JP4440476B2 - シンバスタチンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、シンバスタチンの製法に関するものであり、ロバスタチンを無機塩基及び2級又は3級アルコールで処理することにより脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化してシンバスタチンを生成することからなる。シンバスタチンはHMG−CoA還元酵素阻害剤として有用な化合物であることが知られている。
背景技術
シンバスタチンを得る製法としては、1)ロバスタチンを水酸化リチウムで水解、ラクトン化してジオールラクトンを生成し、次いで選択的TBDS化、アシル化、脱シリル化してシンバスタチンを生成する方法(US4444784号)、2)ロバスタチンのK塩を直接メチル化する方法(US4582915号)、3)ロバスタチンのモノアルキルアミドを直接メチル化する方法(US4820850号)等が知られている。
上記1)の方法では、水解反応に高温・長時間が必要なため、収率・生産性が共に低い。また、選択的シリル化以降の工程も反応選択性が十分高くなく、総収率は満足できる程高くない。2)の方法では、原料の未反応ロバスタチンが残存するため、精製に煩雑な操作を必要とする。3)の方法では、超低温で反応を行わなければならない等、いずれの方法も工業的製法としては、改善すべき点を有している。
発明の要約
本発明者らは、シンバスタチンを高価な試薬を使用せず、比較的穏和な条件下で効率的に製造することを目的として鋭意検討した結果、ロバスタチンを無機塩基及び2級又は3級アルコールで処理することにより脱アシル化してジオールラクトンを生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化してシンバスタチンを生成する製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式(1)
で表されるロバスタチンを、無機塩基及び2級又は3級アルコールで処理して、式(2)
で表されるトリオール酸を生成し、次いで式(2)で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、式(3)
で表されるジオールラクトンを生成し、次いで式(2)で表されるトリオール酸または式(3)で表されるジオールラクトンを、酸及び(RO)2CR1R2(式中、Rは、炭素数1〜8の低級アルキル基を表す。R1及びR2は、同一又は異なって、水素、炭素数1〜8の低級アルキル基、置換基を有しても良いアリール基又はアラルキル基を表し、他端において相互に連結して環を形成してもよい。)で表される化合物で処理して、式(4)
(式中、R、R1及びR2は上記と同じ。)で表されるトリオール酸誘導体を生成し、次いで式(4)で表されるトリオール酸誘導体を2,2−ジメチルブチリルクロライドで処理して、式(5)
(式中、R、R1及びR2は上記と同じ。)で表されるシンバスタチン誘導体を生成し、次いで式(5)で表されるシンバスタチン誘導体をプロトン性溶媒及び酸で処理して、式(6)
で表されるシンバスタチンを生成することからなる、シンバスタチンの製造方法である。
また、本発明は、上記式(1)で表されるロバスタチンを、無機塩基及び2級又は3級アルコールで処理して 上記式(2)で表されるトリオール酸を生成し、次いで上記式(2)で表されるトリオール酸を酸性化した後、ラクトン化することにより、上記式(3)で表されるジオールラクトンを生成することからなる、上記式(3)で表されるジオールラクトンの製造方法でもある。
更に、本発明は、上記式(2)で表されるトリオール酸または上記式(3)で表されるジオールラクトンを、酸及び(RO)2CR1R2(式中、R、R1及びR2は、上記と同じ。)で表される化合物で処理して、上記式(4)で表されるトリオール酸誘導体を生成することからなる、上記式(4)で表されるトリオール酸誘導体の製造方法でもある。
更にまた、本発明は、上記式(4)で表されるトリオール酸誘導体を2,2−ジメチルブチリルクロライドで処理して、上記式(5)で表されるシンバスタチン誘導体を生成することからなる、上記式(5)で表されるシンバスタチン誘導体の製造方法でもある。
更に、本発明は、上記式(5)で表されるシンバスタチン誘導体をプロトン性溶媒及び酸で処理して、上記式(6)で表されるシンバスタチンを生成することからなる、シンバスタチンの製造方法でもある。
最後に、本発明は、上記式(4)で表されるトリオール誘導体、及び、上記式(5)で表されるシンバスタチン誘導体である。
以下に本発明を詳細に説明する。
発明の詳細な開示
本発明の原料である上記式(1)で表されるロバスタチンは、アスペルギルス属に属する微生物を用いて発酵生産できる(US4444784号)。
