CS235502B2 - Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production - Google Patents

Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production Download PDF

Info

Publication number
CS235502B2
CS235502B2 CS795770A CS577079A CS235502B2 CS 235502 B2 CS235502 B2 CS 235502B2 CS 795770 A CS795770 A CS 795770A CS 577079 A CS577079 A CS 577079A CS 235502 B2 CS235502 B2 CS 235502B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
compound
ethyl
formula
compounds
Prior art date
Application number
CS795770A
Other languages
English (en)
Inventor
Junichi Matsumoto
Yoshiyuki Takase
Yoshiro Nishimura
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10423578A external-priority patent/JPS5531042A/ja
Priority claimed from JP15793978A external-priority patent/JPS5583785A/ja
Priority claimed from JP16209578A external-priority patent/JPS5592385A/ja
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Priority to CS835364A priority Critical patent/CS235545B2/cs
Priority to CS835365A priority patent/CS235546B2/cs
Publication of CS235502B2 publication Critical patent/CS235502B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

vynález se týká způsobu výroby nových neftyridinových derivátů s vysokou eotlbslcteriální účiniostí, Jejich meziproduktů e způsobů výroby uvedených nových , sloučenin.
Podle tohoto vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I r~\
HN F \___/
COOH (!)» v n£mž
X onmmená eoom lluoru nbbo chOnu a . Kj onmmená e^Ovomi nebo vOnyOvouu kkupOuu a jejich netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
Soli neftyridinových sloučenin obecného vzorce I se vyrábbjí z oaftyridinových sloučenin obecného vzorce 1 a kyselin nebo bází. Kyselinami mohou být různé anorganické a organické kyseliny. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina .chlorovodíková, kyselina octová, tyselioa mléčná, kyselina jantarová, laktobionová kyselina émetaroralfooová kyselina. Bázemi mohou být jakékoliv anorganické nebo orgaiOLcké báze, které jsou schopné vytvářet soli s karbo^^vou skupinou sloučeniny , obecného vzorce I. Příklady vhodných bází jsou hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný nebo draselný, a Uhičitaoy'kovů, jako je uhhičitao sodný nebo draselný.
Zvláště výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy nebo oetenoulfonáts.
Za určitých podmínek mohou ne^yri-dinové. soli obecného vzorce I vytvářet hydráty. Rovněž tyto hydráty jsou zahrnuty pod pojmem oaftyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Typické příklady nových sloučenin podle tohoto vynálezu s jejich strukturními vzorci jsou udány níže:
-etsl-6-fluorl1,4-ihSrdou-4-uxu-7-( l-piperazinsD-l ,θ-nвfSyridOn--oeoeboxylová kyselina (sloučenina 1) vzorce
HN^T^NN С2НБ a její oetoxické farmaceuticky přijatelné soli.
6-fluor-1 ,4-dlhydru-4-uxu-7-( 1 -piperaziosD-l -vinS-1 ,8-oaftyrid0n-3-кareoxslová
a její netoxické farmaaeuticky přijatelné soli.
,235502
6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-O-piperezinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 3) vzorce
6-chlor-1 -^-dihýdrorá-ooo^-U -piptrazinyD-l-vinyl-l ,8-naftyridin-3-karbooylová
a její netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
Z ’ neftyridinovýCh'sloučenin'podle'- tohoto vynálezu ' je.sloučenina 1 a její soli nejcennějším - antibékteriálním' činidlem. Jak je-zde dále v tabulkách I. až VI níže uvedeno, sloučenina 1 a její soli ’ vykazují ' velmi vysoké - ant.:Lbslct.eriální účinnooti v testech in vitro ' i testech in vivo na gramppzitivní ' a ' graónegaatvní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa. Jelikož jejich toxicita je'extrémně nízká, . jsou užitečné pro léčení nejen Infekcí močového traktu, které - jsou způsobovány různými gr0mppzZtivnipi a grammeg8tiveími bakteriemi, ale také při léčení systémových infekcí způsobených těmito bakterim^.
Vedle sloučeniny 1 a jejích solí jsou cennými tetibakttriáleípí -činidly také sloučenina 2 a její sooi. US patent č. 4 017 622 popisuje piperazinové deriváty - obecného vzorce
Ó
a jejich soli, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle tohoto vynálezu. Ve shora uvedeném vzorci ·
Kj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou- skupinu nebo acetylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo vinylovou skupinu a
Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 - až 6 atomy uhlíku.
Jak je jasně vidět ze shora uvedeného vzorce, 1^-naftyridinové deriváty - popsané v US patentu č. 4 017 622 nemmaí v poloze 6 naftyridínového jádra žádný substitutni.
Výzkumy autorů- tohoto vynálezu uJcázely, jak je udáno níže v tabulkách I a II, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mmaí mnohem lepší antibakteúčinnooti na gramneíg^tivní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa a také proti gram pooltivníp bakteriím ntž maaí 1^-naftyridinové deriváty objevené ve shora uvedeném US patentu.
Japonský patentový vykládací spis č. 83 590/77 (jehož souhrn je popsán v Centrál Patent Index publikovaném Derwent Publication Ltd.,*pod δ. 60 389Y/34) popisuje 6-nitro-1,8-neftyridinové deriváty obecného vzorce
v němž
-N(R)(R') je členem skupiny, která sestává ze skupiny aminové, substituované anilinové, alkylaminové, cykloalkyleminové, dialkyleminoalkylaminové, hydrooxrelkylamlnové, dialkylaminové, alkylalylaminové, elkylcykloalkylθminové, dihydro^alkylaminové, pyrrolidinové, piperidinové, moorolinové a piperazinové, přičemž R, a Rg znanižší alkylovou skupinu.
Japonská publikace však pouze uvádí, že tyto sloučeniny maaí a^1Lii^]?cch<^moni^ln:í účinnost. Netýká se tedy antilekteriálních činidel, jichž se týká tento vynález.
V souhrnu v Froceedings of the 98th Airnuel Meeting of Ph6rrnaeeubtcal Society of Japan, str. 233 (publikováno Ю. března 1978) se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce
v n&mž
R, znamená etylovou skupinu nebo jí odpooídaeící skupinu,
Rg nnamená ao^mn vodkku,
Rj a Rj znamarneí skupinu typu rlektrsn-ekcrpthrb a
R4 znamená skupinu typu elkkrhondOonoгu, mmaí silnou účinnost.
V této publikace se konntetuje, že u sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, v němž Rj a Rj znat^^a! atom chloru nebo fluoru a R* znamená piperrzlnovhu nebo subbsi^ovanou piperazinovou skupinu, byl studován vzájemný vztah mmez jejich strukturami a účinnostmi a že u sloučenin obecného vzorce, ve kterém R, znamená etylovou skupinu, Rgznamená atom vodíku, Rj e Rj znamanieí atom chloru nebo fluoru a Rj znamená plperazinovou skupenu, bylo nalezeno, že vykazuj silnější eitilekkeriálií účinnost než kyse lina nali-di^cová.
US patent č. 4 146 719, který odpovídá bel^^kému patentu č. 863 429, popisuje chiihliihvé deriváty vzorce (o této sloučenině se mluví jako o sloučenině D) .COOH
C2H5
Japonský patentový vykládací spis δ. 65 (jehož souhrn je popsán v Der.
436 A/29) popisuje .chinolinový derivát vzorce (o této sloučenině se dále mluví jako . o sloučenině C)
Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak udávají dále tabulky II a . III, že sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají mnohem lepší antibekteriální účinnosti proti gramiegativníCm bakteriím včetně Pseudomonas aeruginosa než chinolinové deriváty, jako Jsou sloučeniny C a D.
Podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I získat odstraněním chi^j^j^níc:! skupiny Rj a/nebo hydrolýzou skupiny R. ve sloučenině obecného vzorce (a)
0
J 4
/—\x к Ji
R-N N N N 1 Ri
(a) v němž
X e R znamenají totéž jako v obecném vzorci I a
R^ znamená karboxylovou skupinu, skupinu ' -COOR kyanovou skupinu, karbamoylovou skupinu, amidinovou skupinu nebo skupinu -C=NH, R znamená alkylovou skupinu . O-R s 1 až 6 atomy uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu, s výjimkou případu, kdy R^ znamená karboxylovou skupinu a Rr znamená atom vodíku, a popřípadě převedením reakčního produktu na jeho netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště se mohou podle vynálezu vyrábět sloučeniny obecného vzorce I odstraněním chránicí skupiny reprezentované R nebo tydrolýzou skupiny jiné nežli je karbooxrlová skupina reprezentovaná R a její přeměnou na karboxylovou skupinu nebo působením ne obě skupiny ve vzorci a., kde
1. Rj je chriánicí skupina a
2. R^ je skupina jiná nežli je karba^lové skupina, tj. skupina -COOR, kyanová skupina, karbamoylová skupina, amidinová skupina nebo skupina -C=NH.
