DE2237765A1 - Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE2237765A1
DE2237765A1 DE2237765A DE2237765A DE2237765A1 DE 2237765 A1 DE2237765 A1 DE 2237765A1 DE 2237765 A DE2237765 A DE 2237765A DE 2237765 A DE2237765 A DE 2237765A DE 2237765 A1 DE2237765 A1 DE 2237765A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
formula
compound
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2237765A
Other languages
English (en)
Inventor
Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2237765A1 publication Critical patent/DE2237765A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Datum : 1. August 1972
"Neue Aminpderivate von Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5~carbonsäuren mit deren Estern und Salzen, Verfahren zu: ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH München
Beanspruchte Priorität: 5. August 1971 aus U.S.A. Patentanmeldung Nr. 169 536
Die Erfindung betrifft neue weitere Vertreter"der in dem Deutschen Patent ... (Patentanmeldung P 21 23 318.1) beschriebenen Amiηοderivate von Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäuren mit deren Estern und Salzen, wobei die neuen Vertreter dieser Verbindungsgruppe die allgemeine Formel I
OOR
besitzen, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,
Ry Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl,
R3 und R* jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, NiedrLgalkanoyl, Phenyl, Rß,R^-Phenyl, R6,R^-Phenylniedrigalkyl,
2098 86/138 5
Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Rg,R7-BeIiZOyI, R ,R -Phenylniedrigalkanoyl, Niedrigalkansulfonyl, Benzolsulfonyl, R6#R_-Benzolsulfonyl mit den Bedeutungen von Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl, Amino oder Carboxy für die Reste R, und R7, R3 und R4 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen der heterocyclischen Ringradikale Rg,R9-Pyrrolidino, R^Rg-Piperidino, RgfRg-Pyrazolyl, RQ ,Rg-Pyrimidiny1, Rg,R9-Pyridazinyl, R-,R9-Dihydropyridazinyl oder Rg,R9-Piperazinyl mit den Bedeutungen von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalky1 für die Reste R0
und R9,
R5 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Rg,R7~Phenyl öder Rg,R_-Phenylnie-
drigalkyl und
R1 Wasserstoff, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl und für den Fall, daß R5 nicht Wasserstoff ist, zusätzlich auch Niedrigalkyl,
Phenyl und Phenylniedrigalkyl ist.
Die in Patent ... (Patentanmeldung P 21 23 318.1) beschriebenen Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäurederivate entsprechen ebenfalls dieser vorstehend angegebenen Strukturformel I, bei der jedoch die Bedeutung der Reste wie folgt ist: R und auch R3 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R. Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, R- und R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkylen oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkylen oder R3 und R4 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom entweder eine acyclische Aminogruppe der Formel -NR-R- oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, nämlich Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl oder Piperazinyl sein können, die auch durch einen oder durch zwei Niedrigalkylgruppen oder eine Hydroxyniedrigalkylgruppe substituiert sein können.
Für die vorstehend angegebenen Verbindungen ist in der erwähnten Patentschrift ein Herstellungsverfahren beschrieben, für dessen Durchführung der Rest R. nicht Wasserstoff sein kann und die Sechs-Stellung der Pyridinringhälfte auch nicht substituiert sein darf. Die hier beschriebene Erfindung schafft demgegenüber nun Herstellungsverfahren und Herstellungsprodukte, bei denen die Gruppe
2 01J :;U/ 1385
R1 Wasserstoff sein kann und bei der auch die 6-Stellung der Pyridinringhälfte substituiert sein kann. Außerdem schafft die vorliegende Erfindung einen neuartigen allgemeinen Herstellungsprozeß, welcher anstelle der bisher verwendeten 5-Aminopyrazole als Ausgangsmaterial ein 5-Aminoisoxazol heranzieht, bei dem It. des Endproduktes sowohl Wasserstoff als auch Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl sein kann und R , d.h. diejenige Gruppe, welche sich an der 6-Stellung der Pyridinringhälfte befindet, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl und substituierte Phenylniedrigalkylgruppen sein kann.
Für die gesamte nachfolgende Beschreibung, d.h. also auch, für die darin vorkommenden allgemeinen Formeln von Ausgangsmaterialien und dergleichen, besitzen die durch die Symbole angegebenen Gruppen die nachstehend noch etwas genauer erläuterten Bedeutungen. Es sind:
R Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen; R Wasserstoff, Niedrig'alkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Benzoyl, oder substituiertes Benzoyl;
R„ Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R3 und R4 jeweils für sich, nämlich dann, wenn sie mit dem sie tragenden Stickstoff die basische acyclische Aminogruppe -N-Ro
R4
bilden, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl (d.h. der Phenylring enthält eine oder zwei einfache Substitutionsgruppen wie Niedrigalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Carboxy/ vorzugsweise jedoch nur eine der letztgenannten drei Substituenten), Phenylniedrigalkyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenylniedri'galkanoyl, substituiertes Phenylniedrigalkanoyl, Alkansulfonyl, Benzolsulfonyl oder substituiertes Benzolsulfonyl (die Substituenten sind die gleichen, wie sie oben für den Phenylring angegeben sind, jedoch sind die dort letztgenannten zwei Gruppen bevorzugt);
R^ und R-- zusammen, und zwar wenn sie mit dem sie tragenden Stickstoff gemeinsam eine basische Gruppe bilden, die bereits
eingangs genau beschriebenen Ringsysteme;
Rg Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl und substituiertes Phenylniedrigalkyl.
Bei den vorstehend angegebenen Radikalen bedeuten die Niedrigalkylgruppen jeweils gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen.
Die Niedrigalkenyle stellen ähnliche Gruppen dar, jedoch mit einer Doppelbindung. Im Falle des Restes R bedeutet die Alkylgruppe einen Kohlenwasserstoff des gleichen Typs, jedoch mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
Alle vier Halogenatome können herangezogen werden, jedoch sind Chlor und Brom bevorzugt.
Unter Niedrigalkanoyl sind solche Acylgruppen zu verstehen, welche sich von den niedrigen Fettsäuren ableiten.
