DE1695143A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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ΕΑΝ 4008/68-001

F. Hoffmann-La Roche £ Qo-./, Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, und zwar von 2,5»4»5-Teträhydro-5-aryl-lH-l,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel

worin R·^ Wasserstoff, Halogentrifluormethyl, Nitro, Amino, Cyan, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und A Pyridyl, unsubstituiertös Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen, Ürifluormethyl, niederem Alkyl oder niederem

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-Z-

Alkoxy bedeuten,

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ in 7-Stellung ist und A eine unsubstitulerte Phenylgruppe oder eine wie vorstehend definiert monosubstituierte Phenylgruppe bedeuten, ist bevorzugt.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH₂-COR

H-NH₂

worin R-^, Rp und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeutet,

intramolekular kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel ~

C=O

III

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'■ ' ■ — "5 «-

worin R-^, R« und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Reduktionsmittel behandelt.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte niedere Kohlenwasserstoffe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene,
d. h. Jod, Brom, Fluor und Chlor; die letzteren 3 sind be- % vorzugt. "Niederes Alkoxy" umfasst Aetherradikale, worin
der niedere Alkylrest die vorstehend angegebene Bedeutung hat, z.B. Methoxy, Aethoxy usw. "Amino umfasst unsubstituierte und substituierte Aminogruppen wie -NH2> -NH(niederes Alkyl) und -![(niederes Alkyl)^· "Aryloxy" umfasst Aetherradikale, welche eine aromatische Kohlenwasserstoff gruppe aufweisen, z.B. Phenoxy und dergleichen. ,

Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise z.B. mit i Lithiumaluminiumhydrid unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Eine geeignete Temperatur ist z.B. die Rückflusstemperatur

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der Reaktionsmischung. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsprodukten üblicher Weise aufgearbeitet.

Wie vorstehend ausgeführt, können Verbindungen der Formel HE durch intromolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Diese intramolekulare Kondensation wird zweckmässigerweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungmittel bewirkt. Verbindungen der Formel II, sind in Abhängigkeit von der Bedeutung von R entweder Aminoessigsäuren, Aminoacetate (d.H. Ester) öder Aminoacetamide. Obwohl die intramolekulare Kondensation durch irgend eine dieser Verbindungen bewirkt werden kann, ist es vorteilhaft, die intramolekulare Kondensation unter Verwendung von Aminoessigsäuren durchzuführen, d.h. mit einer Verbindung der Formel II, worin R Hydroxy ist. In diesem Fall besteht die intramolekulare Kondensation in einer Dehydratisierung. Diese Dehydratisierung stellt eine bevorzugte Ausf uhrüngsform des erfindungsgemässeh Verfahrens dar. Sie kann in irgendeiner an sich bekannten Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Die Temperatur der Erhitzung kann in einem weiten Bereich schwanken, es ist jedoch zweckmässig, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 25° C und etwa 300⁰C, insbesondere zwischen etwa 80⁰C und etwa 200⁰C zu arbeiten.

Geeignete organische Lösungsmittel für die Durchführung dieser Reaktion sind Kohlenwasserstoffe, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol und dergleichen, halogenhaltige Kohlenwasser-

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stoffe wie Aethylendiehlorid und dergleichen* Aether wie Dioxan, Aether von A(Brthylenglyc©O,i !Dftreuiydroftrcs^,: Siiso^utylät^r uiid dergleichen und basische Stickstoffhaltige heterocyclische Jiö> sungsmittel wie lyridin, Piperidin und. dergleichen. Hiscliungen derartiger inerter organischer lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden«

Die intramqlekulare Eiandensation von l?«rtiiniungen der allgemeinen 3?prmel· 1I₁, welche; Ester oder Amid«;. s±nd_f; d.h, worin R niederes Alkoxy,, Aryloxy od^r Amino bedeutet, kann slw£ verschiedene Weise durchgeführt werden. Eie Ester und Amide der Sormei. II können direkt unter Bildung, von entspreehenelen Verbin-' düngen der Formel HE eyclisiert werdenv Bie CJyclisation derartiger wird zwepkmässigerweise durch Erhitzen i^isingm lösungsmittel wie Pyridin oder vorzj3g^w^4.se in:

ffegenwart eines Katalysators wie Pyridinhydrochlorid durchgeführt. Man kann auch; die Ester und Amide der formel II jsu deir entsfireehenden Aminoessigsäuren hydrolysieren und diese intramolekular kondensieren.,

