DE2707102C2

DE2707102C2 - Verfahren zur regiospezifischen Herstellung von o-Aminophenylketonen

Info

Publication number: DE2707102C2
Application number: DE2707102A
Authority: DE
Inventors: Sasakura Oumihachiman Shiga Kazuyuki; Adachi Izumi Osaka Makoto; Toyoda Osaka Tatsuo; Sugasawa Kobe Hyogo Tsutomu
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-02-18
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1982-07-08
Also published as: FR2342958A1; NL7701782A; FR2342958B1; JPS52100434A; NL172648C; JPS5715741B2; GB1545341A; US4160784A; CH613440A5; DE2707102A1

Description

R-CN

in ein R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, in Gegenwart von Bortrichlorid oder Boitribromid, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart einer Lewis-Säure, umsetzt und das erhaltene Iminomethyl-Zwischenprodukt hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid einsetzt

Es ist bekannt, gegebenenfalls kernsubstituierte Aniline nach Friedel-Crafts unter energischen Reakt'ionsbedingungen zu acylieren. Als Hauptprodukte werden die p-Acylaniline erhalten, während die o-Acylaniline nur in untergeordneten Mengen entste

ίο

20

30 hen; vgl. J.F.J. Dippy u. V. Moss, J. Chem. Soc. (London), 1952, S. 2205-2210 und L H. Sternbach u. Mitarb, J. Org. Chem, Bd. 26 (1961), S. 4488-4497. Andere bekannte Verfahren haben die gleichen oder andere Nachteile, beispielsweise erfordern sie mehrere Stufen. 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridine und 4-(2-Aminobenzoyl)-pyridine werden aus den entsprechenden Indolen durch Oxidation und anschließende Hydrolyse der erhaltenen 2-(2-Benzamidobenzoyl)-pyridine hergestellt; vgl. J. Fryer u. Mitarb, J. Pharm. Sei, Bd.53 (1964), S. 264-268. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur regiospezifischen Herstellung von o-Aminophenylketonen zu schaffen, das sich durch einen breiten Anwendungsbereich auszeichnet und leicht durchführbar ist Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein in mindestens einer der o-Stellungen unsubstituiertes, gegebenenfalls kemsubstituiertes und/oder gegebenenfalls N-monosubstituiertes Anilin mit einem Nitril der allgemeinen Formel

25 in der R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet in Gegenwart von Bortrichlorid oder Bortribromid, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart einer Lewis-Säure, umgesetzt. Sodann wird das erhaltene lminomethyi-Zwischenprodukt zum o-Aminophenylketon hydrolysiert Am Beispiel der Umsetzung von Anilin verläuft das erfindungsgemäße Verfahren nach folgendem Reaktionsschema:

NH₂

R hat die vorstehend angegebene Bedeutung.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann Anilin oder ein in mindestens einer der o-Stellung unsubstituiertes Anilin eingesetzt werden. Als Substituenten kommen alle Substituenten in Betracht, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind bzw. die Umsetzung nicht so stören. Spezielle Beispiele für verwendbare Aniline sind N-monosubstituierte Aniline, kernsubstituierte Aniline sowie N-monosubstituierte und im Kern substituierte Aniline, Spezielle Beispiele für die Kemsubstituenten sind Alkyl- und Alkoxyreste. Halogenatome, Nitrogruppen, Aryl-, Arlyoxy-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl- und Alkylsulfonylreste. Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren Anilin oder ein durch Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome kemsubstituiertes Anilin eingesetzt

Beispiele für verwendbare N-monosubstituierte Aniline sind N-Alkyl-, N-Aralkyl- und N-Arylaniline, die im Alkyl-, Aralkyl- und Arylrest Substituenten tragen können, die gegenüber den Umsetzungsbedingungen inert sind. Als derartige Substituenten kommen die gleichen Substituenten in Frage, wie sie vorstehend für den Benzolkern aufgeführt sind.

Spezielle Beispiele für Alkylreste sowohl am Benzolring als auch an der Aminogruppe sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppen. Spezielle Beispiele für Alkoxyreste sind die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl- und Furylgruppe. Spezielle Beispiele für Aryloxyreste sind die Phenoxy-, Naphthoxy- und Pyridyloxygruppe. Spezielle Beispiele für Aralkoxyreste sind die Benzyloxy-, Phenäthyloxy- und Phenylpropoxygruppe. Die vorgenannten Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxyreste können ihrerseits durch Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylnitrile können durch mindestens einen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder eine Kombination dieser Reste substituiert sein. Spezielle Beispiele für verwendbare Nitrile sind Aceto-, Propio-, Butyro-, Benzo-, Phenylaceto-, Thiophencarbonsäure-, Pyridincarbonsäure-, Furancarbonsäurenitril und ihre durch Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome substituierten

Analogen, vorzugsweise die Monochlor-, Dichlor-, Trichlor-, Nitro- und Methoxyverbindungen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst in einer ersten Stufe das Anilin mit dem Nitrii in Gegenwart des Bortrichlorids oder -broinids zu einem Anilinodichlor- bzw. -bromboran umgesetzt Die Bildung von Anilinodihalogenboranen wurde von K. Niedenzu und J. W. Dawson. J. Am. Chem. Soc, Bd. 81 (1959), S. 5553, und von W. Gerrard und E F. Mooney, J. Chem. Soc. (London), 1960, S. 4028 bestätigt Sodann ι ο wird regiospezifisch eine substituierte Iminomethylgruppe in die o-Stellung des Anilins eingeführt In einer zweiten Stufe wird die Iminomethylverbindung zum entsprechenden Keton hydrolysiert Das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder stufenweise durchgeführt werden, wobei die als Zwischenprodukt entstehende Iminomethylverbindung isoliert wird, oder sie kann in einem Ansatz ohne Isolierung der Iminomethylverbindung durchgeführt werden.

Die Umsetzung des Anilins mit dem Nitril in ^o Gegenwart von Bortrichlorid oder -bromid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt, doch läßt sich die Ausbeute durch Zusatz einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid, vorzugsweise Aluminiumtrichlorid, erhöhen. Die Umsetzung kann ferner unter Stickstoff als Schut7gas durchgeführt werden, um das Auftreten von Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß zu beschränken. In einigen Fällen läßt sich die Ausbeute dadurch erhöhen, daß man zunächst d'e Anilinverbindung mit dem Bortrichlorid bzw. -bromid zum J5 Anilinodichlor- bzw. -bromboran umsetzt und isoliert und diese Verbindung sodann mit dem Nitril zur Umsetzung bringt.

Die als Zwischenprodukt erhaltene Iminomethylverbindung läßt sich in saurem oder alkalischem Medium zum entsprechenden Keton hydrolysieren. Beispiele für die zur Hydrolyse verwendeten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure und Essigsäure. Beispiele für verwendbare Basen sind Natronlauge und Kaliumäthoxid. Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Methylenchlorid, Dioxan oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Gegebenenfalls kann die Iminomethylverbindung dadurch isoliert werden, daß man das Reaktionsgemisch zunächst alkalisch mach und das entstandene Iminodialkoxyboran isoliert und mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure, behandelt

Die erfindungsgemäß herstellbaren o-Aminophenylketone sind wertvolle organische Zwischenprodukte zur He, stellung von Arzneistoffen, beispielsweise Benzodiazepines

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 466 mg Anilin in 5 ml Dichloräthan wird unter Eiskuhlung mit einer Lösung von 640 mg Bortrichlorid in 2,1 ml Dichloräthan, sowie 1 ml Benzonitril und 734 mg Aluminiumtrichlorid versetzt Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml 2 η Salzsäure versetzt und 20 Minuten auf 70 bis 80⁰C erhitzt. Hierbei wird das 2-PhenyliminomethyIanilin hydrolysiert. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und eingedampft Das restliche, nicht umgesetzte Benzonitril wird unter vermindertem Druck abfiltriert Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert Ausbeute 619 mg (63% d.Th). 2-Aminobenzophenon vom F. 107 bis 108⁰C.

Beispiele 2bis4

Beispiel 1 wird unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Ausgangsverbindungen .'.er Formeln II und III wiederholt. Es werden die entsprechenden o-Aminophenylketone erhalten.

NH₂

RCN(HI)

NH₂

(D

Tabelle	I	R	Reaktionsbedingungen Lösungs- Lewls- rnlttel Saure	AICIj AICI₃ AICl₃	Stunden Rückflußkoehen	I F. (° C)	60 76 52	Ausbeute
Beispiel Nr.	Me Bz CICHj ) N-Acetat Me = Methyl Bz = Benzvl	(CHjCDj (CH₂CDj (CHjCD₂		5 5 3	79») 102-103 112-113
2 3 4 Anm.: *

Beispiel 5

Eine Lösung von 640 mg p-Chloranilin in 5 ml Tetrachloräthan wird mit einer Lösung von 640 mg Bortrichlorid in 2^ ml Tetrachloräthan, 1 ml Benzonitril und 734 mg Aluminiumtrichlorid unter Eiskühlung versetzt Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml 2 π Salzsäure versetzt 20 Minuten auf 70 bis 80⁰C erhitzt und sodann mit Methylenchlorid ausgeschüttelt Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand mit 5 ml 95prozentigem Äthanol und 10 ml 2 η Natronlauge versetzt Das Gemisch wird zur Hydrolyse des nicht umgesetzten Benzontrils 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach mit Methylenchlorid extrahiert Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand in Benzol gelöst Die Lösung wird auf eine mit Aluminiumoxid gefüllte Säure gegeben und mit Benzol eluiert Das Eluat wird eingedampft Es hinterbleiben 486 mg 2-Amino-5-chlorbenzophenon, das nach Umkristallisation aus Diäthyiäther bei 99^CC schmilzt Ausbeute 4i.8% der Theorie.

Beispiel 6

(a) Beispiel 5 wird wiederholt jedoch wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml 2 η Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Der Methylenchloridextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und an Aluminiumoxid unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (10 :1) chromatographiert Das Eluat wird eingedampft Es werden 237 mg 4-Chlor-2-[phenyI-(N-dimethoxyborylimino)-methylj-anilin erhalten, das nach Umkristallisation aus

Methanol bei 150 bis 152° C (Zers.) schmilzt.
IR (CHCl₃): 3638,3405,3350,1623,1545 cm-'.

(b) Das erhaltene Produkt wird mit 2 ml Benzol und 2 ml 0,1 η Essigsäure versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch gemacht Die Benzollösung wird abgetrennt und eingedampft Oer Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert Es wird das 4-Chlor-2-{phenyIiminomethyl)-anilin vom F. 74° C erhalten. Das Produkt wird auf die vorstehend beschriebene Weise zum 2-Amino-5-chlorbenzophenon hydrolysiert

Beispiel 7

Eine Lösung von 616 mg m-Anisidin in 6 ml wasserfreiem Benzol wird mit einer Lösung von 59 mg Bortrichlorid in 2 ml wasserfreiem Benzol, 453 mg 2-Chloracetonitril und 734 mg Aluminiumtrichlorid versetzt Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2 η Salzsäure versetzt etv.i 30 Minuten auf einem DampFDad erhitzt hierauf mit Wasiir verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxid Chromatographien. Es werden 499 mg 2-Amino-4-methoxy-w-chIoracetophenon vom F. 103 bis 104⁰C sowie 25 mg 2-Amino-6-methoxy-a>-chloracetophenon vom F. 134 bis 135° C erhalten.

Beispiele Sbis23

Beispiel 1 wird mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formel II und III wiederholt Es werden die entsprechenden Produkte der Formel I erhalten.

BCl₃

NHR¹

C = NH

NHR¹

Tabelle II	II	R¹	III	Reaktionsbedingungen	Lewis-	Stunden	I	Ausbeute
Beispiel	R¹		R	Lösungs	Saure	Rückflußkochen	FCC) oder	(*)
Nr.		H		mittel		6	IR(Cm¹)	53
	Me	H	o-CI-Ph	TE	_	3	68- 70	56
8	Me	H	m-NO₂-Ph	TE	/SJCI₃	20	117-119	79
9	Me	H	Et	BN	AICI₃	20	39- 40	67
10	Me	H	Bu	BN	AICl₃	2C	122-123	64
11	Me	P-Cl	Bz	BN	AICI₃	5	65- 66	62
12	Me	P-Cl	Ph	TE	AICI₃	3	94- 95	79
13	DA	m-F	Ph	TE	AICI₃	5	192-193·)	·) 49
14	Me		Cl(CH₂)J	TE			1698, 1660
15		m-CI			AICI,	5	(CHCI₃)	6!
	Me	m-F	CI(CH₂)J	TE	AlCI₃	5	3330, 1630 (CHCIj) 66- 67·)	·) 57
16	H		CI(CHj)₃	BN			73- 74·)	') 4
17		m-C!			AICI₁	8	61- 62·)	67
	H	p-Met	CI(CHj)₃	BN	TlCU	3	103-104	40
18	I!	o-CI	CICH₂	BN	AICI₃	6	61- 62	63
19	H	P-Cl	CICH₂	BN	AICI,	6	140-141	66
20	H		CICH₂	BN
21

Beispiel
Nr.

