikker.

Forbindelser med formlene II, III og IV danner syreaddisjons-salter med enten organiske eller uorganiske syrer som f.eks. eddiksyre, ravsyre, metansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, maleinsyre, hydrokloridsyre, hydrobromidsyre, fosforsyre, svovelsyre eller lignende.

Forbindelsene med formlene II, III og IV er nye forbindelser og danner del av nærværende oppfinnelse. Forbindelser med formlene II og III er verdifulle som kjemiske medikamenter. Forbindelser med formel IV er verdifulle som antikonvulsiva.

Kinazolinderivatet med formel I kan fremstilles ved reaksjon

av enten et a-oksim eller et (3-oksim med formel

hvor har foran angitte betydning, med et keton med den generelle formel

hvor R2og X har foran angitte betydning.

Denne reaksjon kan utfores ved anvendelse av ketonet med formel VI som reaksjonsmiddel. Imidlertid kan den også utfores i et inert organisk opplosningsmiddel fortrinnsvis et hvor oksimet er vesentlig opploselig, f.eks. en lavere alkanol som metanol, etanol eller lignende, eter, dioksan, tetrahydro-furan, uj,u)-dimetoksy-dietyl-eter, et hydrokarbon, som f.eks. benzen, toluen eller lignende. Reaksjonen kan utfores ved værelsetemperatur, forhoyet temperatur eller under romtemperatur. Ved reaksjon av et a-oksim med formel V tilsettes passende et tungmetallsalt til reaksjonsmediet. Den anioniske del av tungmetallsaltet er ikke kritisk og kan oppnås enten fra en organisk eller uorganisk syre fortrinnsvis det sist nevnte. Det er funnet spesielt passende å anvende et kuprisalt, f.eks. kuprisulfat, dvs. å utfore reaksjonen i nærvær av et kuprisalt, f.eks. kuprisulfat. Mengden av det anvendte kuprisulfat viser seg ikke å være kritisk, men det er funnet at kuprisalt, som f.eks. kuprisulfat utover en gunstig virkning på reaksjonen av a-oksimet med formel V med et keton med formel VI. Reaksjonen av en forbindelse med formel VI med et (3-oksim med formel V utfores passende i nærvær av et tungmetallsalt som ovenfor beskrevet for a-oksim, eller i nærvær av en basisk eller sur katalysator. Den tilstedeværende katalysatormengde er ikke kritisk. Dessuten kan katalysatoren være enten uorganisk eller organisk, f.eks. en egnet basisk katalysator er pyridin eller lignende og egnede sure katalysatorer er hydrogalogensyrer som f.eks. hydrokloridsyre, hydrobromidsyre, eddiksyre eller lignende.

De folgende eksempler illustrerer nærmere den nye fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturene er i Celsiusgrader og alle smeltepunktene er blitt korrigert.

EKSEMPEL 1

En opplosning av 6,4 g (20 mmol) 6-klor-2-klor-metyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd i 200ml etanol og 20ml l-n natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakelop i 1 time. Opp-løsningen fortynnes med 500 ml vann og settes til avkjoling. Filtrering gir 7-klor-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd i form av et gulaktig fast stoff, smp. 164 - 168° (spaltning) . For analyse omkrystalliseres det fire ganger fra etanol for å gi fargelose nåler, smp. 163 - 165° (spaltning).

En suspensjon av 28,5 g (0,1 mol) 7-klor-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd i 400 ml etanol hydreres ved atmos-færetrykk og romtemperatur ved anvendelse av 64,5 g våt Raney-nikkel i alt 5,5 liter er opptatt (2 molar ekvivalent kr-.ver 4,8 liter). Katalysatoren filtreres fra og filtratet konsentreres i vakuum til 31,4 g rod olje. Denne olje filtreres gjennom 300 g aluminiumoksyd ved anvendelse av 500 ml metylenklorid for eluering. Residuet som er tilbake etter fordamp-ningen av metylenkloridopplosningen krystalliserer ved behand-ling med heksan til 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, smp. 135 - 142°. To omkrystallisasjoner fra etylacetat hever smeltepunktet til 144 - 147°.

En opplosning av 2,0 g (7,38 mmol) 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5- fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 10 ml metanol behandles med 1 ml ca. 10 molar metanolisk hydrogenklorid og 125 ml eter. Filtrering gir 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid som gul-orange nåler smp. 260 - 265° (spaltning).

