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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin
A einen monocyclischen oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit zumindest einem Stickstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert ist, darstellt ;
R eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe bedeutet ;
T 1. eine - CH :-S-Het-Gruppe ist, worin
Het einen Tetrazolpyridazinring, einen Triazolpyridazinring oder einen
Triazolpyridinring bedeutet,
2. eine Gruppe
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ist, worin
R, und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen, 3. eine Gruppe -CHAN, oder 4. eine Gruppe - CH :
S-D- ist, worin
D eine der Gruppen
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darstellt, wobei m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, unter der Voraussetzung, dass a) wenn der HO-A-Teil eine Gruppe
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bedeutet, wobei B die Nichtmetallatome darstellt, die zur Vervollständigung eines Pyridinringes, eines Pyrimidinringes oder eines Pyrazolringes notwendig sind, wovon jeder gegebenenfalls substituiert ist, T die Gruppe
EMI2.3
und deren nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salzen.
Es ist bekannt, dass Cephalosporinserienverbindungen, wie Cephalothin und Cefazolin, sehr wirksam sind und weitverbreitet als chemotherapeutische Wirkstoffe für durch Gram-positive oder Gram-negative Bakterien verursachte Infektionskrankheiten verwendet werden.
Jedoch haben diese Cephalosporinserienverbindungen keine Wirkung auf durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionskrankheiten, die sich in den letzten Jahren zunehmend ausgebreitet haben und oft sehr schwer zu heilen sind. Cephalosporinserienverbindungen, die gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind, sind im Handel noch nicht erhältlich.
Als Ergebnis verschiedener Studien bei der Suche nach Cephalosporinserienverbindungen mit einer starken Wirksamkeit gegen Pseudomonas und einer breiten antimikrobiellen Spektralaktivität wurde gefunden, dass Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch anwendbare Salze eine starke antimikrobielle Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa aufweisen und als Antimikrobenwirkstoff für die Behandlung oder Verhütung von durch Gram-negative oder Gram-positive Bakterien verursachte Infektionskrankheiten verwendbar sind.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine bemerkenswerte antimikrobielle Wirksamkeit gegen Bakterien, gegen welche bekannte Cephalosporinserienverbindungen kaum wirksam sind, wie Pseudomonas aeruginosa, indolpositives Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenes und cephaloridin-resistentes E. coli.
Ziel der Erfindung ist demgemäss die Schaffung neuer Cephalosporinverbindungen, die als Antimikrobenwirkstoffe verwendbar sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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HO-A-COOH, (II) worin
A die obige Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R und T die obige Bedeutung haben, oder einem Salz oder Derivat hievon umgesetzt wird.
Die DE-OS 2514322 beschreibt Cephalosporinverbindungen, in welchen jedoch nie die Gruppe
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EMI3.3
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legt, die durch Vergleich einer typischen Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurde und einer Verbindung gemäss Beispiel 4 der genannten DE-OS erhalten wurden.
Die DE-OS 2362816 beschreibt Verbindungen mit der Gruppe-CH : N3 für T, jedoch sind bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei dieser Bedeutung von T ausdrücklich substituierte Phenylgruppen für R beschrieben, wogegen in der genannten DE-OS unsubstituierte Phenylgruppen erwähnt sind. Ausserdem wird in der DE-OS 2362816 keine Verbindung beschrieben, in wel-
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EMI3.7
hergestellten Verbindungen mit den nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen.
