DE1545972A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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DE1545972A1 DE19651545972 DE1545972A DE1545972A1 DE 1545972 A1 DE1545972 A1 DE 1545972A1 DE 19651545972 DE19651545972 DE 19651545972 DE 1545972 A DE1545972 A DE 1545972A DE 1545972 A1 DE1545972 A1 DE 1545972A1
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Sternbach Leo Henryk
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAN 4008/71-03
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur· Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes
ZU/19.11.1965
009827/2037
BAD
Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen, R-, niederes Alkyl und X Halogen bed.euten,
mit einer organischen oder anorganischen Base in Gegenwart von Wasser behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
R,
II
■worin R,, IU und E~ obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R1, Rp und R, obige Bedeutung haben, '00 9827/2037
hydriert und die zuletzt genannte Verbindung zum entsprechenden 1,2-Dehydro-Derivat der allgemeinen Formel
IV
worin R-, , R? und R, obige Bedeutung haben,
oxydiert und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" besieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Wenn der durch das Symbol R-, dargestellte Substituent Halogen bedeutet, so ist Brom oder Chlor bevorzugt..Lasselbe gilt für das Symbol X.
Wenn der Substituent R, Fluor bevorzugt.
Halogenatom ist, so ist Chlor oder
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BAD ORiGiNAL
Die Umwandlung eines Chinazolin-Derivates der Formel I in ein Benzodiazepin-Derivät der Formel II wird entweder mit einer organischen oder einer anorganischen Base z.B. Piperidin oder einem Alkalihydroxyd durchgeführt, wobei das Chinazolin eine Ringerweiterung zu einem Benzodiazepin-4-oxyd erfährt. Die Umwandlung wird vorzugsweise mit wässrigem Natriumhydroxyd in einem geeignetem Lösungsmittel wie Aethanol durchgeführt.
Verbindungen der Formel II können durch für den Fachmann offensichtliche Methoden nitriert werden. Zum Beispiel können sie mit Raney-Nickel unter Bildung der entsprechenden 1,2-Dihydrobenzodiazepine der Formel.III umgesetzt werden. Diese können durch bekannte Methoden wie z.B. Natriumborhydrid unter Bildung von l,2-Dihydro-benzodiazepin-4-oxyden oder mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Tetrahydro-benzodiazepin-4-olen reduziert werden. Die l,2-Dlhydro-benzodiazepin-4-öxyde, die man durch Reduktion mit Natriumborhydrid erhält, können mit Phosphortrichlorid behandelt oder mit Raney-Nickel zu entsprechenden 1,2-Dihydro-benzodiazepinen der Formel III hydriert werden. Die 1,2-Dihydro-benzodiazepine der Formel III können unter Bildung von entsprechenden Benzodiazepinen der Formel IV oxydiert werden, vorzugsweise mit Xangan-dioxyd. Die Reduktions- und Oxydations-Stufen können durch Anwendung der in der einschlägigen Technologie üblichen Methoden durchgeführt werden.
•009827/2037
Die Verbindungen der Formeln II, III und IT bilden Säureadditionssalze entweder mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder dergleichen.
Die Verbindungen der FormelnII, III und IV sind neu. Verbindungen der Formeln II und III sind wertvolle chemische Zwischenprodukte. Verbindungen der Formel IV können als Antikonvulsiva verwendet werden. Sie können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Eonservierungs-, StabELisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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15A5972
Die Chinazolin-Derivate der Formel I können durch Umsetzung entweder eines cc-Oxims oder eines ß-Oxims der Formel
C=rN OH
worin R-, und R„ obige Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel
VI
worin R, und X obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann unter Verwendung des Ketone der Formel VI als Reaktionsmedium vorgenommen werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das
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Öxim im wesentlichen löslich ist, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder dergleichen, Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran,ω,ω-Dimethoxy-diäthyl-äther, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder dergleichen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen. Wenn man ein a-Oxim der Formel V umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von einer organischen oder einer anorganischen Säure abgeleitet werden, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z.B. Cuprisulfat zu verwenden. Die Menge des verwendeten ΟμρΓί-sulfats erscheint nicht wesentlich,zu sein; es wurde jedoch festgestellt, dass Guprisalze, wie Cuprisulfat einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des oc-Oxims der Formel V mit einem Keton der Formel VI besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem ß-Oxim der Formel V wird zweckaässigerweise - wie für das a-Oxisi bereits beschrieben - in Gegenwart eines Schwernetallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z.B. Pyridin oder dergleichen und geeignete saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure oder dergleichen.