En opplosning av 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstilles ved opplosning av 10 g (3,26 mmol) av dets hydroklorid i 100 ml kloroform, vasking av oppløsningen med 100 ml 10 % natriumbikarbonatopplosning og torking over natriumsulfat. Natriumsulfatet filtreres fra oppløsningen og vaskes med kloroform. Den kombinerte kloroformopplosning ble rort i 18 timer ved romtemperatur med 10 g aktivt mangandioksyd." Man-gandioksydet filtreres fra og filtratet konsentreres i vakuum til en orange olje. Den opploses i eter og filtreres gjennom 35 g aluminiumoksyd ved anvendelse av 200 ml eter til vasking. Eteren fjernes i vakuum, og residuet krystalliserer fra heksan til prismer av 7-klor-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin,

smp. 125 - 132°. En analytisk prove som var fremstilt ved 3 gangers krystallisasjon fra heksan oppnås som fargelose prismer, smp. 132 - 135° (svak spaltning).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a-oksimet av 2-amino-5-klorbenzofenon (10 g), aceton (lOO ml)

og kuprisulfat-pentahydrat (0,5 g, fint malt) oppvarmes under tilbakelop i 2 timer. Gult produkt begynte straks å utkrystal-lisere. Reaksjonsblandingen avkjoles til romtemperatur og produktet filtreres fra. Det resuspenderes i vann (75 ml), filtreres og vaskes med vann for å fjerne kobbersulfat for å

gi 6-klor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd som gule prismer, smp. 200 - 220°.

6- klor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd (200 g) og klor-2-propanon (200 ml) tilsettes til etanol (2 liter), benzen (0,5 liter) og konsentrert saltsyre (2 ml). Opplosningsmidlet destilleres så fra blandingen gjennom en Vigreux-kolonne. I lopet av 80 minutter var 1,5 liter samlet.

Reaksjonsblandingen avkjoles, noytraliseres med 2-n ammonium-hydroksyd og produktet felles ut med isvann (1 liter). Utfel-lingen ble samlet og vasket med etanol og så eter for å gi 6-klor-2-klor-metyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd som et gult fast stoff, smp. 150 - 158°, (spaltning).

EKSEMPEL 2

En opplosning av 35 g (0,124 mol) 7-klor-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 7 50 ml varm metanol kjoles på et isbad til under 10°. Etter at 7,5 g (0,23 mol) natriumborhydrid var tilsatt rores blandingen på et isbad i 1 time. Blandingen noytraliseres med eddiksyre og konsentreres til et lite volum i vakuum. Etter 48 timer ble fast 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd smp. 195 - 20 2° samlet og vasket med vann. Ved omkrystallisasjon fra etanol smelter produktet ved 200- 203°. En analytisk prove ble oppnådd som gul-hvite prismer, smp. 200 - 202,5° ved tre omkrystallisasjoner fra etanol.

En opplosning av 2,0 g (7 mmol) 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd i 50 ml etanol behandles med 0,7 ml omtrent 10 molar metanolisk hydrogenklorid og 50ml eter. Bunnfallet avkjoles for omkrystallisasjon 2 ganger fra etanol/eter til fine gul-orange nåler av 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd-hydroklorid, smp.

185 - 193° (spaltning).

En opplosning av 6,1 g (21,5 mmol) 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd og 7 ml (80 mmol) fosfortriklorid i 150 ml kloroform oppvarmes under tilbakelop±0,5 time i nærvær av 12 g vannfritt natriumkarbonat. Reaksjonsblandingen helles i 350 ml 10 % natriumkarbonatopplosning og 150 g is. Til dette tilsettes 150 ml metylenklorid; blandingen rystes og fasen skilles. Den vandige fase vaskes med 100 ml metylenklorid som var tilsatt til den orginale organiske fase. De forente organiske ekstrakter vaskes med 50 ml 10 % natriumkarbonatopplosning og med 100 ml saltvann og torkes over natriumsulfat. Residuet som er tilbake etter konsentrering av oppløsningen i vakuum filtreres gjennom 100 g aluminiumoksyd og oljen eluert med 250 ml metylenklorid krystalliserer fra eter for å gi 7-klor-l,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin smp. 143 - 147°. En analytisk prove oppnås som gul-hvite prismer, smp. 146 - 147,5° ved tre gangers omkrystallisasjon fra etylacetat. Denne forbindelse kan omdannes til 7-klor-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin med smp. 132 - 135°, som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 3

Til. en tilbakelops behandlet opplosning av 28,7 g (0,1 mol) 2-klormetyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd i 1 liter etanol tilsettes 100 ml l-n natriumhydroksyd i lopet av 5 minutter. Blandingen tilbakelops behandles ytterligere i 5 minutter og avkjoles straks på et isbad. Blandingen noytraliseres så med eddiksyre, filtreres, konsentreres i vakuum til omtrent 100 ml og står natten over i kjoleskap. En liten mengde av natriumklorid filtreres fra og filtratet konsentreres i vakuum til en tykk olje som opploses i 500 ml metylenklorid og vaskes med 500 ml vann. Den organiske fase skilles fra, torkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet krystalliseres fra eter for å gi 2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oksyd, smp. 126 - 137°. Den analytiske prove oppnås som fargelose prismer, smp. 127 - 138° (spaltning) ved 3 omkrystallisasjoner fra etylacetat.