Die später in den Beispielen angegebenen Produkte, welche Repräsentanten der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, sind bevorzugte Ausführungsformen. So ist also für den Rest R4 bevorzugt Wasserstoff zu wählen, und zwar insbesondere dann, wenn R3 einen cyclischen Substituenten darstellt. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl, R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Butyl, R, Wasserstoff oder Methyl, R3 Äthyl, Propyl oder Butyl, R4 Wasserstoff oder Äthyl und R5 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I können auf folgenden verschiedenen Wegen hergestellt werden:
Verfahren A
Diees Verfahren wird dann angewendet, wenn R. nicht Wasserstoff darstellt. Ein solches Produkt gemäß Strukturformel I läßt sich
20 9 888/1385
herstellen aus Verbindungen der Formeln II und III
(II) (III)
worin X Chlor oder Brom ist.
Die Verbindungen der Formel II lassen sich durch ein Verfahren
herstellen, wie es in der U.S.-PS (Patentanmeldung Nr. 833,67
angemeldet am 16. Juni £969) beschrieben ist, d.h., man stellt zunächst ein 5~Aminopyrazol der allgemeinen Formel IV
I
Ri
durch Ringschluß aus einem Aldehyd- oder Keton-Hydrazon der allgemeinen Formel V
R P
I /
C. -CH, -CH-NH-N=C (V)
her, wobei die Reste R_n und R1- jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl sind. Der Ringschluß wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 9O0C bis 130°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Butanol oder Äthanol,
209886/1385
vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Metallalkoholate als Katalysator bewirkt.
Das 5-Aminopyrazol der Formel IV wird zur Umsetzung gebracht mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester der Formel VI
. 5 COOalkyl
COOalkyl
durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120 C.
Das dabei entstehende Produkt der Formel VII
fs
C^=C S (VII)
COOalkyl
wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diphenylather, und zwar bei einer Temperatur von etwa 23O°C bis 260 C, cyclisiert, indem man den dabei sich bildenden Alkohol abdestilliert. Man erhält eine Verbindung der Formel II mit einer Hydroxygruppe in der 4-Stellung anstelle der darin angegebenen O-Niedrigalkoxygruppe. Das Ringschließungsprodukt wird dann durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid alkyliert, und zwar in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats als Katalysator, und man erhält eine Verbindung der Formel II.
Es ist auch möglich, anstelle der vorstehend angegebenen Alkylierung der 4-Hydroxyverbindung diese 4-Hydroxyverbindung während
209886/1385
mehrerer Stunden am Rückfluß mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphorsäureoxychlorid am Rückfluß zu kochen, um ein Zwischenprodukt der Formel III zu gewinnen.
Als weitere Alternative kann man an'statt der Cyclisierung der Malonsäureäthylesterverbindung der Formel VII in einem organischen Lösungsmittel bei etwa 230 bis 260 C, wie es oben beschrieben ist, das gleiche Ausgangsmaterial auch in der Weise einer Cyclisierung unterwerfen, daß man es mit Phosphoroxychlorid behandelt, wodurch direkt das Zwischenprodukt der Formel III entsteht. .
Vertreter der Formel I, bei denen R5 nicht Wasserstoff ist, können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein 5-Aminopyrazql der Formel IV mit einem Acylmalonsäureäthylester der Formel VIa
olkl (VIa)
cOOalTcyl
behandelt, und zwar bei einer Temperatur von etwa 110 bis 130°C in Gegenwart einer Polyphosphorsäuren
Die Produkte der Formel I v/erden dann entweder aus den Zwischen verbindungen gemäß Formel II oder III durch Umsetzen mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin der Formel VIII
hergestellt. Diese Reaktion wird durch Behandlung der Reaktionspartner entweder bei Zimmertemperatur oder auch bei darüber liegenden Temperaturen bewii-kt. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, einen Autoklaven zu· benutzen.
2098 86/138 5
— R —
Verfahrenswege B
Zur Herstellung von Produkten der Formel I, bei. denen R Wasserstoff ist, können folgende abgewandelte Herstellungsverfahren verwendet werden. Bei dieser Abwandlung wird ein 5-Aminopyrazol der Formel IV, worin R1 eine Arylmethylgruppe oder eine Heteromethylgruppe ist, als Ausgangsmaterial verwendet. Dieses Material besitzt die Formel IVa
"2Ti
CH2
"NH2
(IVa)
12
worin R1? einen aromatischen oder auch einen heterocyclischen Ring wie Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder dergleichen darstellt.
Dieses Ausgangsmaterial wird behandelt, wie es vorstehend bereits beschrieben ist, nämlich durch Umsetzen mit dem Alkoxymethylenmalonsäureester "der Formel VI, anschließende Cyclisierung des Produktes gemäß der Formel VII um eine Verbindung der Formel II zu gewinnen, bei der die Hydroxygruppe in der 4-Stellung anstelle der O-Niedrigalkylgruppe vorhanden ist, und daß man dann alkyliert, um eine Verbindung der Formel II zu gewinnen.
Hierauf wird die Verbindung der Formel II, welche in ihrer 1-Stellung den Substituenten der Formel -CH3-R1 ^ aus Formel IVa besitzt, mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie ÄthylengIycoldimethylather bei etwa 1600C oxidiert.
Man erhält dabei eine Verbindung der Formel II, welche anstelle des Restes R1 Wasserstoff aufweist, und dieses Produkt kann dann mit dem primären oder sekundären Aminso behandelt werden, wie es
209886/1385
vorstehend bereits beschrieben ist.
Anstelle der Alkylierung der Verbindung nach Formel II mit der "4-Hydroxygruppe, kann diese Verbindung auch zunächst oxidiert werden, um den 1-Substituenten zu entfernen, worauf eine Alkylierung in der 4-Stellung erfolgt.
Verfahrenswege C
Die nachstehenden Methoden eignen sich zur Herstellung von Produkten der Formel I, bei denen der Rest R. entweder Wasserstoff oder auch die angegebenen anderen Gruppen anstelle von Wasserstoff sind.
