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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Dihydrobenzodiazepinen der allgemeinen Formel :
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worin Rl Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und Rg und R4 jeweils Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeuten und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, Rz, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X eine geeignete austretende Gruppe, vor allem ein Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe darstellt cyclisiert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin Ru und R4 Wasserstoff bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ru und R4 jeweils Wasserstoff und Rl Chlor oder Brom bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ru und R4 Wasserstoff, Rl Chlor und R3 Methyl oder Wasserstoff bedeuten.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod, wenn nicht ausdrücklich anderweitig angegeben. Der Ausdruck "nieder-Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7 Kohlenstoffatomen in der Kette wie beispielsweise Methyl, Äthyl usw.
Die Durchführung der in J. Org. Chem. 28,2456 (1963) beschriebenen Synthesemethoden hat gezeigt, dass die gewünschten Verbindungen infolge Nebenreaktionen nicht in Ausbeuten erhalten werden, die derartige Verfahren sehr attraktiv erscheinen lassen. Teilweise beanspruchen diese Verfahren einen kost-
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spieligen apparativen Aufwand oder umfassende Vorsichtsmassnahmen infolge Verwendung von Katalyse- toren und von toxischen oder korrosiven Ausgangsmaterialien (Äthylenimin, Aluminiumchlorid). Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung der Verfahrensendprodukte in einfacher und unbeschränkter Weise, da auch in 1-Stellung alkylsubstituierte Verbindungen direkt zugänglich sind und liefert diese in besseren Ausbeuten, als dies beim Stand der Technik der Fall ist.
Um Verbindungen der Formel II oben zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I oben zu cyclisieren, werden die ersteren erwärmt, vorzugsweise auf Temperaturen, die zwischen ungefähr 50 C und ungefähr 2500 C liegen. In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Säurebindemittels zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Wenn ein Säurebindemittel zur Verwendung gelangt, kann dasselbe im Überschuss zugesetzt werden, so dass es als Reaktionsmedium dienen kann, in welchem der Ringschluss durchgeführt wird. Durch diese einfache Massnahme kann die Umsetzung in einer einzigen Substanz als Reaktionsmedium durchgeführt werden, die gleichzeitig einem doppelten Zweck dient : nämlich als Säurebindemittel und als Reaktionsmedium.
Vorzugsweise wird jedoch der Ringschluss durch einfaches Erwärmen einer Verbindung der Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Säurebindemittels durchgeführt. Bei dieser letzteren Arbeitsmethode ist jedoch Rühren bevorzugt. In einer weiteren, jedoch weniger bevorzugten Ausführungsform, kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Repräsentative Beispiele von inerten organischen Lösungsmitteln, die in dieser Verfahrensvariante benützt werden können, sind Xylol, Toluol usw., halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol usw., Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chinolin, ein niederer Alkanol wie Methanol, ein Äther wie bis (2-Methoxyäthyl)-äther und jedes andere geeignete inerte organische Lösungsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Temperaturbereich, in welchem die Cyclisation durchgeführt wird, zwischen ungefähr 50 und ungefähr 250 C.
Verbindungen der Formel II existieren in zwei isomeren Formen, nämlich in der syn-Form und in der anti-Form. Ein entsprechendes Isomerengemisch lässt sich auftrennen und jedes der so erhaltenen Stereoisomeren lässt sich zu Verbindungen der Formel I in der oben beschriebenen Weise cyclisieren. Auch das Isomerengemisch selbst, also ohne vorausgehende Trennung, lässt sich in der oben beschriebenen Weise zu Verbindungen der Formel I umsetzen.
Verbindungen der Formel II sind neu und eignen sich zur Herstellung von pharmazeutisch wichtigen Verbindungen der Formel I. Sie können hergestellt werden, indem man in einem ersten Schritt eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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:Formel :
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worin Ri, R , Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt wird.
Verbindungen der Formel III, worin Z O oder NH bedeutet, sind bevorzugt.
Die erste Stufe dieses Syntheseweges, der zur Herstellung von Verbindungen der Formel II führt, lässt sich bei jeder geeigneten Temperatur und bei jedem geeigneten Druck durchführen. Folglich sind
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die Reaktionsbedingungen bei diesem Reaktionsschritt nicht kritisch. In einer bevorzugten Ausführungsform jedoch werden erhöhte Temperaturen angewendet, beispielsweise die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. So wird in einer Ausführungsform des Verfahrens eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV erhitzt. Die Verbindung der Formel IV kann im Überschuss eingesetzt werden, so dass sie gleichzeitig als Reaktionsmedium dienen kann. In einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann die erste Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Xylol, höhere Alkanole wie Hexanol usw. durchgeführt werden.
Zu berücksichtigen bleibt jedoch, dass bei keiner Variante dieses Verfahrensschrittes eine so hohe Temperatur gewählt wird, die zum Verlust des Lösungsmittels oder zu einer Zersetzung der Reactanten oder des Umsetzungsproduktes Anlass geben kann.
