CS235545B2 - Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových naftyridinových derivátů s vysokou antibakteriál· ní účinností obecného vzorce I

			O
			Jí COOR2
	Γ~\ s	A? JI	xlJI
	HN N-^	N	7
			R1
kde	znamená
X	atom fluoru nebo chloru,
K1	etylovou nebo vinylovou skupinu a
«2	atom vodíku nebo alkylovou skupinu s	1 ež	6 atomy uhlíku

a jejich netoxických, farmaceuticky vhodných Solí.

(I),

Soli naftyridinových sloučenin obecného vzorce se vyrábějí z naftyridinových sloučenin obecného vzorce I a kyselin nebo zásad. Kyselinami mohou být různé anorganické a organické kyseliny. Příklady vhodných(kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, laktobionová kyselina a metansulfonová kyselina. Zásadami mohou být jakékoliv anorganické nebo organické zásady, které jsou sdopné vytvářet soli s karboxylovou skupinou sloučeniny obecného vzorce I. Příklady vhodných zásad jsou hydroxidy kovů, jeko je hydroxid sodný nebo draselný, a uhličitany kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný.

Zvláště výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy nebo metansulfonáty. ,,

Za určitých podmínek mohou naftyridinové soli obecného vzorce I vytvářet hydráty. Rovněž tyto hydráty jsou zahrnuty pod pojmem naftyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.

Typické příklady nových sloučenin podle tohoto vynálezu s jejich strukturními vzorci jsou udány níže;

1-etyl-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 1) vzorce

O F, ^:r?Y'

COOH a její netoxické farmaceuticky vhodné solí.

Btyl-1-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylát

a jeho netocixké farmaceuticky vhodné soli.

6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l-viny1-1 ,8-naftyridin-3-kBrboxylová kyselina (sloučenina 2) vzorce

O F .COOH

CH-CH₂

a její netoxické farmaceuticky vhodné soli.

Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-viny1-1,8-neftyridin-5-karboxylát (etylester sloučeniny 2) vzorce ^^Frťr^C00C2HS

CH-CH₂ a jeho netoxické farmaceuticky vhodné soli.

ι 3 23?545 ó-chlor-1 -etyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyU-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 3) vzorce

HN N N N

C,H

2ⁿ5 a její netoxické farmaceuticky vhodné soli a

6-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-!-viny1-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 4) vzorce ' O

CK -- X „COOH

Á

HN_N N ch=ch₂ a její netoxické farmaceuticky přijatelné soli.

Z naftyridinových sloučenin podle tohoto vynálezu je sloučenina 1 a její soli nejcennějším antibakteriálním činidlem. Jak je zde dále v tabulkách 1 a VI níže uvedeno, sloučenina 1 a její soli vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti v testech in vitro i testech in vivo na grampozitivní a gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginose. Jelikož jejich toxicita je extrémně nízká, jsou užitečné pro léčení pejen infekcí močového traktu, které jsou způsobovány různými grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, ale také při léčení systémových infekcí způsobených těmito bakteriemi.

Vedle sloučeniny 1 a jejich solí jsou cennými entibakteriálními činidly také sloučenina 2 a její soli. Nižší alkylestery sloučenin 1 a 2 mají dosti vysokou antibakteriální účinnosti in vivo. Tyto estery jsou užitečné nejen jako antibakteriální činidla, ale také jako meziprodukty při syntéze sloučenin 1 a 2.

US patent č. 4 017 622 popisuje piperazinové deriváty obecného vzoroe

a jejich soli, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle tohoto vynálezu. Ve shora uvedeném vzorci h’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, '

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo vinylovou skupinu a

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jak je jasně vidět ze shora uvedeného vzorce, 1,8-naftyridinové deriváty popsané v US patentu č. 4 017 622 nemají v poloze 6 neftyridinového jádře žádný substituent.

Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak je udáno níže v tabulce I a II, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mejí mnohem lepší antibakteriální účinnost na gramne235545 gativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa a také proti grempozitivním bakteriím než mají 1,8 naftyridinové deriváty objevené ve shora uvedeném US petentu.

Japonský patentový vykládací spis č. 83 590/77 (jehož souhrn je popsán v Central Patent Index publikovaném Derwent Publication Ltd., pod č. 60 389Y/34) popisuje 6-nitro-1 ,8-naftyridinové deriváty obecného vzorce

v němž

-N/R/R'/ je členem skupiny, která sestává ze skupiny aminové, substituované anilinové, alkylaminové, cykloalkylaminové, dialkylaminoalkyleminové, hydroxyalkylaminové, dialkylaminové, alkylalylaminové, alkylcykloalkylaminové, dihydroxyalkylaminové, pyrrolidonové, piperidinové, morfolinové a piperazinové, přičemž

Kj e Rg znamenají nižší alkylovou skupinu.

Japonská publikace však pouze uvádí, že tyto sloučeniny mají antitrlchomonální účinnost. Netýká se tedy antibakteriálních činidel, jichž se týká tento vynélez.

V souhrnu v Proceedings of the 98 th Annual Meeting of Pharmaceutical Society of

Japan, str. 233 (publikováni 1Ό. března 1978) se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce

v němž

R, znamená etylovou skupinu nebo jí odpovídající skupinu.

R₂ zněměná atom vodíku, a Rj znamenají skupinu typu elektron-akceptoru a

R^ znamená skupinu typu elektron-donoru, mají silnou účinnost.

V této publikaci se konstatuje, že u sloučenin shore uvedeného obecného vzorce, v němž Rj a R- znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená piperazinovou nebo substituovanou piperazinovou skulinu, byl studován vzájemný vztah mezi jejich strukturemi a účinnostmi a že u sloučenin obecného vzorce, ve kterém R₁ zněměná etylovou skupinu,

I<₂ znamená atom vodíku, R^ a R^ znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená piperazinovou skupinu, bylo nalezeno, že vykazují silnější antibakteriální účinnosti než kyselina nalidixová.

US patent č. 4 i 46 719, který odpovídá belgickému patentu 863 429, popisuje chinolinové deriváty následujícího vzorce (o té.to sloučenina se mluví jako o sloučenině D)

COOH

23554?

Japonský patentový vykládací spis 6. 65 887/78 (jehož souhrn je popsán v Der.

436 A/29/ popisuje chinolinový derivát vzorce (o této sloučenině se dále mluví jako o sloučenině C)

Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak udávají dále tabulky II a III, že sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají mnohem lepší antibakteriální účinnosti proti gramnegativním bakteriím včetně Pseudomonas aeruginose než chinolinové deriváty, jako jsou sloučeniny C a D.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli sloučenina obecného vzorce II se vyrábějí tak, že se nechává reagovat

Y atom halogenu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu, etylsulfonylovou skupinu, metylsulfonyloxyskupinu, etylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu,

R| karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

-COOR, nebo skupinu R^' přičemž R^' znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce

-C=NH

I

0-R

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R, a X mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

R,-N NH (III), kde znamená

Rj atom vodíku nebo chránící skupinu.

Výsledná sloučenina v poloze 3 se šubtituentem R^ ve významu skupiny R^' se podrobí hydrolýze. Z výsledné sloučeniny, ve které R-j znamená chránící skupinu, se teto chránicí skupina odštěpí. Popřípadě se získaná sloučenina převádí na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.

Reakce v poloze 7 1,8-naftyridinového jádra se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce II a III v rozpouštědle, popřípadě v zatavené reakční nádobě. Tato reakce se s výhodou provádí za přítomnosti zásady, které slouží jeko akceptor kyseliny. Takovou zásadou

23o545 č

je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamin, pyridin nebo pikolin. Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se obvykle používají ve stechiometrických množstvích. Sloučenina obecného vzorce II se může používat v nabtytku, aby sloužila jako akceptor kyseliny.

Sloučenina obecného vzorce II se může používat ve formě hydrátu nebo ve formě ediční soli s kyselinou, jako například ve formě hydrochloridu. Výhodnou reakční teplotou Je teplota v rozmezí od 20 do 150 °C.

Rozpouštědla, která se používají v této reakci, vybírají podle vlastnosti použitých výchozích materiálů. Příklady rozpouštědel jsou alifatická alkoholy, jako je například etanol nebo propenol, aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, halogenalkany, jako je například dichloreten nebo chloroform, etery,jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo difenyleter, acetonitril, dimetylsulfoxid, dimetylformamid a voda. Rozppuštědls se mohou používat bu5 samotná nebo ve vzájemných kombinacích.

Výsledné sloučenina v poloze 3 se substituentem R^ ve významu skupiny, R^' se dále podrobuje hydrolýze a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde Rj zněměná chránící skupinujse podrobuje reekci, při které dochází k odStšpení chránící skupiny (například solvolýze nebo hydrogenolýze) za získání žádané sloučeniny.

Hydrolyžační reakce skupiny R^' se provádí uváděním do styku získané sloučeniny s vodou; obecně se tato reakce k urychlení provádí v přítomnosti katalyzátoru, například kyseliny nebo zásady. Jakožto příklady kyselin se uvádějí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina a organické kyseliny, jako kyselina octová, trifluoroctové, mravenčí a toluensulfonová kyselina. Jakožto příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a kovů alkalických zemin, jako hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný a octan sočný.

Hydrolyžační reakce se také může provádět přímo zahříváním vzniklé sloučeniny v přítomnosti shora uvedené kyseliny a pak přidáním vody. Rozpouštědlem je zpravidla voda, avšak v závislosti na vlastnostech vzniklé sloučeniny se může spolu s vodou používat organické rozpouStšdlo, jako například etanol, dioxan, etylenglykoldimetyleter, benzen nfebo octová kyselina. Reakční teplota má být zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °c.

V připadá, kdy Rj ve vzniklá sloučenině znamená chránící skupinu, se taková chránící skupina odstraňuje solvolýzou, včetně hydrolýzy nebo například hydrogenolýzou.

Chrániči skupina symbolu Rj je skupina, která se může odštěpit solvolýzou včetně hydrolýzy nebo hydrogenolýzy.

Jekožto zvláštní příklady chrániči skupiny symbolu R^, která se může odstranit solvolýzou, se uvádějí acylové skupiny, jako jsou například skupina formylová, acetylová, trifluoracetylové, benzyloxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, etoxykarbonylová a beta-(p-toluensulfonyl)etoxykarbonylová skupina, arylsulfenylové skupina, jako je například o-nitrofenylsulfenylová skupina, tri/nižší/alkylsilylové skupiny, jako je trimetylailylová skupina, metylové skupiny substituované fenylovou skupinou, jako je tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo difenylfosflnylová skupina.

Specifickými příkldy skupiny symbolu Rj které se mohou odstranit hydrogenolýzou, jsou arylsulfonylové skupiny, jako je p-toluensulfonylová skupina, metylové skupiny substituované fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinou, jako je benzylové skupina, tritylová skupina nebo benzyloxymetylóvá skupina, acylové skupiny, jako je benzyloxy7 karbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, beta,beta,beta-trichloretoxykarbonylové skupina nebo beta-jodetoxykarbonylová skupina.

Jestliže symbol Rj znamená solvolyticky odštěpitelnou skupinu, provádí se odstranění takové chránící skupiny solvolýzou vzniklé sloučeniny včetně hydrolýzy vzniklé sloučeniny. Tato solvolytické reakce, zahrnující hydrolýzu, se provádí uváděním do styku vzniklé sloučeniny s rozpouětědlem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru, jako je kyselina nebo zásada. Jakožto příklady anorganických kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina jako příklady organických kyselin se uvádějí kyselina octová, trifluorootová, mravenčí a toluensulfonová kyselina.

Jako příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako jsou hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitan sodný a uhličitan draselný a octan sodný. Jako rozpouštědla se příkladně používá vody, avěak v závislosti na vlastnostech vznikající sloučeniny se může používat rozpouštědel, jako je tanol, dioxan, etylenglykoldimetyleter, benzen, octová kyselina nebo jejich směsi s vodou. Reakční teplota je zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °C.

Jestliže je skupinou obecného vzorce R^ skupina odstranitelná redukcí, může se chránicí skupina odstraňovat hydrogendlýzou. Podmínky hydrogenolytické redukce se mají volit v závislosti na vlastnostech chránicí skupiny symbolu R^. Obecně se reakce provádí tímto způsobem:

Při hydrogenolytické redukci se vzniklá sloučenina zpracovává proudem vodíku v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je platina, paladium, Raneyův nikl nebo podobný kov. Katalytická hydrogenace se provádí při teplotě místnosti. Popřípadě se však může provádět při zvýšené teplotě až do 60 °C. Vhodnými rozpouštědly pro. tuto reakci jsou etylenglykol, dioxan, dimetylformamid, etanol a kyselina octová. Jestliže symbol R^ znamená benzylovou skupinu, tritylovou skupinu benzyloxykarbonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu, což je skupina odštěpitelná kovovým sodíkem v kapalném amoniaku, provádí se odštěpení při teplotě -50 až -20 °C. Hydrogenolýza se také může provádět reekcí vzniklé sloučeniny s kovem, jako například se zinkem v kyselině octové nebo v alkoholu, například v metanolu.

Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může qapříklad připravit podle tohoto reakčního schématu:

aminace vXXc,-

23554?

(sloučenina a₂) kde zněměná

Bt etylovou skupinu a

A® aniont obsahující halogenový stom a

X o Ϊ mají shora uvedený význam.

Cyklizační reakce ve shora uvedeném reakčním sledu (to znamená převádění sloučeniny c, na sloučeninu d. se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce c, přímo nebo ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenyleter, difenyl, o-dichlorbenzen, difenyloxid nebo dibutylftalát nebo v jejich směsích. Vhodnou teplotou zahřívání je 140 až 260 °C. Cyklizaci je také možno provádět v přítomnosti konvenčních cyklizačních činidel, jako je například kyselina polyfosfořečná, nižší elkylpolyfosfáty, koncentrovaná kyselina sírová, fosforylchlorid nebo oxid fosforečný.

Jestliže se používá kyseliny polyfosforečné, nižších alkylpolyfosfátů nebo oxidu fosforečného, provádí se reakce obvykle v rozpouštědlech, jako je například benzen, dioxan nebo dlmetylformamid. Jestliže se používá kyseliny sírové, provádí se reakce v rozpouštědle, jako je například anhydrid kyseliny octové nebo kyselina, octová. Také cyklizační činidlo může sloužit jako rozpouštědlo, což závisí na jeho vlastnostech. Jestliže se používá cyklizačního činidle, provádí se reakce za poměrně nízkých teplot, například při teplotě 100 až 160 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, které se připraví způsobem podle vynálezu, se izolují a čistí obvyklými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ve volném stavu nebo ve formě solí podle zvolené výchozí látky a podle reakčních podmínek. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné netoxické soli zpracováním kyselinou nebo zásadou. Jakožto kyselin se může používat různých organických nebo anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina laktobionová, kyselina šíavelová a kyselina metansulfonová.

Způsobem podle vynálezu připravené deriváty 1,8-naftyridinu, jak bude v příkladech podrobně doloženo, mají vynikající antibakteriální účinnost a nízkou toxicitu. Může se jich používat jakožto léčiv při léčení nebo při prevenci bakteriálních infekcí teplokrevných savců včetně lidí.

23554>

Dávkování sloučenin obecného vzoroe I nebo jejich solí při podávání lidem se upravuje podle věku, tělesné hmotnosti a podle stavu pacienta, podle způsobu podávání, počtu dávek a podle podobných faktorů. Pro dospělé je obvyklou dávkou dávka 0,1 až 7 g/den s výhodou je dávka 0,2 až 5 g/den.

Sloučenin obecného vzorce I se může používat jakožto léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto látky obsahují ve směsi s organickými nebo anorganickými farmaceuticky vhodnými pevnými nebo kapalnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro orální nebo místní (lokální) podávání.

Farmaceuticky vhodné pomocné látky jsou látky, které nereegují se sloučeninami obecného vzorce I. Jakožto příklady se uvádějí voda, želatina, laktóza, Škrob, celulóza ( s výhodou mikrokrystelické celulóza), karboxymetyleelulóza, metylcelulózo, soxbit, steorát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkohol, gumy, propylenglykol, polyalkylenglykoly, metylparaben (p-hydroxysalicylan metylnatý) a jiné známé medicinální pomocné látky. Farmaceutickými přípravky mohou být práSky, granule, tablety, masti, čípky, krémy, kapsle a podobné formy. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat dalěí činidla, jako jsou chránící, stabilizační nebo smáčecí činidla. Dále mohou obsahovat jiné terapeuticky cenné sloučeniny podle medicinálního účelu.

Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a jejich farmokologická účinnost jsou objasněny v následujících příkladech praktického provedení.

Příprava 1 objasňuje způsob přípravy výchozí sloučeniny. Příklady 1 až 12 objasňují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X a jejich solí způsobem podle vynálezu. Příprava 2 objasňuje způsob výroby nové sloučeniny, která věak nespadá do rozsahu vynálezu.

Příklady A až G udávají farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených způsobem podle vynálezu, ve srovnání se sloučeninami nespadajícími do rozsahu vynálezu, které se uvádějí jako sloučeniny kontrolní.

Sloučeniny, které byly připraveny podle následujících příkladů, byly identifikovány elementání enalýzou, hmotovou spektroskopií, infračervenou spektroskopií, nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a chromatografií na tenké vrstvě.

Příprava 1

Příprava výchozí látky vzorce

Směs 1-etyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1 ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (3,25 g) a fosforylchloridu (30 ml) se vaří po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Nadbytek fosforylchloridu se odstraní oddestilováním. Ke zbytku se za míchání přidá 30 g směsi ledu a vody. Směs se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Vypadlá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z acetonitrilu. Tak se získá 3,2 g 7-chlor-l-etyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-'naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 265 až 267 °C.

Přikladl

Způsob přípravy sloučeniny 1

K míchané směsi bezvodého piperazinu (7,96 g) a acetonitrilu (200 ml), která se udržuje na teplote 70 °C, se přidá horký roztok 7-chlor-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftytidin-3-karboxylové kyseliny (5,0 g) ve 200 ml acetonitrilu. Reakční teplota se udržuje na 70 °C po dobu jedné hodiny za míchání. Po oddestilováni acetonitrilu se k odparku přidá 150 ml vodné 3% kyseliny octové. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje do sucha. K odparku se přidá 100 ml vody a 10 ml vodného 28% amoniaku. Smšs se zahřívá po dobu několika minut, potom se ochladí v ledové lázni. Vypadlá pevné látka se odsaje, promyje se vodou a překrystaluje se ze srnSei etanolu a chloroformu. Vyrobí se 5,4 g 1-ety1-6-fluoř-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplote tání 220 až 224 °C.

Příklad 2

Způsob přípravy etylesteru sloučeniny 1

Roztok etyl-1-etyl-7-etansulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu (1,0 g) a bezvodého piperazinu (0,6 g) v 60 ral acetonitrilu se vaří pod zpštným chladičem po dobu jedné hodiny. Smšs ae za sníženého tlaku odpaří k suchu. Odparek se překrystaluje z etylacetátu. Odsátá pevná látka se překrystaluje znova z etylecetátu; tak se připraví 0,63 g etyl-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 150 až 151 °C.

P ř í‘k 1 a d 3 až 10

Stejným způsobem jako podle příkladu 1 se připraví tyto sloučeniny:

Ó f

”l

Příklad	Sloučenina	X	R1	A	Teplota tání (°C)
3	hydrochlorid sloučeniny 1	F	-c2b5	HC1	nad 300
4	metansulfonét sloučeniny 1	F	-c2h3	CH3SO3H	nad 300 (za rozkladu) -
5	acetát sloučeniny 1	F	-C2H5	CHjCOOH	228 až 229
6	sloučenina 2	F	-ch=ch2		256 až 260 (za rozkladu)
7	hydrochlorid sloučeniny 2	F	-ch=ch2	HC1	290 (za rozkladu)
8	raetanaulfonát sloučeniny 2	F	-ch=ch2	ch3so3h	291 až 293 (ze rozkladu) .
9	hydrochlorid sloučeniny 3	Cl	-c2h5	HC1	nad 300
10	sloučenina 4	Cl	-ch=ch2		272 až 274

Příklad 11 a 12

Stejným způsobem jako podle příkladu 2 se připraví tyto sloučeniny:

O

coon₂

HN N r

Příklad	Sloučenina	R1	R2	Teplota tání
11	propylester sloučeniny 1	-c2h5	-CH2CH2CH3	133 až 135
12	butylester sloučeniny 1	-C2H5	-CH2(CH2)2CH3	119 až 120

Příprava 2

Popisuje se způsob přípravy sloučeniny, která nespadá pod obecný vzorec I a jejíž příprava dosud nebyla zveřejněna, pro vyhodnocení fermakologických účinnosti nových 1,8naftyridinových sloučenin, připravených způsobe podle vynálezu.

Do roztoku 37% formalinu (12 ml) a kyseliny mravenčí (18 ml) se přidá 6,0 g 1-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny. Směs s.e udržuje po dobu 4 hodin na teplotě 120 ež 125 °C za míchání. Ze sníženého tlaku se směs odpaří do sucha. Hodnota pH odparku se upraví na 8 přidáním 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuěí a rozpouštědlo se oddestiluje. Krystalický odparek se překrystaluje ze směsi dichlórmetánu s etanolem.

Tak se získá 5,0 g 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 228 až 230 °C.

Farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených podle vynálezu, jsou doloženy v příkladech A až G ve srovnání se známými antibakteriálními látkami. Zkouší se tyto sloučeniny:

Sloučenina 1

1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina

23>>4i

Sloučenin!.

i-etyl-ó-íluer-1,4-dihydrc-4-oxo~7-(1 -piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-kerboxylové kyselina ve formě rcetensulřonátu

O

F^ K. COOH

CH.jSO.jH c₂h₅

Sloučenině. 2

6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-/1 -piperazinyD-1 -vinyl-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina

O f JI ,cooh í

HlTW_N ch=ch₂

Sloučenina 3

6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro~4-oxo-7v(1-piperezinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina ve formě hydrochloridu

Sloučenina 4

6-chlor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l-vinyl-1,8-naftyridin-3-karboxylová ky· selina

Sloučenina A

1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (nazývaná též v poloze 6 nesubstituovaný 1,8-naftyridin) (podle US patentu č. 4 017 622)

COOH ^c2^h5

Sloučenina Β

-etyl-ó-fluor- i ,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperezinyl)-4-oxo-1 ,8-maftyridin-3-karboxylová kyselina

COOH (Sloučenina získaná způsobem popsaným v příprava 2).

Sloučenina C

6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)chinolin-3-ktrboxylová kyselina O

Cl . X ,COOH

-r' íf

HPJ^/ '

I c₂h₅ (Sloučenina je popsána v japonském vykládacím patentovém spise č. 6> 887/78).

Sloučenina D

-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)ehinolin-3-karboxylová kyselina

COOH (Sloučenina je popsána v belgickém patentu č.

Sloučenina E

863 429).

1-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (kyselina nalidixová) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 149 1C4).

Sloučenina F

8-etyl-p,8-dihydrO-o-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido 2,3-d pyrimidin-6-karboxylová kyselina (kyselina pipemidová) (Sloučenina, je popsána v US patentu č. 3 887 jj7).

Sloučenina G

Sodné sůl alfa-(o-inóanyloxykorbonyl)benzylpenicilinu/Carindacillin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 557 090),

Sloučenina H

D-alfa-aminobenzylpenicilin (ampicilin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 2 98> 648).

Sloučenina J

7-(D-elfe-eminofenylecetamido)desacetoxycefalosporanová kyselino/CephBlexin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 507 861).

Příklad A

V tabulce I jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace Qug/ml) in vitro.

Poznámka k tabulce: čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentrace (T'IC) Qug/nl). Metoda: chemotherepy 22/6/, 1126 (1974).

Tabulka I

Antibakteriální účinnosti in vitro ne 19 kmenů bakterií

Bakterie Sloučenině

	1 1 '	2	3	4
grampozitivní bakterie
Staphylococcus aureus 209P JC-1	0,78	0,78	1 ,56	3,13	3,13
Staphylococcus aureus č. 50 774	0,78	0,78	3,13	6,25	6,25
Streptococcus faecalis P-2473	12,5	12,5	25	25	12,5
Streptococcus pyogenes 65A	12,5	’2,5	’2,5	’2,5	6,25
Corynebacterium pyogenes C—21	1 ,56	1 ,56	1 ,56	6,25	6,25
gramnegativní bakterie
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,2	0,2	0,1	0,78	0,2
Escherichia coli P-5101	0,1	o,’	0,05	0,39	0,1
Escherichia coli P-140a	0,2	0,2	0,1	0,39	o,’
Salmonella typhimuriura S-9	0,1	0,1	0,05	0,39	0,2
Salmonella enteritidis č. 1891	0,1	0,1	0,05	0,39	0,2
Shigella flexneri 2e	0,2	0,2	0,1	0,78	0,2
Shigella flexneri 4a P-330	0,39	0,39	0,2	1 ,56	0,2
Klebsiella pneumoniae č. 13	0,2	0,2	0,1	1 ,56	0,39
Enterobecter cloacae P-2?40	0,2	0,2	0,1	0,78	0,2
Pseudomonas aeruginose Tsuchijima	0,39	0,39	0,2	6,25	1 ,56
Pseudomonas aeruginosa č. 12	0,78	0,78	0,39	6,25	1 ,56
Serratia marcescens IFO 3736	0,39	0,39	0,2	1 ,56	0,78
Próteus morganii Kono	0,2	0,2	0,1	1,56	0,2
Próteus mirabilis P-2381	0,39	0,39	0,2	3,13	0,78
	A	B	C	D	E
grempozitivní bakterie
Staphylococcus eureus 209P JC-1	2?	1 ,56	0,78	0,39	1 00
Staphylococcus aureus č. 50 774	50	1 ,?6	1 ,56	0,78	50
Streptococcus faecalis P-2473	>100	12,?	6,25	3,13	>20C
Streptococcus pyogenes 65A	50	6 ,25	6,2?	-	>2CC
Corynebacterium pyogenes C-21	50	1 , ?6	1 ,56	0,78	>200
gramnegativní bakterie
Echerichia coli NIHJ JC-2	6,25	0,39	C ,35	0,1	12,.
Escherichia coli P—5101	3,13	0,2	0,2	0, Gj	3,
Escherichia coli P-140a	G, 25	0,39	0,2	0,1	-

5

Bakterie	Sloučenina
A	D	c	Ώ	E
Salmonella typhimurluir S-9	6,25	0,2	0,2	0,05	3,13
Salmonella eneteritidis č. 139'	1 ,56	0,1	0,2	0,05	3,13
Shigella flexneri 2a	6,25	0,39	0,39	0,1	6,25
Shigella flexneri 4e P-330	12,5	0,78	0,2	0,2	-
Klebsiella pneuraoniae č. 13	12,5	0,39	0,78	0,2	12,5
Enterobocter cloacae P-2540	6,25	0,39	0,2	0,1	6,25
Pseudorsnas aeruginosa Tsuchijima	25	1 ,56	3,13	0,39	200
Pseudomonas eeruginosa č. 12	25	3,13	3,13	0,78	200
Serrotia rasrceseens IFO 3736	12,5	1,56	0,78	0,2	6,25
Próteus morganii Kono	6,25	0,78	0,39	0,1	6,25
Próteus mirabilis P-2381	25	1 ,56	0,39	0.2	-
grampozitivní bakterie '	F.	O		H	J
Staphylococcus aureus 209P JC-1	12,5	0,39		0,05	1 ,56
Stophylococcus aureus č. 50774	25	0,78		0,1	1 ,56
Streptococcus faecalis P-2473	200	50		1 ,56	200
Streptococcus pyogenes 65 A	200	0,2		0,025	0,78
Corynebacterium pyogenes G—21	25	3,13		1 ,56	1 ,56
gramnegativní bakterie
Escherichia eoli NIHJ JC-2	1 ,56	6,25		6,25	12,5
Escherichie coli P-5101	1 ,56	6,25		6,25	12,5
Escherichia coli P-140a	1,56 .	50		200	>200
Salmonella typhimurium S-9	1 ,56	0,78		0,39	6,25
Salmonella enteritidis č. 1891	1 ,56	0,78		0,2	3,13
Shigella flexneri 2a	3,13	’2,5		3,13	12,5
Shigella flexneri 4a P-330	1 ,56	6,25		6,25	200
Klebsiella pneumoniae č. 13	6,25	>200		ioo	6,25
Enterobacter cloacae P-2540	1,56	3,13	>200	>200
Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima	12,5	6,25	>200	>200
Pseudomonas aeruginosa č. 12	25	50	>200	>200
Serratia marcescens IFO 3730	3,13	3,13		25	>200
Próteus morganii Kono	3,13	0,78		100	>200
Próteus mirabilis P-2381	3,13	0,78		3,13	'2,5

Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, vyplývá:

1, Sloučeniny 1 až 4, zvláStě sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti ne grampozitivní i na gramnegativní bakterie, včetně Pseudomonss eeruginosa.

2. Sloučenina A (v poloze ó nesubstituovaný 1,8-naftyridin) má mnohem hdrší antibskteriální účinnost proti grampozitivním a gremnegstivním bakteriím ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu.

235?4? 16

Příklad Β

Terapeutická účinnost in vivo

Sloučeniny 1 bž 4, etylester sloučeniny l a sloučeniny A ež J se rozpustí v deionizo vsné vodě nebo se suspendují v 0,2% vodném roztoku CMC. Roztoky se podávají orálně mySím, které jsou infikovány testovanými organismy, za podmínek níže popsaných. Získané střední účinné dávky (ED-θ) jsou udány v tabulce II.

Experimentální podmínky:

I,'yši: myší semci (ddY), o hmotnosti přibližně 20 g

Infekce: 1. Staphylococcus aureus č. 50 774. Intravenózní infekce dávkou 5 eí 10 IíD^q (přibližně 5.10⁸ buněk/myš) bakteriální suspenze v solném roztoku.

2. Escherichia coli P-5101. Intraperitoneální infekce dávkou 5 až 10 Ιιϋ^θ (přibližně 9.10^Ď buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém mediu se 4 % mucinu.

3. Pseudomonas aeruginosa č. 12. Intraperitoneální infekce dávkou 50 až 100 LDjq (přibližně 5.10^ buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém médiu se % mucinu.

lledikace: dvakrát, přibližně 5 minut po infekci a 6 hodin po infekci

Pozorování:

Stephylococcus aureus č. 50 774 po 14 dnech Escherichia coli P-5101 po 7 dnech

Pseudomonas aeruginosa č. 12 po 7 dnech

Poznámka k následující tabulce: Čísla v tabulce udávají ED^₀ (mg/kg) « Hodnoty ED^q byly vypočteny metodou Behrens-Kaerber Arch. Exp. Path. Pharm. 162. 480 (193D po = orální podání vypočteno pro volnou karboxylovou kyselinu

Tabulka II

Účinnost in vivo na systémovou infekci u myší

Sloučenina Bakterie

Staphylococcus aureus č. 50 774	Escherichie coli P-5101 podání po	Pseudomonas seruginosa č. 12 po
	P°
«	1 1 '	o o +	1 ,8. 1 ,8+	9,0 9,0*
	2	33,4	1 ,3	2,4
	3	asi 90+	ó, 5+	58, b +
*	4	asi 100	4,8	18,5
	etylester 1	asi 20	-	21 ,0
	A	>100	-	>200
	B	4,8	’ ,2	10,6
	C	asi 100	asi 1 5	>100
	D	21 ,9	4,7	1 15,5
	E	>800	29,2	. >200
	F	215	21 ,2	99,5
	G	10 až 40	100	201 ,6
	H	2,2	43,5	•400
	J	12,1	22,6	:-400

Z výsledků uvedených v tabulce II vyplývá:

1. Sloučeniny 1 a 1 připravené způsobem podle vynálezu, vykazují silné terapeutické účinnosti na systémové infekce grampozitivními i gramnegativními bakteriemi.

2. Terapeutické účinnosti sloučeniny 2, připravené způsobem podle vynálezu, na infekce grampozitivními bakteriemi je menší než u sloučeniny 1 a 1'. Její terapeutická účinnost na infekce gramnegativními bakteriemi je však lepší. Sloučenina 2 podle vynálezu je tedy zvláště užitečná pro léčení systémových infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa.

3. Sloučeniny 1, i' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, mejí lepší terapeutické účinnosti na systémové irířekce gramnegativními bakteriemi, zvláště Pseudomonas aeruginosa, než sloučeniny A a G, a E a F, které jsou obchodně dostupnými syntetickými antibakteriálními činidly, a sloučeniny G, H a J, které jsou obchodně dostupnými antibiotiky.

4. Sloučeniny 1 a 1', připravené způsoben podle vynálezu, jsou zřetelně lepší, pokud jde o terapeutickou účinnost in vivo na grampozitivní bakterie než sloučenina I. Sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, mojí zřetelně lepší terapeutickou účinnost in vivo na gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa ve srovnání se sloučeninou 3.

5. Etylester sloučeniny 1, připravený způsobem podle vynálezu, je užitečným meziproduktem pro syntézu sloučenin 1 a 1'. Má také lepší antibakteriální účinnost in vivo na grampozitivní i gramnegativní bakterie.

Příklad C

Terapeutická účinnost in vivo

Sloučeniny 1 a 2 a sloučeniny D byly testovány tímto způsoben se zřetelem na terapeutickou účinnost u vzestupné infekce ledvin, způsobené Pseudomonas aeruginosa č. 12 u myší. V tabulce III jsou získané výsledky (ΕΟ^θ: mg/kg).

Experimentální metoda:

Samičí myši (ddY-S), které mají hmotnost 22 až 30 g, se anestetizují intravenózní injekcí pentobarbitalu sodného dávkou 50 mg/kg. Malým, nadpupečním řezem se infikuje močový měchýř 0,1 ml (zředění 1:10 000) Pseudomonas aeruginosa č. 12, který se kultivuje 20 hodin v trypto-sojovém médiu, pomocí 0,25 ml injekce s 0,25 mm jehlou. Myším se zabrání v přístupu k pitné vodě v době od jednoho dne před infekcí do jednoho dne po infekci.

Myši se léčí dvakrát denně po dobu tří dnů počínaje dnem infekce. Pátého dne po infekci se ledviny odeberou, aby se mohla zjistit přítomnost bakterií, přičemž se rozříznou a vloží se na King A agar, kde se inkubují přes noc při teplotě 37 °C, Jestliže se nenaleznou žádné bakterie, je to považováno za ochranu před vzestupnou infekcí ledvin. Hodnoty ED^q se vypočtou probatorní (zjišlovací) analýzou.

Tabulka III

Účinnost in vivo na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa č. 12 u myší

Sloučenina	Podání	ED5o (mg/kg)
1	P°	2,4
2	P°	0,56
D	P°	16,1

Z výsledků uvedených v tabulce III, vyplývá, že terapeutická účinnost sloučenin 1 ε 2, připravených způsobem podle vynálezu, na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa je zřetelně lepší než u sloučeniny D.

Příklad D

Akutní toxicita

Roztok, který obsahuje sloučeninu 1 až 4 a B až J v různých koncentracích, se podává orálně myším samcům (ddY) (4 až 8 v každé skupině) v dávce 0,1 ml na 10 g tělesné hmot.

Po 7 dnech se spočte počet mrtvých myší. Hodnota střední letální dávky (ΕΟ^θ, mg/kg) se počítá podle metody Behrens-Kaerber. Výsledky jsou udány v tabulce IV.

Tabulko IV

Akutní toxicita u myší

Sloučeniny

If₅₀ (mg/kg)

B C D E F G H J větší než 4 000 větší než 4 000⁺ větší než 4 000 větSí než 2 000⁺ větší než 2 000

210 větSí než 2 000 větší než 2 000

516 včtSÍ než 5 000 včtSÍ než 4 000 větší než 5 000

000 vypočteno pro kerboxylovou kyselinu

Z výsledků uvedených v tabulce IV vyplývá:

1. Sloučeniny 1 až 4, připravené způsobem podle vynálezu, mají mimořádně nízkou toxicitu.

2. Sloučenina B, která je odvozena od sloučeniny 1, připravené způsobem podle vynálezu tak,že se zavede metylová skupina do polohy 4 1-piperazinové skupiny sloučeniny 1, má ekvivalentní nebo vyšší antibakteriální účinnost než sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak ukazují tabulky I a II, ale má mimořádně vysokou toxicitu.

Příklad E

Subakutní toxicita

Sloučenina 1 se orálně podává šesti myším samicím (kmene JCL-LCR), které mají střední tělesnou hmotnost 20 g, v dávce 2 g/kg jednou denně po dobu 14 dnů. Během testovaného období se zjišluje tělesná hmotnost každé z myší. Patnáctý den se myši hematologicky zkoumají. Potom se myši usmrtí, zjistí se hmotnost jejich orgánů a orgány se histologicky zkoumají. Zjištěny následující skutečnosti:

U skupiny, které byla podána sloučenina 1 připravená způsobem podle vynálezu, nebyly nalezeny žádné abnormality, pokud jde o tělesnou hmotnost, hematologické zkoumání a histopatologické pozorování, se zřetelem na kontrolní skupinu. To dokládá vysokou bezpečnost sloučeniny 1.

Příklad F

Hladina v plasmě

Dvěma dospělým psům (Beagle), kteří mají hmotnost vždy 12 kg, se orálně podá tobolka, která obsahuje sloučeninu ’, popřípadě sloučeninu 2 v množství 25 mg/kg spolu se 200 ml mléka. Vzorky krve se odebírají žilou -od obou psů po 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 a 10 hodinách po podání. Vzorky se jednotlivě odstředí, aby se oddělila plasma.

Hladina drogy se stanoví na deskách s tenkou vrstvou za použití Escherichia coli Kp jako indikačního organismu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Hladině v plasmě

Sloučenina

1	0,5 0,6	1 2,4	2 5,5
2	nd	nd	1,5

Doba po podání (h)	8	10
3	6
5,9	4,2	3,7	2,4
2,8	5,5	5,2	4,4

Poznámka: Čísle v tabulce V udávají hladinu v plasmě (v jig/ml) nd nestanovitelné

Z výsledků v tabulce V vyplývá:

1. Sloučeniny 1 a 2 připravené způsobem podle vynálezu se v těle dobře absorbují při orálním podávání. Hladina těchto sloučenin v plasmě se udržuje na vysoké hodnotě po poměrně dlouhou dobu.

Sloučenina 1 vykazuje vyšěí hladinu v plasmě, než jsou hodnoty MIC (viz tabulka I) u větěina bakterií v období od 1 do 10 hodin po podání. Sloučenina 2 vykazuje stejnou hodnotu v plasmé v období od nejméně dvou hodin do dokonce více než 10 hodin po podání. Například hladina v plasmě (5,9^Ug/ml) sloučeniny 1 je esi osmkrát vyěěí než MIC hodnoty na Pseudomonas aeruginosa S. 12 a Stephylococcus Aureus č. 50 774 a přibližně Šestkrát vyšěí než MIC hodnoty na Escherichia coli P-5101.

2. Sloučeniny 1 a 2 připravené způsobem podle vynálezu mají tak vysokou hladinu v plasmě a takové antibakteriální účinnosti, že při nízkém dávkování dávají nejlepší výsledky při léčení systémových Infekcí způsobených různými bakteriemi.

Příklad G

Vylučování močí (urinální sekrece)

Moč vylučovaná psy podle příkladu 5 se shromažňuje po dobu 24 hodin. Sloučeniny 1 a 2 ve shromážděné moči byly zkoušeny stejnou metodou, jako podle příkladu F. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

Vylučování močí

Sloučenina

Koncentrace ^ug/ml)

Regenerace (%)

606

326

40,7

29,4

Z výsledků v tebulce VI vyplývá:

. Vylučování sloučenin 1 a 2 připravených způsobem podle vynálezu moči je poměrně dobré. Asi 30 až 40 % orálnč podaných sloučenin se vyloučí v moči do 24 hodin po podání.

2. Hladina sloučenin 1 a 2 v moči (326 až 606 ^ug/ml) je přibližně třináctkrát až

OOOkrát vyšěí než hodnoty MIC (0,1 až 25 ,ug/ml) na různé bakterie, které jsou uvedeny v tabulce I.

3. Sloučeniny 1 a 2, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují nejlepSí účinky při nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest, způsobených různými bakteriemi.

Jak je ukázáno v tabulkách I až VI sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, » zvláště sloučeniny 1,1,2 vykazují nejlepSí terapeutické účinky na experimentální infekce grempozitivními a gremnegativními bakteriemi. Při orálním podávání tyto sloučeniny udržují vysokou hladinu v plasmě a v moči po dostatečně dlouhou dobu. Navíc mají

V nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné v nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest a systémových infekcí, které jsou způsobovány různými bakteriemi.

Naproti tomu známé sloučeniny A a C mají, zřetelně horší účinky antibakteriální in vitro a také in vivo na grampozitivní a i na gramnegativní bakterie, jak ukazují tabulky I a II.

Sloučenina D je zřetelně horši než sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích (viz tabulku III) při vzestupné infekci ledvin způsobené Pseudomonas aeruginosa.

Nalidixová kyselina (sloučenina E) a pipemidová kyselina (sloučenina F), což jsou obchodně dostupná syntetická antibakteriální činidla, a Carindacillin (sloučenina G), ampicilin (sloučenina H) a cephalexin (sloučenina J), což jsou obchodně dostupná antibiotika, jsou zřetelně horší než sloučeniny 1 , 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích (viz tabulku II) in vivo na grampozitivní bakterie, zvláště na Pseudomonas aeruginosa. ·

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy derivátů t-etyl- nebo -piperazinyl)-1,8-naftyridinu obecného vzorce vinyl-b-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1 I (I),

   X atom fluoru nebo atom chloru,

   R, etylovou nebo vinylovou skupinu a

   R₂ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, sloučenina obecného vzorce II že se nechá reagovat kde znamená

   O

   I (Π)

   Y atom halogenu, metoxyskuplnu, etoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltloakupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu, etylsulfonylovou skupinu, metylsulfonyloxyskuplnu, etylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskuplnu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu,

   R^ karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR, nebo skupinu R^, kde R^ znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce

   -C «· NH

   I » ♦ 0 - R

   R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

   Rj a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

   S~\

   Rj-N NH kde znamená

   Rj atom vodíku nebo chránicí skupinu, a reakční produkt se hydrolýzuje v případě, kdy R^ znamená skupinu R^ nebo se odstraňuje chránicí skupina z reakčního produktu, ve kterém Rj znamená chránicí skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1 pro příprevu 1-etyl- nebo,vinyl-6-halogen-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X, Rj a Rg mají význam uvedený v bodě 1 nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, Σ e Y mají význam uvedený v bodu 1 a R^ znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

   -COOR, kde R má význam uvedený v bodě 1 ,‘se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rj má význam uvedený v bodě 1 a pak se odstraní chránicí skupina z reakčního produktu v případě, kdy Rj znamená chránicí skupinu a popřípadě se reekční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
3. 3. Způsob podle bodu t pro přípravu I-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl-1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X znamená atom fluoru, R, etylovou skupinu a R-₂ má význam uvedený v bodu 1 nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Y má v bodu 1 uvedeiV význam, X znamená atom fluoru, Rj etylovou skupinu a R^ karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

   -COOR kde R má v bodu 1 uvedený význem, se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rj mé v bodu 1 uvedený význem, e pak se odstraní chránící skupina z reakčního produktu v případě, kdy Rj znamená chránící skupinu a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.
4. 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1-vinyl-1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X znamená atom fluoru,

   R₁ vinylovou skupinu a Rg ^v bodu 1 uvedený význam, nebo jeho netoxických, farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reegovat sloučenina obecného vzorce II, kde Y má v bodu 1 uvedený význam, X znamená atom fluoru, Rj znamená vinylovou skupinu a R^ karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

   -COOR,

   Λ kde R má v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rj má v bodu 1 . uvedený význem, a pak se solvolýzuje nebo hydrolýzuje reakční produkt v případě, kdy Rj j znamená chránící skupinu odštěpitelnou solvolýzou včetně hydrolýzy a popřípadě se reakční produkt převádí na svoji netoxickou, farmaceuticky vhodnou sůl.