En opplosning av 4,1 g (16,4 mmol) 2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd i 75 ml etanol hydreres ved værelsetemperatur og atmosfærisk trykk ved anvendelse av 7 g våt Raney-nikkel som katalysator. Etter at omtrent 2 ekvivalenter av hydrogen er forbrukt, filtreres katalysatoren fra og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet krystalliserer fra eter og så fra cykloheksan for å gi 1,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, smp. 105 - 110° hvilket ble bket til 108 - 110° ved krystallisasjon fra aceton/heksan og fra cykloheksan.

Denne forbindelse kan omdannes til 2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 1.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte: 2-aminobenzofenon-oksim med ikke nærmere angitte konfigurasjon (454 g), aceton (6 liter) og kuprisulfatpentahydrat (30 g fint pulver) oppvarmes under tilbakelop natten over. Blandingen kjoles til værelsetemperatur og uopplost materiale filtreres fra. Filtratet konsentreres i vakuum til et lite volum og et blekt gult fast stoff samles, som ved omkrystallisasjon fra aceton gir 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd som bleke gule prismer, smp. 206 - 208°.

1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd (5,0 g), etanol (50 ml), kloraceton (5 ml teknisk) og konsentrert saltsyre (0,05 ml) blandes og opplosningsmidlet avdestilleres i 45 minutter mens ca. 20 ml samles. Oppløsningen avkjoles, noytraliseres med l-n natriumhydroksyd og fortynnes med vann til et totalt volum på ca. 60 ml. Den blekt, gule utfelling samles, vaskes med vann og omkryst al li sere; s tre ganger fra etylacetat for å gi 2-klormetyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-fenylkinazolin-3-oksyd som blekt gule stenger, smp. 158 - 161° (spaltning).

EKSEMPEL 4

En opplosning av 5,0 g (20 mmol) 2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin- 4-oksyd (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) i 60 ml metanol avkjoles på et isbad og rores med 2,0 g natriumborhydrid i 0,5 time. Blandingen fortynnes så med 200 ml vann og ekstra-heres med 200 ml eter og så med 200 ml metylenklorid i to porsjoner. De organiske ekstraktene kombineres og vaskes med 200 ml vann i 2 porsjoner og tbrkes over natriumsulfat. Fjer-ning av opplosningsmidlet i vakuum ga en gul olje som krystalliserer fra eter for å gi 1,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiåzepin-4-oksyd, smp. 100 - 150°. Fargelose prismer med smp. 148 - 151° (sintrer ved 60 - 90°) oppnås ved krystallisasjon fra vandig metanol og så benzen.

En opplosning av 4,0 g (15,8 mmol) 1,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd i omtrent 75 ml etanol hydreres ved romtemperatur og atmosfærisk trykk ved anvendelse av 10 g våt Raney-nikkel som katalysator. Hydreringen stoppes etter forbruk av 406 ml (ca. 18,5 mmol) hydrogen. Katalysatoren filtreres fra og filtratet konsentreres i vakuum etter at benzen var blitt tilsatt. Residuet opploses i eter og filtreres gjennom 50 g aluminiumoksyd. De forste 100 ml av filtratet konsentreres i vakuum. Residuet krystalliseres fra eter/heksan for å gi 1,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, smp. 107 - 110°. Denne forbindelse kan omdannes ti 2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 1.

En opplosning av 1,5 g (6,35 mmol) av den frie base 1,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 5 ml metanol behandles med 1 ml 7,7-n metanolisk hydrogenklorid og fortynnes med 50 ml eter. Produktet filtreres fra og vaskes med petroleumeter for å gi 1,2-dihydro-2-metyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid, smp. 246 - 249°. Den analytiske prove ble oppnådd som gule nåler med et smp. på 249 - 252° ved omkrystallisasjon fra metanol/eter.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R^betyr hydrogen eller halogen, R2 lavere alkyl, samt syreaddisjonssalt av disse forbindelser,karakterisert vedat et kinazolinderivat med den generelle formel

hvor og R2 har foran angitte betydning og X betyr halogen, behandles med en organisk eller uorganisk base i nærvær av vann, den oppnådde forbindelse med den generelle formel

hvor R^og R2har foran angitte betydning, hydreres for å gi en forbindelse med den generelle formel

hvor og har foran angitte betydning, og den sistnevnte forbindelse oksyderes for å gi det tilsvarende 1,2-dehydroderivatet og, hvis onsket, omdannes det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisert vedat 6-klor-2-klormetyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-fenyl-kinazolin 3-oksyd anvendes som utgangsmateriale.