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BAD ORfGiMAL
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 6,4 g (20 mMole) 6-Chlor-2-chlormethyll,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 200 ml Aethanol und 20 ml IN Natronlauge wird eine Stunde zum Rückfluss, erhitzt. Die Lösung wird sodann mit 500 ml Wasser verdünnt und zum Auskühlen stehen gelassen. Man filtriert den gelben Niederschlag von 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd ab; Schmelzpunkt 164-168° (zers.). Für die Analysenprobe kristallisiert man das Produkt viermal aus Aethanol um; man erhält farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 163-165° (zers.).
Eine Suspension von 28.5 g (0,1 Mol) 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 400 ml Aethanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur unter Verwendung von 64,5 g nassem Raney-Nickel hydriert, bis 5,5 Liter (2 MoI-equivalente erfordern 4,8 Liter) aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem roten OeI (31,4 g)eingeengt. Dieses OeI wird durch eine Kolonne von 300g Aluminiumoxyd filtriert und mit 500 ml Methylenchlorid eluiert. Der nach Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung
009 8 27/20 37 Bad
zurückbleibende Rückstand kristallisiert nach"Behandlung mit Hexan. Man erhält 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 135-142 . Zweimaliges Umkristallisieren aus Methylacetat erhöht den Schmelzpunkt auf 144-147°. -
Eine Lösung von 2,0 g (7.38 mMole) 7-Chlor-l,2-dihydro-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 10 ml Methanol wird mit 1 ml 10N methanolischer Salzsäure und 125 ml Aether behandelt. Durch Filtration erhält man 7-Chlor-l,2-dihydro-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid in Form von gelbgefärbten Nadeln vom Schmelzpunkt 260-265 (zers.).
Eine Losung von 7-Chlor-l,2-dihydro-2-Methyl-5-phenyl~ 3H-l,4-benzodiazepin stellt man durch Lösen von 1,0 g (3.26 mMole) des Hydrochloride in 100 ml Chloroform, Waschen der Lösung mit 100 ml lOjSiger Natriumbicarbonatlösung und Trocken über Natriumsulfat her. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Lösung mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroforms lösungen werden 18 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 g aktiviertem Mangandioxyd gerührt. Man filtriert das Mangandioxyd ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum unter Bildung eineβ orangegefärbten OeIs. Dieses OeI wird in Aether gelöst und durch eine Kolonne von 35 g Aluminiumoxyd filtriert, wobei man 200 ml Aether als Waschflüssigkeit verwendet. Der Aether wird im Vakuum
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entfernt und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei man Prismen von 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 125-132° erhält. Eine Analysenprobe Btellt man. durch dreimaliges Umkristallisieren aus Hexan her; man erhält farblose Prismen vom Schmelzpunkt 132-135° (leichte Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 10 g 2-Amino-5-Chlorbenzophenon-a-oxim, 100 ml Aceton und 0,5 g feingepulvertes ,Cuprisulfat-pentahydrat werden 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es beginnt bald ein gelbliches Produkt auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt abfiltriert. Es wird in 75 ml Wasser suspendiert, filtrisrt und mit Wasser zur Entfernung von. Kupfereulfat ^waschen. Man erhält 6-Chlorl,2-dihydro-2,2-dimethyl-4--phenylchinasolin-3-oxyd in Form von gelbgefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 200-220°.
200 g 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dime thyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd und 200 ml Chlor-2-propanon werden zu 2 Liter Aethanol, 0,5 Liter Benzol und 2 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Man destilliert sodann Lösungsmittel über eine Vigreux-Kolonne ab. Im Verlaufe von 80 Minuten gehen 1,2 Liter Über. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt, mit 2N Ammoniak neutralisiert und
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das Reaktionsprodukt mit 1 Liter Biswasser gefällt. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Aethanol und anschliessend mit Aether gewaschen. Man erhält 6~Chlor-2-chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form eines gelben Produktes vom Schmelzpunkt 150-158° (zers.)
Beispiel 2
Eine Lösung von 35 g (0,124 Mol) 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd_ in 750 ml warmem Aethanol wird in einem Eisbad unter 10° gekühlt. Sodann setzt man 7,5 g (0,23 Mol) Natriumborhydrid zu und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde in einem Eisbad. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Nach 48 Stunden wird das ausgeschiedene 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-5-phenyi-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 195-202° gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man kristallisiert das Aethanol um, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 200-203° erhält. Eine Analysenprobe erhält man in ?orci von graugefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 200-202,5 ,durch dreimaliges Umkristallisieren aus Aethanol.
Eine Lösung von 2,0 g (7 mMole) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 50 ml Aethanol
009827/2037 bad ORfGlNAL
wird mit 0,7 ml einer etwa 1OM methanolischen Chlorwasserstofflösung und 50 ml Aether behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimalraus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält feine gelb-orangegefärbte Nadeln von 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-5-ph'enyl-lH-l, 4- benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185-193 (zers.)