Hierbei cyclisiert man ein unsubstxtuiertes oder auch substituiertes Hydrazin der Formel IX
(IX)
ein 4-Amino-2-halogen-5-alkoxycarbonylpyridin der Formeln X oder XI auf einem der folgenden Wege*
H X
1,
2 0 9886/1385
22377G5
Bei diesen Formeln stellt X Halogen dar, vorzugsweise Chlor oder Brom und die anderen Symbole haben die bereits eingangs angeführten Bedeutungen.
Diese Reaktion findet in einem organischen Lösungsmittel wie Alkohol, und zwar vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, statt.
Die Ausgangsmaterialien für diese Synthese werden durch die nachfolgend angegebenen Verfahrensschritte hergestellt.
Ein 5-Aminoisoxazol der Formel XII
(XII)
(hergestellt durch Umsetzung von 3-Iminobutyronitril mit Hydroxylamin gemäß der in Ann. Chem. 624, 22 (1959) beschriebenen Verfahrensweise) wird umgesetzt mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester der bereits angegebenen Formel VI, und zwar durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120°c.
Die dabei erhaltene Verbindung der Formel XIII
COO-alkyl
COO-alkyl
wird in einem inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert, und zwar unter denselben Bedingungen, wie sie vorstehend im Zusammenhand mit der Verbindung der Formel VII bereits beschrieben sind, und man erhält auf diese Weise die Verbindung der Formel XIV
209886/1385
(XIV)
welche in der 4-Stellung eine Hydroxygruppe trägt. Diese Verbindung wird dann in ähnlicher Weise alkyliert, also durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in der Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate , um eine Verbindung der Formel XI
O-alkyl
(XV)
zu erhalten.
Die 4-Hydroxyverbindung in dieser Serie von Verfahrensstufen kann dann auch anstelle der Alkylierung durch mehrstündiges Kochen am Rückfluß mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphorsäureoxychlorid in ein Zwischenprodukt der Formel XVI umgewandelt werden:
Cl
(XVI)
COOR
Anstelle der Cyclisierung des Malonsäureäthylesters der ,Formel XIII in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 230 bis 26O°C kann
2 0 9 B 8 6 / 1 3 8 5-
dieses Produkt auch mit Hilfe von Phosphoroxychlorid cyclisiert werden, wodurch direkt ein Zwischenprodukt der Formel XVI entsteht.
Die Zwischenprodukte der Formeln XV oder XVI werden dann zur Umsetzung gebracht mit dem geeigneten primären oder sekundären Amins der Formel VIII, und zwar unter Bedingungen, wie sie bereits beschrieben worden sind.
Diese Reaktionsstufen führen zu einer Verbindung der Formel XVII
(XVII) COOR
Das Produkt der Formel XVII wird dann unter Verwendung eines Katalysators wie Pd auf aktiver Kohle.in einem organischen Lösungsmitte." wie Essigsäure behandelt, um eine Verbindung der Formel XVIII
(XVIII)
zu gewinnen.
Durch die Behandlung der Verbindungen gemäß Formel XVIII mit einem Phosphoroxyhalogenid wie Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid
209«06/1385
22377S5
in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, ergibt eine Verbindung der Formel X; wenn man die Verbindung der Formel XVIII einer schärferen Behandlung unterwirft, also beispielsweise in einer Base wie Pyridin, erhält man eine Verbindung der Formel XI. Durch die Behandlung von einer dieser beiden Zwischenstufen mit einem Hydrazin, wie es bereits beschrieben ist, erhält man die neuen Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen des Schutzbegehrens fallen. Zu den Salzen gehören die Säureadditionssalze, und zwar insbesondere jene, welche zu den nichttoxischen, physiologisch verträglichen Vertretern gehören. Die Basen der Formel I bilden die Salze durch Reaktion mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren, woraus sich beispielsweise die Hydrohalogenide bilden (insbesondere diejenigen des Chlorwasserstoffes und des Bromwasserstoffes), sowie die Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tart.rate, Malate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluplsulfonate. Die Säureadditionssalze sind häufig nützlich als Mittel zur Isolierung des gewünschten Endproduktes in reiner Form, und zwar über den Umweg der Formung und Ausfällung des Salzes in einem geeigneten Medium, in welchem das betreffende Salz nicht löslich ist, dann anschließende Abtrennung des Salzes, Neutralisierung desselben mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, um die freie Base der Formel I zu gewinnen. Danach können dann andere Salze aus dieser gereinigten freien- Base durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge derjenigen Säure gewonnen werden, welche im Endprodukt gewünscht ist.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zentralnervensystem-Beruhigungsmittel und sie können als TranquUizer oder ataraktische Mittel verwendet werden zur Erleichterung von Angät- und Spannungszuständen, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten, und zwar auf die gleiche Weise wie durch die Verwendung von Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck wird eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel I oder ein nichttoxisches physiologisch verträgliches Säureadditionssalz
2 09886/138 5
derselben, oral oder parenteral in einer der üblichen Dosierungsformen appliziert, so beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 aufgeteilte tägliche Teildosierungen versieht man mit einer Menge auf der Basis von etwa 1 bis 50 mg pro Kilogramm pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro Kilogramm pro Tag. Diese Wirkstoffmenge kann wie üblich formuliert werden als eine orale oder parenterale Dosierungsform durch Verarbeitung mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit an den üblichen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen oder dergleichen, so wie sie in der pharmazeutischen Praxis üblich sind.
Die neuen Verbindungen erhöhen auch die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5'-cyclomonophosphat; sie können demzufolge in etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag angewendet werden, und zwar als eine tägliche Einzeldosis oder auch aufgeteilt in 2 bis 4 Teildosierungen in den üblichen oralen oder parenteralen Dosierungeformen, wie diejenigen, welche oben bereits beschrieben worden sind? solche Präparate werden benutzt, um die Symptome von Asthma zurückzudrängen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin auch noch wegen ihrer entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften nützlich; als entzündungshemmende Mittel verbessern sie beispielsweise lokale entzündliche Vorgänge, z.B. solche ödematöser Natur oder auch aufgrund von Poliferationen von Bindegewebszellen in verschiedenen Säugetierarten wie Ratten, Hunden und dergleichen, und zwar dann, wenn man sie oral in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 bis 25/mg/kg/Tag gibt; man kann sie in einer Einzeldosierung oder in 2 bis 4 auf den Tag aufgeteilte Teildosierungen geben wie es sich aus dem Carageenan-Ödemversuch bei Ratten ergibt. Die Wirksubstanz kann in Kompositionen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, welche bis zu etwa 300 mg pro Dosierungseinheit an der Verbindung oder dem Gemisch der Verbindungen der Formel I enthalten, sei es in
209 IJ H 3/1385
freier Form oder als physiologisch verträgliches Säureadditionssalz. Sie können in üblicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff oder Vehikel verarbeitet sein und weitere Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoffe usw. enthalten, wie es üblich ist.