Die Hydrolyse der Aminoacetatester oder Aminpacetamide der Formel II zu der entsprechenden Säure wird zweckmäasigerweise entweder durch eine saure ader alkalische Hydrolyse biewirkt _t wobei man entweder bei Haumteffigerai^ai? oder oberhalb; oder- unterhalb 4ea? Raumtemperatur arbeitet. Vorzugsweise arbeitet man über: Rjtumtem-peratur, bei der Riickflusstemiera^ur des: betres£f|nden; isters oder

in finem sauren oder basischen· wässrigen

Verbindungen der Formel II sind noch nicht in dJer Lit tür beschrieben. §ie können hergestelit;" werden, indem man ein ^C^AroyliiienylJglycinderivat mit Hydroxylamin in da& sprecheiide Qacfffi umwandelt und letzteres in einer !zweiten zur eatsfrec?hendea T^liindung fer Formel IP reduziert»

Die CWm^Zwiseh^npro^ulrfee besitze^: die' Formel

IV

worin R, R,, R₂ und A die oben angegebene Bedeutung haben.

Diese: Oxime ketonen düre.h Behandlung; eines der allgemeinen

worin die. Symbole R, R₁, R₂ und A die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz von Hydroxylamin, wie Hydroxyl- '· hydrochlorid, in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Irgendein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches . Lösungsmittel kann verwendet werden. Es ist jedoch zweckmässig, ein basisches stickstoffhaltiges Lösungsmittel wie Pyridin zu verwenden. Obwohl die Reaktionstemperatur in dieser Stufe nicht kritisch ist, wurde es als zweckmässig gefunden, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten. Besonders bevorzugt ist die Rückfluss- ™ temperatur der Reaktionsmischung.

Die Reduktion des Oxims zur entsprechenden Verbindung der Formel II kann entweder chemisch oder katalytisch erfolgen, wie z.B. durch Behandlung mit Zink und wässrigem alkoholischem Ammoniak oder durch katalytisch erregten Wasserstoff z.B. mit einem Nickelkatalysator oder einem Palladium/Eohlekatalysator. Falls Verbindungen der Formel II infolge der Reduktion der entsprechenden Oxime nicht direkt zugänglich sind, können sie durch bekannte * Methoden, z.B. Sandmeyer-Reaktion der entsprechenden Aminoverbindungen oder durch direkte Einführung der Substituenten,z.B. durch Halogenierung oder Nitrierung,hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Man kann.z.B. von bekannten Verbindungen der Formel

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VI a

worin die Symbole R₁, R₂ und A die vorstehende Bedeutung haben,

ausgehen. Repräsentative Verbindungen als Ausgangsmaterialien dazu sind z.B. 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 2-Amino-5-methylbenzophehon, 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 2-Amino-5-trifluormethyl benzophenon, 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon, 2-Amino-5, 2^f dichlorbenzophenon, 2-Amino-5~chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, (2-Aminobenzoyl)pyridin und (2-Amino-5-chlorbenzoyl)pyridin. Die neuen Verbindungen der Formel V erhält man durch Behandlung von Verbindungen der Formel VI a mit einem Alkylierungsmittel. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in 'einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt. Die Reaktion kann in einem grossen Temperaturbereich erfolgen; es ist jedoch bevorzugt bei höheren Temperaturen zu arbeiten. Eine geeignete Reaktionstemperatur ist die Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B. Halogenessigsäuren, Halogenessigsäureester und Halogenacetamide, welche durch die Formel

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■ · XCH₂COR VII

worin X Halogen, d.h. Brom, Chlor, .Jod oder Fluor bedeutet und R die obige Bedeutung hat, dargestellt werden.

Repräsentative Alkylierungsmittel sind z*B. Bromessigsäure, Aethylbromaeetat und Bromacetamidewie a-Bromacetamid, N-niederes Alkyl oc-bromacetamid und N,N-di-niederes Alkylr-a-bromacetamid. Ausser Bromverbindungen können auch andere Halogenverbindungen eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Brom*· oder Chlor derivate zu verwenden.

