<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten mit muskelrelaxierender, sedativer und antikonvulsiver Wirksamkeit. Diese Derivate besitzen die allgemeine Formel
EMI1.1
worin A Phenyl, Pyridyl oder Halogenphenyl, B Carbonyl oder Methylen, Rund Rl Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf alle Formen, d. h. auf Chlor, Brom, Fluor und Jod, ausser wo speziell angegeben. Beim Ausdrzck"niederes Alkyl" (entweder allein oder in Kombination mit andem Radikalen) handelt es sich um geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger niederer Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl u. dgl. Der Ausdruck"Aryl", wie er im folgenden noch verwendet wird, bezieht sich auf Phenylgrup-
EMI1.2
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I her, worin R Wasserstoff ist und R1 mit der 7-Stellung des Benzodiazepinkernes verbunden ist. Wenn A eine Pyridylgruppe darstellt, ist sie vorteilhafterweise in 2-Stellung mit dem Benzodiazepinkern verbunden. Wenn A eine Halogenphenylgruppe darstellt, so ist das Halogenatom mit Vorteil an die 2-Stellung des Phenylrestes gebunden. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform bedeutet R und Rg je Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1 Halogen, zweckmässigerweise Chlor oder Brom, wobei dieses Halogenatom mit der 7-Stellung des Benzodiazepinringes verbunden ist, und A Phenyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin A, B, R, ss. i, R und Rs obige Bedeutung haben und X eine Arylsulfonyl-, niedere Alkylsulfonyloder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt.
Wie gesagt, wird das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart einer Base und eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Anforderungen, die an die Base gestellt sind, bestehen lediglich darin, dass sie die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel I bewirkt. Beispiele derartiger Basen sind niedere Alkalialkylate, wie Natriummethoxyd, Kaliumtertiärbutoxyd u. dgl., Alkalihydride, wie Natriumhydrid, wässerige Alkalihydroxyde, wie wässe- riges Natriumhydroxyd und wässeriges Kaliumhydroxyd u. dgl. Irgendein üblicherweise verfügbares inertes organisches Lösungsmittel kann bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel II in die entsprechendenVerbindungenderFormelI angewendet werden.
Als Beispiele seien genannt : Dimethylformamid,
EMI2.2
mässigerweise zwischen etwa 25 und etwa 800C, vorteilhaft sind, da sie hohe Ausbeuten an gewünschtem Endprodukt gewährleisten.
Wenn man aus einer Verbindung der Formel II, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet, mit einer Base eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet, herstellt, so wurde festgestellt, dass als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin A, B, R, Ri, Rz und R3 obige Bedeutung haben, mit einem Arylsulfonylhalogenid, einem niederen Alkylsulfonylhalogenid oder einem eine niedere Akanoylgruppe einführenden Mittel bewirkt werden.
Beispiele von Arylsulfonylhalogeniden, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Tosylhalogenide, wie p-Toluolsulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid. Geeignete niedere Alkylsulfonylhalogenide sind z. B. Mesylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid, Geeignete niedere Alkanoylgruppen einführende Mittel sind z. B. Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid u. dgl. Zweckmässigerweise wird man für diese Herstellung von Verbindungen der Formel II Arylsulfonylhalogenide und niedere Alkylsulfonylhalogenide einsetzen. Speziell bevorzugt sind Tosylchlorid und Mesylchlorid.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines iner-
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
B.Beispiel 2 : Eine Lösung von 4, 0g (0, 009 ol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-l-methyl-5-phe- nyl-4- (p-toluolsulfonyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 35ml N, N-Dimethylformamid wird mit 0, 4 g (0, 01 Mol) einer 60% eigen Natriumhydriddispersion in einem Mineralöl behandelt. Die so erhaltene Reaktionsmischung lässt man 55 h bei Raumtemperatur stehen und giesst sodann in 100 ml Wasser, das man anschliessend mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird dreimal mit je 100 mlWasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl wird aus Aceton/Hexan kristallisiert und liefert 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 127 bis 1300.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 50, 0 g (0, 184 Mol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin- - 2-on in 100 ml Pyridin wird zum Rückfluss erhitzt. Eine warme Lösung von 42, 0 g (0, 22 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 100 mlPyridin wird im Verlaufe von 20 min zur Rekationsmischung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann 1, 5 h zumRückfluss erhitzt und anschliessend in l l Wasser gegossen. Man rührt, bis sich ein brauner Niederschlag gebildet hat. Dieser wird durch Filtration abgetrennt und viermal mit je 500 ml Wasser, zweimal mit je 300 ml Äthanol und mit 200 ml Äther gewaschen.