Die später beschriebenen Vergleichsbeispiele demonstrieren die verbesserte antimikrobielle Aktivität, die mit
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Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung folgender Verbindungen :
EMI3.9
und
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EMI4.1
worin
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<tb>
<tb> A <SEP> eine <SEP> monocyclische <SEP> oder <SEP> polycyclische <SEP> stickstoffhaltige <SEP> heteroaromatische <SEP> Gruppe
<tb> bedeutet <SEP> ; <SEP>
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe, <SEP> eine <SEP> substituierte <SEP> Phenylgruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Thienylgruppe
<tb> darstellt <SEP> ;
<SEP>
<tb> Het <SEP> eine <SEP> Tetrazolpyridazingruppe, <SEP> eine <SEP> Triazolpyridazingruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Triazolpyridingruppe <SEP> ist <SEP> und
<tb> R, <SEP> und <SEP> R <SEP> 2 <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sind <SEP> und <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe
<tb> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> C-Atomen <SEP> darstellen <SEP> ; <SEP>
<tb>
EMI4.3
worin
EMI4.4
<tb>
<tb> R <SEP> die <SEP> obige <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> ;
<SEP>
<tb> B <SEP> die <SEP> Nichtmetallatome <SEP> darstellt, <SEP> die <SEP> zur <SEP> Vervollständigung <SEP> eines <SEP> Pyridinringes,
<tb> eines <SEP> Pyrimidinringes <SEP> oder <SEP> eines <SEP> Pyrazolringes <SEP> notwendig <SEP> sind, <SEP> wobei <SEP> jeder
<tb> gegebenenfalls <SEP> substituiert <SEP> ist, <SEP> und
<tb> D <SEP> folgende <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> : <SEP>
<tb>
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N-N N-Nwobei n und m die obige Bedeutung haben ; und
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> die <SEP> obige <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> ; <SEP>
<tb> R3 <SEP> eine <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> geschützte <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> Aminogruppe, <SEP> eine
<tb> Ureidogruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Hydroxymethylgruppe <SEP> ist <SEP> ;
<SEP>
<tb> R4 <SEP> und <SEP> Rs <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff, <SEP> eine <SEP> Nitrogruppe, <SEP> eine <SEP> Dialkylaminogruppe, <SEP> eine <SEP> Alkenoylaminogruppe, <SEP> eine <SEP> Aminogruppe, <SEP> eine <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> Alkanoyloxygruppe,
<tb> eine <SEP> niedrige <SEP> Alkylgruppe, <SEP> eine <SEP> niedrige <SEP> Alkoxygruppe, <SEP> ein <SEP> Halogenatom, <SEP> eine
<tb> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Hydroxymethylgruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Sulfamylgruppe <SEP> bedeuten.
<tb>
In den obigen Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Id) kann der durch A dargestellte heteroaromatische Ring beispielsweise Naphthyridin, Pyrazolpyridin, Pyridopyrazin, Pyridopyrimidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Triazin sein. Diese heteroaromatischen Ringe für A können mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein ; Beispiele hievon sind Halogen (z.
B. Fluor, Chlor, Brom, Jod), eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkanoylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, eine Mercaptogruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxymethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aryloxycarbonylaminogruppe, eine Acetoacetylaminogruppe, eine niedrige Alkylaminogruppe, eine niedrige Dialkylaminogruppe, eine niedrige Halogenalkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylengruppe und eine heterocyclische Ringgruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
Hinsichtlich der obigen Gruppen und der darin enthaltenen Teile sowie der im nachstehenden beschriebenen Gruppen und Teile hievon bedeutet, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck "niedriges Alkyl" vorzugsweise eine Alkylgruppe oder einen Alkylteil mit bis zu 4 C-Atomen ;"niedriges Alkoxy" vorzugsweise eine Alkoxygruppe oder einen Alkoxyteilmit bis zu 4 C-Atomen ;"niedriges
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ges Alkoxycarbonyl" vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe oder einen Alkoxycarbonylteil mit bis zu 5 C-Atomen ;"niedriges Alkylthio"vorzugsweise eine Alkylthiogruppe oder einen Alkylthioteil mit bis zu 4 C-Atomen "niedriges Alkoxymethyl" vorzugsweise eine Alkoxymethylgruppe oder einen Alkoxymethylteil mit bis zu 5 C-Atomen ;
"niedriges Alkylsulfonyl"vorzugsweise eine Alkylsulfonylgruppe oder einen Alkylsulfonylteil mit bis zu 4 C-Atomen "Arylsulfonyl" vorzugsweise eine Phenyl-
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Alkylaminogruppe oder einen Alkylaminoteil mit bis zu 4 C-Atomen ;"niedriges Dialkylamino"vor- zugsweise eine Dialkylaminogruppe oder einen Dialkylaminoteil, wobei jeweils der Alkylteil bis zu 4 C-Atome aufweist "niedriges Halogenalkyl" vorzugsweise eine chlor- oder fluorsubstituierte Alkylgruppe oder einen chlor- oder fluorsubstituierten Alkylteil mit bis zu 4 C-Atomen, beispielsweise Chlormethyl, Trifluormethyl, 2, 2, 2-Trichloräthyl ;
"niedriges Alkenyl"vorzugsweise eine Alkenylgruppe oder einen Alkenylteil mit bis zu 4 C-Atomen "Aryl" vorzugsweise eine Phenylgruppe oder einen Phenylteil "Cycloalkyl" vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe oder einen Cycloalkylteil mit 3 bis 6 C-Atomen "Cycloalkylen" vorzugsweise eine Cycloalkylengruppe oder einen Cycloalkylenteil mit 4 bis 6 C-Atomen und "heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen" vorzugsweise Pyrrolidinyl, Morpholyl, Piperazinyl oder Piperidinyl.