Hyddolýze skupiny R se provádí tak, že se·· sloučenina obecného vzorce a, uvede do kontaktu s vodou. Pro urychlení reakce se obvykle provádí za přítomn^ti katalyzátorů, jako jsou kyseliny a báze. Příklady kyselin jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina brommovoíková, kyselina.sírová nebo kyselina fosforečná, a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina · trifluoroctová, kyselina mravenčí nebo kyselina tslleisllfsisvá. Příklady bází jsou hydroxidy alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalického kovu, jako je -uhličitan sodný nebo draselný, a octan sodný. Tato reakce se může také provádět přímo zahříváním sloučeniny obecného vzorce e. za přítomnioti shora uvedené kyseliny a násle235502 dujícím přidáním vody. Rozpouštědlem je obvykle voda, ale v závislosti na vlastnostech sloučeniny obecného vzorce £ může být rozpouštědlem ' etano!', dioxan, dimeeyleter e ty len- glykolu,. benzen nebo kyselina octová spolu s vodou. teplota je obvykle v rozmezí až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °C.
V případě, že R^ ve vzorci a je chránící skupina, provádí se odstranění . chránící skupiny s výhodou solvolýzou, která například zahrnuje hydrolýzu nebo hydrogenolýzu.
ChOdcí skupina vyjádřená R^ ve - vzorci £ označuje skupinu, která může být rozštěpena - solvolýzou zahrnující hydrolýzu nebo hydrogenolýzu.
Mezi specifické příklady chránnc! skupiny R^, které lze odstranit solvolyticky, acylové skupiny, jako je například formylová, acetylová, trifluoracetylová, benzyloxykarboIurlová, terč. b^to^;^l^i^]rb(^i^j^l.o'vá, p-metoxybenzyloxykarbojnrlová, vinyloxykarboonlová, etoKykarbonylová,? -(p-toluθnsllfOIdrl)eetoУkkerbouylová skupina, erylsulfenylové skupiny, jako je například o-nitrofenylsllfθuylová skupina, triínižší alkyl)silylové skupiny, jako je například trimeeylsilylová skupina, metylové skupiny substiluovaué fenylem, jako je například tritylová skupina, a dále tetrehydropyrenylová nebo dLfen^lfosfinylová skupina.
Mezi specifické příklady skupiny Rj, které lze odstranit hydrogenolýzou, patří a^lsulfonylové skupiny, jako je například p-tolleutulfouylová skupina, metylové skupiny substituované . fenylem nebo benzyloxy skupinou, jako je například benzyl, trityl nebo benzyloxymeeyl, acylové skupiny, jako je například benzyloxykarbonylová, p-metoxybenzyloxytorboi^lová, β -trichoretooyykθrbouylová nebo β-jototojqkerbonylova
Jestliže je R^ ve sloučenině £ skupina, která může být odstraněna solvolyticky, odstranění chránící skupiny se provádí tak, že se sloučenina (a) podrobí solvolýze zahrnujc! hydrolýzu. Teto solvolýze zabranujcí hydrolýzu se provádí tak, že se sloučenina (a) uvede do styku s rozpouštědlem v přítommoti nebo nepřítomnooti katalyzátoru, jako je kyselina nebo báze. Příklady kyselin jsou anorganické kyseliny, jako je k^<^<^lL^í^θ chlorovodíková, kyselina bromovvddková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, a organické tyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctOiá, kyselina mrrvenčí nebo kyselina toluensulfonová.
Příklady bázzí jsou hydroxidy alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a octěn sodný. Rozpouštědlem je obvykle voda, ele v závislosti ne vlastnostech sloučeniny obecného vzorce (e) může být rozpouštědlem etano!, dioxan, dimeeyléter etyléuglykoll, benzen, kyselina octová nebo její směs s vodou. Reakční teplota je obvykle v rozmezí 0 až 150 °C s výhodou 30 až Hj0 °C.
Jestliže je -- ve sloučenině (e) skupiny, která se má redu^^nš odstranit β R^ - je stylová skupina, odstranění chráin.c:í skupiny se provádí hydrogenolýzou této sloučeniny. Reakcí podmínky hydrogenolýzy se upraví podle vlastností chránící skupiny R^. Reakce se provádí obvykle následujícím - způsobem:
Hydrogenolýza se provádí tak, že se na sloučeninu (a) působí proudem vodíku v inerl^nh rozpouutědle ze přítommoti katalyzátoru, jako je platina, paladium, Raneyův nikl nebo za přítomncoti podobných katalyzátorů. Keatlytická hydrogenolýze probíhá při teplotě místncott. ^^^í^Zl^že je to však žádoucίí, může se provádět za ^ploty zvýiše^ až na 60 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou etylénglykoo, dioxan, dimetylfomamid, etanol a - kyselina octová. V případě, kdy Rj znamená benzylovou, tritylovou, benzyloxykarbonylovou nebo p-tolleutulfonylovou skupinu, -může být taková skupina odštěpena působením kovového sodíku v kapalném amoniaky obvykle při ^plo^ od -5° do -20 °C. fyrddogenolýza se provádí také reakcí sloučeniny (a) s kovem, jako je zinek, v octové kyselině nebo alkoholu, jako je metanol.
Surová látka (a), ve které Кд znamená etoxykarbonylovou skupinu, může být vyrobena například podle následujícího reakčního schématu 1.
v němž
X ' znamená jak zdola uvedeno,
A® znamená aniontovou skupinu obsahující atom Halogenu,
Et znamená etylovou skupinu a
K^ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu.
Reakční schéma 1
Schiemannova nebo
Saridgieýerova reakce
hydrolýza
redukce kondenzace
235602.8
I
COOEt
H
sloučenina /с/ kondenzace cykližace
X
Γ\ 3 \___/
COOEt
COOEt
sloučenina /Ь/
sloučenina /a^/ r~x — N Г
COOEt
CH2CH2CI
CyklizeČní reakce · ve shora uvedeném schématu 1 [tj. sloučenina obecného vzorce (b)-----> sloučenina obecného vzorce (e1), sloučenina obecného vzorce (c)· -> sloučenina obecného vzorce (d)] se provádí násle^jícím způsobem:
Tato reakce se provádí zahřátím sloučeniny obecného vzorce (b) nebo (c) přímo nebo ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenyléter, difenyl, o-dichlorbenzen, difenyloxid, dibuttkftalát nebo v jejich směsích. Wiodnou teplotou zahřívání je teplota 140 až 260 °C. CC^izaci je také možno provádět ze přítomnosti konvenčních cyklizačn^h · činidel, jako je například · kyselina polyfosforečná, nižší alkylfosfáty, koncentrovaná kyselina sírová, fosforylchlorid nebo kysličník fosforečný.
Jestliže se používá kyselina polyfosforečná, nižší elkklpslkfssfátk nebo kysličník fosforečný, provádí se reakce obvykle v rozpouutědle, jako · je například benzen, dioxan nebo dimetyl^.^crrmam.d. Jestliže se používá kyselina sírová, reakce se provádí v rozpouMědle, jako je například anhydrid kyseliny octové nebo kyselina octová. Také cyklizační činidlo může sloužit jako rozpouštědlo·, což závisí na jeho vlastnostech· ' Jestliže se používá cyklizační činidlo, reakce se provádí ze raletivně nízkých teplot, např. při teplotách od 100 do 160 °C.
Na druhé straně může být vyrobena surová látka sloučeniny kyanovou skupinu, karbamoylovou skupinu, amidinovou skupinu - nebo následujícího reakčního schématu 2.
(a), ve . které R* znamená skupinu -C=NH, podle
OH
Reakční schéma 2
COOEt
X eliminace
R3-N I 3 V_/ /^\ r3-n !
3 \___/
EtOH
CH2CH2CI hydrolýza
conh2
COOEt a · ·Et znamenají jek shora uvedeno.
v němž X,
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které se vyrobí shora uvedenými postupy, se izolují e čistí obvyklými metodami. Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí ve volném stavu nebo-ve formě solí podle toho, jeký se vybere výchozí mettiál a podle reakčních podmínek. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky přijatelné so^i zpracováním s kyselinou nebo bází. Kyselinou mohou být různé organLcké nebo anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantorov^ tyselina lakto^onov^ kyselka - šlavelová a tyselina mmeansulfonov^
Nové 1 ,8-naftyridinové deriváty podle tohoto vynálezu, jak zde bude dále v příkladech uvedeno, meijí vyniká jící antibakteriální účinnoti a nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny mohou být používány jako léčiva při léčení nebo při prevenci bakOtriálních infekcí teplokrevných savců včetně člověka.