Beispiel 1
4-Butylamino-lH-pyrazolo(3-4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
a) (((1-(2-Furyl)methyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester
163 g 1-(2-Furyl)methyl-5-aminopyrazol (1 Mol) und 216 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (1 Mol) werden auf 130°C (Badetemperatur) so lange erhitzt, bis die theoretische Menge an Alkohol abdestilliert ist. Das verbleibende öl, nämlich der oben unter a) angegebene Ester, wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 280 g (84 %) , Schmelzpunkt 84 bis 86°C.
b) 4-Hydroxy-l-(2-Furyl)methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
25Og (((1-(2-furyl)methyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester aus Reaktionsschritt a) (0,75 Mol) werden in 1 Liter Diähenylather gelöst und während 2 Stunden auf 24O°C erhitzt. Der dabei entstehende Äthylalkohol wird fortwährend abdestilliert. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Die oben angegebene Substanz bleibt zurück und wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 248 g (86 % d.Th.), Schmelzpunkt 103 bis 106°C.
c) 4-üthoxy-l-(2-furyl)methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
300 g des Esters, wie er nach Verfahrensschritten a) und b) erhältlich ist, (1,05 Mol), werden in 1 Liter Dimethylformamid gelöst. 210 g Kaliumcarbonat (1,5 Mol) und 233 g Äthyliodid werden hinzugefügt. Das Gemisch wird auf 60°C unter fortwährendem Rühren während 10 Stunden erhitzt. Der Überschuß an Kaliumcarbonat wird abfiltriert. Auf Zusatz von 500 ml Wasser erhält man die oben
20^as0/1385
angegebene Substanz als Ausscheidung und kristallisiert sie aus Methanol um; Ausbeute 280 g (85 % d.Th.), Schmelzpunkt 93 bis 96°C.
d) 4-Ä" thoxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridincarbonsäureäthy!ester
31,5 g der Substanz, wie sie in dem vorigen Verfahrensschritt gewonnen wird, (0,1 Mol) und 20 g Selendioxid (0,18 Mol) werden in 100 ml Diathylenglycoldimethylather suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren bei 160°C mit einigen Tropfen Wasser versetzt. Die Temperatur wird während 1 1/2 Stunden aufrecht erhalten. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch wird mit einer verdünnten Lösung von wässrigem Ammoniak neutralisiert. Es bilden sich gelbe Kristalle, welche nach der Umkristallisierung aus Methanal 15,8 g der oben angegebenen Substanz (67 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 180°C bilden.
e) 4-Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
2,35 g 4-Äthoxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,01 Mol) werden mit 2,2 g Butylamln (0,03 Mol) bei 90°C während einer Stunde behandelt. Nach dieser Zeitdauer wird das Gemisch abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und von dem weißen kristallinischen ausgeschiedenen Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man 1,7 g der oben angegebenen Substanz (72 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 18l°C.
Beispiel 2
4-Diäthylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
a) (((1-(4-Picolyl)-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester
174 g 1-(-Picolyl)-5-aminopyrazol und 216 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester werden unter Rühren bei einer Temperatur von 14O°C so lange erhitzt, bis die theoretische Menge an Alkohol abdestllliert ist. Das Reaktionsgemisch kristallisiert nach Abkühlen. Durch Umkristallisieren aus Ä'thylester erhält man 220 g der oben angegebenen Substanz (65 % d.Th.), Schmelzpunkt 95 bis 97°C.
2 ü 1J C ;; f> /1 3 8 5
b) 4-Hydroxy-l-(4-picoly1)-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäurearylester
86 g der im vorigen Verfahrensschritt hergestellten Substanz (0,25 Mol) werden während 15 Minuten auf 24O°C erhitzt. Das dunkle öl wird dann abekühlt und mit 200 ml Methanol versetzt. Die oben angegebene» Substanz kristallisiert nach Stehen aus und man erhält eine Ausbeute von 33 g (44 % d.Th.), Schmelzpunkt 14O°C.
c) 4-Hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
3 g 4-Hydroxy-l- (4-picolyl)-lH-pyrazolo (3.,4-b) -pyridin-5-carbonsaureäthylester (0,01 Mol) werden in 20 ml Essigsäure aufgelöst. 2,2 g Selendioxid (0,02 Mol) und 2-3 Tropfen Wasser werden hinzugefügt. Das Gemisch wird dann während 30 Minuten am Rückfluß gekocht und abgekühlt. Bei dem Abkühlen scheidet sich die oben angegebene Substanz aus und wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 1,8 g (87 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 275°C.
d) 4-Äthoxy-lH-pyrazolo(3,4-b") pyridin-5-carbonsäureäthy les ter
4.1 g 4-Hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,02 Mol), 5,6 g Kaliumcarbonat (0,04 Mol) und 3,5 g Äthyliodid (0,022 Mol) werden in 30 ml Dimethylfomamid unter Rühren während 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird der Überschuß an Kaliumcarbonat abfiltriert und es werden 30 ml Wasser hinzugefügt. Die oben angegebene Substanz scheidet sich aus und wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 2 g (42,5 % d.Th.), SchneLzpunkt 18O°C. '
e) 4-Diäthylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthyl-.ester
1.2 g 4-Äthoxy-lH,-pyrazolo (3,4-b) pyridin-5-carbonsäureäthy 1-ester (0,05 Mol) und 1,4 g Diäthylamin (0,02 Mol) werden während 30 Minuten auf 70 C erwärmt. Die Zufügung von 5 ml Wasser führt zu einer Ausscheidung der oben angegebenen Substanz, welche abfiltriert wird und mit Wasser gewaschen wird; Ausbeute 0,8 g (61 % d.Th.) Schmelzpunkt 186°C.
209886/138B
Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen weiteren Substanzen werden nach den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 entsprechend hergestellt.
209886/1385
R2
N^R<,
ίΤ0ΟΗ
Bei
spiel		 Ri R2 Rj R«, R Salt Recrystallization
Medium		 - M.P.
3 H • CH3 CHj-(CHj)3- H CH3 -CH2 - - methanol m°
h, Cl-/~\-C- "CH3 CHj -(CHj )j - H CHj-CHj- - n-tmtanol UO"
5 ■ H CH3 CHj-(CH2)j- H H - dimethyl-
formaraide .		 245-50*
6 · H H CHj-(CHj)3- H CH3 -CH2 - - ether 1759
7 H H Q H CH3 -CH2 - - ethylacetate 255°
8 H H CHj -.(CHj )j- H H - acetic acid 225°
9 H . H CH3CO H H
Beispiel 10
4-Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure
2,6 g 4-Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,01 Mol) werden mit 1,1 g Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol während 20 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Wasser aufgelöst. Nach der Ansäuerung mit Essigsäure scheidet sich die oben angegebene Substanz als Feststoff aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Essigsäure gereinigt; Ausbeute 1,9 g (82 % d.Th.), Schmelzpunkt 225°C.
Beispiel 11
4-Butylamino-3-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
a) ((p-Methyl-S-isoxazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthy!ester
112,5 g 3-Methyl-5-aminoisoxazol (1,14 Mol) und 248 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (1,14 Mol) werden unter Rühren während 45 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dieser Zeitdauer wird der Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand verfestigt sich nach dem. Abkühlen und wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 245 g (80 % d.Th.), Schmelzpunkt 134 bis 1360C.
b) 4-Hydroxy-3-methylisoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy1-ester
50 g (((3-Methyl-5-isoxazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester (0,19 Mol) werden schnell eingegeben in 250 ml heftig am Rückfluß kochendem Diphenylather. Nach 7 Minuten wird das Reaktionsgemisch schnell abgekühlt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf der zunächst ölige Rückstand nach Hinzufügen von 100 ml Methanol auskristallisiert. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält 20 g (48 % d.Th.) an der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C.
209 H ■'(]/ 138 5
c) 4-Äthoxy-3-methylisoxazolo(3, 4-b)'pyridin-5-carbonsäureäthyl-' ester
22,2 g 4-Hydroxy-3-methylisoxazolo(,34-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (O7I Mol) werden in 150 ml Äthanol aufgelöst und mit
28 g Kaliumcarbonat (0,2 Mol) versetzt. Dann werden 31 g Äthyliodid (0,2 Mol) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren während 6
Stunden erhitzt. Die heiße Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand ergibt nach Umkristallisierung aus Methanol 18,2 g der oben angegebenen Substanz (73 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 62°C.
d) 4-Butylamino-3-methylisoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
25 g 4-Äthoxy-3-methylisoxazolo(3,4-b) pyridin-S'-carbonsäureäthylester (0,113 Mol) werden in 100 ml Benzol aufgelöst und nach Hinzufügen von 8 g Butylamin (0,23 Mol) während 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird .dann abdestilliert und der
Rückstand, die oben angegebene Substanz, aus Ligroin umkristallisiert; Ausbeute 23,5 g (85 % d.Th.), Schmelzpunkt 600C.
e) 3-Acetyl-4~butylamino-2-hydroxypyridin-5-carbonsäureäthy!ester
300 g 4-Butylamino-3-methylisoxazolo(3,4-b)pyridin~5-carbonsäure~ äthylester (1,08 Mol) werden in 0,5 1 Essigsäure aufgelöst. Die
Lösung wird mit 1 g Palladium auf Aktivkohle versetzt und das Gemisch wird hydrogeniert. Nach der Absorption von 24 1 Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen, der Katalysator .abfiltcLert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird während. 7 Stunden bei 100°C mit 0,5 1 Wasser unter Rühren
behandelt. Das Reaktionsprodukt wird dann abgekühlt und dreimalig mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten
werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft bis zur Trockne. Durch Umkristallisierung · des öligen Rückstandes erhält man 216 g der oben angegebenen Substanz (72 % d.Th.), Schmelzpunkt 13-4 bis 136°C.
2098 06/1"3-85
f) 4-Butylamino-2-chlor-3- (qi -chlor) vinylpyridin-5-carbonsäurearylester
66,5 g 3-Acetyl-4-butylamino-2-hydroxypyridin-5-carbonsäureäthylester (0,24 MoI), 250 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml Pyridin werden während 3 Stunden bei 400C unter Rühren erhitzt. Nach dieser Zeitdauer wird die Temperatur auf 70°c erhöht und diese Temperatur wird während 3 Stunden aufrecht erhalten. Während 3 weiterer Stunden wird das Gemisch bei 100°C gerührt. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand sorgfältig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, dann dreimalig mit jeweils 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Man fügt danach 750 ml Ligroin zu dem zurückbleibenden öl und bewegt diese Suspension mit 5 g Aktivkohle unter Rückfluß während 30 Minuten. Nach dem Abfiltrieren und Abdampfen des Ligroins erhält man ein schwach gelbliches öl, welches nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser-Gemisch 46 g der oben angegebenen Substanz (59 % der Th.) mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 42 C ergibt.
g) 4-Buty lamino- 3-methy 1- lH-py razolo (3,4-b) py ridin-5-carbor.säureäthylester
Zu einem Gemisch aus 16g Hydrazinhydrat (0,32 Mol) in 200 ml Alkohol, 31,6 g 4-Butylamino-2-chlor-3- (oc-chlor) vinylpyridin-5-carbonsäureäthylester (0,1 Mol werden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei 300C 50 ml Äthylalkohol zugefügt. Die Temperatur wird während 2 weiterer Stunden aufrecht erhalten und dann bis auf 800C erhöht. Nach 8 Stunden wird das Lösungsmittel abfiltriert und der kristalline Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt. Nach Filtration erhält man 22,6 g der oben angegebenen Substanz (82 % d.Th.), welche aus Methanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 172 bis 174°C aufweist..
Beispiel 12
4-Butylamino-3-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure
5 g 4-Butylamino-3-methy1-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure-
209886/1385
äthylester (0,019 Mol) werden in 30 ml Alkohol gelöst und mit 3,4 g Kaliumhydroxid (0,6 Mol) bei 40°C während 48 Stunden behandelt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Essigsäure angesäuert. Auf Zugabe von 30 ml Wasser kristallisiert die oben angegebene Säure aus. Durch Filtration und Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 3,6 g (7.7 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 245 bis 25O°C.
Beispiel 13
4-Buty!amino-3-methyI-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
a) 3-Acety1-4-buty!amino-2-chlorpyridin-5-carbonsäureä thy !ester
28 g 3-Acetyl-4-butylamino-2-hydroxypyridin-5-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) werden in 200 ml trocknem Benzol gelöst und mit 50 ml Phosphoroxychlorid während 24 Stunden bei 60°C in Bewegung gehalten. Nach dieser Zeit wird das Benzol und das überschüssige Phosphorhalogenid im Vakuum abgedampft, der Rückstnad wird sorgfältig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Äther unterworfen. Die vereinigten Ätherschichten aus mehreren Ausschüttelungen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes auf Ligroin erhält man 2,5 g S-Acetyl-^-butylamino-^-chlorpyridin-S-carbonsäureäthylester mit Schmelzpunkt 1400C.
b) 4-Butylamino-3-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
1,4 g des S-Acetyl^-butylamino-^-chorpyridin-S-carbonsäureäthylesters (0,005 Mol) werden in 5 ml Alkohol aufgelöst und mit 0,5 g Hydrazinhydrat (0,01 Mol) versetzt. Das Gemisch wird während 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit ergibt ein Zusatz von 10 ml Wasser eine Ausbeute von 0,9g der oben angegebenen Substanz, welche nach Abkühlen auskristallisiert (69 % d.Th.), Schmelzpunkt 172 bis 174°C.
1JiMU:/138'5
Beispiel 14
4-Buty!amino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
a) 4-Buty!amino-2-chlor-5-äthoxycarbonylpyridin-3-aldehyd
Das Ausgangsmaterial, nämlich 4-Butylaminoisoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester, wird durch die gleiche Verfahrensweise gewonnen, wie sie in Beispiel 11 beschrieben ist, jedoch unter Benutzung von 5-Aminoisoxazol anstelle von 3-Methyl-5-aminoisoxazol.
26,3 g des 4-Butylaminoisoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylesters (0,1 Mol) werden in 100 ml Alkohol aufgelöst und mit 1 g Palladium auf Aktivkohle versetzt, worauf das Gemisch hydrogeniert wird. Nach der Absorption der theoretischen Menge freigesetzten Wasserstoffes wird die Reaktion abgestoppt und der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgetrieben. Zur zurückbleibenden öligen Rückstandsmasse wird 100 ml Phosphoroxychlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann für 7 Stunden unter Rühren bei 100°C gehalten. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser eingegossen, worauf eine Neutralisation mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung folgt. Die wässrige Phase wird dreimalig mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet .und eingedampft. Eine Umkristallisierung des Rückstandes ergibt 8 g 4-Butylamino-2-chlor-5-äthoxycarbonylpyridin-3-aldehyd vom Schmelzpunkt 86 bis 88°C, Ausbeute 28 % d.Th.
b) 4-Butylamino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
2,8 g 4-Butylamino-2-chlor-5-äthoxycarbonylpyridin-3-aldehyd (0,01 Mol) werden in 10 ml Alkohol aufgelöst und mit 1,5 g Hydrazinhydrat (0,03 Mol) versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluß während 3 Stunden gekocht, dann abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das kristallinische Ausscheidungsprodukt, nämlich die oben angegebene Substanz, wird abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert: Schmelzpunkt 181°C, Ausbeute 2,2 g (84 % d.Th.).
ι 38 s
Beispiel 15
4 - B\i ty 1 ami no-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo (3 ,4-b) pyridin-5-carbonsäureäthylester
Zu einer Mischung aus 4,6 g Methy!hydrazin (0,1 Mol) in 50 ml Alkohol wird eine Lösung von 10,5 g 4-Butylamino-2-chlor-3~(o-chlor)-vinylpyridin-5-carbonsäureäthylester (0,033 Mol), gewonnen wie in Beispiel 11 (f) beschrieben, in 50 ml Alkohol im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise bei 30°C Aer Rühren hinzugefügt. Die Temperatur wird während 2 weiterer Stunden bei 30°C gehalten und dann auf 80 C erhöht. Nach 8 Stunden wird das Lösungsmittel abdestillieri und der kristalline Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt. Nach Filtration erhält man 7,2 g des oben angegebenen Esters (75 % d.Th.), welcher aus Ligroin umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 58 bis 60°C aufweist.
Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen können durch die Verfahrensweise des vorstehenden Beispiels hergestellt werden, wenn man das Methylhydrazin durch die geeigneten R-substituierten Hydranzine ersetzt:
CH.
COOC2H5
Beispiel 16 17 18
CH-,-CH0
CH3-CH2-CH2
CH0-CH0-CII0-CH0
Hydrochloric^ Schmp. 152-153° 118-121° .128-130°
209886/T385
Beispiel 19
4-n-Butylamino-l-äthyl-6-methyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester
a) l-Äthyl-6-methy1-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthy!ester
51,1 g l-Äthyl-5-aminopyrazol (0,46 Mol) und 101 g Acetomalonsäureäthylester (0,5 Mol) werden einer Menge von 224 g Polyphosphorsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren bei einer Temperatur von 120 C während 3 Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch abgekühlt, mit 1000 ml Wasser verdünnt und nachfolgend zweimalig mit je 300 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden zusammen getrocknet über Natriumsulfat, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Umkristallisieren des Rückstandes (67 g) aus Petroläther erhält man den oben angegebenen Ester mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120°C.
b) 4-Οι1θΓ-1^^ν1-6-ΐη6^ν1-1Η-ργΓ3ζο1ο(, 3 4-b) pyridin-5-carbonsäurearylester
Ein Gemisch aus 49,1 g l-Äthyl-6-methyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo(3,4-b) pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,197 Mol) und 250 ml Phosphoroxychlorid werden während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird der Überschuß an Phosphoroxychlorid im Vakuum durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die oben angegebene 4-Chlor-Verbindung (42 g) wird unter Saugen abfiltriert und aus η-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 54 bis 56°C.
c) 4-n-Butylamino-l-äthyl-6-methyl-lH-pyrazolo(3t4-b)pyridin-5~ carbonsäureäthy!ester
Zu einer Lösung von 10.7 g 4-Chlor-l-äthyl-6-methyl-lH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (0,04 Mol) in 50 ml Benzol werden 5,85 g n-Butylamin (0,08 Mol) hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Tage lang stehen gelassen. Das nach dieser Zeitdauer ausgeschiedene Butylaminhydrochlorid wird unter Saugen abfiltriert und das Filtrat wird im Vkuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird
2008 ini/1385
aus η-Hexan umkristallisiert, Ausbeute 9,0 g, Schmelzpunkt 75 bis 77°C.
Beispiel 20
4-n-Butylamino-l-äthyl-3y6-dimethyl-lH"pyrazolo(3y4~b)pvridin-5~ carbonsäureäthylesterhydrochlorid
Durch Ersatz des im Verfahrensschritt 19a verwendeten 1-Äthy1-5-aminopyrazols durch eine äquivalente Menge an l~Äthyl-3-methyl-5-aminipyrazol erhält man l-Äthyl-S^-dimethyl-i-hydroxy-lH-pyrazolo- <3,4-b)py.ridin-5-carbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77°C. Diese Substanz wird dann auf dem Wege über die 4-Chlor-Verbindung in 4-n-Butylamino-I-äthyl-3,6-dimethyl-IH-pyrazolö(3,4-b)-pyridin-5-carbonsäureäthylester (entsprechend den Verfahrensschritten 19 b und 19 c) umgewandelt. Das dabei entstehende öl wird in wasserfreiem Äther aufgelöst und bildet dann mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff das Chlorwasserstoffsatz vom Schmelzpunkt 153 bis 154°C (iithy lace tat) „
209886/1385

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Neue Aminoderivate von Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbon säuren mit der allgemeinen Formel I
    R2-
    COOR
    LA
    worin R Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl, R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl, R6,R_-Phenylniedrigalkyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Rß,R_-Benzoyl, Rg,R_-Phenylniedrigalkanoyl, Niedrigalkansulfonyl, Benzolsulfonyl, R,,R7-Benzolsulfonyl mit den Bedeutungen von Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl, Amino oder Carboxy für die Reste Rg und R-,
    R_ und R4 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen der heterocyclischen Ringradikale RO,RQ-Pyrrolidino, R0,Rn-Piperidino, Rft,R_-Pyrazolyl, RR,R_-Pyrimidinyl, Rfi,Rn-Pyridazinyl, Rg,Rg-Dihydropyridazinyl oder Rg,Rg-Piperazinyl mit den Bedeutungen von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl für die Reste Rfl und Rq, .
    R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl, R,. ,R_-Phenyl oder R^^^-Phenylniedrigalkyl und
    R1 Wasserstoff, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl und für den Fall, daß R5 nicht Wasserstoff ist, zusätzlich auch Niedrigalkyl, Phenyl und Phenylniedrigalkyl ist.
    209886/1385
    2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R1. Wasserstoff oder .Niedrigalkyl ist. . "
    4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R2'Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R_ Niedrigalkyl und R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1 und R- Niedrigalkyl ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R„ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R_ Niedrigalkyl und R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl' ist. . ·
    7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R. Wasserstoff, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, die Gruppe -NR' R4 Niedrigalkylpiperazinyl oder Piperidino und R_ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Niedrigalkyl, R„ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, die Gruppe -NR-R4 Niedrigalkylpiperazinyl oder Piperidino und R1. Niedrigalkyl ist.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dcidurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einer der Formeln II und III
    (ID
    0- Niedrigalkyl .COOR
    (III)
    COOR
    20 9886/1385
    worin X Chlor oder Brom ist und die übrigen Reste R, R1, R0 und R5 die bei Formel I in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einem Amin der Formel HNR3R4, deren Reste R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    (D
    worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl ist und die übrigen Reste R, R2, R3, R. und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie Säureadditioncsalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVIII
    (XVIII)
    NS-COOR
    worin R, R„, R^, R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phosphoroxyhalogenid behandelt und dann mit einem Hydrazin der Formel R NII-NH- mit der vorstehend angegebenen Bedeutung, für R1 umsetzt.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    209886/1385
    OR1
    R-
    worin R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und die übrigen Reste R, R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    OR1
    worin R', R, R2 und R^ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R12 ein aromatischer oder heterocyclischer Ring ist, oxidiert.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
    man ein Ausgangsmaterial heranzieht, bei dem R12 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Furyl ist.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Selendioxid als Oxidationsmittel vornimmt.
    Verbindung der Formel
    2 09886/13 85 ·
    COOR
    worin R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und die übrigen Reste Rr R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XVIII
    Il
    R2-C
    (XVIII)
    XV-COOR
    HO
    worin R, R-, R,# R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVII
    (XVII)
    COOR
    ^'|θ9886/1 385
    worin R, R2, R3. Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hydriert.
    16. Verbindung der Formel XVIII
    /3
    (XVIII)
    HO R5
    worin R, R2, R-, R. und R1- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    2098 86/138 5
    ORIGINAL fNSPECTED
DE2237765A 1971-08-05 1972-08-01 Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE2237765A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16953671A 1971-08-05 1971-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2237765A1 true DE2237765A1 (de) 1973-02-08

Family

ID=22616112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2237765A Withdrawn DE2237765A1 (de) 1971-08-05 1972-08-01 Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3755340A (de)
JP (3) JPS5637237B2 (de)
AR (2) AR199280A1 (de)
AU (1) AU462839B2 (de)
BE (1) BE787249A (de)
CA (1) CA997350A (de)
CH (3) CH553800A (de)
DE (1) DE2237765A1 (de)
ES (2) ES405553A1 (de)
FR (1) FR2150737B1 (de)
GB (1) GB1402172A (de)
HU (1) HU164519B (de)
IE (1) IE36600B1 (de)
NL (1) NL176365C (de)
PH (2) PH10047A (de)
YU (1) YU35138B (de)
ZA (1) ZA724745B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3835144A (en) * 1972-06-16 1974-09-10 Squibb & Sons Inc Amino derivatives of (4,3-c pyrazolopyridine cabroxylic acids and esters
US3984422A (en) * 1972-06-16 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of [4,3-c]pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
US3957782A (en) * 1974-12-16 1976-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo [3,4-b]pyrazine-5-carboxylic acids, esters, nitriles and amides
US3996233A (en) * 1975-02-10 1976-12-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of imidazo[4,5-b]pyridines
CA1071207A (en) * 1975-04-30 1980-02-05 Theodor Denzel 4-amino derivatives of 2h-pyrazolo (3,4-b) pyridine-5-carboxylic acids and esters
US4038283A (en) * 1975-04-30 1977-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Alkoxy or hydroxy derivatives of 2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acids and esters
US3985760A (en) * 1975-09-11 1976-10-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
JPS531041U (de) * 1976-06-22 1978-01-07
US4364948A (en) * 1981-09-28 1982-12-21 Ici Americas Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds
US4511568A (en) * 1982-05-12 1985-04-16 Ici Americas Inc. CNS-Depressant pyrazolopyridines
US4552883A (en) * 1982-06-15 1985-11-12 Ici Americas Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyridine carboxylic acid esters and their pharmaceutical use
IT1154024B (it) * 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
GB8425104D0 (en) * 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
JPH0522500Y2 (de) * 1984-12-27 1993-06-10
JPS61113659U (de) * 1984-12-28 1986-07-18
ATE71934T1 (de) 1985-06-07 1992-02-15 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
JPS62103137U (de) * 1985-12-20 1987-07-01
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
JPS63188572U (de) * 1987-05-28 1988-12-02
GB9716161D0 (en) 1997-08-01 1997-10-08 Zeneca Ltd Process
CA2314355A1 (en) * 1997-12-13 1999-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Use of pyrazolo ¢3,4-b! pyridine as cyclin dependent kinase inhibitors
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB0230045D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004024728A2 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
JP2007514704A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
WO2005090352A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor
GB0405937D0 (en) * 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP2124908A4 (de) * 2006-12-20 2011-04-27 Astrazeneca Ab Verbindungen und ihre verwendung
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
PE20091552A1 (es) * 2008-02-06 2009-10-25 Glaxo Group Ltd Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4
TW200946526A (en) * 2008-02-06 2009-11-16 Glaxo Group Ltd Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
CL2009000249A1 (es) * 2008-02-06 2009-09-11 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazolo[3,4-b] piridin-butanodiamida; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, dermatitis atopica, psoriasis.

Also Published As

Publication number Publication date
NL176365C (nl) 1985-04-01
YU202072A (en) 1980-03-15
FR2150737A1 (de) 1973-04-13
JPS5622784A (en) 1981-03-03
NL7210701A (de) 1973-02-07
CH553798A (fr) 1974-09-13
JPS4826796A (de) 1973-04-09
CH549590A (fr) 1974-05-31
BE787249A (fr) 1973-02-05
GB1402172A (en) 1975-08-06
AR199294A1 (es) 1974-08-23
YU35138B (en) 1980-09-25
AU4514672A (en) 1974-02-07
US3755340A (en) 1973-08-28
ES405553A1 (es) 1975-07-01
IE36600B1 (en) 1976-12-08
PH13781A (en) 1980-09-26
CH553800A (fr) 1974-09-13
CA997350A (en) 1976-09-21
JPS5745440B2 (de) 1982-09-28
AR199280A1 (es) 1974-08-23
JPS597703B2 (ja) 1984-02-20
FR2150737B1 (de) 1975-06-20
ZA724745B (en) 1973-04-25
IE36600L (en) 1973-02-05
NL176365B (nl) 1984-11-01
AU462839B2 (en) 1975-07-10
HU164519B (de) 1974-02-28
ES413941A1 (es) 1976-06-01
JPS5622768A (en) 1981-03-03
JPS5637237B2 (de) 1981-08-29
PH10047A (en) 1976-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2237765A1 (de) Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE1620649C3 (de) U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE69000467T2 (de) Bis-aza-bicyclische anxiolytica und antidepressiva.
DE2136950A1 (de) Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran
DD150466A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine
DE1470157A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und ihrer Saeureanlagerungssalze
DE2408906A1 (de) 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und -pyrimidine mit ihren salzen
EP0022078A1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE2333603A1 (de) Neue derivate von dipyrazolopyridinen und ihre salze
DE2604748A1 (de) Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2519059A1 (de) Neue aminoderivate von 6-phenylpyrazolo(3.4-b)pyridinen
DE2301268A1 (de) Neue pyrazolopyridine
DE2362979A1 (de) Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren
DE2530680A1 (de) Neue aminoderivate von pyrido(2,3-b) pyrazincarbonsaeuren und -carbonsaeureestern
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
DE2521920A1 (de) Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern
DE2446495A1 (de) Neue pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d) pyridin-2-carboxylsaeuren und -saeureester
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE2225433A1 (de) Aminopyrazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus
DE2213076A1 (de) Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäuren, deren Ester und Salze
DE2322073A1 (de) Neue aminoderivate von pyridopyridazincarbonsaeureestern und -carbonsaeuren mit ihren salzen
EP0167045A1 (de) Benzo (c)(1,8)naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE2922231C2 (de)
EP0008439B1 (de) Pyrano-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8139 Disposal/non-payment of the annual fee