Alternativ dazu können Verbindungen der Formel IV durch Behandlung einer bekannten Verbindung der Formel

VI b

worin T Nitro oder Trifluormethyl bedeutet und A und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

VIII '

worin R und R₂ die obige Bedeutung haben, 909887/1772

gewonnen werden. Verbindungen, die der obigen Formel VIII ent-; sprechen, sind z.B. Glycin, niedere Alkylester von Glycin, z.B. Glyeinäthylester usw. und Glycinamide, d.h. primäre,: sekundäre , _: und tertiäre Amide des Glycine. .

Die Umsetzung der Verbindung gemäss Formel VT b mit einer Verbindung der Formel VIII wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethylformamid, Alkohole wie n-Butanol, Aether wie Dioxan oder inerte organische Basen wie Pyridin, Morpholin oder Chinolin und dergleichen. Es ist zweckmässig, die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen. Sie kann jedoch auch erwünschtenfalls bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Eine zweckmässige Temperatur ist die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,

In einer Folgestufe kann ein in Formel V mit R- bezel ch-<net er Substituent in einer anderen Bedeutung als Nitro oder Trifluormethyl erhalten werden, indem man die Nitrogruppe in 5-Stellung der Verbindung, die man nach Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel VI b, worin Y Hitro ist, erhält, austauscht, Z*B, kana die Hitrogruppe zur Aminogruppe reduziert werden und eine solche Aminogruppe kann

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weitere in ändere Gruppen wie Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy und dergleichen durch an sich bekannte Abwandlungen, z.B. Sandmeyer-Reaktion verwandelt werden.

Wie vorstehend ausgeführt, können Substituenten sowohl in einen oder beide Arylringe eingeführt werden, bevor der heterocyclische Kern entsprechend der Formel III gebildet wird, d.h. bei irgend einem der verschiedenen Zwischenprodukte oder aber nach Bildung der heterocyclischen Verbindung gemäss Formel III. Ausserdem können Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte der Formeln II, IV und V, welche eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, in bekannter Weise acyliert oder alkyliert werden. Verbindungen, welche eine Lactamgruppe aufweisen, können in ähnlicher Weise durch bekannte Verfahren N-alkyliert werden.

Die Verbindungen der Formel I, können in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Säureadditionssalze können mit organischen oderuanorganischen Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Maleinsäure, Zitronensäure und dergleichen hergestellt werden. ·

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Die Benzodiazepin-Verbindungen entsprechend der Formel I besitzen wertvolle medizinische Eigenschaften; sie eignen sich insbesondere als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantia und Sedative. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Rjl Chlor ist und sich dieses in der 7-Stellung befindet·

Die Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder

P ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vor-

" liegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten HilfsStoffe, wie Konservlerungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs-

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gemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind, korrigiert". .

Seispiel 1 - ""."'--·"". ·

Eine Mischung von 23,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 150 ml Aethanol und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat wird gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann setzt man tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten 10,1 ml (16,7 g; 0,1 Mol) Aethylbromacetat zu. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt während 30 Stunden zum Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus je 100 ml Aethanol umkristallisiert und liefert N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester vom Schmelzpunkt 103-105°. Die reine Verbindung erhält man nach Umkristallisieren aus Aethanol; Schmelzpunkt 104-106°.

Eine lösung von 95,4 g (0,300 Mol) K-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester in 500 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 23,1 g (0,330 Mol) Hydrpjcylaminhydrö chlor id behandelt und gerührt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann destilliert man während 3 bis 4 Stunden etwa 2Ö0-25G ml Pyridin über eine kurze niedere Kolonne ab. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird in das 10-20 fache Volumen Wasser gegossen und gerührt, bis der erhaltene Niederschlag völHg kristallin ist. Das rohe Reaktionsprodukt wird

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle von Nr-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl )glycinäthylesteroxim vom Schmelzpunkt 110-115°. .... Durch Umkristallisieren aus Benzol/Hexan erhält man ein beinahe reines Produkt in Form von cremefarbigen Prismen vom Schmelzpunkt 132-134°. ■ ~ "

Zu 83,2 g (0,25 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim in 2 Liter Methanol gibt man eine Suspension von 12,5 g 10 jS-igem Palladium auf Kohlekatalysator in 100 ml 6-normaler Salzsäure. , Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach der Aufnahme der : 2-molaren Menge Wasserstoff (6,5 Stunden) wird die Reduktion unterbrochen, der Katalysator über ein Filterhilfsmittel abfiltrieit und mit Methanol gewaschen. Die Filtrate werden im Vakuum unter 30° eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Wasser (stark sauer infolge der vorhandenen HCl) und Aether verteilt. Die wässrige saure Schicht wird gekühlt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält N-[2-(a-AminGbenzyl)-4-chlorphenyl]-glycinethylester in Form von schwach-gelbbraunen Kristallen, welche nach Umkristallisieren aus Aether/Pentan farblose Prismen vom Schmelzpunkt 87-89° liefern» Die wässrige alkalische Schicht wird nach Extraktion mit Methylenchlprid mit verdünnterEssigsäure neutralisiert (pH 6), wobei man einen kristallisierten Niederschlag der Aminosäure li-[2-'Ca-Amittobenzyl)-4'-chlorphenyl]--glycin vom Schmelz-

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punkt 183-185° erhält.

44,0 g (0,151 Mol) N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]-glycin wird durch Erhitzen zum Rückfluss in 880 ml Xylol unter Verwendung eines Wasserabscheiders cyclisiert. Nach 2 bis 3 Stunden scheidet sich kein Wasser mehr ab, worauf die Lösung langsam durch Entfernung von Xylol aus dem Abscheider eingeengt wird, bis das Volumen des zum Rückfluss erhitzten Lösungsmittels sich auf etwa 440 ml vermindert hat. Diese Lösung wird heiss ^ filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich 7-Ghlor-l,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-on in Form von schwachcremefarbigen Prismen vom Schmelzpunkt 181-184° ab. Durch Verdünnen der Mutterlaugen mit Hexan erhält man weiteres Reaktionsprodukt in Form von braungefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 160-170°. Dieses wird durch Lösen in Methylenchlorid, Filtrieren über neutralem Aluminiumoxyd., Aktivitätsgrad III, Einengen der Eluate und Zusatz von Hexan gereinigt} man erhält cremefarbige Prismen vom Schmelzpunkt 179-182°.

Man stellt eine Suspension von Ό,'"80 g (20 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran her, indem man eine halbe Stunde unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit zum Rückfluss erhitzt. DieReaktionsmisehung wird sodann bei Raumtemperatur gerührt und im Verlaufe von 10 Minuten mit einer Lösung von 2,73 g 7-Ohlor-l,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l>4-benzodiazepin-3-onin 100 ml wasserfreiem tetrahydrofuran

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■behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt 4 Minuten zum Rückfluss, lässt 5 Minuten auskühlen und kühlt sodann rasch auf Raumtemperatur ab und rührt 45 Minuten. Anschliessend wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 7 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung behandelt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Man versetzt mit wasserfreiem Natriumsulfat um die Lösung zu trocknen

~ und filtriert die anorganischen Salze über einem Filterhilfsmittel ab und wäscht mit Aether. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Aether und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässrige saure Schicht wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die freie Base. 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in Form eines gummiartigen Produktes erhält. Ein Teil dieses Produktes wird in das Hydrochlorid übergeführt, indem man es in der berechneten

t Menge methanolischer Salzsäure löst und das Hydrochlorid durch Zusatz von Aether fällt. Durch Umkristallisieren aus Methanol/ Aceton erhält man gelbliche Blättchen vom Schmelzpunkt 259-261°.

- Beispiel 2

. .3,19 g (10 mMol) N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-ehlorphenyl]-glycinäthylester in 60 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 1,16 g (10 mMol) Pyridinhydrοchlorid und 1,36 g (10 mMol) feingepulvertem •Brierit" behandelt. Die Reaktiönsmischung wird gerührt und 18 '

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Stunden, zum Rückfluss erhitzt, wobei man vor atmosphärischer Feuchtigkeit schützt. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Essigsäure (pH etwa 4) verteilt. Man filtriert das "Drierit" ab,wäscht die Methylenchloridschicht nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlb'sung und Wasser. Sie wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und über eine kurze Kolonne von 50 g neutralem Aluminiumoxyd, Aktivitätsgrad III,filtriert. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein schwach braungefärbtes OeI. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan und aus Aceton/Hexan erhält man 7-Chlor-l_f2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 185-187°, das nach den Angaben in Beispiel X In 7-Chlor-2,3,4,5^tetrahydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin übergeführt wird»

Beispiel 3

Man hydrolysiert 54,7 g (0,171 Mol) N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycinäthylester durch Erhitzen zum Rückfluss in einer Mischung von 400 ml Aethanol und 200 ml (0,200 Mol) normaler Natronlauge während 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum unter Entfernung der Hauptmenge des Aethanols eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt, durch Zusatz von verdünnter Essigsäure (pH 5-6) angesäuert und abgekühlt. Man erhält. N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycIn in Form eines· farblosen kristallisierten Niederschlages vom Schmelzpunkt 185-187°« Eine Analysenprobe erhält man durch TJm-

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kristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol/Aethanol/Hexan und aus Wasser; farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178-180 .