Die zweite Stufe des oben geschilderten Syntheseweges besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Agenz, das in der Lage ist, die endständige Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V durch eine geeignete austretende Gruppe, vor allem ein Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe zu ersetzen. Die Verwendung eines derartigen Agenz liefert dann eine Verbindung der Formel II.
In der bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Gruppe X Brom oder Chlor. Der Ersatz der endständigen Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel V, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel II geschaffen wird, worin X Brom oder Chlor darstellt, wird vorteilhaft durch Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Agenzien bewerkstelligt, die eine derartige austretende Gruppe einführen, wie Thionylbromid, Phosphortribromid usw. Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Es ist für den Fachmann jedoch selbstverständlich, dass jede geeignete austretende Gruppe wie andere Halogene, eine Arylsulfonylgruppe, beispielsweise Tosyl, eine Alkylsulfonylgruppe, wie beispielsweise Mesyl usw. als Gruppe X Verwendung finden kann. Die einzige Anforderung, die an die austretende Gruppe X gestellt werden muss, ist, dass sie sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignet, d. h. dass sie die Bildung einer Verbindung der Formel I durch Ringschluss aus der entsprechenden Verbindung der Formel II ermöglicht. Geeignete Agenzien, um in Verbindungen der Formel V eine geeignete austretende Gruppe einzuführen, sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, p-Toluolsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel II.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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diazepin-hydrochlorid als eine orange gefärbte feste Masse. Aus dieser Verbindung wird die entsprechende Base in Freiheit gesetzt, indem man die feste Masse mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt, mit Methylenchlorid extrahiert und aus dem Extrakt 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-l H-l, 4-benzodiazepin in Form einer gelben gummiartigen Masse gewinnt. Anreiben mit Aceton liefert dieses Produkt in Form gelber Prismen, die bei 172-173 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 2-Amino-5-chlor-benzophenon (60, 0 g, 0, 258 Mol) in Äthanolamin (400 ml, 400 g, 6, 66 Mol) wird unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, in Eiswasser (800 ml) gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Das rohe Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2- (2-Amino- 5-chlor--phenylbenzylidenamino) äthanol, das teils in Form von Kristallen und teils als braunes gummiartiges Produkt anfällt. Man extrahiert mehrere Male mit heissem Hexan und kristallisiert dann den unlöslichen Rückstand aus wässerigem Äthanol.
Man erhält braun gefärbte Kristalle, die bei 118-120 schmelzen.
2- (2-Anino-5-chlor- < x-phenylbenzylidenamino) äthanol (2, 75 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) und Pyridin (1 Tropfen) wird unter Kühlung im Eisbad und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (1, 8 ml, 3, 0 g, 25 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) während 1 h unter Ausschluss von atmosphärischer Feuchtigkeit versetzt. Das Gemisch wird dann gerührt und 2 h am Rückfluss erhitzt.
Man dampft im Vakuum ein. Der gelbe kristalline Rückstand (3, 79 g) wird sorgfältig zu einem Gemisch von Methylenchlorid und eiskalter N-Natriumhydroxydlösung im Überschuss gegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der braune, teilweise kristalline Rückstand aus Hexan und Äther/Pentan umkristallisiert. Man erhält 2- (2-Amino-5-chIor-lX- phenylbenzylidenamino) äthy1chIorid in Folm gelber Prismen, die bei 71-730 schmelzen.
Beispiel 2 : 2- (2-Methylamino-5-chlor-oc-phenylbenzylidenamino) äthylchloridwird unter Rühren in einem grossen Reagenzglas in einem 150-155'erwärmten Ölbad so lange erhitzt, bis die Schmelze
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benzodiazepin als hellbraune gummiartige Masse. Das so erhaltene Produkt wird gereinigt, indem man eine entsprechende benzolische Lösung über neutrales Aluminiumoxid (10 g) (Woelm, Aktivitätsstufe III) filtriert. Eindampfen der Eluate liefert eine orange-gefärbte gummiartige Masse. Umkristallisation aus
Hexan gibt das gereinigte Produkt in Form blassgelber Prismen, die bei 96-980 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
2-Methylamino-5-chlorbenzophenon (20, 0 g, 0, 0813 Mol) in Äthanolamin (200 ml, 200 g, 3, 33 Mol) wird unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt, danach das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 2 1 Wasser gegossen. Der ausgefallene ölige Niederschlag wird durch Dekantation mit Wasser mehrfach ausgewaschen und danach in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2- (2- Methylamino-5-chlor-a ; -phenylbenzylidenamino) äthanol als hochviskoses gelbes Öl.