Eine Lösung von 6,1 g (21,5 mMole) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd und 7 ml (80 mMole) Phosphortrichlorid in 150 ml Chloroform wird in Gegenwart von 12 g wasserfreiem Natriumsulfat 1/2 Std. zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 350 ml einer 10 folgen Natriumbicarbonatlösung und 150 g Eis gegossen. Sodann versetzt man mit 150 ml Methylenchlorid, schüttelt die Mischung und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen; die Waschflüssigkeit wird zur ursprünglichen organischen Phase -zugesetzt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml einer 10 folgen Natriumcarbonatlösung und mit 100 nil gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen der Lösung im Vakuum erhaltene Rückstand wird durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert und das durch Eluieren mit 250 ml Methylenchlorid erhaltene OeI kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l,2-dihydro-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 143-147° erhält. Eine
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Analysenprobe erhält man in Form von graugefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 146-147»5°, durch dreimaliges Umkristallisieren aus Aethylacetat.
Beispiel 3
Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 28,7 g
(0,1 Mol) 2-Chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin- k 3-oxyd in 1 Liter Aethanol setzt man während 5 Minuten 100 ml IU Natriumlauge zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt und sofort in einem Eisbad gekühlt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit Essigsäure neutralisiert, filtriert, im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Eine kleine Menge Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem dicken OeI eingeengt. Dieses OeI wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 2-Methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 126-137 . Eine Analysenprobe erhält man in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 127-138 (zers.);durch dreimaliges Umkristallisieren aus Aethylacetat.
BAD
00 9827/2037
-U-
Eine Lösung von 4,1 g (16,4 mMole) 2-Methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 75 ml Aethanol "wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 7 g nassem Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von etwa 2 Aequivalenten Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether und anschliessend aus Cyclohexan kristallisiert und liefert 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 105-110°. Nach Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan und aus Cyclohexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 108-110°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden: 454 g 2-Aminobenzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration, 6 Liter Aceton und 30 g feingepulvertes Cuprisulfat-pentahydrat werden über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zum einem kleinen Volumen eingeengt und das schwach gelbgefärbte feste Produkt gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form-von schwach gelbgefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 206-208°.
5,0 g l^-
009827/2037
50 ml Aethanol, 5 ml technisches Chloraceton und 0,05 konzentrierte Salzsäure werden vermischt. Man destilliert während 45 Minuten Lösungsmittel ab, wobei etwa 20 ml übergehen. Die Lösung wird gekühlt, mit IN Natriumlauge neutralisiert und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 60 ml verdünnt. Der schwach gelbgefärbte Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dreimal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 2-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von schwach gelbgefärbten Stäbchen vom Schmelzpunkt 158-161° (zers.)
Beispiel 4
Eine Lösung von 5,0 g (20 mMole) 2-Methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 60 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und 1/2 Sturide mit 2,0 g Natriumborhydrid gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 200 ml Aether und anschliessend mit 200 ml Methylenchlorid in zwei Anteilen extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 200ml Wasser in zwei Anteilen gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein gelbgefärbtes OeI, welches aus Aether umkristallisiert 2,5-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 100-150 liefert. Farblose Prismen vom Schmelzpunkt 148-151° (Sinterung bei 60-90°) werden nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol und anschliessend aus Benzol jeriMLkter^.2 Q ο 7
SAD
Eine Lösung von 4,0 g (15,8 mMole) 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in etwa 75 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und Atmospharendruck unter Verwendung von 10 g nassem Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 406 ml (etwa 18,5 mMole) Wasserstoff unterbrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat nach Zusatz von Benzol im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aether gelöst und durch 500 g Aluminiumoxyd filtriert. Die ersten 100 ml des Filtrats werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus -Aether/Hexan kristallisiert, wobei man 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 107-110° erhält.
Eine Lösung von 1,5 g (6,35 mMole) der freien Base 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepln in 5 ml Methanol -wird mit 1 ml 7,7 N methanolischer Salzsäure behandelt .und mit 50 ml Aether verdünnt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen, wobei man 2,3-Dih.ydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246-249 erhält. Eine Analysenprobe erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 249-252° durch Umkristallisieren aus Methanol/Aether.