In der Formel (I) ist die Hydroxygruppe am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das dem Kohlenstoffatom benachbart ist, an welches die Gruppe
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gebunden ist.
In den obigen Formeln stellt R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe dar und der Ausdruck "eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann", wie er in bezug
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R., R 7 und R. gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Nitro- gruppe, eine niedrige Dialkylamino- vorzugsweise Di- (C ;
)-alkylami- no]-gruppe, eine niedrige Alkanoylamino- [vorzugsweise (C2-5)-Alkanoyl-
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]-gruppe,Alkanoyloxy- [vorzugsweise (C ;)-Alkanoyloxy]-gruppe, eine niedrige
Alkyl- [vorzugsweise (C ,,)-Alkyl] -gruppe, eine niedrige Alkoxy- [vor- zugsweise (C1-4)-Alkoxy]-gruppe, Chlor, Brom, Fluor, Jod, eine Trifluor- methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Sulfamylgruppe bedeu- ten, vorzugsweise jedoch Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, Chlor, Fluor oder eine Methoxygruppe.
Der durch das Symbol Het in der-S-Het-Gruppe dargestellte heterocyclische Ring kann unsubstituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein.
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5-b] pyridazin-6-yl,Weiterhin stellen R ; und R 2 jeweils Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen dar. Geeignete Beispiele von niedrigen Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl und tert. Butyl.
Der heterocyclische Ring
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kann einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie niedriges (C )-Alkyl, niedriges (Cl¯ 4 )- - Alkoxy, niedriges (Cz- 5) -Alkanoyl, niedriges (C2-4)-Alkoxycarbonyl, niedriges (Ci-4)-Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, niedriges (C 1-4)-Alkoxymethyl, Halogen, Cyan, Nitro, niedriges (C)-Alkylsul- fonyl, Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Aryloxycarbonylamino, Acetoacetylamin, niedriges (C .,)-Alkylamino, niedriges Di-(C1-4)-alkylamino, Halogen-(C1-4)-alkyl, Alkenyl, Aryl oder (C 3 -6) -Cycloalkyl.
Beispiele von nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Magnesiumsalz, das Triäthylaminsalz, das Diäthanolaminsalz, das Morpholinsalz, das Procainsalz, das L-Argininsalz und das L-Lysinsalz.