Die erhaltene Verbindung kann nach den Angaben in Beispiel 1 in das entsprechende Benzodiazepin-Derivat übergeführt werden.

Beispiel 4

Man behandelt 3,33 g (10 mMol) N-(2-Benzoyl-4-ehlorphenyl)glycinäthylesteroxim in einer Mischung von 35 ml Aethanol und 80 ml 28 jGigem was sr igen Ammoniak mit 0,7 g Ammoniumchlorid» Die Reaktionsmischung wird gerührt, zum Rückfluss erhitzt und portionsweise mit 5 g Zinkstaub im Verlaufe von 1 1/2 - 2 Stunden versetzt. Man setzt das Rühren unter Erhitzen zum Rückfluss während weiteren 4 Stunden fort, worauf man die Reaktionsmischung filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum eingeengt und in Wasser ^ gegossen. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man das rohe Reaktionsprodukt in Form eines gelben schaumartigen Produktes, Dieses wird durch Behandlung in einer zum Rückfluss erhitzten Mischung von 6 ml normaler Natronlauge und 12 ml Aethanol im Verlauf von 3 Stunden zur Aminosäure N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycin hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 3 ft Essigsäure (pH 5-6) angesäuert. Man erhält rohes N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl}glyein, das nach Umkristallisieren aus Methanol/

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Methylenchlorid/Hexan cremefarbige Prismen vom Schmelzpunkt 176-179° liefert.

Die erhaltene "Verbindung kann nach den Angaben in Beispiel . 1 in das entsprechende Benzodiazepin-Derivat übergeführt werden.

Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht die Hydrolyse des Glycin- g äthylesters in einer früheren Stufe des Verfahrens.

(A) Eine Mischung von 25 g N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinäthylester, 200 ml Dioxan, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim' Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus; dieses wird aus Acetonitril umkristallisiert und liefert gelbe Kristalle von F-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycin vom Schmelzpunkt 188-189°.

■■ - V ' ■■ i

(B) 100 g (0,314 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester gibt man zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Hatriumhydroxyd in einer Mischung von 1,5 Liter Wasser und 50 ml Aethanol.

Die Reaktionsmischung wird gerührt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann kühlt man und säuert mit 6 η Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man gelbe Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycin vom Schmelzpunkt 179-182° erhält. 90 9 8*8 7/ 177 2

(C) Eine lösung von 5,527 g (10mMol) N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim in einer Mischung von 200 ml Aethanol und 50 ml Wasser₌wird in einem Wasserbad bei 55-60° erwärmt und unter Verwendung von Phenolphthal ein als Indikator mit 0,1 normaler Natronlauge titriert, wobei man die rötliche Farbe der Lösung zwischen jedem Zusatz von Alkali verblassen lässt. Die berechnete Menge der Natriumhydroxydlösung (100 ml 0,1 normale lösung) wird im Verlaufe von 5-6 Stunden verbraucht. Sodann wird die lösung im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das rohe Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein gelbliches gummiartiges Produkt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man cremefarbige Prismen von N-(2-Benzoyl-4-chlarphenyl)glycinoxim vom Schmelzpunkt 160-163°. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/ Hexan und aus wässrigem.Aethanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165-168°. .