本発明の新規製法は、ロバスタチン(1)を無機塩基及び2級又は3級アルコールで処理することにより脱アシル化した後、ラクトン化してジオールラクトン(3)を生成し、次いでケタール又はアセタール保護基を用いることにより選択的保護、アシル化、脱保護・ラクトン化して、上記式(6)で表されるシンバスタチンを効率的に生成するものである。
本発明の製造方法は以下のようにして実施する。
まず、ロバスタチン(1)を、無機塩基及び2級又は3級アルコールで処理して、上記式(2)で表されるトリオール酸に変換する。具体的には、ロバスタチン(1)を、窒素ガス等の不活性気体中で、2級又は3級アルコール溶媒中、無機塩基と反応せしめ、トリオール酸(2)に変換する。反応温度は60〜100℃、反応時間は1〜60時間である。
上記2級又は3級アルコールは、炭化水素基が炭素数3〜8のアルキル基である2級又は3級アルコールが好ましい。特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、sec−ブタノール、シクロヘキサノール等の2級アルコール;t−ブタノール等の3級アルコールが挙げられる。好ましくはイソプロパノール又はt−ブタノールである。
上記無機塩基としては特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;カリウムt−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が好ましい。より好ましくは水酸化カリウムである。通常、無機塩基はロバスタチン(1)の1〜10倍モル量で使用される。
次に、トリオール酸(2)を酸性化した後、ラクトン化することにより、上記式(3)で表されるジオールラクトンを生成する。具体的には、上記処理により得られた反応液を減圧濃縮し、塩酸又は硫酸等の鉱酸で酸性化した後、有機溶媒で抽出、減圧濃縮し、酸性化されたトリオール酸(2)を得る。更に、酸性化されたトリオール酸(2)を有機溶媒中で加熱還流してラクトン化した後、有機溶媒から晶析、濾過、乾燥し、ジオールラクトン(3)を得る。トリオール酸(2)は通常単離せず酸性化された反応液濃縮物として、ラクトン化に供することが望ましい。
還流時の有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられる。また、晶析時の有機溶媒としても特に限定されないが、例えば、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられる。
次いで、トリオール酸(2)またはジオールラクトン(3)を有機溶媒中、酸及びケタール又はアセタールで処理して、上記式(4)で表されるトリオール酸誘導体に変換する。反応温度は20〜60℃、反応時間は1〜10時間である。
上記ケタール又はアセタールを表す式(RO)2CR1R2は、ジアルコキシケタール又はアセタールである。式中、Rは、炭素数1〜8の低級アルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。また、R1及びR2は、同一又は異なって、水素;炭素数1〜8の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基等;置換基を有しても良いアリール基、例えばフェニル基、パラクロロフェニル基等、又はアラルキル基、例えばベンジル基、パラクロロベンジル基等を表すが、他端において相互に連結して環を形成するものであってもよい。好ましくはR1及びR2が共にメチル基である。上記ケタール又はアセタールは、理論的にはジオールラクトン(3)と等モルで使用されるが、実際には1〜10倍モル量で使用される。
上記酸は、p−トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が使用され、酸触媒として作用し、その使用量はジオールラクトン(3)の0.01〜1倍モル量である。
上記有機溶媒は、反応に影響を与えない類のものであれば特に限定はないが、塩化メチレン、アセトン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、メチルt−ブチルエーテル等が用いられる。
反応後は、例えば反応液にピリジン等の塩基を加えて中和した後、減圧濃縮をすることにより、トリオール酸誘導体(4)が得られる。
更に、トリオール酸誘導体(4)と2,2−ジメチルブチリルクロライドを、有機塩基及び3級アミンの存在下で反応せしめて、上記式(5)で表されるシンバスタチン誘導体に変換する。反応温度は40〜120℃、反応時間は1〜100時間である。