2- (2-Methylamino-5-chlor- < x-phenylbenzylidenamino) äthanol, ein gelbes Öl (10, 77 g, 37,3 mol), wird in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit einem Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Thionylchlorid (6, 65 ml, 11, 0 g, 93 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) behandelt. Man isoliert 2- (2-Methylamino-5-chlor-oc-phenylbenzylidenamino) äthylchlorid in der Weise wie in Beispiel 1 für die Isolierung von 2- (2-Amino-5-chlor-a ; -pheny1benzylidenamino) äthylchlorid beschrieben. Das Rohprodukt wird in Form eines dunkel gefärbten Öles erhalten. Es wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne filtriert, die mit neutralem Aluminiumoxid (200 g, Woelm Aktivitätsstufe I) beschickt ist.
Eindampfen der Eluate liefert 2- (2-Methvlamino-5-chtor- < x-phenvlbenzylidenamino) äthylchlorid, das nach Umkristalli- sation aus Hexan und Äther/Pentan in Form gelber Prismen mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76 anfällt.
Beispiel 3: 2-(2-methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid (1 g, 3,26 mol) in
N, N-Dimethylformamid (10 ml) wird in einem Ölbad bei 120 17 h erhitzt und danach weitere 20 min bei 150 . Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in verdünnte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, um das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial zu hydrolisieren. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, das Produkt durch Extraktion mit Äther zurück- gewonnen und in Folm einer dunkelbraunen gummiartigen Masse erhalten.
Diese Masse wird in Benzol gelöst und die Lösung durch eine Kolonne filtriert, die mit neutralem Aluminiumoxid (Woelm Aktivitäts- stufe III, 3 g) filtriert. Die Eluate werden eingedampft und man erhält rohes 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl- 5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in Form einer orangen gummiartigen Masse. Anreiben mit Hexan liefert orange gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 98 o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon-imin (3, 45 g, 14,1 mol) und Äthanolamin (20 ml, 20 g, 328 mMo1) werden unter Rühren 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen ; man erhält einen zähen Niederschlag, der durch Dekantieren mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 2-(2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthanol in Form eines viskosen gelben Öles. Die Base wird mit methanolischer Salzsäure in der üblichen Weise behandelt und man erhält das Hydrochlorid in Form orangeroter Prismen, die bei 212-214 schmelzen.
Die Umwandlung von 2-(2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthanol in 2- (2-Methyl- amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid kann in Analogie zu den Arbeitsvorschriften in den vorstehenden Beispielen durchgeführt werden.
Beispiel 4 : 2-(2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid (0,29 g, 1 mMol) in Xylol (5 ml) wird unter Rühren 18i h am Rückfluss erhitzt und danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äther extrahiert ; die ätherische Schicht wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Eindampfen des Extraktes liefert rohes 7-Chlor-2,3-dihdyro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin in Form einer gelben gummiartigen Masse, die auf Anreiben mit Aceton kristallisiert. Man erhält gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 .
Beispiel 5 : 2-(2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)äthylchlorid (0,29 g, 1 mMol) wird mit Chinolin (5 ml) versetzt und unter Rühren in einem Ölbad auf l500 lt h lang erhitzt und das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert und es hinterbleibt ein braunes Öl, das in der in Beispiel 4 angegebenen Weise gereinigt wird. Man erhält 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172 .
Beispiel 6 : 2-(2-Amino-5-chlor-α-pehenylbenzylidenamino)äthylchlorid (0,29 g, 1 mMol) wird mit Äthanol (10 ml) versetzt und mit Natriumcarbonat (0, 2 g, 1,9 mol) behandelt. Das Gemisch wird unter Rühren 18 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 4 angegebenen Weise isoliert. Man erhält eine gelbe gummiartige Masse. Anreiben mit Aceton liefert 7-Chlor-2, 3-dihydro-5- phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172 .
Beispiel 7 : Es wird nach der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift gearbeitet mit dem Unterschied, dass 10 ml Dimethylsulfoxid anstatt Dimethylformamid zur Verwendung gelangen. Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben. Man erhält
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7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in Form einer orange-braunen gummiartigen Masse. Anreiben mit Hexan, dem eine geringe Menge Äther zugesetzt ist, liefert orange-braune Kristalle, die bei 95-98 0 schmelzen.
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 2- (2-Methylamino-5-chIor- (X-phenylbenzylidenamino) äthylch1orid (2 g, 6,5 mol) in bis (2-Methoxyäthyl) äther (20 ml) wird Natriumcarbonat (0, 69 g, 6,5 mol) gegeben und das Gemisch wird gerührt und 42 Stunden am Rückfluss erhitzt. Isolierung und Reinigung des Produktes geschieht in der in Beispiel 3 angegebenen Weise. Man erhält 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5- phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin als dunkelrotes Öl. Umkristallisation aus Hexan liefert gelbe Prismen, die einen Schmelzpunkt von 96 bis 98 besitzen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Dihydrobenzodiazepinen der allgemeinen Formel :
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oder Halogen und Rg und R4 jeweils Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R1, Rz, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine geeignete austretende Gruppe,. vor allem ein Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder eine Alkylsulfonylgruppe darstellt, cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Salz überführt.