Dávkování sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli podle tohoto vynálezu při podávání lidem by se ííIo uprrvvt podle věku, tělesné hrnoonnoti a kondice paciente, způsobu podávánn, počtu podávání atd. Pro dospělé. je obvyklou dávkou dávka 0,1 až 7 g ze den, s výhodou dávka 0,2 až - 5 g za den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických - přípravků, které tyto látky obsahuj ve smmsi s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijateirýíi pevnými nebo kapalnými pomocnými činidly, které jsou vhodné pro orální nebo místní - (lokální) podáyánn.
Farmíceužicks přijatelná pomocná činidla jsou látky, které nereagují se sloučeninami podle - tohoto vynálezu.· Příkladem je voda, želatina, laOtóza, ěkrob, celulóza (s výhodou mikorko^taHc^ celulóza), k8rboxyyítyycceulóza, mety^e^l^H, sorbit, stearát hořečnatý, taleO, rostlinné oleje, bennylelkohol, gumy, proppyenglykol, iolyelOyleiglyOoly, - mmet^— paraben (p-hydroэχ'sslicylai metylnatý) a jiná známá oediiiiální pomocná činidla. FermBaeutickými přípravky mohou být prášky, grande, tablety, rnmsst, čípky, krémy, kapsle atd. Mohou být steгiiisvváis a/nebo mohou obsahovat delší činidla, jako jsou chrán^í, . stabilizační - nebo sm^Č^č^<^JL činidle. Dále mohou obsahovat jiné - terapeuticky cenné sloučeniny podle med^^dl^ho účelu.
Způsoby výroby nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu a Jejich farmakologické účinnosti jsou -ilusroovány níže.
Preparace 1 až 2 udávvaí způsoby výroby výchozích sloučenin.
Příklady 1 až 14 ilustrují způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí -podle tohoto vynálezu.
'Preparace 3 udává způsob výroby - sloučeniny, která je nová a je mimo rozsah tohoto vynálezu.
Příklady A až G udávaaí ^ar^^^lc^]^<^^^ické úč±ííooti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami mimo rozsah tohoto vynálezu, které jsou brány jako sloučeniny ОопПзсоoni.
Sloučeniny, které byly vyrobeny v příkladech a v -preperačních příkladech dále zde uvedených, - byly elementární analýzou, hmatovou spektroskopií, infračervenou spektrosko^í, NMR spektroskop^ a chrsmítogrгgií na tenké vrstvě.
1
Preparace 1
Výroba výchozí sloučeniny vzorce
I C2H5
COOC2H5
K 10 g.polyfosforečné kyseliny . se přidá 2,18 g dietyl-N-[6-(4-acetyl-piperázinyl)-5-fluor-2-pyridy][ -N-etyleminometylénmalonátu. Výsledná.směs se zahřívá 15 minut za míchání při 110 až 120 °C. Po ochlazení se' sirupovitý maaterál smíchá se směsí ledu a vody. Vodným 20% hydroxidem sedlým se pH roztoku upraví . na hodnotu 6. Roztok se extrahuje chl^c^i^ofom^c^m. Chloroformový extrakt se po vysušení odpaří do sucha. Ztytek se reky stalme přidáním etylacetátu. Krystaly še.oekroštalují z . étyltcétátl. Vyrobí.se J,3 g ety^i^-ecety!-1-pipéOtzinyl)-1-etyl-6-flfor-1,4-dihy0fO44fOXO-1,θ-nafSyriinn---tarbcxslátl, t. t. 195 a 197 °C.
Preparace 2
Výroba výchozí sloučeniny vzorce
CN
Etyl-N-[6-(4-tCétyl-1-pipéOézinsl)-5-flcor22-pyridsi] -αminoτneéylénkyann>ctctát (3,3 g), který je odvozen od 6-(4-tcétyl-1 -pipeotzinyl)-5-ílfoг-2-·θminopyoiiinl a . étsl-étcxsmeeylenlkřβnocectátu, se zahřívá v Dow^Lhermu A na 255 . °C. Získá . se . 2,3 g 7-(4-écétyl-1-pipéotziílnfl)-6-fllpo-1,4-di^ydof-4-oxc-1 ,8-naftsгiiin-3-ktrbofntrill. . Takto získaný nitril se bez delšího . čištění . zpracuje při 80 °C s etyljodddem . a . uhličtaneem drasen^m v dimetylfomamidu. směs se za sníženého tlaku cddiéSilljé df^_sucht. Zbytek se extrahuje chloroforaem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Chloroform se cddiétilljé..
Zlýlá pevná látka se oéklosstalljé ze etandu s chlorofomiem. Vyrobí se 2,2 g
7-(4-tcétsl-1-pipéotzinf 1) -1 -étsl-6-fllor-· 1 ,4-iihsdiOc--oc:oc1 ,8-naftyoiiin-3-ktrboon irilu, t. t. 289 až 290 °C.
Přikladl
Výroba sloučeniny 1
Étyy-1-ety1-6-fluor-1,4-iihyiof-4-fXf-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyoiiin-3-karbcxylát (3,48 g) se zahřívá spolu se 30 ml . vodného 5% hydroxidu sodného 30 minut na perní lázni. Po ochlazení se pH reakční směši up:ri^’v:í na hodnotu 7 přidáním kyseliny octové. VVsledná pevná látka se cdiiltoljé a rekryšteluje ze směši etano^ s chlorofrmem. V^ohí se 3,0 g 1-étsl-6-flucrΊ ,4-dil'yiof-4-cxOc7-(1-pipérθziInS)-1 ,8-nQftyoiiin-3-kerbcxylcvé kyseliny, t. t. 220 až 224 °C.
Příklad 2
Výroba sloučeniny 1 a jejího hydrochloridu
Sméa etyl-7-(4-8cetyl-1-piperezinyl)-1-etyl-6-fUuor-l,4-dhhydro-4-oxo-1,8-neftyridin-3-kerbo:qylátu (20 g) a vodné 20$ kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se vaří 3,5 hodiny pod zpět rým chladičem. Potom se k reakční směsi přidá 100 ml vody a 200 ml etanolu. Výsledná pevná látka se odsaje, rozpustí ve 300 ml horké vody, roztok se zpracuje s 5 g aktivního uhlí a zfiltruje se. K filtrátu se přidá 25,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí v ledové lázni. Vyrobí se '5,2 g hydrochloridu 1-etyl-ó-fuiior-l ,4-dhydru-4-uxu-7-O-pipeгazrnyl)11,8rneftyridrn-Зkktbboxyluvé kyseliny, t. t. nad 300 °C.
Hydrrchhorid (14,2 g) se rozpuutí ve 100 ml·vodného . 4% hydroxidu sodného a pH roztoku se upmeví zředěnou kyselinou octovou na 7,5. Výsledná vysrážená pevná látka se odsaje, promj se vodou a reki^staluje se ze směsi etanolu s chloroUoraem. Vyrobí se 11,7 g 1-et^yl^-^(^-^^u^<^j^-^1 ,4^^^^-4-^0-77(1-piperazinyl)^ ,8-raftyoirin-3-kar0oxyluvé kyseliny, t. t. 220 až 224 °C.
Příklad 3
Výroba sloučeniny 1
7-(4-ecety 1-1-piperazi^yD-l-e ty 1-6-fluorů ,4-dihyd^-4-^0-1,8-reftyririn-3-karbunitril (3,43 g) se za zahřátí, rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok se zahřívá na vodní lázni 15 minut a pak se vlije do směsi ledu s vodou. Vodný roztok se přidáním 10$ hydroxidu sodného upraví tak, aby měl pH 8. Pak se extrahuje chlorooomem. Extrakty se prom j vodou, vysuěí a chlorofora se od^esi-luje. Výsledný odparek se oekoystaluje z etanolu. Krrstaly se vyččstí oekIosSθaiz8CÍ ze etanolu s chlorofrmem.
Vyrobí se 3,35 g 7-(4-acetsl-1-pL.petaziOfl)-l-etsl-6ffSuor-1,4rdh^srou-4-uxou1,8-nrftyririn-3-k8rboxamiru, t..t« 282 až 283 °C.