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Das a-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinteil) in Stellung 7 der Formel (I) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und daher existieren zwei optisch aktive Isomeren. Diese beiden Isomeren (D-Diastereomeres und L-Diastereomeres) und die DL-Form fallen unter die Erfindung, jedoch wird das D-Ulastereomere bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind folgende :
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> zweiwertiger <SEP> heteroaromatischer <SEP> Ring <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Naphthyridinring, <SEP> Pyrazolopyridinring, <SEP> Pyridopyrazinring, <SEP> Pyridopyrimidinring, <SEP> Pyridinring <SEP> und <SEP> Pyridazinring, <SEP> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einer <SEP> (C <SEP> ,,)-Alkylthiogruppe <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> ist <SEP> ; <SEP>
<tb> R <SEP> eine <SEP> unsubstituierte <SEP> Gruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe <SEP> ist, <SEP> die <SEP> mit <SEP> einem <SEP> oder <SEP> mehreren <SEP> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Hydroxy, <SEP> Amino <SEP> und <SEP> Thienyl <SEP> substituiert <SEP> ist <SEP> ;
<SEP>
<tb> Het <SEP> eine <SEP> Tetrazolopyridazingruppe, <SEP> eine <SEP> Triazolopyridazingruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Triazolopyridingruppe <SEP> bedeutet, <SEP> welche <SEP> jeweils <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Hydroxy <SEP> oder
<tb> (C1-4)-Alkyl <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> können <SEP> ; <SEP>
<tb>
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> zweiwertiger <SEP> heteroaromatischer <SEP> Ring <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Naphthyridinring, <SEP> Pyridopyrimidinring <SEP> und <SEP> Pyridinring <SEP> ist, <SEP> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit
<tb> (C)-Alkylthio <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ;
<SEP>
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe <SEP> bedeutet, <SEP> die <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einem <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Hydroxy, <SEP> Amino <SEP> und <SEP> Chlor <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ; <SEP>
<tb> R, <SEP> und <SEP> Ru <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sind <SEP> und <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> (C,,)-Alkylgruppe <SEP> bedeuten <SEP> ;
<SEP>
<tb>
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> Naphthyridinring, <SEP> ein <SEP> Pyridopyrimidinring <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Pyrazolopyridinring <SEP> ist,
<tb> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe
<tb> (C <SEP> 1-4)-Alkyl <SEP> oder <SEP> (C)-Alkylthio <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ; <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe <SEP> darstellt, <SEP> die <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einem <SEP> oder <SEP> mehreren
<tb> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Hydroxy, <SEP> Amino <SEP> und <SEP> Chlor <SEP> substituiert <SEP> ist, <SEP> oder
<tb> Thienyl <SEP> ist <SEP> ; <SEP>
<tb> D <SEP> eine <SEP> Gruppe <SEP> der <SEP> Formeln <SEP> :
<SEP>
<tb>
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ist, wobei m und n jeweils 0 bis 3 bedeuten ;
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> Naphthyridinring, <SEP> ein <SEP> Pyridinring, <SEP> ein <SEP> Pyrimidinring, <SEP> ein <SEP> Pyridazinring
<tb> oder <SEP> ein <SEP> Triazinring <SEP> ist, <SEP> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> (C,¯4 <SEP> )-Alkoxy <SEP> oder
<tb> Hydroxy <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ;
<tb> R3 <SEP> eine <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> geschützte <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> Aminogruppe, <SEP> eine
<tb> Ureidogruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Hydroxymethylgruppe <SEP> bedeutet <SEP> ;
<SEP>
<tb> R,, <SEP> und <SEP> R <SEP> 5 <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sind <SEP> und <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff, <SEP> Nitro, <SEP> Di- <SEP> (Ct,,)-alkylamino, <SEP> (C-,)-Alkanoylamino, <SEP> Amino, <SEP> Hydroxy, <SEP> (Cs)-Alkanoyloxy, <SEP> (C <SEP> )-Alkyl,
<tb> (C <SEP> 1-4)-Alkoxy, <SEP> Halogen, <SEP> Trifluormethyl, <SEP> Hydroxymethyl <SEP> oder <SEP> Sulfamyl <SEP> darstellen.