上記有機塩基としては特に限定されず、例えば、ピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン等が挙げられる。また、上記3級アミンとしては特に限定されず、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジノピリジン等が挙げられる。これらの使用量はそれぞれ、トリオール酸誘導体(4)の10〜60倍モル量及び0.01〜1倍モル量である。
得られた反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル等の有機溶媒を添加し、酸洗浄及び減圧濃縮をすることにより、シンバスタチン誘導体(5)が得られる。
最後に、シンバスタチン誘導体(5)を有機溶媒中、酸触媒及びプロトン性溶媒、好ましくは少量の水で処理して、上記式(6)で表されるシンバスタチンに変換する。反応温度は20〜60℃、反応時間は1〜10時間である。
上記酸触媒としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルフォン酸、カンファースルフォン酸、トリフルオロ酢酸等が使用される。上記酸触媒は、シンバスタチン誘導体(5)の0.01〜1倍モル量で使用される。
水の使用量は、有機溶媒に対して1〜100%の容量である。
上記有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、THF、メタノール等が使用される。
上記プロトン性溶媒としては特に限定されないが、水のほか、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等が使用される。
こうして得られた反応液を減圧濃縮し、シクロヘキサン等の有機溶媒から晶析、濾過、乾燥することにより、シンバスタチン(6)が得られる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はもとよりこれら実施例に限定されるものではない。
以下の実施例(実施例7、8、9)では、式(2)で表されるトリオール酸、及び/又は、式(3)で表されるジオールラクトンの確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件(分析条件A)にて定量分析を実施している。
分析条件A
機種 :(株)島津製作所製、LC−10A
カラム :ナカライテスク(株)製ODSカラム
Cosmosil 5C18−AR−300
溶離液 :アセトニトリル/0.1%燐酸水溶液=100/50(v/v)
流速 :1.5ml/min
検出 :238nm(UV検出器)
温度 :45℃
また、トリオール酸から得られる式(3)、式(4)、式(5)、式(6)で表される各化合物の確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件(分析条件B)にて定量を実施している。
分析条件B
機種 :(株)島津製作所製、LC−10A
カラム :ナカライテスク(株)製ODSカラム
Cosmosil 5C18−AR−300
溶離液 :アセトニトリル/0.1%燐酸緩衝液=150/50(v/v)
流速 :1.0ml/min
検出 :238nm(UV検出器)
温度 :45℃
(実施例1) ジオールラクトン(式(3)で表される化合物)の製造方法
KOH 7.92gをt−ブタノール 300mlに溶解した溶液に、ロバスタチン 8.09g(20mmol)を添加し、アルゴンガス下、室温で30分攪拌後昇温し、さらに4時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を添加、リン酸で酸性化(pH=3.5)した後、酢酸エチルで抽出、減圧濃縮し茶色の油状物を得た。茶色の油状物を酢酸イソプロピル 200mlに溶解した溶液に、メタンスルホン酸 65μl(1mmol)を添加後、約1/5量まで減圧濃縮した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、−20℃まで冷却、攪拌した。スラリー溶液を濾過後、真空乾燥し白色結晶を得、表題の化合物である事を同定した。
(実施例2) 2,2−ジメチル−6(R)−(2−(8(S)−ヒドロキシ−2(S)、6(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−4(R)−(メチルオキシカルボニル)メチル−1,3−ジオキサン(式(4)で表される化合物)の製造方法
ジオールラクトン 1.62g(5mmol)を塩化メチレン 25mlに溶解した溶液に、2,2−ジメトキシプロパン 3.69ml(30mmol)、p−トルエンスルホン酸 48mg(0.25mmol)を添加した後、アルゴンガス下、室温で1時間攪拌した。反応液をピリジンで中和し、減圧濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムで精製し透明な油状物を得、表題化合物である事を同定した。
NMR(CDCl3,400MHz) δ0.89(d,3H),1.1−1.9(m,16H),1.2(d,3H),2.2−2.6(m,5H),3.65(s,3H),3.85(m,1H),4.2(m,1H),4.3(m,1H),5.5(bt,1H),5.78(dd,1H),6.0(d,1H)
(実施例3) 2,2−ジメチル−6(R)−(2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S)、6(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−4(R)−(メチルオキシカルボニル)メチル−1,3−ジオキサン(式(5)で表される化合物)の製造方法
2,2−ジメチル−6(R)−(2−(8(S)−ヒドロキシ−2(S)、6(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−4(R)−(メチルオキシカルボニル)メチル−1,3−ジオキサン 1.96g(5mmol)をピリジン 16.2ml(40mmol)に溶解した溶液に、4−ジメチルアミノピリジン 122mg(1mmol)、2,2−ジメチル酪酸クロライド 2.69g(20mmol)を添加した後、100℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを添加後、有機層を10%クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムで精製し、透明な油状物を得、表題化合物である事を同定した。
NMR(CDCl3,400MHz) δ0.88(t,3H),0.89(d,3H),1.08(d,3H),1.11(s,3H),1.12(s,3H),1.2−1.7(m,11H),1.35(s,3H),1.45(s,3H),1.88−2.6(m,5H),3.65(s,3H),3.7(m,1H),4.3(m,1H),5.3(m,1H),5.5(bt,1H),5.78(dd,1H),6.0(d,1H)
(実施例4) シンバスタチン(式(6)で表される化合物)の製造方法
2,2−ジメチル−6(R)−(2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S)、6(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−4(R)−(メチルオキシカルボニル)メチル−1,3−ジオキサン 2.45g(5mmol)をアセトニトリル 45mlに溶解した溶液に、1N HCl 5mlを添加した後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、シクロヘキサンで抽出した後、抽出溶液を濃縮晶析した。スラリー溶液を濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
(実施例5) ジオールラクトン(式(3)で表される化合物)の製造方法
KOH 7.92gをイソプロパノール 100mlに溶解した溶液に、ロバスタチン 8.09g(20mmol)を添加後、アルゴンガス下、室温で30分攪拌後昇温し、さらに4時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を添加、リン酸で酸性化(pH=3.5)した後、酢酸イソプロピル 200mlで抽出、メタンスルホン酸 65μl(1mmol)を添加後、約1/5量まで減圧濃縮した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、−20℃で晶析、濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
(実施例6) シンバスタチン(式(6)で表される化合物)の製造方法
実施例5で得られたジオールラクトンの白色結晶(5mmol)を塩化メチレン 25mlに溶解した溶液に、2,2−ジメトキシプロパン 3.69ml(30mmol)、p−トルエンスルホン酸 48mg(0.25mmol)を添加した後、アルゴンガス下、室温で1時間攪拌した。反応液にピリジンを添加後、減圧濃縮した。
上記濃縮物をピリジン 16.2ml(40mmol)に溶解した溶液に、4−ジメチルアミノピリジン 122mg(1mmol)、2,2−ジメチル酪酸クロライド 2.69g(20mmol)を添加した後、100℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを添加後、有機層を10%クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧濃縮した。