009827/20 37 bAd
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 3,3 g (10 mMole) 2-Chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 150 ml Aethanol setzt man 10 ml IW Natriumlauge zu und erhitzt die Reaktionsmischung 15 Minuten zum Rückfluss. Der nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit 250 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird eingeengt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenehlorid gelöst und durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Aluminiumoxyd wird mit 200 ml Methylenehlorid und 200 ml Aethylacetat gewaschen. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum und Kristallisieren des Rückstandes aus Aether erhält man 2-Methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd. Eine Analysenprobe erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 196-200° (zers.) nach Umkristallisieren aus Aethylacetat.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 191,7 g (0,746 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration, 3 Liter Aceton und 4 g feingepulvertes Gupriöulfat-pentahydrat werden über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann unter vermindertem Druck auf 1 Liter eingeengt. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert,mit Wasser
8AO OBIGiNAL 009827/2037
zur Entfernung von Cuprisulfat gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 200-205°.
25 g l^-Dihydro-^^-dimethyl-ö-nitro^-phenylchinazolin-3-oxyd, 250 ml Aethanol, 0,2 ml konzentrierte Salzsäure und 25 ml technisches Chloraceton werden vermischt. Man destilliert während 25 Minuten Lösungsmittel ab. Es gehen 178 ml über. Der Rückstand wird in Eis gekühlt und der Niederschlag von 2-Chlormethyl-l,2-dihydro-2-r.-}3thyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen abkristallisiert. Nach dreimaligen Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 218-221°.
Beispiel 6
Eine Lösung von 4,68 g (20 mMole) 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 300 ml Aether wird 2 Stunden mit 1 g (26,3 mMole) Lithiumaluminiumhydrid zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung färbt sich orange und verblasst sodann zu einem leichten §rün. Man zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Aethylacetat und versetzt sodann mit 250 ml J einer 10 folgen Kaliumcarbonatlösung. Die zweiphasige Mischung wird über Kieseiguhr filtriert. Die zwei Schichten des Filtrates
0 0 9 8 2 7/2037 BAü
■werden getrennt und die wässrige Schicht mit 200 ml Aether gewaschen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 7-Chlor-2,3>4>5-tetrahydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol vom Schmelzpunkt 165-173 eingeengt. Eine Analysenprobe erhält man durch dreimaliges Umkristallisieren aus Aethanol; die Verbindung bildet weisee Prismen vom Schmelzpunkt 168-173»5°.
009827/2037
BAD

Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel I
    worin R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes J- »
    Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen, R, niederes Alkyl und X" Halogen bedeuten,
    mit einer organischen oder anorganischen Base in Gegenwart von Wasser behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    009827/20':7
    2 L
    worin R1, R2 und R_ obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    worin R1, R? und R„ obige Bedeutung haben,
    hydriert und die zuletzt geannte Verbindung zum entsprechenden 1,2-Dehydro-Derivat oxydiert und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt In ein Säureadditionssalz überführt
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man wässrige Natronlauge verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion auf katalytischem Wege durchführt,
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Reduktion mittels Raney-Nickel bewirkt.
    009827/2037
    BAD
    -22- 15A5972
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation unter Verwendung von Mangandioxyd durchführt .
  6. 6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man ö-Chlor^-chlormethyl-l^- dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der vorstehenden Formel IV oder ein Säureadditionssalz davon als wirksame Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen,inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder ExcipientJen-vermischt.
    009827/2037
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238610A (en) * 1979-12-20 1980-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
US4472435A (en) * 1980-07-31 1984-09-18 Hoffman-La Roche Inc. Benzophenone derivatives useful in treating heart failure
CA1157855A (en) * 1980-07-31 1983-11-29 Albert E. Fischli Benzodiazepine derivatives
US5326765A (en) * 1990-02-14 1994-07-05 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,2,4-trialkyl-1,2-dihydroquinazoline-3-oxides
US20060019977A1 (en) * 2002-10-18 2006-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compound as the active ingredient
US7086167B2 (en) * 2004-04-16 2006-08-08 Empire Level Mfg. Corp. Overmolded vial for use with a level
CN115108968A (zh) * 2021-03-23 2022-09-27 上药康丽（常州）药业有限公司 一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3311612A (en) * 1967-03-28 Process for preparing
US3179656A (en) * 1965-04-20 Azepine x-oxidss
US3138586A (en) * 1964-06-23 Z-cycloalkylamino derivatives of
US3267110A (en) * 1960-06-03 1966-08-16 Smith Kline French Lab Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketones
US3389176A (en) * 1961-09-11 1968-06-18 Hoffmann La Roche 2-aminophenyl-cycloalkyl-ketoximes
US3321467A (en) * 1963-11-27 1967-05-23 Hoffmann La Roche 3-halo-1, 4-benzodiazepin-2-ones
US3398139A (en) * 1964-04-10 1968-08-20 Hoffmann La Roche Process for preparing 2-amino-benzodiazepines

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Publication number Publication date
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