R'

πι

Reaktionsbedingungen

Lösungsmittel

Lewis-Säure

Stunden
RUckflufikochen

F ■ C C) oder Ausbeute IR (cm-¹) (*)

H
H

m-CI
m-Met

CICH,

BN
BN

AICI,
AICI,

15")

60- 61')
134-135')
134-135')
103-104')

14

52

50

Anm.. *] N-Acetal

'*) Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Abkürzungen In der Tabelle haben folgende Bedeutung:

Me = Methyl; Met = Melhoxy; DA - DläthylamlnoSthyl; Ph = Phenyl; Ht = Äthyl; Bu = Buthyl; B? = Benzyl; TP- = Tetrachloräthan; BN = Benzol

¹I 2-Amlno-4-fluor-o)-chiorbutyrophenon

·') 2-Amino-6-fluor-M-chlorbutyrophenon

') 2-Amlno-4-chlor-o>-chl(u4cetophenon

') 2-/\mlno-6-chlor-e>-chloracetophenon

') 2-Amlno-4-methoxy-ci-chloracetnphenon

Ί 2-Amlno-6-methoxy-i'i-chloMcelophenon.

Beispiel 24

Eine Lösung von 277 mg N-Methylanilin in 5 ml Benzol wird mit einer Lösung von 303 mg Bortrichlorid in 2 ml Benzol versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit ! ml Benzonitril versetzt und das Gemisch 4 Stunden auf lOO'C auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Ausbeute 477 mg (87% d. Th.) 2-Methylaminobenzophenon vom F. 66 bis 68° C.

Beispiele 25 bis 27

Beispiel 24 wird mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formel Il und i!l wiederholt. Es werden die entsprechenden Produkte der Formel I erhalten.

M(C

NHCH,

KCNlIII) R--

HIi

Tabelle	III	IM	I	Ausbeute
Beispiel	H	R	F i" C) oder	(Vl
Nr	R^:		IR (cm )	"6
		CCI₁	3370. 1650
25	H		(CHCI₁)	69
		Ph	94-95	61
26	p-c:	o-Ci-Ph	88-90
T	P-Ci
Ar;rn Ph = Phenvl·

Beispiel 28

(a) Eine Lösung von 708 mg p-Chlor-N-meihylanilin in 7 ml Dichlorathan wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 640 mg Bortrichlorid in 25 mi Dichlorathan versetzt. Das Gemisch wird mit 1.5 ml Benzonitril und 734 mg Aluminiumtrichlorid versetzt und 5 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reäkiionsgemisch gemäß Beispiel 6 (a) aufgearbeitet Ausbeute 838 mg 4-ChIor-2-(I)

[phenyl-(N-diäthoxyborylimino)-methyl]-N-methylan!- lin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthanol bei 153 bis 156°C schmilzt. Oberhalb 140°C färbt sich das Produkt orange. Die Ausbeute beträgt 49% d. Th.
IR(CHCIj): 3628, 1618, 1590,1523,1472 cm-'.

(b) Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 6 (.,) umgesetzL Ausbeute 33 mg (93% d. Th.) 4-Chlor-2-(pheny!iminomethyl)-N-methylanilin, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 96 bis 97° C schmilzt

(c) Das erhaltene Produkt wird auf die vorstehend beschriebene Weise zum S-Chlor^-methylaminobenzophenon hydrolysiert.

B e i s ρ i e 1 29

(a) Beispiel 28 (a) wird mit o-Chlorbenzonitril wiederholt Ausbeute 973 mg (51% dTh.) 4-Chlor-2-{o-

chiorphenyl-fN-diäthoxyboryliminoJ-methyri-N-methylanilin vom F. 156 bis 165^eC (Zers.).

IR(CHCl₃): 3623,3345.1617,1523,1478 cm-¹.

(b) 500 mg des erhaltenen Produkts werden gemäß Beispiel 6 (b) umgesetzt Ausbeute 368 mg 4-Chior-2-(ochlorphenyliminomethyI)-N-methyIanilin, das nach Um-

9 10

kristallisation aus Isopropanol bei 63 bis 64~C schmil/t. (5.5 mMol) in 10 ml Dichloräthan, 1,0 ml (10 mMol)

IR(CHCl₃):3285,3215,1608. 1516 cm '. Benzonitril und 733 mg (5,5 mMol) Aluminiumtrichlorid

_ . I₁ versetzt und gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgear-

^ü ^e ' ^{s p} ' ^e ' ³⁰ beitet. Es werden 430 mg (43,6% d. Th.) 2-Aminobenzo-

Eine Lösung von 466 mg (5mMol) Anilin in 5 ml ■ phenon erhalten.
Dichloräthan wird mit einer Lösung von Bortribroniid

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur regiospezifischen Herstellung von o-Aminophenylketonen, dadurchgekennzeichnet, daß man ein in mindestens einer der o-Stellungen unsubstituiertes, gegebenenfalls kernsubstituiertes und/oder gegebenenfalls N-monosubstituiertes Anilin mit einem Nitril der allgemeinen Formel