上記濃縮物をアセトニトリル 45mlに溶解した溶液に、1N HCl 5mlを添加後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、シクロヘキサンで抽出した後、抽出溶液を濃縮晶析した。スラリー溶液を濾過、真空乾燥し白色結晶を得、表題化合物である事を同定した。
(実施例7) 2,2−ジメチル−6(R)−(2−(8(S)−ヒドロキシ−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−4(R)−(メチルオキシカルボニル)メチル−1,3−ジオキサン(式(4)で表される化合物)の製造方法
実施例(1)での脱アシル化反応溶媒を2−プロパノールに換えてロバスタチン8.09g(20mmol)を実施例(1)と同様な条件で脱アシル化し、リン酸で酸性化した水溶液を調製した。抽出溶媒をトルエンに換えて、生成しているトリオール酸を抽出した。得られたトルエン抽出液(305g)を、約1/3量へ減圧濃縮して混和している水を留去した。p−トルエンスルホン酸190mg(1mmol)を添加後、2,2−ジメトキシプロパン12.5g(120mmol)を加え、窒素下に室温で1時間攪拌した。反応開始1時間後、反応液の一部をサンプリングしてHPLC分析にて定量し、目的のトリオール酸誘導体(式(4)で表される化合物)が90%以上生成しているのを確認した。反応液にピリジンを添加して中和し、さらに水を添加して攪拌し、p−トルエンスルホン酸のピリジニウム酸、副生するメタノール、アセトンなどを水層に抽出除去した。分液して得られたトルエン溶液を減圧濃縮して混和している水と残留ジメトキシプロパンを留去し、目的とするトリオール酸誘導体(式(4)で表される化合物)のトルエン溶液(80.1g)を得た。
(実施例8) 2,2−ジメチル−6(R)−(2−(8(S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−4(R)−(メチルオキシカルボニル)メチル−1,3−ジオキサン(式(5)で表される化合物)の製造方法
実施例(7)で得られたトリオール酸誘導体(式(4)で表される化合物)のトルエン溶液(40.0g)にピリジン15.8g(200mmol)、4−ジメチルアミノピリジン122mg(1mmol)、2,2−ジメチル酪酸クロライド5.38g(40mmol)を添加し、窒素下に100℃で6時間攪拌した。反応開始6時間後、反応液の一部をHPLC分析にて定量したところ、シンバスタチン誘導体(式(5)で表される化合物)が70%以上の変換率で生成しているのを確認した。反応8時間後、反応液に水を加えて室温下に3時間攪拌し、残留している酸クロライドをカルボン酸に分解し、水溶液を分液することでカルボン酸やピリジンなどの水溶性不純物を除去した。有機層にはさらに水を加えて洗浄を実施し、3回の水洗浄で残留ピリジンが1%以下の目的化合物(式(5)で表される化合物)のトルエン溶液42gを得た。
(実施例9) シンバスタチン(式(6)で表される化合物)の製造方法
実施例8で得られたシンバスタチン誘導体(式(5)で表される化合物)のトルエン溶液20gに1NのHCl20mlを添加し、窒素下に室温で激しく攪拌した。10時間後、TLCにて原料のシンバスタチン誘導体(式(5)で表される化合物)がほぼ消失しているのを確認し、トルエン200mlを添加した後、水層を分液した。分液した有機層を水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。p−トルエンスルホン酸38mg(0.2mmol)を添加し、窒素下に加熱還流しながら、ラクトン化反応を開始した。6時間後、反応液の一部をHPLC分析にて定量したところ、目的のシンバスタチンが95%以上の変換率で生成しているのを確認した。冷却後に水を添加して攪拌、洗浄し、トルエンをシンバスタチンの結晶が析出するまで濃縮した。結晶析出が認められた時点で5℃へ冷却し、スラリー状の固形物を減圧濾過により分離後、トルエンで洗浄し、50℃にて真空乾燥した。乾燥品をHPLCにて分析したところ、純度93%のシンバスタチンが取得できている事を確認した。
産業上の利用可能性
本発明の方法により、HMG−CoA還元酵素阻害剤として極めて有用なシンバスタチンをロバスタチンから効率的に製造する事ができる。
Claims (6)
- 式(1)
- R=R1=R2=メチル基である請求項1〜4いずれか1項に記載の製造方法。
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