Směs 7-(4-eceťyl-1-piρer8zinrS)-1-etsl66ffSuor-1,4rdhhyrou-4-uxo-1,8-r8ftsoirir-3kaobuxamiru (3,3 g), kyseliny octové (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se zahnutí asi na jednu třetinu svého původního objemu a pH se upraví vodným 10$ hydroxidem sodným ne hodnotu 7. VVsledná · pevná látka se udriltosje, promyje vodou a rekrystaluje ze směsi etanolu s chlutuOuL· ne. Vyrobí se 2,92 g 1-etsl-ó-fSuor-^,4rdlhsrou-4-uxo-7-(1-pLperezinrS)-ι,8-raftsoLrLr-3-kerboxylové kyseliny, t. t. 220 až 224 °C.
PPíkladí ‘
Výroba sloučeniny 1
K míchanému roztoku etsl-1-etsl-6fflUor-l,-rdhhyrou-4-uxo-7-(4-toLfSuuoacets1-1-pipeoazLnyl)-1,8-nafSyrrdrn-3-karbuxylátu (2,66 g) ve směsi chloroformu (10 ml) a metanolu (30 ml) se přidá roztok uhhičitanu draselného (4,14 g) v 60 ml vody. Směs se míchá 5 hodin za teploty míítncosi. Pak se reakční směs zneuuralizuje kyselinou octovou a extrahuje chloroOomem. Extrakt se vysuší a produkt, který je krystalický» se získá odpařením chloroformu. Surový produkt se oekry8taluje z etylacetátu. Vyrobí se 2,0 g etyl-1-etsl-6-flsortl ,4-rihydro-4-oxou--(1-piperazinyy)-^ ,8-r»ftyrr<Lrn-3-k8гbuxslátu, t. t. 150 až 151 °C. ,
Karboaxrlát (1,74 g) se zahřívá 20 minut na vodní lázni spolu s 15 ml vodného 5$ hydroxidu sodného. Po ochlazení se pH reakční směsi upraví kyselinou · octovou na 7. Výsledná pevná látka se odsaje a rekrystaluje ze směsi etanoiu a chloroformu. Vyrobí se 1,5. g 1-etyl-6-fluor-1,4-dih1dro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,9-naftyridin-3-karboxylové kysellní, ' t. t. . 220 až 224 °C.
Příklad ' 5
Výrobě·· sloučeniny 2
6-fluor-Í ,4-dihldro-4-oxo-7-(1 -p^era^híD-1 -vin1 l-1 ,9-naftirldin-3-karboxilová kyseliria (t.t. 256 až 260 °C, ййй.) .se _vyróbí z 6^^-6-^1 uor-^ddiýdro-4-oxo-7-(l-pipeгaziyy1)-l-viУ11-1,8-nάft1ridin-3-kaгboχ1lάtu stejiým postupem, jak je uvedeno v příkladu 4.
Příklad 6' ,
Výroba sloučeniny 2
5% roztok hydroxidu sodného' (30 · ml) · se přidá k 1 ,5 g 7-(4-etojýkarboxnr 1-1-piperazí^O-ó^luor-l ,4ddihldгo-4-oxo-1-víyýl-1,8-Уaftýгiďin-3-karboxýlové tyseH^. Směs se vaří 5 hodin žá míchání pod zpětrýfa chladičem. Po ochlazení se roztok upraví kyselinou octovou tak, aby jeho pH bllo _ 7. V^É^^Ledňá· vi^rážená pevná látka se odfiltruje. Vysrážená pevná látka se·rozpustí vč vodné 10% kyselině octové za zahřívání; pH roztoku se upraví na 9 roztokem amcrniakú. Výsledná vysrážená pevná látka se Óddiltг1je. Vyrobí se tak 0(98 g 6-fluor-l ^-^^0-^()-7^1 -píper^inil)-1 -vlnli-1 ,á-yeftyridin-3-karbox1lové kyséH^ t. t. 256 až 2'60 °C (ýozIcI.)
Příklad 7 . .
Výrobá sloučeni^ 1
Směs et1l-1-etyl77-(4eeto1ykaгboyyl-1-piperaziyyl)-6-fluoг-1 ,4ddíh1dro-4-oxo-1 ,8-yaft1гidin-3-karbox1lát1 ·(10' g), · 1 5% kysellp1 chlorovodíkové (50. · ml) a etanoiu (50 ml) se vaří 45 minut' pod zpětným· chladičem. · Po oddestilování etanoiu se směs ochladí. Výsledná pevná látka^ se odfiltruje, · promyje vodou a rekryspaluje чze směsi dichlo]raetčnu a etanoiu. Vyrobí se 7,5 g · ^etyí-Ý-^-étoxykerbbity1·--piperaziityl)-6-fluor-1 jé-dit^ro-é-oxo-l ,8У8ft1гidin-3-kθrbox1lové kysei1У1, t. t. 246 až 247 °C.
Roztok 1-et1l-7-(4eeto:ylkaгbtyyl-1-plpeг8ziyil)~6-:flutr-l ,4ddÍΊydro-4-oot-1,8-yaft1гidУn-3-karbto1ltv- kyšeliУ1 (7,5 g) v 75 ml vodného 10% hydroxidu sodného se vaří 3 hodin1 pod zpětíým chladítem. Směs se ochladí a její pH se upraví na 7 přidáním ^1611^1 octové.
Výsledná pevná látka se odfiltruje, pro^je vodou a rekry1 taluje ze směsi etanolu chlorooomiem. Vyrobí se 5,45 g 1-etll-6-fllorг1,4-dihydrг-4-oxoo77(17plpsгaz 1^1)-1 ,8- . 1aft1гiein-3-karbto:yltv- · kysel^^ t. 220 až 224 °C.
> ř í k 1 a d 8
Výroba sloučeni^ 1
Míchaný roztok 1-et1l-6-·f1uor-1 ,4-dih1dro-4dOoot77(44trгt1l-1-plperazilιy1)-1 ,8ιaft1гldin-3-karbtoyltv- Ι^^ΙΙ^ (1,12 g) ve 30 ·Β1 octové se nechá stát přes oc při teplotě mf8tnotti. Po odddetilování kyselic octové za sníženého· tlaku se · pH dparku upraví zředěným roztokem amoniaku na hodnotu 8 až 9. VVsledná vysráZeУá · pevná átka se oddiltruje, promyje se vodou a rek^staluje se ze sm^si etanoiu s chlt^г^t^Oora^m. 1robí se 0,6 g 1-et1l-6-fuuor-1 ,4-dlh1dro-4-oxoo77( 1-piperazinyl)-1,8-Уaftlгlely-3karbonové kyselin1 t. t. 220 až 224 °C.
Příklad 9
Výroba·sloučeniny 1
K roztoku 7-(4-benzylsxyk8abooyl-11pipρгaainokl)1-etkl-6fftoor-1 ,4-dihydr o-é-oxo-1,8-naftkrid0n-3-karbsxylsvá kyseliny (1,4 g, t. t. 232 až 234 °C) ve směsi etanolu (20 ml), vody (8 ml) a piperazinu (2 ml) se přidá 140 mg 5% paladie na uhlí. Směs se fyydrogemje při teplot za třepání pod atmoss'érsu,vsdílu. Po spotřebovánf 84 ml vodíku se směs zfiltruje, aby se odstranni katalyzátor. Filtrát se ze sníženého · tlaku odddssiluje do sucha. K odparku se přidá 16 ml vody; pH roztoku se uparavť na 7, přičemž dochází k vypadávání pevné látky. Vyrážená pevná látka se odsaje, promj se vodou a .^krystaluje se ze směsi etanolu s chlorooomiem. Vyrobí se 0,82 g ·1 -etyl-6-fltsr-1,4-dilydro-4-oxOs-7(l..pipeazinkl)-1>Q-πafkyrdd0n-Зkaarbsxylovš kyseliny, t. t. 220 ež 224 °C.
Příklad o ‘ /ýroba sloučeniny 1 1 -etyl-6-f^or-1 ^^ity^o-^-oxo-V- &-(?, /· 0-triclloreoxkkerbs]nУ)-l —pipereizlnfy]1,8-na:ftyrid0nзЗkk8rboxklová kyselina (500 mg) · se zpracovává 2 hodiny při teplotě · místnooti s 500 mg práškovaného zinku v 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se za sníženého tlaku odddssiluje do^sucha, zbytek se rozpuutí ve vodě a · získaný roztok se zneutralizujs roztokem amooiaku. Vsledná vysrážená pevná látka se odfiltruje a rekrystalme ze směsi etanol-chloroform Vyrobí se 290 mg 1-styl-6-ftsor-1,4dilУydгs-4-sχs-7-(1 -p^erazinyl)-l ,8-oaftyridin-3-karboxylsvš k/seMn^ t. t. 220 až 224 °C.
Příklad'
Výroba sloučeniny i ε jejích edičních solí s kyselinou
Směs etyl-1-s.‘ty--6-ftsor11,-dilУydrs-4-sxo-7-(4-etsxykáařooyl-1lpiperaziny0)-1 ,8-oaftyridin-3-karbsxylátt (t. t. 171 až 173 °C) (0,8 g) 10% hydroxidu sodného (6 ml) a etanolu (2 m.) se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pH roztoku upraví na 7,0 až 7,5 10% kyselinou octovou. Sraženina se odfiltruje, promyje etanolem a rekrystalizuje ze směěi dimetyiormiamidu a etanolu. Vyrobí se 0,57 g 1--styl-6-ftusr-1> 4-dlhydrs-4-^oxo-7-( b^em^l)-! ,8-oaltyrid0nзЗ-k8rbsxklsvš kyseliny, t. t. 220 až 224 °C.
Takto získaná ka;rbí^;x^^lová kyselina (0,2 g) se rozpuutí v 5% kyselině chlorovodíkové, roztok se zahnutí do sucha za sníženého tlaku. Odparek se krystalizuje z vody a vznikne hy<drochlorid karboxylové tyseliity (0,21 g) ”t. t. nad 300 °C.
Na druhé straně se zhora vyrobená volná · karboxylová, kyselina (0,2 g) .rozpučí za tepla v 7% roztoku kyseliny meeanoulloosvé. Po ochlazení se sraženina reirrstalizuje ze zředěného metanolu. Vyrobí se sůl karboxylové kyseliny s metansulfonovou kyselinou (0,22 g), t. t. nad 300 °C (rozkkl).
Volná kyselina (1,0 g) se zahřívá a rozpuutí v·etanolu a pak se k roztoku · přidá kyselina octová (1,0 ml). Po ochlazení ·směsi se vzniklé krystaly o^dd^ě^lí a rekrysalizují z síiooIu. Vyrobí se sůl karboxylové kyseliny s·kyselinou octovou (0,93·g), t. t. 228 až 229 °C.
Příkl ad 12
Výrobě hydrochloridu sloučeniny ' 3
Hydrocdorid 6-chlor-1-etyl-1,4-dilydro-4-oxo-7-(1-piperGzinyll-1 ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (t. t. nad 300 °C) se - z etdl-6-chloг-7-(4-tCoyykeгbcnyl-l-piperazinyl)-1-etyl-1>4ddiyddro-4ooxo-1 >8-naftyrUdi--4laθrbcxdlátš stejiým způsobem jako v příkladu -.
Příkl-a d ' 13
Výroba sloučeniny 2 a jejích adičních solí s kyselinou
6-fluor-1,44dihydro-44oxo--4(14piperaziny1)41-vinyl·—,84iaftdriUin-3-aaгbcxdlová kyselina (t. t. 256 až 260 °C ^охкЪ), její tydrochlorid (t. t. 290 °C (rozkl.) a její metarwulfonát (t. t. 291 až 293 °C (rozkKj se zístaají z etyl-^-^luoi'-4 4-4(4-etoxylarbooyl-1l4ipeeazinyl)-1-viIn’У-1 ,84iaftyoiUin-3-kaobcχylátš stejným způsobem jako v příkladu 11.
Příklad 14
Výroba sloučeniny 4
6-cilcr41,44diiddro-4-oxoo4-(14plperazinyУl-14iindl-1,84naftyriUin-3laarbcxylová ky seli, na (t. t. 272 až 274 °C) se získá z etyl-6-chlor-‘!,4-didydro-4-oxo-7-(4-tcodylarbC4 ^14 14piperazinjrl)414vinyl-1 ^-naftyridin-3-karboxylátu stadým způsobem jako v příkladu 11·.
Nássedujjcí preeprace 3 udává způsob výroby sloučeniny, která je mimo rozsah tohoto vynálezu a jejíž příprava nebyla dosud publikována, kvůli vyhodnocení farm ekologických úČirnootí nových 1^-naftyridinových sloučenin podle tohoto vynálezu.
Preparace 3
Výroba referenční sloučeniny vzorce
COOH
N
K roztoku 37% formalínu (12 ml) a kyseliny mravenčí (18 ml) se přidá 6,0 g 1-etyl464flucr-1,4-UiiyUrc-4-cxoc4-(14piper8ZiniУl..1 í8-iaftdriUin-3-karbcχylcvé kyseliny. Směs se zahřívá 4 hodiny ne 120 až 125 °C za mícháni Za snížíeněho tlaku se směs cddussilšje do ' sucha; pH odparku se upraví na 8 přidáním 7% vodného sodného. Roztok se extrahuje chloroforaem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odc^stloje. Krrytalický odparek se oelryltalšje ze směěi dichlometanu s etanolem. Vyrobí se 5,0 g 14etyl46-flšcr4 -1,44UiidUroc7-(4-metyУ-1-piperoziniУ)-44Cxc-1,84iaftyoiUin-3-kaobcxylcvé kyseliny, t. t. 228 až 230 °C.
Farmmakoogické účinncdi sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu jsou ukázány v příkladech A až G dále uvedených ve srovnání s antibakteriálními činidly.
Testované sloučeniny zahrnují:
Sloučenina 1
1-etýl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina 1
Metensulfonát l-etýl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 2
6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1-piperazinyl)-1-vinyl-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
JI COOH
o 1 J СУ
HN N I CH=CH2
Sloučenina 3
Hydrochlorid 6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 4
6-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-l-vinyl-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
CK JI cooh 1 II
к >
N N 1 CH=CH2
Sloučenina A
1-etyl-1,4-dihydro-4-oxoo7_(1_piperazinyl)-1,8-n8ftyridin-3-k8rboxylová kyselina (nazývaná též jako G-nesubÍstiU^c^x^t^ný i ,8-naftyridin)
Sloučenina B
7ttyl-6-fluor-1 ,4-dihydro777(47metyl-·! 7piptr8zinyl)747oxo-- jSinaftyridini^-karboi xylová kyselina
(sloučenina vyrobená v preparaci 3).
Sloučenina C o-chlor—iietii-i ,4-dihydro-4-oxo-7-(17piperezinyl)-chinoln7зЗ-eabtoзylová kyselina
(sloučenina je popsána .v japonském patentovém vykládacím spisu č. 6? 887/78).
Sloučenina D
7etyI76—fluoor7 ,47dihy^aro-4-o^c^-^7^-^( 17piperezinyl)-chnnoln7з7-erb0oxyltvá kyselina
(sloučenina je popsána v belgickém patentu č. 863 429).
Sloučenina E
1-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-i,8-naftyrldin-3-karboxylová kyselina (kyselina nelidixová) (sloučenina je popsána v US patentu č. 3 149 104)·
Sloučenina F
8-etyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido-[2,3-3 pyrimidin-6-karboxylová kyselina (kyselina pipemidová) (sloučenina je popsána v US patentu č. 3 887 557).
Sloučenina G
Sodná sůl «-(5-indanyloxykarbopyl)benzylpenicilinu (Carindacillin)·(sloučenina je popsána v US patentu č. 3 557 090).
Sloučenina H
D-a-eminobenzylpenicilin (ampicilin) (sloučenina je popsána v US patentu č. 2 985 648).
Sloučenina J
7-(D-flr-aminofenylacetamido)desacetoxycefalosporanová kyselina (Cephalexin) (sloučenina je popsána v US patentu č. 3 507 861).
Příklad A
V tabulce I jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace ^ug/ml) in vitro.
Tabulka I
Antibakteriální účinnosti in vitro na 19 kmenů bakterií
bakterie 1 1 * Sloučenina 2 3 4
grempozitivní bakterie
Staphylococcus aureus 209P JC-1 0,78 0,78 1 ,56 3,13 3,13
Stephylococcus aureus č. 50 774 0,78 0,78 3,13 6,25 6,25
Streptococcus faecalis P-2473 12,5 12,5 25 25 12,5
Streptococcus pyogenes 65A 12,5 12,5 12,5 12,5 6,25
Corynebacterium pyogenes C-21 1,56 456 1 ,56 6,25 6,25
gramnegativní bakterie
Escherichia coli NIHJ JC-2 0,2 0,2 o»i 0,78 0,2
Escherichia coli Р-5Ю1 OJ OJ 0,05 0,39 0,1
Escherichia coli P-140a 0,2 0,2 o,i 0,39 0,1
Salmonella typhimurium S-9 0,1 o,i 0,05 0,39 0,2
Salmonella enteritidis č. 1891 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2
Shigella flexneri 2 a 0,2 0,2 0,1 0,78 0,2
Shigelle flexneri 4e P-330 0,39 0,39 0,2 1 ,56 0,2
Klebsiella pneumoniae č. 13 0,2 0,2 0,1 1,56 0,39
Enterobacter cloacae P-2 540 0,2 0,2 0,1 0,78 0,2
Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima 0,39 0,39 0,2 6,25 1 ,56
Pokračování tabulky I
Bkkerie Sloučenina
1 1 ' 2 3 4
Psebdhaones aeruginosa č. 12 0,78 0,78 0,39 6,25 1 ,56
Serretie mma^ec^ IFO 3736 0,39 0,39 0,2 1 ,56 0,78
Próteus mour^ani Kono 0,2 0,2 0,1 1,56 0,2
Próteus oiiranis P-2381 0,39 0,39 0,2 3,13 0,78
grαaoohitivií bakterie A B C D E
Staptylococcus aureus 209P JC-1 25 1 ,56 0,78 0,39 100
Staphylococeus aureus č. 50 774 50 1 ,56 1 ,56 0,78 50
Strepthehccbs faecalis P-2473 > 100 12,5 6,25 3,13 > 200
Streρtococcbs pyogenes 65A 50 6,25 6,25- - - > 200
pyogenes C-21 50 1,56 1 ,56 0,78 > 200
gramn^ne^aai.vi^^í bakterie
Escherichiacoli NIHJ JC-2 6,25 0,39 0,39 0,1 '2,5
Escherichia coli P-5101 3J3 0,2 0,2 0,05 3,13
Escherichia coli P-140a 6,25 0,39 0,2 0,1 -
Seloonnlla ^p^ou^um S-9 6,25 0,2 0,2 0,05 3,13
Saloo^Ha mterrtidis č. 1891 1,56 0,1 0,2 0,05 3,13
Shigella flexneri 2a 6,25 0,39 0,39 0,1 6,25
Shigella flexneri 4a P-330 12,5 0,78 0,2 0,2 . -
Klebbiella p^ume^nse č. 13 12,5 0,39 0,78 0,2 12,5
Ennerobacter elhacar P-2540 6,25 0,39 0,2 0,1 6,25
Psebdhmanθs aeruginosa Tsuchijioa 25 . 1 ,56 3,13 0,39 200
Pseudomonas aeruginosa č. 12 25 3,13 3,13 0,78 200
Serratia aorceзeens IFO 3736 12,5 1 ,56 0,78 0,2 6,25
Próteus aohgaaii Kono 6,25 0,78 0,39 0,1 6,25
Próteus mi^e^t^bilis P-2381 25 1 ,56 0,39 0,2 -
gramoohitivií F .. G H J
Stαphtlochccus aureus 209P JC-1 12,5 0,39 0,5 1,56
Staph^ococcus aureus č. 50774 25 0,78 0,1 1,56
Str^^^ccus f^ceUs P-2473 200 50 1 ,56 200
Strepthehecbs pyhgenes 65A 200 0,2 0,025 0,78
Cosrtaebacteriua pyogenes C-21 25 3,13 1 ,56 1 ,56
grαooigativií bakterie
Escherichia coli NIHJ JC-2 . 1 ,56 6,25 6,25 12,5
Escherichia coli P-5'01 1,56 6,25 6,25 12,5
Escherichia coli P-140a . 1,56 50 200 > 200
Saloonnlla ttphimbriuo S-9 1 ,56 0,78 0,39 6,25
Saloonnlla rnieгrtidis č. 1891 1 ,56 0,78 0,2 3,13
Shigella flexneri 2a 3,13 12,5 3,13 12,5
Shigella Г^хпгг! 4e P-330 1.56 6,25 6,25 200
Klebbšella pnebmoniae č. 13 6,25 > 200 100 6,25
Enterobacter elhaear P-2540 1,56 3,13 > 200 > 200
Psebdhmonas aeruginosa Tsbchijioa 12,5 6,25 > 200 >200
Pseudomonas aeruginosa č- 12 25 50 >200 >200
Serratie aorrescens IFO 3736 3,13 3,13 25 >200
Próteus mohgaaii Kono 3,13 0,78 100 >200
Próteus oirrbbiis P-2381 3,13 0,78 3,13 12,5
235502 20
Požnámka: Čísl© v tabulce udávají minimální inhibiční koncentrace (MIC) Qig/ml).
Metoda: Chemotherepy 22(6). 1126 (1974).
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, lze vidět následující:
1. Sloučeniny 1 'až 4» zvláětě sloučeniny ·, 1 * a 2 podle tohoto vynálezu vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti na grampozitivní i gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas ©eruginosa,
2. Sloučenina A (6-nesubstituovaný 1,8-naftyridin) má mnohem horší antibakteriální účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím při srovnání se sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Příklad В (Therapeutická účinnost in vivo)
Sloučeniny 1 až 4, a sloučeniny A až J se rozpustí v deionizovené vodě nebo se suspendují v 0,2% vodném roztoku CMC. Roztoky se podávají orálně myším, které jsou infikovány testovanými organismy, ze podmínek níže popsaných. Získané střední efektivní dávky (ED^q) Jsou udány v tabulce II.
Experimentální podmínky:
Myši: myší samci (ddY), které váží asi 20 g.
Infekce: 1. Staphylococcus aureus č. 50 774« Intravenózní infekce dávkou »5 až 10 LD^ (asi 5.108 buněk/myš) bakteriální suspenze v solném roztoku.
2. Escherichia coli Р-5Ю1. Intraperitoneální infekce dávkou 5 až 10 LDg0 (asi 9.10^ buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém médiu se 4 % mucinu.
3. Pseudomonas eeruginosa č. 12. Intraperitoneální infekce dávkou 50 ež 100 (asi 5.10^ buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém médiu se 4 % mucinu.
Medikace: dvakrát, asi 5 minut po infekci a 6 hodin po infekci.
Pozorování: Staphylococcus aureus č. 50 774.......... . po 14 dnech,
Escherichia coli Р-5Ю1...............po 7 dnech,
Pseudomonas aeruginosa č. 12.............po 7 dnech.
Tabulka II
Účinnosti in vivo na systémovou infekci u myší
Sloučenina Staphylococcus aureus č. 50 774 P° Bakterie Escherichia coli P-5101 podání Ρθ Pseudomonas aeruginosa č. 12 PO
1 10 1,8 9,0
1 * 10 + 1,8+ 9,0+
2 33,4 i ,3 2,4
3 asi 90+ 6,5* 58,6+
4 asi Ю0 4,8 18,5
A >100 - > 200
В 4,8 1,2 10,6
C asi 100 asi 15 >100
Pokračování tabulky II
Sloučenina Bjkkerie
Staphylococcus Escherichia Pteliomooat
aurus č. 50 774 coli P—5101 ^r^^osa
č. 12
podání
po po po
D 21 ,9 4,7 15,5
E ; > 8oo 29,2 > 200
F 215 21 ,2 99,5
G ' 10 až 40 100 201 ,6
H · 2,2 43,5 >400
J . 12,1 22,6 >400
Poznámka: Čísla v tabulce udávají ED^ (m/W· Hodnoty ΕΗ^θ byly vypočteny metodou Behrens-Kaer^r [Arch Exp. Path. Pterm. ^2. 480 О931 ).J.
po: orální podávání + vypočteno pro volnou tortoxylovou kyselinu
Z výsledků uvedených v tabulce II lze odvodit následnici závěry:
1. Sloučeniny 1 a 1 * podle tohoto vynálezu vykazuj silné terapeutické účionooti na systémové 'infekce gramρooZtivníoi gramnoe/tivoími bakteriemi.
2. Terapeutická účinnost sloučeniny 2 podle tohoto vynálezu na infekce grtmpooZtivnfoi bakteriemi je mmnší než u sloučeniny 1 nebo 1 . Její terapeutická účinnost na infekce gramnoesaivními bakteriemi je ale lepší. Sloučenina 2 podle vynálezu je tedy zvláště užitečná pro léčení systémových infekcí způsobených Pteliomonat aeruginosa.
3. Sloučeniny 1, 1*a2 podle tohoto vynálezu vykazuj lepší terapeutické účionooti na systémové infekce gramnoeativními bakteriemi, *zvláště Pteliomonat aeruginosa, než sloučeniny A a C, sloučeniny E a F, které jsou komerčně dostupnými tsstetiolýpi antibakteriálními činidly, a sloučeniny G a H a j, což jsou komerčně dostupná antibiotika.
4. Sloučeniny 1 a 1 * podle tohoto vynálezu jsou zřetelně lepší, pokud se týká terapeutické účionooti io vivo na gramppoztivoí než sloučenina D. Sloučeniny
1, 1 ' a 2 podle tohoto vynálezu mm^ zřetelně lepší terapeutickou účinnost io vivo ne goamooeθaivní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa ve srovnání se sloučeninou D.
Příklade (Terapeutická účinnost io vivo)
Sloučeniny 1 a 2 a sloučenina D byly testovány následujícím způsobem na terapeutické účinoooti u vzestupné infekce ledvin způsobené Pteliomooat teougioosa č. 12 u rnmSí.
» V tabulce III jsou získané výsledky (ΕΟ^θ:mígkg).
ExpprimeeOální metoda:
mmSi (ddY-S), které váží 22 až 30 g, se tnoetetizljí intravenosní injekcí pentobarbettll sodného dávkou 50 m^g/kg. Malým nadpupečním řezem se infikuje močový mšclhýř
0,1 ml (zředění 1:10 000) Pseudomonas aeruginosa č. 12, který se kultivuje 20 hodin v trypto-sojvvém médiu, pomocí 0,25 ml injekce s 0,25 mm jehlou. Myším se.zabrání v přístupu k pitné vodě v době od jednoho dne před do jednoho dne po infekci. Myši se léčí dvakrát denně po dobu 3 dnů počínaje dnem infekce. Pátého dne po infekci se ledviny odeberou, aby se mohla zjistit přítomnost beateeií, přičemž se rozříznou a vloží se na King A aga^ kde se inkubují přes noc při 37 °C. Jestli-že se nenaleznou žádné bakkeri4 Je to považováno za ochranu před vzestupnou infekcí ledvin. Hodnoty EDse vypočtou probatomí (zjišťovací ana^zou.
Tabulka · III účinnost in vivo ne vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa · č, 12 u
Sloučenina Podání ED5Q (mgkg)
1 P° 2,4
2 P° 0,56
D po 16,1
Z výsledků v tabulce III lze vidět, že terapeutická účinnost sloučenin 1 a 2 podle tohoto vynálezu na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa je zřetelně lepší než u sloučeniny D.
Příklad D (Akutní toxicita)
Roztok, který obsahuje sloučeniny 1 až 4 a B až J v různých koncentracích, se podává orálně myším samcům (ddY) (4 až 8 v každé skupině) v dávce 0,1 ml na '0 g tělesné hmotnosti. Po 7 dnech se spočte počet mrtvých mSÍ· Hodnota střední lethální dávky (LD^q, mg/kg) · se počítá podle metody Behrens-Kserber. Výsledky jsou udány v tabulce IV.
Tabulka IV toxicita u myěí
Sloučenina ™50 (mg/kg)
1 > 4 000
1 ' > 4 000+
2 >4 000
3 >2 000+
4 >2 000
B 210
C >2 000
D >2 000
E 1 516 ·
F > 5 000
G >4 000
H >5 000
J 3 000
Vyppčteno pro karboxylovou kyselinu.
Z výsledků,- které jsou uvedeny v tabulce IV, lze vyvodit následující závěry·
1· Sloučeniny 1 až 4 podle tohoto vynálezu ma^í mimořádně nízkou toxicitu·
2· Sloučenina B, která je odvozena od sloučeniny 1 podle tohoto vynálezu tek, že se zavede metylová skupina do polohy 4 1-piperazinové skupiny sloučeniny 1, má ekvivalentní nebo vyšší antibakteriální účinnost než sloučeniny podle tohoto vynálezu, Jak ukazuj tabulky I β II, ale má mimořádně vysokou toxicitu.
d E (Subakuttní toxicita)
Sloučenina -1 se orálně podává Šesti myším samicím (kmene JCL-LCR), které mají průměrnou tělesnou hmoonoot 20 g, v dávce 2 g/kg jednou denně po dobu 14 dnů· Během testovaného období ee mmří tělesná hmmOnnot každé z mmSí. Patnáctý den se m^i hemat> logicky zkoumma!· Potom se měl usmrtt, zjistí se hmotnost jejich orgánů a tyto se histopatologicky zkoummaí· Byly nalezeny n^s^ledv^ující skutečnooti:
. ' . '
U skupiny, které byla podána sloučenina 1 podle tohoto vynálezu, nebyly nalezeny žádné abnoinmaity, pokud jde o tělesnou hmonnot, hemat)logické zkoumání a histopatologické x pozorování, vzhledem ke kontrolní skupině· To demoontruje vysokou bezpečnost sloučeniny 1.
Příklad F (Hladina v plasmě)
Dvěma dospělým psům (Bea age), kteří váží po 12 kg, se orálně podá tobolka, která . s obsahuje sloučeninu 1, respektive 2 v dávce 25 mg/kg spolu se 200 ml mléka· Vzorky krve se odebírsaí žilou -od - obou psů po 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 a 10 hodinách po podánn· Vzorky . se individuálně centrifuguuj, aby se oddililj plasma·
Hladina drogy se stanoví na deskách s tenkou vrstvou za použití Escherichia coli Kp jako indikačního organismu·
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce V·
Tabulka V
Hladina v plasmě
Sloučenina Doba po podání (h ) '
0,5 1 2 3 6 8 10
1 0,6 2,4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,4
2 nd nd ’,5 2,8 5,5 5,2 4,4
Poznámka: Čísla v tabulce V udávaaí hladinu v plasmě (v^u^/nl)· nd = nedetekovetelné
Z výsledků v tabulce V lze odvodit následující:
1. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu se v těle dobře adsorbují při orálním podávdrnn. Hladina těchto sloučenin v plasmě je udržována na vysoké hodnotě poměrně dlouhou dobu.
Sloučenina 1 vykazuje vyšší hladinu v plasmě než jsou hodnoty MIC (viz tabulka I) u většiny ba^terí v období od 1 do '0 hodin po . podání. Sloučenina 2 vykazuje stejnou hodnotu v plasmě v období od nejméně 2 hodin do dokonce více než . 10 hodin. po podání. Npříklad hladina v plasmě (5,9 (ug^nl) sloučeniny 1 je asi osmkrát yyěší než MIC hodnoty na Pseudomonas aeruginosa č. 12 a Staptylococcus eureus č. 50 774 a asi šedesátkrát než MIC hodnoty na Esoherichia coli Р-5Ю1.
2. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají tak vysoké hladiny v plasmě a takové en1^:ibe]^t^(^x^i.á^Lní účinnost, že při nízkém dávkování dávej nejlepší výsledky při léčení systémových infekcí způsobených různými bakteriemi.
P ř Jíklad G močí (urárární setoece)]
Moč, vylučovaná pšy z příkladu. F, byla shromažSována po dobu 24 hodin. Sloučeniny 1 a 2 ve shromážděné moči byly stanovovány stejnou metodou Jako v příkladu F. Výsledky jsou uvedeny v.tabulce Ví.
Tabulkami
Vylučování močí
Sloučenina Konnentrace Qu/ml) Regenerace (%)
1 606 40,7
2 326 29,4
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce VI, lze vidět neBlednujc!.
. Vylučoyání sloučenin 1 a 2 podle tohoto vynálezu močí je poměrně dobi_. Asi 30 až'40 % orálně podaných sloučenin se vyloučí v moči do 24 hodin po podání.
2. Hladina sloučenin 1 a 2 v moči (326 až ύθό^£0η1) je asi třináctkrát až 6 OOOkrát vyšší než hodnoty MIC (0,1 ’až 25<u&/ml) na různé baterie, které jsou uvedeny v tabulce I.
3. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu vykazuj nejlepší účinky při nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest způsobených různými ^kteriemi.
Jak je ukázáno v tabulkách I až VI, sloučeniny podle.tohoto vynálezu, zvláště sloučeniny 1, 1 ' a 2, vykazuj nejlepší terapeutické účinky na exper^nném infekce grampozitivními a grjmmígaaivními bakteriemi. Př . orálním podávání tyto sloučeniny vysokou hladinu v plasmě a v mooi po dostatečně dlouhou dobu. Navíc maaí nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné v nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest a systémových infekcí, které jsou způsobeny různými bakteriemi.
Nappoti torau jSou známé sloučeniny A a C zřetelně horší v antibakteriální účinnosti in vitro a také in vivo na grampooitivní i grampíeeeivní baterie, jak ukazuuí tabulky I a ’' II.
Sloučenina D je zřetelně horší než sloučeniny 1, 1 ' a 2 podle tohoto vynálezu v terapeutických účincích proti vzestupné infekci ledvin způsobené Pseudomonas aeruginosa.
NaCidixová kyselina (sloučenina E) a pipemidová kyselina . (sloučenina F),' což jsou kommrčně dostupná syntetická antibakkeriální činidla, a СсгОпПэсИ^п (sloučenina G), ammicdin (sloučenina H) a cepín Cexin . (sloučeinc J), což jsou kommrčně dostupná antibiotika, jsou 'zřetelně horší než sloučeniny 1, 1 ' a 2 podle tohoto vynálezu v terapeutických účincích (viz tabulka II) in vivo na gramnegCivní baCkerir, zvláště na Pseudomonas crruginosa.

Claims (4)

1. Způsob výroby 1-etyl nebo vinyl.-6-haoognn-1 ,4-dilddro-4-oxoo7-(1-iiiгrczilnУ.)-1 ^-naftyridin-J-kerboxylové kyseliny obecného vzorce I (I), v němž
X znamená atom fluoru nebo chloru a
R znamená etylovou nebo vinylovou skupinu a jejích netoxických farmaceuticky ^^^γΙ^οΙ solí,· vyznaCujcí se tím, žr se odstraní chránící skupina R. a/nebo hydrolýzuje skupina R^ ve sloučenině obecného vzorce д
0 Xs V* kj и R N Nx N 3 \___ 1 ”1
(Г , z němž
L e R| mmjí shora uvedený význam a (4 znamená karboxylovou skupinu, skupinu -COOH, kyanovou skupinu, karbamoylovou skupinu, emidinovou skupinu nebo skupinu -C=NH, R znamená alkylovou skupinu s 1. až 6 atomy uhlíku, e OR znamená etom vodíku nebo chránící skupinu, s výjimkou případu, kdy.R^ znamená karboxylovou skupinu e R. znamená atom vodíku, .
popřípadě se převede reekční produkt ne jeho ^toxické farmaceuticky přijatelné so^i.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž R, e X mmjí ýznem uvedený v bodě 1, e jejích ^toxických farmaceuticky přijatel^ch solí, vyznaCiijící г tím, že se odstraní с1г£п1с£ skupina R^ a/nrbo hydrolýzuje skupina R ve sloučenině becného vzorce £ v němž X, Rt e R mají výnnmm uvedený v bodě R a znamená kαoboxdI(Vvou supinu nebo skupinu -COOH, přičemž R má význam uvedený v bodě 1, s výjimkou případu, ' kdy I žnamená karboxylovou skupinu e R^ znamená etom vodíku, e popřípadě se převede rec^ní codukt ne jeho ietsxická fcrmaaeuticky přijatelné soli.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená atom fluoru a R^ znamená etylovou skupinu, в jejích netoxických farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupina Rj a/nebo hydrolýzuje skupina ve sloučenině obecného vzorce £, v němž X znamená atom fluoru o R1 znamená etylovou skupinu, K4 znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu -COOR, přičemž R má význam uvedený v bodě l, a má význam uvedený v bodě 1, s výjimkou případu, kdy R^ znamená karboxylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku, a popřípadě se převede reakční produkt ns jeho netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená atom fluoru a R1 znamená vinylovou skupinu, a jejích netoxických farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se odstraní chránící skupina Rj solvolýzou zahrnující hydror lýzu a/nebo se hydrolýžuje skupina R^ ve sloučenině obecného vzorce a,, v němž X znamená atom fluoru a R^ znamená vinylovou skupinu, R^ znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu -COOR, přičemž R má význam uvedený v bodě 1, a Rj je chránící skupina, která může být odstraněna solvolýzou zahrnující hydrolýzu, s výjimkou případu, kdy R^ znamená karboxylovou skupinu a Rj znamená atom vodíku, a popřípadě se převede reakční produkt na jeho netoxické farmaceuticky přijatelné soli.
CS795770A 1978-08-25 1979-08-24 Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production CS235502B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS835364A CS235545B2 (cs) 1978-08-25 1983-07-15 Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu
CS835365A CS235546B2 (cs) 1978-08-25 1983-07-15 Způsob přípravy derivátů 1-ethyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridinu

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10423578A JPS5531042A (en) 1978-08-25 1978-08-25 1,8-naphthylidine derivative and its salt
JP15793978A JPS5583785A (en) 1978-12-20 1978-12-20 6-fluoro-1,8-naphthyridine derivative and its salt
JP16209578A JPS5592385A (en) 1978-12-29 1978-12-29 1-vinyl-1,8-naphthylidine derivative and its salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235502B2 true CS235502B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=27310175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795770A CS235502B2 (en) 1978-08-25 1979-08-24 Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4359578A (cs)
EP (1) EP0009425B1 (cs)
AR (3) AR223983A1 (cs)
AU (1) AU530052B2 (cs)
CA (1) CA1168241A (cs)
CS (1) CS235502B2 (cs)
DD (1) DD145753A5 (cs)
DE (1) DE2961979D1 (cs)
DK (1) DK153552C (cs)
ES (1) ES483629A1 (cs)
FI (1) FI66379C (cs)
HU (1) HU179927B (cs)
NO (1) NO153136C (cs)
PH (1) PH14287A (cs)
PL (1) PL120114B1 (cs)
YU (4) YU42193B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
JPS57106681A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
ES8304117A1 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
JPS5925391A (ja) * 1982-07-30 1984-02-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
FR2548664B1 (fr) * 1983-07-06 1986-03-21 Provesan Sa Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
HU196987B (en) * 1986-10-15 1989-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
IL80459A (en) * 1986-10-30 1991-04-15 Abic Ltd Water-soluble adduct of norfloxacin and nicotinic acid
IE873504L (en) * 1987-01-28 1988-07-28 Harvard College Stabilized ophthalmic compositions
NZ229605A (en) * 1988-07-15 1990-07-26 Abbott Lab Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2641783B1 (fr) * 1989-01-16 1991-04-05 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
NL7101049A (cs) * 1970-01-28 1971-07-30
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5936637B2 (ja) * 1976-01-01 1984-09-05 第一製薬株式会社 ６−ニトロ−１，８−ナフチリジン誘導体
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU42614B (en) 1988-10-31
YU31985A (en) 1985-10-31
NO153136B (no) 1985-10-14
DK153552B (da) 1988-07-25
EP0009425B1 (en) 1982-01-27
PL120114B1 (en) 1982-02-27
AR223983A1 (es) 1981-10-15
US4359578A (en) 1982-11-16
DE2961979D1 (en) 1982-03-11
AR227529A1 (es) 1982-11-15
YU42193B (en) 1988-06-30
DD145753A5 (de) 1981-01-07
AR225195A1 (es) 1982-02-26
EP0009425A1 (en) 1980-04-02
FI792645A (fi) 1980-02-26
PL217926A1 (cs) 1980-06-16
NO153136C (no) 1986-01-22
YU203279A (en) 1985-10-31
ES483629A1 (es) 1980-09-01
FI66379C (fi) 1984-10-10
PH14287A (en) 1981-05-04
YU42615B (en) 1988-10-31
YU31785A (en) 1985-10-31
HU179927B (en) 1983-01-28
FI66379B (fi) 1984-06-29
NO792760L (no) 1980-02-26
US4352803A (en) 1982-10-05
YU42637B (en) 1988-10-31
YU31885A (en) 1985-10-31
AU530052B2 (en) 1983-06-30
CA1168241A (en) 1984-05-29
AU5004979A (en) 1980-02-28
DK153552C (da) 1988-12-05
DK355679A (da) 1980-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235502B2 (en) Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production
FI87457C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat
HU198198B (en) Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
US4496566A (en) Naphthyridine derivatives
JP2991382B2 (ja) 縮合三環式化合物およびその塩
JPS60126284A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
HU191537B (en) Process for producing quinazolinone derivatives of activity against coccidiosis and pharmaceutical compositions containing them as active agents
WO2000077003A1 (fr) Composes de pyrrolopyridazine optiquement actifs
US3549631A (en) 3,6 - disubstituted - pyrido(3,2-e) - triazines and 3,6 - disubstituted - 1,2 - dihydropyrido(3,2-e)-triazines
US4720495A (en) Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection
JPS6246523B2 (cs)
CZ282257B6 (cs) Nové deriváty 1,8-benzonaftyridinu, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující
CA2450122C (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
SU1029829A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей
NO853607L (no) 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboks ylsyre med antibakteriell aktivitet og fremgangsm¨te for f remstilling derav.
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
JPH037674B2 (cs)
TW321650B (cs)
KR830000325B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
KR830000337B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
AU2002327182A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
KR830000336B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
JP2621204B2 (ja) 抗菌化合物