^: /■; ' ■ -. ■■- ν . ■■■.;..■

■·■-"" Beispiel 6

Sine Lösung von 52 g (2COmMoI) ^-Chior-S-nitrobenzophenon 'und 41 g (400 mMol) Glycinathylester in 50 ml wasserfreiem Pyridin wird 4 Stunden gerührt und ztun Eückfltiss erhitzt. Man versetzt zusätzlich mit 21 g Ölycinäthylestei? und setzt 4as Erhitzen zum Eüekfluss während weiteren 6 Stunden fort. Sodann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und auf Wasser ge+·*

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gössen. Man versetzt mit Natronlauge im Ueberschuss und extrahiert die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol gelöst und diese Lösung langsam zu 450 ml gut gerührter eiskalter N normaler Salzsäure zugesetzt. Sodann rührt man 17 Stunden bei 25 . Die Reaktionsmischung wird im Vakuum bei 25° eingeengt um die Hauptmenge des Methanols zu entfernen. Anschliessend kühlt man und stellt durch Zusatz von verdünnter Natronlauge alkalisch. Man ™ extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, bis das Reaktionsprodukt in Form eines OeIs vorliegt. Dieses wird durch Filtrieren einer Benzollösung über eine kurze Kolonne von 260 g neutralem Aluminiumoxyd, Aktivitätsgrad III, gereinigt. Nach Eindampfen der Benzoleluate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylester in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 124-127°. Eine Analysenprobe erhält man durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan; gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 128-130°.

Eine Mischung von. 30,0 g (91,4 mMol) N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylester und 6,95 g (100 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 150 ml wasserfreiem Pyridin wird 21 Stunden gerührt und zip Rückfluss erhitzt. Die lösung wird sodann durch langsame Destillation durch eine kurze niedere Kolonne eingeengt, bis etwa 100-110 ml übergegangen sind. Die eingeengte Lösung

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wird in 500 ml Biswasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylesteroxim vom Schmelzpunkt 167-169°. Weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 173-175°. Das Reaktionsprodukt kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 in ein Benzodiazepin-Derivat umgewandelt werden.

Beispiel 7

Eine Mischung von 52 g (0,2 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzo~ " phenon, 20 g (0,22 Mol) Sarcosin, 250 ml Aethanol und 29 ml (40,5 g; 0,4 Mol) Triäthylamin wird 27 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Aether verteilt. Man filtriert etwas ungelöstes Material ab und trennt fc die beiden Schichten des Filtrats. Der· Niederschlag wird mit der' wässrigen Schicht vereinigt und die erhaltene Mischung mit 3 normaler Essigsäure auf einem pH-Wert von etwa 4 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man gelbe Prismen von N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl )-N-methylglycin vom Schmelzpunkt 161-163°, das entsprechend den Angaben in Beispiel 1 in ein Benzodiazepin-Derivat übergeführt werden kann.

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T695H3

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 27,2 g (0,100 Mol)7-Chlor-l,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-'benzodiazepin-5-on in 200 ml Tetrahydrofuran setzt man 2,7 g 10 #igen Palladium/Kohlekatalysator und 15 g (0,155 Mol) Kaliumacetat zu. Die Reaktionsmischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 25° und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Aufnahme (55 Stunden) geschüttelt. Sodann wird der Katalysator über einen Filterhilfsstoff abfiltriert, ™ mit Methylenchlorid gewaschen und verworfen.- Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und liefern ein rohes Reaktionsprodukt von l^^fS^Tetrahydro-S-phenyl-JH-l^-benzodiazepin-3-on in Form eines leicht braun gefärbten Rückstandes. Durch Umkristallisation aus Aceton/Aether erhält man farblose

Prismen vom Schmelzpunkt 187-188°.

Dasselbe Reaktionsprodukt kann man auch entsprechend

den Angaben in Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Aminobenzo- * phenonen als Ausgangsmaterial erhalten.

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Claims (2)

T695TA3" Patentansprüche ί

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin R₁ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Cyan, niederen Alkyl oder niederes Alkoxy, R2 Aaajerstoff oder niederes Alkyl, A Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl nionoru.bt.;tituiert mit Halogen, Irifluormethyl, niederem Alkyl oder niederem alkoxy bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, auias a.an eine v^t-üindung der allgemeinen Formel ·

N OH-j—COR

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BAD ORlOlNAL

worin R-,, Ü2 und A obige Bedeutung haben und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeutet, ■ ,

intramolekular kondensiert, die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt und das Reaktionsprodukt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass eine Verbindung der Formel gemäsa Anspruch 1, worin R Hydroxy ist, verwendet und die Kondensation durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

4· Verfahren nach Anspruch I₉ 2 oder 3, dadurch gektnn-■•!•fetttt» dM» >n ti»· Verbindung dir an ton·!

NH--CHg—COR

: 4

worin R^ V/asserstoff oder Chlor und R hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino ist,
als Ausgangsmaterial verwendet. -

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