<tb>
Die Herstellung folgender Verbindungen ist bevorzugt : 1. 7- [D-a- (4-Hydroxy-1. 5-naphthyridin-3-carboxamido)-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- -(tetrazolo[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxi- schen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ; 2. 7- [D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- -(pyrido[2,1-c]s-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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zeutisch anwendbaren Salze hievon ; 4.7- [D-α-(4-Hydroxypyridin-3-carboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
5.7- [D-a-' (4-Hydroxypridin-3-carboxamido)-a- (m-aminophenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxyme- thyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ; 6. 7-[D-α-(4-Hydroxypyridin-3-carboxamido)-α-phenylacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-ceph- em-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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7. 7- [D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- - carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch an- wendbaren Salze hievon ;
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Salze hievon ;
9. 7- [D-ot- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido-a- (m-aminophenyl)-acetamido]-3-carb- amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwend- baren Salze hievon ; 10.7- [D-a- (2-Methylthio-5, 8-dihydro-5-oxopyrido [2, 3-d] pyrimidin-6-carboxamido)-a- (p-hy- droxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxi- schen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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mazeutisch anwendbaren Salze hievon ; 12. 7- [D-a- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido-a- (3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetami- do] -3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeu- tisch anwendbaren Salze hievon ;
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toxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
14.7- [D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- - (1-carboxymethyl-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und die nicht- toxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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baren Salze hievon.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können inerte Lösungsmittel einschliesslich polarer Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthylalkohol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Nitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan u. dgl. ; und nichtpolarer Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther, n-Hexan u. dgl., und Mischungen hievon verwendet werden. Diese Lösungsmittel können auch in Kombination mit Wasser verwendet werden.
Die reaktiven Derivate der Verbindung (II) sind reaktive Derivate einer Carboxylgruppe, beispielsweise ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, Säureazolid, ein aktiver Ester, ein Säureazid u. dgl. Insbesondere sind derartige reaktive Derivate beispielsweise gemischte Säureanhydride oder symmetrische Säureanhydride mit Säuren,. wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäuren, dialkylphosphorige Säuren, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, alipha- tische Carbonsäuren (z.
B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure) ; Säureazolide mit Imidazol ; substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol u. dgl. ; und aktive Ester, wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenyl-
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methylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, und Ester mit N, N'- -Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2- (lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Form der freien Säure (oder des Salzes hievon) verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Kupplungsmit-
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N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-u. dgl.-salz) der Säuren der Formel (III) ; und organische Sulfonsäuresalze (z. B. Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäure-, Tetralinsulfonsäure-, Trifluoressigsäure-, Salzsäure-u. dgl.-salze) von Säuren der Formel (III).
Die Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können carboxylgeschützte Derivate sein, in welchen die Carboxylgruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt ist, derartige Derivate können in Form des Esters, Amids oder Anhydrids hievon vorliegen.
Beispiele dieser carboxylgeschützten Derivate sind ein Silylester, ein Organozinnester, ein Toluolsulfonyläthylester, ein p-Nitrobenzylester, ein Benzylester, ein Phenacylester, ein 2-Furylmethylester, ein Diphenylmethylester, ein substituierter Diphenylmethylester, ein p-Methoxybenzylester, ein Tritylester, ein Benzoyloxymethylester, ein niedriger Alkanoyloxymethylester, ein Dimethylmethylenaminoester, ein p-Nitrophenylester, ein Methylsulfonylphenylester, ein Methylthiophenylester, ein tert. Butylester, ein 4-Picolylester, ein Jodäthylester, ein Trichloräthylester, ein Phthal-
EMI10.2
EMI10.3
einer Gruppe der Formel - N=CH-R' (worin RI eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist) oder einer Gruppe der Formel
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geschützt ist.
Im Falle des Silylesters können andere Substituenten der Verbindung der Formel (III), wenn welche vorhanden sind, wie eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe, silyliert sein.
Im Falle dieser Derivate der Verbindungen der Formel (III) können auch ihre Salzsäure-, p-Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäure- oder Tetralinsulfonsäuresalze verwendet werden.
Die Carboxylschutzgruppe kann nach der Reaktion unter milden Bedingungen entfernt werden, wenn dies notwendig ist. Beispielsweise kann sie durch Solvolyse, wie Hydrolyse und Alkoholyse, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxydation, nucleophile Substitutionsreaktion, photochemische Reaktion oder enzymatische Reaktion entfernt werden.
Die Reaktion zwischen der Säure der Formel (II) oder dem reaktiven Derivat hievon und der Verbindung der Formel (III) oder dem Derivat hievon kann im allgemeinen bei einer Temperatur von-50 bis 50 WC durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) und ihre reaktiven Derivate sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise in J. Am. Chem.