Der Niederschlag wird sodann umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol, wobei man 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-4- (p-toluolsulfonyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form von
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
dreimal mit je 500 mlWasser und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung eingeengt und gekühlt. Das erhaltene Konzentrat wird filtriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 212 bis 2140 erhalt.
Beispiel 5 : EineLösung von 3, 0 g (0, 007 Mol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-4- (p-to- luolsulfonyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 35 ml N, N-Dimethylformamid wird auf 50 gekühlt und mit einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (0, 0154 Mol NOCH3) behandelt. Die Reaktionsmi- schung lässt man 79 h stehen und giesst sodann in 200 ml Wasser. Man bringt den PH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 7 und extrahiert die Lösung sodann mit 100 ml Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt und dreimal mit je 300 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl kristallisiert man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan und erhält 7-Chlor-
EMI5.1
1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onBeispiel 6 : EineLösungvon3, Og (0, 007Mol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-4- (p-to- luolsulfonyl) - 2H -1, 4-benzodiazepin-2-on in 35 ml N, N-Dimethylformamid wird auf 50 abgekühlt und mit 1, 7 g (0, 0154 Mol) Kaliumtertiärbutoxyd behandelt, wobei die Lösung tiefgelb wird. Man rührt die Reaktionsmischung 1, 5 h bei 50, lässt sie sodann auf Raumtemperatur erwärmen und 79 h stehen. Die Reaktionsmischung wird anschliessend in 200 ml Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 7 gerbacht. Sodann extrahiert man die Lösung mit 100 ml Dichlormethan.
Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt und viermal mit je 300 mlWasser und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert man aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan, wobei man 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 212 bis 2160 erhält.
EMI5.2
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
2 h bei Raumtemperatur und sodann 4 h bei 450 gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 7 eingestellt. Die erhaltene Mischung wird zweimal mit je 75 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigtenDichlormethanextrakte werdendreimal mit je 300 mlWasser und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan kristallisiert. Die Mutterlaugenwerden zurTrockne eingedampft und aus einer Mischung vonDichlormethan und Hexan kristallisiert, wobei man 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 210 bis 2140 erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Suspension von 50 g (0, 183 Mol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiaze- pin-2-on in 380 ml Pyridin wird auf 50 gekühlt und mit 15, 6 ml (0, 201 Mol) Methansulfonylchlorid während 15 min behandelt. Die klare gelbe Lösung wird auf 280 erwärmt und sodann bei Raumtemperatur 2, 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend in 1, 31 Wasser gegossen und-kräftig ge- rührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und viermal mit je 300 ml Wasser und zweimal mit je 200 ml Äther gewaschen.
Durch Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol erhält man 7- Chlor-l, 3, 4, 5- tetrahydro-4-methansulfonyl-5- phenyl- 2H- - l, 4-benzodiazepin-2-on als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 203 bis 206 .
Be is piel 11 : Eine Lösung von 3, 0 g (0, 0068 Mol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5- (2-fluorphenyl) - - 4- (p-toluolsulfonyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 35 ml N, N-Dimethylformamid wird mit 0, 6 g (0, 015 Mol) einer 60%igenNatriumhydrid-Dispersion in einem Mineralöl behandelt und 19h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann in 200 ml Wasser gegossen und der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 7 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend zweimal mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden viermal mit je 600 mlWasser und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende gelbe Öl wird aus einer Mischung vonDichlormethan und Hexan kristallisiert. Die Mutterlaugen werden sodann zur Trockne eingedampft und aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l, 3-dihydro- - 5- (2-fluorphenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 196 bis 2020 erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von J 0, 0 g (0, 034 Mol) 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5- (2-fluorphenyl)-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on in 100 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 9, 5 g (0, 051 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 50 mlPyridin behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 h zum Rückfluss erhitzt und sodann in 750 ml Wasser gegossen. Nach demRühren während 1/2 h scheidet sich ein öliger Niederschlag ab. Die Kristalle werden abfiltriert und in einer grossen Menge Dichlormethan gelöst, das über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und sodann auf einem Dampfbad zu einem kleinen Volumen eingeengt wird. Die erhaltene Lösung wird gekühlt.
Man erhält 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5- (2-flourphenyl)-4- (p-toluolsulfonyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, das abfiltriert wird. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/Petroläther (Siedebereich 30 bis 600) kristallisiert das Produkt in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 242 bis 2430.
EMI6.2
triumhydrid (7,5 Mol einer 60%igen Suspension in einem Mineralöl) zu. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff 90 min gerührt und sodann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der erhaltene Niederschlag abgetrennt und in einer ln Essigsäurelösung aufgeschlämmt.
Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, wobei man rohes 7-Chlor- - 2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-hydrochlorid in Form eines Öls erhält, das durch Extraktion mit Äther gewonnen wird. Zur weiteren Reinigung wird eine Benzollösung des Extraktes durch 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität Ill neutral) filtriert. Man dampft das Filtrat ein und erhält ein gummiartiges Produkt, welches man mit methanolischer Salzsäure und Äther behandelt, wobei man 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Methanol/Äther erhält man orange-gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 256 bis 2570 (verschlossenes Röhrchen).
<Desc/Clms Page number 7>
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 63, 8 g (0, 5 Mol) p-Chloranilin und 114 g (0, 6 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sodann entfernt man das meiste Pyridin im Vakuum und giesst den Rückstand in 2 l Eiswasser und extrahiert das Destillat mit Äther. Der Äther wird mit 1n Natriumhydroxydlösung, wässeriger Salzsäure und Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird aus Äther umkristallisiert und liefert Tosylamido- - 4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 119, 5 bis 120, 50.
Eine Mischung von 70, 4 g (0, 25 Mol) Tosylamido-4-chlorbenzol, 700 ml Toluol und 0, 3 Mol Natriummethoxyd in 200 ml Methanol wird gerührt und 1 h zumrückfluss erhitzt. Man destilliert die Hauptmenge des Methanols ab und versetzt mit 47, 3 ml (0, 5 Mol) Dimethylsulfat. Man setzt das Rühren und Erhitzen zumRückfluss während weiteren 5 h fort. Das ausgeschiedene Natriumsalz löst sich langsam auf.
Überschüssiges Dimethylsulfat wird durch Erhitzen zum Rückfluss während 1, 5 h mit 400 ml 3n Natriumhydroxydlösung zerstört. Die Phasen werden getrennt und das Toluol abdestilliert, wobei ein weisser kristalliner Niederschlag zurückbleibt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 92 bis 930.
61, 5 g (0, 208 Mol) N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol werden zu 580 ml Schwefelsäure (spez. Ge-
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
gedampft. Das erhaltene Öl wird in Dichlormethan gelöst, über 75 g Silicagel filtriert und mit 400 ml Dichlormethan und 500 ml Äthylacetat eluiert. Die Äthylacetatfraktion wird mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf man zur Trockne eindampft. Das Reaktionsprodukt wird zweimal aus Isopropanol/Äther umkristallisiert und liefert 7- Chlor-2, 3- dihydro -1- methyl- 5 - phenyl-1H- - 1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid inForm vonorange-gefärbtenprismen vom Schmelzpunkt 250 bis 2540 (verschlossenes Röhrchen).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 69 g (0, 25 Mol) rohes 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-methyl-5-phenyl-1H- - 1, 4-benzodiazepin in 200 ml Pyridin setzt man 125 ml Essigsäureanhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird 15 min bei Raumtemperatur belassen und sodann in einem Dampfbad 35 min erhitzt. Anschliessend engt man im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer Mischung von Äther und eiskalter verdünnter Salzsäure gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und verdünnter eiskalter Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird zur Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert und liefert 4-Acetyl-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro- - 1-methyl-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 106 bis 1080.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI8.1
worin A Phenyl, Pyridyl oder Halogenphenyl, B Carbonyl oder Methylen, Rund Rl Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Rz Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI8.2
worin A, B, R, Ri, R und R3 obige Bedeutung haben und X Arylsulfonyl, niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt.