DE2920250C2 - - Google Patents

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DE2920250C2
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Description

Die Erfindung betrifft 3-Aryloxy-substituierte Aminopyridin-Verbindungen. Insbesondere betrifft sie in 3-Stellung durch eine Aryloxygruppe substituierte Amino­ pyridin-Verbindungen der Formel
in der X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, Y eine 1-Piperazinyl-, 3-Methyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-methyl- 1-H-1,4-diazepin-1-yl-, Anilino- oder 2-[Di(niederalkyl)- amino]-äthylamino-Gruppe bedeutet, sowie deren Säureaddi­ tionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen X ein Wasserstoffatom, Y eine Piperazinyl-, Diäthylamino­ äthylamino- oder Anilinogruppe ist und sich der Substituent Y in 2- oder 4-Stellung befindet.
Der Ausdruck "nieder Alkylgruppe" bedeutet eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Säureadditionssalze" bedeutet Salze, die durch Addition einer Säure gebildet werden. Typische der­ artige Salze sind Pamoat, Acetat, Citrat, Hydrochlorid, Di­ hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Hydrobromid, Nitrat, Citraconat, Maleat, Methansulfonat usw. Pharmazeutisch ver­ trägliche Salze sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
YH (III)
wobei X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Halogen ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Chloratom ist, in Gegenwart einer Base.
Obwohl äquimolare Mengen der Reaktionspartner angewandt werden können, ist es bevorzugt, einen mäßigen bis großen Überschuß des Amins zu verwenden, das auch als Base dienen kann. Nahezu jede Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat Calciumhydroxid und Natriumbicarbonat können als Säureakzeptor bei der Reaktion angewandt werden.
Die Reaktion kann in nahezu jedem beliebigen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z. B. in niederen Alkoholen wie Äthanol, n-Butanol, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol, Äthern wie Dioxan und Diäthylen-glykol­ dimethyläther, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon und N-Methylpiperidon und deren Gemischen. Wenn YH eine Flüssigkeit ist, kann ein Überschuß dieses Amins ebenfalls anstelle des Lösungsmittels verwendet werden. n-Butanol und die flüssigen Amine sind bevorzugt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C innerhalb von 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise bei 80 bis 120°C innerhalb von 16 bis 24 Stunden durchge­ führt.
Das Produkt kann in Form der freien Base durch Destillation oder Kristallisation oder als Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH-Wertes isoliert werden.
Während die meisten Ausgangssubstanzen bekannte Verbindungen sind und die übrigen nach üblichen Laborverfahren her­ gestellt werden können, ist ein Verfahren zur Herstellung einer Anzahl von Ausgangssubstanzen in der Beschreibung ange­ geben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wobei Y und X die oben angegebene Bedeutung haben und Halogen ein Brom- oder Chloratom, vorzugsweise ein Bromatom, und M ein Alkaliatom, vorzugsweise ein Kaliumatom, bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators wie feinteiligem Kupferpulver oder Kupferbronzepulver. Obwohl äquimolare Mengen der Reaktionspartner IV und V angewandt werden können, ist es bevorzugt, einen mäßigen bis großen Überschuß an dem Alkali­ phenolat zu verwenden.
Die meisten der üblichen organischen Lösungsmittel können als Reaktionsmedium angewandt werden, einschließlich einem Überschuß an dem Phenol, aus dem die Verbindung V gebildet worden ist. Andere geeignete Lösungsmittel sind Äther wie Diäthylenglykoldimethyläther, Triäthylenglykoldimethyl­ äther, N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidon oder deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Überschuß an Phenol.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 250°C innerhalb von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise bei 160 bis 200°C innerhalb von ungefähr 16 Stunden durch­ geführt.
Das Produkt kann als freie Base durch Destillation oder Kristallisation oder als Säureadditionssalz isoliert werden, durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.
Während die meisten der Ausgangssubstanzen bekannte Verbindungen sind und die übrigen nach üblichen Laborver­ fahren hergestellt werden können, ist ein Verfahren zur Herstellung von zahlreichen derartigen Ausgangssubstanzen in der Beschreibung angegeben.
Schließlich können die oben angegebenen Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch katalytische Reduk­ tion einer Verbindung der Formel
wobei X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Wasser­ stoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators. Der Edelmetall-Katalysator ist vorzugsweise Platin oder Pala­ dium und die feinteiligen Katalysatoren werden im allgemeinen auf einem Träger, vorzugsweise Aktivkohle (Ruß) (20% Paladium auf Kohle) angewandt.
Während kleine Mengen an Katalysator angewandt werden, wird ein großer Überschuß an Wasserstoff angewandt, im Ver­ gleich zu der Verbindung der Formel VI.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Druckgefäß in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Derartige Lösungsmittel umfassend niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, Alkansäuren wie Essigsäure, Propionsäure oder Dichlormethan in einem niederen Alkohol. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Essigsäure oder Äthanol.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 10 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa 25°C durchgeführt, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, üblicherweise innerhalb von 1 bis 24 Stunden.
Das Produkt kann als freie Base durch Destillation oder Kristallisation oder als Säureadditionssalz durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes isoliert werden. Das Hydro­ chlorid kann direkt isoliert werden, wenn ausreichend Dichlormethan vorhanden ist, um das Hydrochlorid zu ergeben.
Ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangssubstanzen der Formel VI ist an anderer Stelle in der Beschreibung an­ gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasser­ freier Form, sowie in solvatisierter einschließlich hydrati­ sierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierte und mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen der wasserfreien oder nichtsolvati­ sierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Bei­ spiele für derartige Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln, Pastillen und Pillen bzw. Dragees, sowie Pulver und wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen und Suspensionen, die in Einheiten abgepackt sind, die eine oder mehrere Dosiseinheiten enthalten und z. B. durch Abmessen mit einem Teelöffel oder Tropfen oder ähnliche Weise in einzelne Dosiseinheiten unterteilt werden können. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger einschließlich pharmazeu­ tischer Verdünnungsmittel sind Gelantinekapseln, Zucker wie Lactose und Saccharose, Stärke wie Maisstärke und Kartoffel­ stärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose und Celluloseacetatphtalat, Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter, Propylenglykol, Glyzerin, Sorbitol, Polyäthylenglykol, Wasser, Agar, Alginsäure sowie andere ver­ trägliche Substanzen, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Mittel können auch andere Bestandteile, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten. Diese Substanzen werden, soweit sie vorhanden sind, in verhältnis­ mäßig geringen Mengen angewandt. Die Mittel können gege­ benenfalls auch andere therapeutische Substanzen enthalten.
Der prozentuale Anteil an Wirkstoff in den erfindungs­ gemäßen Arzneimitteln kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Aus praktischen Gründen ist es jedoch bevorzugt, daß er in festen Mitteln mindestens 10% und in überwiegend flüssigen Mitteln mindestens 2% beträgt. Die günstigsten Mittel sind solche, in denen ein wesentlich höherer Anteil an Wirk­ stoff vorhanden ist. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg Wirk­ stoff pro Dosiseinheit, so daß die innerhalb eines Tages zu verabreichende Menge in einer günstigen Anzahl einzelner Dosen verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können auch in Mitteln zur parenteralen Verabreichung enthalten sein. Derartige Mittel können in Pulverform vorliegen und später mit einer isotonischen Lösung, die andere Bestandteile wie Konservierungsmittel usw. enthält, aufbereitet werden, oder sie können von Anfang an als Teil einer isotonischen Lösung verarbeitet werden, die andere Bestandteile, wie Konservierungs­ mittel, andere Wirkstoffe usw. enthalten kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die wertvolle pharmakologische Mittel darstellen. Insbesondere heben sie das Wahrnehmungsvermögen und sind mög­ licherweise geeignet zur Behandlung von Patienten, die an Senilität leiden. Die Verbindungen finden auch Anwendung zur Behandlung von induzierter Amnesie, außerdem macht ihre an­ regende und die Aufmerksamkeit fördernde Eigenschaft diese Verbindungen geeignet zur Behandlung von Patienten mit be­ stimmten Lernschwierigkeiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen an Säugetiere in einer Menge im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 20 mg/kg · Tag, vor­ zugsweise von 3 bis 10 mg/kg · Tag verabreicht. So werden an einen Patienten von etwa 70 kg 70 bis 1400 mg, vorzugsweise 210 bis 700 mg/Tag verabreicht.
Die Wirksamkeit der erwähnten Verbindungen wird durch folgende Untersuchungen bestimmt. Die erste Untersuchung ist eine Modifikation eines Lern- und Erinnerungstests (LM) der allgemein in "Psychological Reports", 14, 731 (1964) und "Scince", 178, 518 (1972) angegeben ist (Ergebnisse in Tabelle 1). Die Modifikationen sind beschrieben in der US-PS 40 67 983. Der zweite Test (LMC) zeigt die Fähigkeit der Ver­ bindungen, eine durch Elektroschock hervorgerufene Amnesie umzukehren bzw. aufzuheben (Ergebnisse in Tabelle 2). Die Verbindungen, die bei einem dieser Tests Aktivität zeigen, sind vermutlich als Mittel zur Erhöhung des Wahrnehmungsver­ mögens geeignet.
100 männliche Mäuse (Carworth, Stamm CF-1 mit einem Ge­ wicht von 19 bis 21 g beim Versand) wurden in 5 Gruppen von jeweils 20 Mäusen unterteilt. Jede Maus wurde auf einen kleinen Vorsprung an der Außenseite eines Testkäfigs gesetzt. In dieser Stellung schwebte die Maus im Raum. Daher war sie motiviert von diesem Vorsprung durch ein in üblicher Weise angeordnetes kleines Loch in das Innere des Käfigs zu springen. Sobald die Maus alle 4 Füße im Inneren des halbabgedunkelten Käfigs hatte, wurde der Boden des Käfigs elektrisch aufgeladen (1,5 mA, 3 s) um eine starke Schmerzreaktion bei dem Tier hervorzurufen. Ungefähr 5 s später wurde die Maus aus dem Käfig herausgenommen und in einen Gemeinschaftskäfig gesetzt.
2 Stunden nach dem oben angegebenen Training erhielten die Mäuse einen einmaligen Elektroschock durch 20mA 5 s durch die Ohren. Unmittelbar darauf wurden die Mäuse wieder in den Gemeinschaftskäfig gesetzt.
2 Stunden nach der Schockbehandlung wurde den Mäusen intraperitoneal die zu untersuchende Substanz injiziert. Im allgemeinen wurden 3 Dosen gleichzeitig getestet.
1 Stunde nach Verabreichung des Arzneimittels wurden die Mäuse auf ihr Erinnerungsvermögen an den schmerzhaften Schock, den sie in dem Käfig mit dem Vorsprung erhalten hatten, untersucht. Dieser Versuch wurde durchgeführt, indem man erneut jede Maus auf den kleinen Vorsprung an dem Käfig setzte. Jede Maus die 60 s lang auf dem Vor­ sprung stehen blieb, ohne in den Käfig zu gehen, wurde so bewertet, daß sie sich an den schmerzhaften Schock, den sie 5 Stunden vorher in dem Käfig erhalten hatte, erinnerte. Jede Maus die innerhalb von 60 s in den Käfig sprang, wurde so bewertet, daß sie für den schmerzhaften Schock Amnesie zeigte.
Mit Hilfe dieses 60 s-Kriteriums zeigen entsprechende Vergleichsversuche, daß erstens 100% der Mäuse in den Käfig springen, wenn bei dem ursprünglichen Training kein Schock verabreicht wurde (ein schmerzhafter Schock ist not­ wendig, damit die Mäuse eine Aversion dagegen entwickeln, in den Käfig zu springen), zweitens 100% der Mäuse springen unter den oben angegebenen Bedingungen in den Käfig, selbst wenn sie 3 Stunden vor dem Test einen Elektroschock erhalten haben (der Elektroschock selbst führt nicht zur Ausbildung einer Furcht davor, in den Käfig zu springen).
Die 5 Gruppen von Mäusen wurden folgendermaßen behandelt:
GruppeBehandlung 1. Kontrollgruppe (Ceiling)Placebo 2. Kontrollgruppe (Grundlinie)Elektroschock, Placebo 3. Erste Gruppe mit ArzneimittelnElektroschock, 3-Aryloxy-2-(4,5- oder 6-) substituierte Aminopyridine. 4. Zweite Gruppe mit ArzneimittelElektroschock, 3-Aryloxy-2-(4,5- oder 6-) substituierte Aminopyridine. 5. Dritte Gruppe mit ArzneimittelElektroschock, 3-Aryloxy-2-(4,5- oder 6-) substituierte Aminopyridine.
Der Prozentsatz der Amnesieumkehr wurde für jede Gruppe, die das Mittel erhalten hatte, folgendermaßen bestimmt:
Die folgenden Kriterien wurden zur Interpretierung der prozentualen Amnesieumkehr angewandt:
40% oder mehr (wirksam = A)
35 bis 39% (Grenzlinie = C)
 0 bis 29% (Inaktiv = N)
Die Dauer des Elektroschocks kann variiert werden, wodurch der Test schwerer oder leichter gemacht werden kann, um für eine bestimmte Verbindung eine A- oder C-Wertung zu erhalten. So wurde eine Verbindung, die bei senilen Patienten und bei Patienten mit früheren Erinnerungslücken wirk­ sam ist (Piracetam®) [Acta Psychiat. Scand. 54, 150 (1976)] bei diesem Versuch angewandt, wobei das oben angegebene Ver­ fahren angewandt wurde und der Elektroschock 0,2 und 0,5 s verabreicht wurde. Dabei erhielt man die folgenden Ergebnisse:
Die umgekehrte u-förmige Dosis-Reaktions-Kurve ist typisch für diese Art Mittel.
In den folgenden Tabellen sind die Ergebnisse für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen angegeben.
Tabelle I
IM-Test
Tabelle II
LMC-Test
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin und das Dihydrochlorid
Zu einer Lösung von 13 g 4-Chlor-3-phenoxypyridin in 25 ml Methanol wurden 30 g Piperazin zugegeben und die Lösung unter Rühren 72 Stunden erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 500 ml Äther und überschüssiger verdünnter Natronlauge ge­ schüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das Produkt destilliert. Man erhielt 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin, Kp 134 bis 135°C/0,27 mbar. Das Produkt verfestigt sich und besaß einen Fp von 74 bis 77°C.
Eine Lösung dieser freien Base in 2-Propanol wurde mit einem leichten Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Der entstehende Niederschlag des Dihydrochlorids wurde abfiltriert, Fp 223 bis 226°C (Zers) nach Auskristallisieren aus Methanol.
Beispiel 2 3-Phenoxy-2-piperazinylpyridin
Zu einer Lösung von 10,5 g 2-Chlor-3-phenoxypyridin in 25 ml n-Butanol wurden 20 g Piperazin gegeben und die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Äther und überschüssiger verdünnter Natron­ lauge geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, ge­ trocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das Produkt destilliert. Man erhielt 3-Phenoxy-2-piperazinyl­ pyridin Kp 115 bis 117°C/0,2 mbar. Das Produkt kristallisiert Fp 56 bis 59°C.
Beispiel 3 6-(β-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenoxypyridin
Zu einer Lösung von 3,9 g 6-Chlor-3-phenoxypyridin in 5 ml n-Butanol wurden 22 g β-Diäthylaminoäthylamin gegeben und die Lösung 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück­ stand wurde mit 500 ml Dichlormethan und überschüssiger verdünnter Natronlauge geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und destilliert; Kp 115 bis 145°C/0,13 mbar. Das Öl wurde über 150 g basisches Alumi­ niumoxid (Woelm I) in Toluol chromatografiert und mit 0,4% Methanol in Toluol eluiert. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden zusammengegeben, eingeengt und destilliert. Man erhielt 6-(β-Diäthylaminoäthylamino)-3- phenoxypyridin, Kp 143 bis 145°C/0,13 mbar.
Beispiel 4 3-Phenoxy-6-piperazinylpyridin
Zu einer Lösung von 40 g Phenol in 100 ml Toluol wurden 15 g Kaliumtert-Butylat gegeben und die niedrig siedenden Lösungs­ mittel abdestilliert, bis die Temperatur des Rückstandes 180°C erreichte. Zu dem Rückstand wurden 25 g 3-Brom-6- piperazinylpyridin und 0,5 g feinteiliges Kupferbronzepulver gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 Stunden auf 200°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Toluol verdünnt und durch eine inerte Filterhilfe filtriert. Die organische Phase wurde sorgfältig mit einem großen Überschuß 25%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen, filtriert, eingeengt und destilliert. Man erhielt 3-Phenoxy-6-piperazinyl-pyridin; Kp 148 bis 150°C/0,2 mbar; Fp 80,5 bis 83°C nach Umkristallisieren aus n-Heptan.
Beispiel 5 4-Anilin-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 40 g Anilin anstelle des Piperazins in Beispiel 1 erhielt man 4-Anilin-3-phenoxy-pyridin; Fp 111 bis 113°C.
Beispiel 6 2-Anilin-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 20 g Anilin anstelle des Piperazins in Beispiel 2 erhielt man 2-Anilin-3-phenoxy-pyridin, Kp 143 bis 145°C/0,27 mbar.
Beispiel 7 4-(3-Methylpiperazinyl)-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 30 g 2-Methylpiperazin anstelle des Piperazins in Beispiel 1 erhielt man 4-(3-Methylpiperazinyl)- 3-phenoxypyridin; Fp 55 bis 57°C nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äther.
Beispiel 8 4-(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 30 g Hexahydro-1H-1,4-diazepin anstelle des Piperazins in Beispiel 1 erhielt man 4-(Hexa­ hydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-3-phenoxypyridin, Kp 143 bis 145°C/0,17 mbar. 3,4 g dieses Produktes wurde in einem Gemisch aus 4,5 g 37%igem Formalin und 2 ml Methanol gelöst und mit 6 g 97 bis 100%iger Ameisensäure behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit überschüssiger verdünnter Salzsäure behandelt und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Toluol und überschüssiger verdünnter Natronlauge geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet eingeengt und destilliert. Man erhielt 4-(Hexahydro-4-methyl-1H- 1,4-diazepin-1-yl)-3-phenoxypyridin; Kp 130 bis 131°C/0,13 mbar.
Beispiel 9 3-(p-Chlorphenoxy)-2-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 6 g 2-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin anstelle des 2-Chlor-3-phenoxypyridins in Beispiel 2 erhielt man 3-(p-Chlorphenoxy)-2-piperazinylpyridin; Kp 142 bis 145°C/0,13 mbar.
Beispiel 10 3-(o-Fluorphenoxy)-2-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 5 g 2-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin anstelle von 2-Chlor-3-phenoxypyridin in Beispiel 2, erhielt man 3-(o-Fluorphenoxy)-2-piperazinylpyridin; Kp 122 bis 133°C/O,13 mbar.
Beispiel 11 3-(o-Fluorphenoxy)-4-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 2,26 g 4-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)- pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und n-Butanol anstelle von Methanol, entsprechend Beispiel 1, erhielt man 3-(o-Fluorphenoxy)-4-piperazinylpyridin; Kp 125 bis 127°C/ 0,13 mbar.
Beispiel 12 3-(o-Chlorphenoxy)-4-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 4 g 4-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und n-Butanol anstelle von Methanol, entsprechend Beispiel 1, erhielt man 3-(o- Chlorphenoxy)-4-piperazinylpyridin; Fp 99 bis 101°C nach Verreiben mit Äther.
Beispiel 13 3-(m-Chlorphenoxy)-6-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 5,5 g 6-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)- pyridin anstelle von 6-Chlor-3-phenoxypyridin und 11 g Piperazin anstelle des β-Diäthylaminoäthylamins nach Beispiel 3, erhielt man 3-(m-Chlorphenoxy)-6-piperazinylpyridyn, Fp 70 bis 73°C nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äther.
Beispiel 14 3-(p-Chlorphenoxy)-6-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 4 g 6-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)- pyridin anstelle des 6-Chlor-3-phenoxypyridins und 11 g Piperizin anstelle des β-Diäthylaminoäthylamins nach Beispiel 3 erhielt man 3-(p-Chlorphenoxy)-6-piperazinyl­ pyridin; Fp 98 bis 100°C nach Umkristallisieren aus wasser­ freiem Äther.
Beispiel 15 3-(o-Fluorphenoxy)-6-piperazinylpyridin-monohydrochlorid
Bei Verwendung von 3 g 6-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)- pyridin anstelle von 6-Chlor-3-phenoxypyridin und 6 g Piperazin anstelle des β-Diäthylaminoäthylamins nach Bei­ spiel 3 erhielt man 3-(o-Fluorphenoxy)-6-piperazinylpyridin, Kp 140 bis 150°C/0,13 mbar.
Eine Lösung dieser freien Base in 2-Propanol wurde mit überschüssigen Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Überschüssiger Chlorwasserstoff wurde durch Behandlung mit einem Überschuß an Äthylenoxid entfernt. Das Gemisch wurde in Vakuum eingeengt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 3-(o-Fluorphenoxy)-6-piperazinylpyridin-monohydro­ chlorid; Fp 187 bis 189°C nach Umkristallisieren aus 2-Pro­ panol.
Beispiel 16 3-(o-Chlorphenoxy)-2-(β-diäthylaminoäthylamino)pyridin
Bei Verwendung von 3,3 g 2-Chlor-(o-chlorphenoxy)- pyridin anstelle von 2-Chlor-3-phenoxypyridin und 16 g β-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin nach Bei­ spiel 2 erhielt man 3-(o-Chlorphenoxy)-2-(β-Diäthylamino­ äthylamino)pyridin; Kp 135 bis 142°C/0,13 mbar.
Beispiel 17 4-(β-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 23 g β-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin und n-Butanol, anstelle von Methanol entsprechend Beispiel 1 erhielt man 4-(β-Diäthylaminoäthyl­ amino)-3-phenoxypyridin; Kp 105 bis 108°C/0,17 mbar.
Beispiel 18 3-(o-Chlorphenoxy)-4-(β-Diäthylaminoäthylamino)pyridin
Bei Verwendung von 5,8 g 4-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und 28 g β-Diäthyl­ aminoäthylamin anstelle von Piperazin, sowie n-Butanol anstelle von Methanol, entsprechend Beispiel 1 erhielt man 3-(o-Chlorphenoxy)-4-(β-diäthylaminoäthylamino)pyridin, Kp 152 bis 160°C/0,2 mbar.
Beispiel 19 3-(m-Chlorphenoxy)-4-(β-Diäthylaminoäthylamino)pyridin
Bei Verwendung von 8 g 4-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)- pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und 10 g β-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin nach Beispiel 1 erhielt man 3-(m-Chlorphenoxy)-4-(β-diäthylamino­ äthylamino)pyridin; Kp 130 bis 158°C/0,13 mbar. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxid (Woelm, neutral) in 0,5% Methanol-Toluol gereinigt. Das reine Produkt fand sich in dem ersten Eluat.
Beispiel 20 4-(β-Diäthylaminoäthylamino)-3-(o-fluorphenoxy)pyridin
Bei Verwendung von 6,3 g 4-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)- pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und 30 g β-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin nach Beispiel 1 erhielt man 4-(β-Diäthylaminoäthylamino)3-(o- fluorphenoxy)pyridin; Kp 143 bis 145°C/0,13 mbar.
Beispiel 21 3-Phenoxy-5-piperazinylpyridin-monohydrochlorid
Zu einer Lösung von 12 g 3-Phenoxy-5-piperazinylpyridin- N-oxid und 0,5 g Dichlormethan in 100 ml Äthanol wurde 1 g 20% Paladium auf Kohle gegeben. Die Suspension wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,45 bar geschüttelt bis kein weiterer Druckabfall eintrat. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 3-Phenoxy-5-piperazinyl- pyridin-monohydrochlorid; Fp 191 bbis 192,5°C (Zers).
Beispiel 22 Arzneimittel enthaltend 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin
BestandteilMenge 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridindihydrochlorid 193 g Lactose1038 g Maisstärke  39 g Hydroxypropyl-cellulose  30 g Magnesium-stearat   7 g Äthanol-Wasser 50 : 50qs
Das 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin-dihydrochlorid, die Lactose und Hydroxypropyl-cellulose wurden miteinander vermischt und mit einem 50:50 Gemisch aus Äthanol und Wasser granuliert. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb gepreßt, getrocknet und erneut gesiebt. Das entstehende trockene Granulat wurde mit dem Magnesium­ stearat und der Maisstärke vermischt und das Gemisch mit üblichen 8,7 mm (11/32 inch) konkaven Stempeln zu Tabletten verpreßt. Man erhielt ungefähre 6000 Tabletten, enthaltend jeweils 32,2 mg 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin- dihydrochlorid, entsprechend 25 mg 3-Phenoxy-4-piper­ azinylpyridin-Base.
Ausgangssubstanzen
Die reaktionsfähigen (d. h. 2,4- und 6-)Chlor-3-aryl­ oxypyridine können leicht durch Säulenchromatographie über SiO₂ in Toluol und anschließende Elution mit Toluol und Toluol-Methanol (50:50) getrennt werden.
Wahlweise können die 4′-Chlor-3-aryloxypyridine hergestellt werden durch Umsetzung eines Phenols mit 3-Fluor-4-nitropyridin-N-oxid in Gegenwart von Kalium­ carbonat und anschließende Behandlung des entstandenen Aryläthers mit überschüssigem Phosphortrichlorid. Dieses Verfahren ist günstiger, wenn nur das 4′-Chlorisomer er­ wünscht ist.
Synthese der Zwischenprodukte der Beispiele 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8 und 17 2-Chlor-3-phenoxypyridin (Beispiele 2 und 6), 4-Chlor-3- phenoxypyridin (Beispiele 1, 5, 7, 8 und 17), 5-Chlor-3- phenoxypyridin und 6-Chlor-3-phenoxypyridin (Beispiel 3)
Eine Lösung von 18,6 g 3-Phenoxypyridin-N-oxid [J. Med. Chem., 14, 575 (1971)] in 50 ml warmem Chloroform wurde zu 80 g unter Rückfluß siedendem Phosphor­ oxychlorid getropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde in 500 ml Chloroform gelöst und mit 40 ml eiskaltem konzentrierten Amoniumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingedampft und destilliert. Man erhielt das chlorierte Gemisch Kp 75 bis 90°C/0,13 mbar. Das Gemisch wurde in 50 ml Toluol gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Das 6-Chlor-3-phenoxypyridin wurde als erstes eluiert; Kp 78 bis 80°C/0,13 mbar und konnte leicht durch das Protonen- Resonanz-Spektrum identifiziert werden. Ein Gemisch von 2-Chlor-3-phenoxypyridin und dem nicht reaktionsfähigen 5-Chlor-3-phenoxypyridin wurde als nächstes eluiert; Kp 82 bis 84°C/0,2 mbar und konnte leicht durch das Protonen- Resonanz-Spektrum identifiziert werden. Das 4-Chlor- 3-phenoxypyridin wurde eluiert bei Behandeln der Säule mit Toluol-Methanol (50-50). Kp 85 bis 87°C/0,27 mbar.
Zwischenprodukt für Beispiel 4 3-Brom-6-piperazinylpyridin
Eine Lösung von 81,5 g 2-Piperazinylpyridin [J. Org. Chem., 18, 1484 (1953)] in 250 g 48%iger Bromwasserstoff­ säure wurde auf 70°C erhitzt. Unter Rühren wurden 80 g flüssiges Brom zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 115°C erhitzt, anschließend abgekühlt und das entstandene 3-Brom-6-piperazinylpyridin-hydrobromid abfiltriert. Das Salz wurde mit überschüssiger verdünnter Natronlauge behandelt und in Toluol extrahiert. Das 3-Brom-6-piperazinyl­ pyridin kristallisierte beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und wurde aus Toluol-Petroläther umkristallisiert; Fp 70 bis 73°C.
Zwischenprodukte für die Beispiele 9 und 14 2-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin (Beispiel 9), 4-Chlor-3- (p-chlorphenoxy)pyridin und 6-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)- pyridin (Beispiel 14)
Eine Lösung von 22 g 3-(p-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid in 500 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstehende Öl wurde in 400 ml Dichlor­ methan gelöst, mit 40 ml eiskaltem, konzentrierten Ammonium­ hydroxid gewaschen und die Dichlormethanlösung über wasser­ freiem MgSO₄ getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhielt das Gemisch der gewünschten chlorierten Pyridine, Kp 103 bis 105°C/0,13 mbar. Das Öl wurde in 100 ml Toluol gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert, wobei man als erstes Eluat 6-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin erhielt. Beim weiteren Eluieren mit Toluol erhielt man 2- Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin. Schließlich ergab die Elution mit Toluol-Methanol (50:50) 4-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)- pyridin.
3-(p-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 93 g 3-(p-Chlorphenoxy)pyridin [Agr. Biol. Chem. 34, 68 (1970)] in 100 ml Eisessig wurde mit 95 g 40%iger Peressigsäure in Essigsäure in vier gleichen Anteilen behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 35 bis 40°C erwärmt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 70°C gekühlt, 100 ml Isopropanol zugege­ ben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und in 700 ml Dichlor­ methan gelöst. Die Lösung wurde mit 25 ml, 25%iger kalter Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das kristalline 3-(p-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid, das aus Toluol umkristallisiert wurde; Fp 138 bis 140°C.
Zwischenprodukte für die Beispiele 10, 11, 15 und 20 2-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin (Beispiel 10), 4-Chlor- 3-(o-fluorphenoxy)pyridin (Beispiel 11 und 20) 6-Chlor-3- (o-fluorphenoxy)pyridin (Beispiel 15)
Eine Lösung von 25 g 3-(o-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in 50 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck einge­ engt. Das Öl wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml eiskalter konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde abgetrennt, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert, wobei man das Gemisch der gewünschten chlorierten Pyridine als Öl erhielt; Kp 92 bis 105°C/0,13 mbar. Das Öl wurde in 50 ml Toluol gelöst und über 450 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Man erhielt als erstes Eluat 6-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin. Beim weiteren Eluieren mit Toluol erhielt man 2-Chlor-3- (o-fluorphenoxy)pyridin und schließlich beim Eluieren mit Toluol-Methanol (50 : 50) 4-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin.
3-(o-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 30 g 3-(o-Fluorphenoxy)pyridin in 50 ml Eisessig wurde bei 35°C mit 33 g 40%iger Peressig­ säure in Essigsäure in vier Anteilen behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und 50 ml Isopropanol zugegeben und eine weitere Stunde auf 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und in 300 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit einem Überschuß 25%iger Natronlauge gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das 3-(o-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid kristal­ lisierte; Fp 89 bis 95°C.
3-(o-Fluorphenoxy)pyridin
Eine Lösung von 100 g o-Fluorphenol in 50 ml Toluol wurde zu einer Suspension von 102 g Kalium-tert.-butylat in 400 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde unter verminderten Druck eingedampft und 141 g 3-Brom-pyridin und 0,5 g feinteiliges Kupferpulver zugegeben. Das nicht-homogene Gemisch wurde auf 165°C erhitzt, wobei 20 ml einer niedrig siedenden Flüssigkeit abdestillierten und 2 Stunden zwischen 165 und 180°C gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt, 700 ml Toluol zugegeben und das Gemisch zur Entfernung anorganischer Salze filtriert. Die organische Schicht wurde mit einem Überschuß 10%iger Perchlorsäure behandelt und die wäßrige Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit einem Überschuß von 50%iger Natronlauge stark basisch gemacht und dreimal mit je 300 ml Toluol extrahiert. Die Toluolauszüge wurden zusammengegeben, durch Destillation bei Atmosphären-Druck getrocknet und destilliert. Man erhielt 3-(o-Fluorphenoxy)pyridin, Kp 127 bis 137°C bei 8 mbar.
Zwischenprodukte für Beispiele 12 und 18 4-Chlor-(3-o-chlorphenoxy)pyridin
Eine Lösung von 4,9 g 3-(o-Chlorphenoxy)-4-nitropyridin- N-oxid in 200 ml Chloroform wurde auf -5°C gekühlt und ein großer Überschuß Phosphortrichlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und langsam auf 25°C erwärmt. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft und in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml eis­ kalter konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhielt 4-Chlor-3-(o-phenoxy)pyridin; Kp 103 bis105°C bei 0,13 mbar.
3-(o-Chlorphenoxy)-4-nitropyridin-N-oxid
Eine Lösung von 3,16 g 3-Fluor-4-nitropyridin-N-oxid [Rocz. Chem. 40, 1675 (1966), Chem. Abstr. 69, 59059d (1968)] und 2,58 g o-Chlorphenol in 250 ml Aceton wurde mit 5,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das heterogene Gemisch wurde 16 Stunden bei 25°C kräftig gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde in 200 ml Acetonitril gelöst und über neutrales Aluminiumoxid chromato­ graphiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck ein­ gedampft und das 3-(o-Fluorphenoxy)-4-nitropyridin-N-oxid aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert; Fp. 129 bis 131°C.
Zwischenprodukte für Beispiele 13 und 19 2-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin, 4-Chlor-3-(m-Chlor­ phenoxy)pyridin (Beispiel 19) und 6-Chlor-3-(m-chlorphenoxy) pyridin (Beispiel 13)
Eine Lösung von 22 g 3-(m-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid in 15 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, bei vermindertem Druck eingedampft und in 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 25 ml eiskalter Ammonium­ hydroxidlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert. Man erhielt das Gemisch der chlorierten Pyridine; Kp 102 bis 116°C bei 0,13 mbar.
Das Gemisch wurde in 200 ml Toluol gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Das erste Eluat ergab 6-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin. Das zweite Eluat ergab 2-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin. 4-Chlor- 3-(m-chlorphenoxy)pyridin wurde mit einem Gemisch von Toluol-Methanol 50 : 50 eluiert.
3-(m-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 110 g 3-(m-Chlorphenoxy)pyridin [Agr. Biol. Chem., 34, 68 (1970)] in 125 ml Eisessig wurde bei 35°C mit 112 g 40%iger Peressigsäure in Essigsäure in vier Anteilen behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 27°C gehalten und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 70°C gekühlt, 100 ml Isopropanol zuge­ geben und 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Das warme Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, in 500 ml Dichlormethan gelöst und mit überschüssiger 25%iger Natronlauge extrahiert. Das Dichlormethan wurde unter ver­ mindertem Druck entfernt und das 3-(m-Chlorphenoxy)pyri­ din-N-oxid durch Destillation isoliert; Fp 150 bis 152°C/0,2 mbar; Fp 72 bis 75°C.
Zwischenprodukte für Beispiel 16 2-chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin (Beispiel 16), 4-Chlor- 3-(o-chlorphenoxy)pyridin und 6-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)- pyridin
Eine Lösung von 22 g 3-(o-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid in 10 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Öl wurde in 400 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml eiskalter konzentrierter Amoniumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert. Man erhielt chlorierte Pyridine; Kp 90 bis 115°C bei 0,2 mbar. Das Gemisch der Isomeren wurde in 200 ml Toluol gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Das erste Eluat ergab 6-Chlor-3- (o-phenoxy)pyridin und das zweite Eluat ergab 2-Chlor-3- (o-phenoxy)pyridin. 4-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin wurde mit einem Gemisch aus Toluol und Methanol 50 : 50 eluiert.
3-(o-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 74,3 g 3-(o-Chlorphenoxy)pyridin [Agr. Biol. Chem. 34, 68 (1970)] in 75 ml Eisessig wurde bei 35°C mit 76 g 40%iger Peressigsäure in Essigsäure in drei gleichen Anteilen behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 35°C gehalten, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 60°C gekühlt und 75 ml Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wurde nochmals 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter vermin­ dertem Druck eingedampft. Das Öl wurde in 700 ml Dichlor­ methan gelöst, mit überschüssiger 25%iger Natronlauge ge­ waschen, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhielt 3-(o-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid; Kp 150 bis 155°C bei 0,2 mbar.
Zwischenprodukt für Beispiel 21 5-Piperazinyl-3-phenoxypyridin-N-oxid
Ein inniges Gemisch von 43 g Piperazin und 26,6 g 5-Brom-3-phenoxypyridin-N-oxid [Agr. Biol. Chem., 34, 68 (1970)] wurde 5 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Öl wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um überschüssiges Piperazin zu entfernen. Das Gemisch wurde in 1500 ml Dichlormethan gelöst, mit überschüssiger 25%iger Natron­ lauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 5-Piperazinyl-3-phenoxypyridin-N-oxid als Öl. Dieses wurde in 200 ml Toluol-Methanol (95-5) gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol-Methanol (95-5) chromato­ graphiert. Als erstes wurde 5-Brom-3-phenoxypyridin-N- oxid eluiert. Beim Eluieren mit Toluol-Methanol (50 : 50) erhielt man 5-Piperazinyl-3-phenoxypyridin-N-oxid; Fp 107 bis 115°C, nach 16stündigem Trocknen bei 0,13 mbar.

Claims (11)

1. 3-Aryloxysubstituierte Aminopyridine der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom und Y eine 1-Piperazinyl-, 3-Methyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-2-methyl- 1-H-1-, 4-Diazepin-1-yl-, Anilio- oder 2[di(niederalkyl) amino]äthylamino-Gruppe bedeutet und deren Säureadditions­ salze.
2. 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin und dessen Säure­ additionssalze.
3. 3-Phenoxy-2-piperazinylpyridin und dessen Säure­ additionssalze.
4. 4-(β-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenoxypyridin und dessen Säureadditionssalze
5. 3-(m-Chlorphenoxy)-4-diäthylaminoäthylamino)pyri­ din und dessen Säureadditionssalze.
6. 3-Phenoxy-6-piperazinylpyridin und dessen Säure­ additionssalze.
7. 2-Anilino-3-phenoxypyridin und dessen Säureaddi­ tionssalze.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in Gegenwart einer Base umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen FormelYHwobei X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Halogen ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom bedeuten.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in Gegenwart eines Katalysators umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Halogen ein Brom- oder Chloratom und M ein Alkaliatom bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatlysators reduziert.
11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
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