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der Formel (III), worin-T eine Gruppe-CH2-S-Het ist, können in herkömmlicher Weise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Het die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Dieses Verfahren kann im wesentlichen auf gleiche Weise wie das Verfahren der Umsetzung
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hat), können nach den in Chemical Abstracts 86,29844 q, Chemical Abstracts 86, 72667 w, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), worin T (N3 bedeuten, können nach dem in der GB-PS Nr. 1, 297, 069 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind als antibakterielle Wirkstoffe, als Nahrungsmittelzusätze zu Tierfutter, als therapeutische Wirkstoffe für Geflügel und Tiere sowie für Menschen und insbesondere zur Behandlung von durch Gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, und Gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, verursachte Infektionskrankheiten verwendbar.
Zur Behandlung oder Verhütung von Infektionskrankheiten können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen'entweder einzeln oder in Kombination mit einem pharmazeutisch anwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel oder (einem) andern aktiven Bestandteil (en), z. B. (einem) andern chemotherapeutischen Mittel (n), intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen variiert je nach dem Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des Patienten bzw. des zu behandelnden Subjekts, der Art der Bakterien und den pharmakokinetischen Eigenschaften der gewählten besonderen Verbindung.
Obwohl die besondere Dosis durch einen Arzt bestimmt wird, der diese Faktoren berücksichtigt, werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen, am zweckmässigsten intramuskulär oder intravenös, in einer Dosis von etwa 2 bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von 8 bis
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120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer einzigen Dosis oder in Mehrfachdosen l-bis 5mal täglich verabreicht.
Für intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmazeutisch anwendbares Verdünnungsmittel oder einen Träger, wie Wasser, eine Kochsalzlösung, einer Ringerlösung, Glycerin, Polyäthylenglykol u. dgl., enthält, verwendet werden. Diese Präparate oder Formulierungen können auch geeignete Hilfsmaterialien, wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika oder Salze, die den osmotischen Druck regulieren, enthalten, Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch topisch in Form einer Salbe oder einer Creme auf die Haut oder andere Organe als Sterilisations- oder Desinfektionsmittel aufgebracht werden.
Die folgenden Beispiele und Herstellungsweisen sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile, Prozente und Verhältnisse Åauf das Gewicht.
Beispiel 1 :
EMI12.1
EMI12.2
Zu einer Lösung von 9 ml Dimethylsulfoxyd, 0, 606 g Triäthylamin und 0, 472 g 4-Hydroxypyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester wurden 1, 25 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7- (D- - a-Amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3-tetrazol [4, 5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbon- säure zugesetzt und die Mischung 12 min bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 C) reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung tropfenweise zu 200 ml Aceton zugesetzt und schliesslich wurden 100 ml Diäthyläther zugegeben, wobei die so ausgefällten Kristalle filtriert wurden ; es wurden 0, 99 g (Ausbeute 70, 2%) der gewünschten Verbindung als Triäthylaminsalz erhalten.
Das erhaltene Triäthylaminsalz wurde in 10 ml Wasser gelöst und darauf wurde die Lösung mit 2N Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf einen PH-Wert von 3 eingestellt. Den so erhaltenen gelartigen Kristallen wurden 15 ml Wasser und 6 ml Methanol zugesetzt, wodurch Säurekristallbildung bewirkt wurde. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0, 84 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde in 8 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 0, 26 g Natrium-2- - äthylhexanoat zugegeben wurden. Danach wurde die Mischung 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden tropfenweise 200 ml Aceton zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0, 85 g der gewünschten Verbindung als Natriumsalz erhalten wurden.
Fp. = 253 bis 257 C (Zers.).
IR-Absorption : v cm-1 (Nujol) 1760,1660, 1630, 1610.
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Beispiel 2 :
Herstellung von 7- [D-a- (4-Hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenylacetamido]-3-carb- amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
EMI13.1
4, 22 g 7- (D-a-Amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3- (carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon- säure, 2, 02' g Triäthylamin und 30 ml Dimethylsulfoxyd wurden bei Raumtemperatur gerührt und 2,36 g 4-Hydroxypyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester wurden zugesetzt, wobei die Mischung bei der gleichen Temperatur unter Rühren 20 min lang reagieren gelassen wurde. Danach wurden 1,66 g Natrium-2-äthylhexanoat zu der erhaltenen Reaktionsmischung zugefügt und 10 min später wurde die Reaktionslösung tropfenweise zu 500 ml Aceton zugesetzt. Die ausgefällte Verbindung wurde als Natriumsalz filtriert und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3,82 g getrocknetes Produkt erhalten wurden.
Beispiele 3 bis 10 :
EMI13.2
EMI13.3
EMI13.4
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EMI14.1
EMI14.2
EMI14.3
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Tabelle Minimale Hemmungskonzentration ( g/ml)
EMI15.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Staphylococcus <SEP> Staphylococcus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas
<tb> Nr.
<SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> vulgaris <SEP> aeruginosa
<tb> 209P <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> 104
<tb> 2 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 3 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 4 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
Beispiel 11 :
Herstellung von 7- D-a - (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido) -a -p-hydroxyphenylacetami- do]-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Zu einer Suspension von 1,43 g 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester, 1, 01 g Triäthylamin und 30 ml Dimethylsulfoxyd wurden 2, 11 g 7- (D-a-Amino-p-hydroxyphenyl- acetamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zugesetzt und die Mischung 40 min lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Eine geringe Menge an unlöslichen Materialien wurde dann abfiltriert und das Filtrat tropfenweise zu 600 ml Aceton zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2, 7 g der gewünschten Verbindung als Triäthylaminsalz erhalten wurden. Das Natriumsalz dieser Verbindung wurde unter Verwendung von Natrium-2-äthylhexanoat erhalten.
Auf analoge Weise, wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen erhalten werden.
EMI15.2
EMI15.3
EMI15.4
EMI15.5
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EMI16.1
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
EMI18.2
EMI18.3
EMI18.4
EMI18.5
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
EMI20.2
EMI20.3
EMI20.4
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
EMI24.3
EMI24.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Staphylococcus <SEP> Staphylococcus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> Pseudomonas <SEP>
<tb> Nr.
<SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> aureus <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> NIHJ <SEP> Pneumoniae <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> aeruginosa <SEP> 104 <SEP>
<tb> 51 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 52 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 53 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 54 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 55 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 58 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 59 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25
<tb> 61 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 62 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 63 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 64 <SEP> 1,
<SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
EMI24.5
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Fp. <SEP> (CC) <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> (OC)
<tb> Nr. <SEP> (Zersetzungspunkt) <SEP> Nr. <SEP> (Zersetzungspunkt)
<tb> 1 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> 34 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253
<tb> 2 <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 265 <SEP> 35 <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 255 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 36 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 248
<tb> 4 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 37 <SEP> 244 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 5 <SEP> > 270 <SEP> 38 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 241
<tb> 6 <SEP> > 270 <SEP> 39 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 7 <SEP> > 270 <SEP> 40 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 8 <SEP> > 270 <SEP> 41 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 9 <SEP> > 270 <SEP> 42 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 10 <SEP> > 270 <SEP> 43 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 235
<tb> 11 <SEP> > 270 <SEP> 44 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 12 <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> 45 <SEP> > <SEP> 270 <SEP>
<tb> 13 <SEP>
242 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> 46 <SEP> > 270 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> 47 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 15 <SEP> 263 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> 48 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 16 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 49 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 17 <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 18 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 255 <SEP> 51 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 19 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253 <SEP> 52 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 20 <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 259 <SEP> 53 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 21 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 250 <SEP> 54 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 22 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 257 <SEP> 55 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 23 <SEP> > 270 <SEP> 56 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 24 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 256 <SEP> 57 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 25 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 58 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 26 <SEP> 267 <SEP> - <SEP> 274 <SEP> 59 <SEP> > <SEP> 270 <SEP>
<tb> 27 <SEP>
221 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 28 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> 61 <SEP> 261-268 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 29 <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 246 <SEP> 62 <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 273
<tb> 30 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> 63 <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 262
<tb> 31 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 241 <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260
<tb> 31a <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> (Zers.) <SEP> 65 <SEP> > <SEP> 270 <SEP>
<tb> 32 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 33 <SEP> 238-241
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Die folgende Herstellungsweise erläutert die Herstellung des Ausgangsmaterials, das zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet wird ; andere werden auf gleiche Weise hergestellt.
Herstellungsweise :
EMI26.1
EMI26.2
EMI26.3
in 25 ml trockenem Acetonitril suspendiert und 1, 01 g N-Methylmorpholin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann auf-9 C (Innentemperatur) gekühlt und eine Lösung von 1, 36 g Chlorisobutylcarbonat in 2 bis 3 ml Acetonitril tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1, 5 h bei-5 bis-9 C gerührt. Getrennt davon wurden 4, 01 g (0, 011 Mol) 7-Amino-3- (tetrazol- [4, 5-b] pyridazin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml trockenem Acetonitril suspendiert und 6, 4 ml N, 0-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid zugesetzt, worauf die Mischung 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, um eine Lösung zu erhalten, die die Disilylverbindung enthält.
Diese die Disilylverbindung enthaltende Lösung wurde auf einmal zu der oben beschriebenen gemischten Anhydridlösung zugesetzt und die Mischung 5 h lang bei-10 bis-2 C reagieren gelassen. Nach weiterem Rühren der Mischung während 20 min bei 0 bis 80C wurden 20 ml Methanol zugesetzt.
So wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat dann eingeengt und getrocknet, wobei ein Öl erhalten wurde. Zu diesem Öl wurden 1, 68 g Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser zugesetzt, worauf 20 ml Methanol und 40 bis 50 ml Äthylacetat zugegeben wurden, um eine homogene Lösung herzustellen.
Die erhaltene Lösung wurde danach unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Methanol grösstenteils verworfen wurde, und die Lösung danach in zwei flüssige Phasen getrennt. Die erhaltene wässerige Phase wurde zweimal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, worauf 50 ml frisches Äthylacetat zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde mit 6N Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf einen PH-Wert von 2 bis 1 eingestellt. Es wurde festgestellt, dass gummiartige Materialien damit gemischt waren. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert, die erhaltene Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 2, 55 g karamelartige Kristalle erhalten wurden.
Da diese Kristalle eine geringe Menge D-N-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylglycin enthielten, wurden sie mit Äthylacetat und Diäthyläther gereinigt, wobei 1,38 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Als die gummiartigen Materialien mit normalem Butanol gemischt wurden, fand Kristallisation statt. Die erhaltene Verbindung erwies sich als 2,6 g der fast reinen gewünschten
<Desc/Clms Page number 27>
Verbindung. Diese ergaben zusammen mit den vorher erhaltenen 1, 38 g 3, 98 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 58, 7%.
EMI27.1
Zu einer eiskalten Lösung von 16 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol wurden 2,4 g der oben beschriebenen Verbindung zugesetzt und die Mischung 35 min bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurde die erhaltene Lösung tropfenweise zu 350 ml Diäthyläther zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1, 94 g der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 87, 5% erhalten wurden.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die oben beschriebenen Ausführungsformen beschränkt.
Zum Abschluss wird noch ein Versuchsbericht wiedergegeben, der an Hand von Vergleichsversuchen die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber Verbindungen gemäss den DE-OS 2514322 und 2362816 aufzeigt.
Die verbesserte antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geht vor allem aus den Werten hervor, die für E. coli, Pseudomonas, Serratia und Enterobacter erhalten wurden.
DE-OS 2514322
Minimale Inhibitionskonzentration () ig/ml)
EMI27.2
<tb>
<tb> Testorganismen
<tb> E. <SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> der <SEP> DE-OS <SEP>
<tb> (Beispiel <SEP> 4) <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
DE-OS 2514322 Minimale Inhibitionskonzentratlot) (ttg/ml) (Fortsetzung)
EMI28.1
<tb>
<tb> Testorganismen
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> erhältliche
<tb> Verbindung
<tb> (Beispiel <SEP> 28) <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56
<tb>
DE-OS 2362816 Minimale Inhibitionskonzentrat ion (J1g/ml)
EMI28.2
<tb>
<tb> Testorganismen
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> der <SEP> DE-OS <SEP>
<tb> (Beispiel <SEP> 38) <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> erhältliche
<tb> Verbindung
<tb> (Beispiel <SEP> 28) <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb>