FI87457C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI87457C
FI87457C FI864299A FI864299A FI87457C FI 87457 C FI87457 C FI 87457C FI 864299 A FI864299 A FI 864299A FI 864299 A FI864299 A FI 864299A FI 87457 C FI87457 C FI 87457C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyclopropyl
dihydro
oxoquinoline
carboxylic acid
difluoro
Prior art date
Application number
FI864299A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864299A (fi
FI864299A0 (fi
FI87457B (fi
Inventor
Jun-Ichi Matsumoto
Teruyuki Miyamoto
Hiroshi Egawa
Shinichi Nakamura
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of FI864299A0 publication Critical patent/FI864299A0/fi
Publication of FI864299A publication Critical patent/FI864299A/fi
Priority to FI922482A priority Critical patent/FI89797C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87457B publication Critical patent/FI87457B/fi
Publication of FI87457C publication Critical patent/FI87457C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 87457
Menetelmä antlbakteerisesti vaikuttavan 1-syklopropyyli- 6,8-difluori-5,7-disubstituoitu-l, 4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää antlbakteerisesti vaikuttavan l-syklopropyyli-6,8-difluori-5,7-disubstituoitu-l , 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojohdan-
naisen valmistamiseksi, jolla on kaava I
10 CH C00Y
y—\ Η-n (1) yV λ
R
15 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä ja Y on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi .
20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla mitä tahansa suoloja, jotka muodostetaan kaavan (I) mukaisista yhdisteistä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen tai emästen kanssa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat ovat suoloja, jotka johdetaan epäorgaanisista hapois- 25 ta, kuten vetykloridihappo tai fosforihappo; orgaanisista hapoista, kuten etikkahappo, maitohappo, oksaalihappo, sukkinihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, maloni-’ 1 happo tai glukonihappo; happamista aminohapoista, kuten asparagiinihappo tai glutaraiinihappo; metallisuoloja 30 (esim. natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, sinkki-tai hopeasuola); orgaanisista emäksistä kuten dimetyyli-amiini, trietyyliamiini, disykloheksyyliamiini tai bent-syyliamiinl; ja emäks i sl .siä aminohapoista, kuten lysiini tai nrqiniini.
2 87457
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja kutsutaan yleisesti tämän keksinnön yhdisteiksi.
Keksinnön yhdisteet voivat olla myös hydraatteina. Näin ollen nämä hydraatit sisällytetään myös tämän keksin-5 nön yhdisteisiin.
Keksinnön yhdisteet sisältävät ne, joilla on asym metrisiä hiiliatomeja piperatsiinirenkaassa 7-asemassa ja jotka siksi ovat optisesti aktiivisissa muodoissa. Näin ollen niihin lukeutuvat D-isomeerit, L-isomeerit ja niiden 10 seokset.
Joillakin tämän keksinnön yhdisteillä on kaksi asymmetristä hiiliatomia piperatsiinirenkaassa 7-asemassa, ja ne voivat siksi olla stereoisomeereinä, joilla on erilaiset konfiguraatiot (cis- tai trans-muoto). Nämä stereo-15 isomeerit ja niiden seokset sisällytetään myös tämän kek sinnön yhdisteisiin.
Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat mm. seu-raavat yhdisteet.
5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli-20 1-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy- lihappo (yhdiste 1), jonka kaava on: NH2 0
F COOH
25 HN ^ )-> F Δ CH3 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-dif luori-7-( 3, 5-dime-tyyli-l-piperatsinyyli)-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-30 boksyylihappo (yhdiste 2), jonka kaava on: NH- 0 CH3 f HN n : 35 Γ Δ CH3 3 87457
Seuraavassa esitetään alan aikaisempia farmaseuttisesti tehokkaita yhdisteitä tällä alueella.
JP-patenttijulkaisu nro 174 367/1983 (jonka tiivistelmä on sisällytetty Derwent World Patent Index*iin, tu-5 lonumerolla 83-823 272) esittää, että yhdisteillä, joita esittää yleinen kaava (10): NH, 0
10 R-N N T V
w c2h5 jossa R esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, on antibakteerista aktiivisuutta. Tämän keksinnön yhdisteillä on kuitenkin korkeampi antibakteerinen aktiivisuus kuin 15 yllä olevilla tunnetuilla yhdisteillä.
ZA-patenttijulkaisu 8 502 369 esittää seuraavaa yleistä kaavaa (11): NH2 0 F C00R1 20 exsx 2 F k
Julkaisussa ei mainita syklopropyyliryhmää ryhmänä R kaavassa (11).
25 EP-patenttijulkaisu 172 651 esittää yhdisteitä, joita edustaa seuraava yleinen kaava (12): NH2 0 F COOR^ ΤΓ il IJ (12)
30 Z
H
Julkaisussa ei mainita piperatsinyyliryhmää ryhmänä Z kaavassa (12).
4 37457 US-patentti 4 556 658 esittää yhdisteitä, joita edustaa seuraava yleinen kaava (13): 0
F C00H
5 (13) R1R2N f ^
Niillä ei kuitenkaan ole aminoryhmää kinoliinirenkaan 5-asemassa, kuten nähdään selvästi kaavasta (13).
10 Tämän keksinnön kohteena on saada uusia kaavan (I) mukaisia kinoliinijohdannaisia, joilla on korkea antibak-teerinen aktiivisuus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan.
Tämän keksinnön yhdisteet osoittavat erinomaista 15 antibakteerista aktiivisuutta ja laajaa antibakteerista spektriä in vitro -testeissä. Edelleen nämä yhdisteet osoittavat erinomaista infektionvastaista tehoa in vivo tooppisissa tai systeemisissä infektioissa, jotka ovat gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien ai-20 heuttamia.
Tämän keksinnön yhdisteillä on myös erinomaista mykoplasman vastaista aktiivisuutta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu-kaisten kinoliinijohdannaisten ja niiden suolojen valmis-25 tamiseksi on tunnusomaista, että (i) yhdisteen, jolla on kaava ... Z' o ^ 30 F Δ jossa X on halogeeniatomi, Z' on aminoryhmä, joka mahdollisesti on suojattu ja Y merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida piperatsiinijohdannaisen kanssa, jolla on 35 kaava s 87457 CH, >^s r;-n NH (III) V-7
R
jossa Ri on vetyatomi tai suojaryhmä ja R merkitsee samaa kuin edellä; tai (ii) yhdisteen, jolla on kaava 10 F X 0 W λ
15 R
jossa X on halogeeniatomi ja Rj ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida ammoniakin kanssa; ja, jos kohdassa (i) tai (ii) saadussa yhdisteessä on yksi tai useampi suojaryhmä, se/ne poistetaan; ja haluttaessa hyd-20 rolysoidaan saatu yhdiste, jossa Y on alempi alkyyliryhmä; ja valinnaisesti muunnetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Menetelmiä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan tarkemmin alla.
25 A. Substltuutloreaktio piperatslinljohdannaisilla Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan siis valmistaa antamalla karboksyylihapon tai sen alkyyliesterin (edullisesti Cj-Cj-alkyyliesteri), jota esittää seuraava yleinen kaava: 30 Z’ 0
F v^s^S^COOY
X F Δ 35 jossa substituenteilla Z', X ja Y on edellä annetut merki- tykset, reagoida yhdisteen kanssa, jota esittää seuraava yleinen kaava: 6 87457 CH3 5 /* \ (III)
R/-N NH
v-/
R
jossa substituenteilla R', ja R on edellä annetut merki-10 tykset.
Esimerkkejä halogeeniatomista substituenttina X ovat fluori-, kloori- tai bromiatomit.
Tämä reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla lähtö-yhdisteitä (II) ja (III) 10 - 180 °C lämpötilassa 10 mi-15 nuutista 24 tuntiin inertissä liuottimessa. Esimerkkeihin inertistä liuottimesta sisältyvät alkoholit, kuten etanoli, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, asetonitriili, dimetyyliformamidi, 20 dimetyylisulfoksidi, pyridiini ja vesi.
Yleisesti yllä oleva reaktio suoritetaan happoak-septorin läsnäollessa käyttämällä kaavan (III) lähtöyhdis-tettä ekvivalenttimäärä tai lievä ylimäärä suhteessa läh-töyhdisteeseen (II). Haluttaessa lähtöyhdistettä (lii) 25 voidaan käyttää ylimäärin niin, että se toimii samanaikai sesti happoakseptorina. Esimerkkejä happoakseptorista ovat natriumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridiini ja pikoliini.
Tässä reaktiossa käytettävää lähtöyhdistettä (111) 30 voidaan, jos mahdollista, käyttää suojatussa muodossa, ja . . reaktion jälkeen suojaava ryhmä poistetaan tavanomaisesti.
Suojaava ryhmä voi olla mikä tahansa suojaava ryhmä, joka ei tuhoa tämän keksinnön yhdisteiden rakennetta, joka muodostetaan reaktiolla. Ryhmiä, joita käytetään normaalisti 35 suojaavina ryhminä aminoryhmälle peptidien, aminosokerei- 7 87457 den, nukleiinihappojen tai beta-laktaamiyhdisteiden kemian alueella, voidaan käyttää tässä keksinnössä.
Aminoryhmän suojaryhmät voidaan lohkaista pois sol-volyysillä (mukaanlukien hydrolyysin) tai pelkistyksellä 5 riippuen suojäävien ryhmien ominaisuuksista.
Spesifisiin esimerkkeihin suojaavista ryhmistä, jotka kyetään eliminoimaan solvolyysillä, lukeutuvat asyy-liryhmät, kuten formyyli, asetyyli ja trifluoriasetyyli; substituoidut tai substituoimattomat alkoksikarbonyyliryh-10 mät, kuten etoksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli, bentsyy-lioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli ja beta- (p-tolueenisulfonyyli)-etoksikarbonyyli;trityyliryhmä, trimetyylisilyyliryhmä, o-nitrofenyylisulfenyyliryhmä; di-fenyylifosfinyyliryhmä; ja tetrahydropyranyyliryhmä.
15 Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa 0 - 150 °C
lämpötilassa katalyytin, kuten hapon tai emäksen läsnäollessa tai puuttuessa.
Esimerkkejä haposta ovat epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridihappo, vetybromidihappo, rikkihappo ja fosfori-20 happo; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, trifluorietik- kahappo, muurahaishappo, ja tolueenisulfonihappo; Lewis-hapot, kuten booritribromidi ja alumiinikloridi. Esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydroksidit, kuten nat-riumhydroksidi ja bariumhydroksidi, alkalimetallikarbonaa-25 tit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti; alka-limetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi ja natriume-toksidi; ja natriumasetaatti. Tavallisesti käytetään vettä liuottimena. Riippuen yhdisteen ominaisuudesta voidaan käyttää muuta liuotinta, kuten etanolia, dioksaania, ety-30 leeniglykolidimetyylieetteriä, bentseeniä tai etikkahap- poa, tai tällaisen liuottimen seosta veden kanssa.
Esimerkkejä suojaavista ryhmistä, jotka voidaan eliminoida pelkistyksellä, lukeutuvat aryylisulfonyyliryh-mät, kuten p-tolueenisulfonyyli; metyyliryhmä, joka on 35 substituoitu fenyyli- tai bentsyylioksiryhmällä, kuten 8 87457 bentsyyli, trityyli tai bentsyylioksimetyyli; aryylimetok-sikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli ja p-metoksibentsyylioksikarbonyyli; ja halogeenietoksikarbon-yyliryhmät, kuten beta,beta,beta -trikloorietoksikarbonyy-5 li ja beta-jodietoksikarbonyyliryhmät.
Tässä reaktiossa käytetään erilaisia reaktio-olosuhteita riippuen eliminoitavan suojaavan ryhmän ominaisuuksista. Esimerkiksi se suoritetaan käsittelemällä yhdistettä vetyvirralla inertissä liuottimessa 10 - 60 °C-10 :ssa katalyytin, kuten platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa; tai käsittelemällä sitä metallisella natriumilla nestemäisessä ammoniakissa tavallisesti -50 °C ja -20 °C välissä; tai käsittelemällä sitä metallilla, kuten sinkillä etikkahapossa tai alkoholissa, kuten 15 metanolissa. Esimerkkeihin liuottimesta katalyyttisessä pelkistyksessä voivat sisältyä etyleeniglykoli-dimetyyli-eetteri, dioksaani, dimetyyliformamidi, etanoli, etyyliasetaatti ja etikkahappo.
Lähtöyhdistettä (II) voidaan valmistaa menetel-20 millä, joita on kuvattu viite-esimerkeissä 1 ja 2 tai menetelmillä, jotka ovat oleellisesti niiden mukaisia.
B. Aminointireaktio Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla karboksyylihapon tai sen alkyyliesterin (edullisesti 25 C1-C5-alkyyliesteri), jota esittää seuraava yleinen kaava: F ? ? ch3 R1 N N T I (IV) 30 N)-/ ^
R
jossa substituenteilla R', R, X ja Y on edellä annetut merkitykset, reagoida ammoniakin kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla lähtö-35 yhdiste (IV) kosketukseen ammoniakin kanssa 1-50 tunnin 9 87457 ajan 50 - 150 °C lämpötilassa inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, pyridiinissä, di-metyyliformamidissa tai vedessä, edullisesti suljetussa putkessa.
5 Tämä reaktio suoritetaan happoakseptorin läsnäol lessa käyttämällä ammoniakkia ekvivalentti määrä lähtöyh-disteen (IV) kanssa, tai lievää ylimäärää. Mukavasti käytetään ammoniakkia ylimäärin, jolloin se toimii myös hap-poakseptorina. Suola, kuten ammoniumasetaatti, voidaan 10 saada toimimaan ammoniakin sijasta.
Tässä reaktiossa käytettävää lähtöyhdistettä (IV) voidaan, mikäli mahdollista käyttää muodossa, joka on suojattu sellaisella suojaavalla ryhmällä kuin on kuvattu yllä reaktion A yhteydessä, ja reaktion jälkeen suojaava 15 ryhmä poistetaan tavanomaisesti.
Lähtöyhdiste (IV) on uusi ja sitä voidaan valmistaa yllä olevalla reaktiolla A.
C. 5-aminoryhmän suojaryhmän lohkaisu Tämän keksinnön yhdistettä voidaan valmistaa solvo-20 lysoimalla (myös hydrolysoimalla) tai pelkistämällä yhdis tettä, jota esitetään seuraavalla yleisellä kaavalla: W-NH 0 CH3x )—\ Jki jj 25 VN N f (V)
W A
R
jossa W on aminoryhmän suojaryhmä, ja muilla substituen-teilla on edellä annetut merkitykset.
30 Esimerkkeihin aminorymän suojaryhmästä W kaavassa . . (V) lukeutuvat asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli ja trifluoriasetyyli; alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksi-karbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli; substituoidut me-tyyliryhmät, kuten bentsyyli ja bentshydryyli; ja bentsyy-35 lioksiryhmä.
10 87457 Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin on kuvattu yllä reaktiossa A aminoryhmän suojaryhmän eliminoinnin yhteydessä.
Tässä reaktiossa käytettävää lähtöyhdistettä (V) 5 voidaan, mikäli mahdollista, käyttää muodossa, joka on suojattu sellaisella suojaavalla ryhmällä, kuin on kuvattu reaktion A yhteydessä, ja tämän reaktion jälkeen, tai samanaikaisesti sen kanssa, suojaava ryhmä eliminoidaan tavanomaisella menetelmällä.
10 Lähtöyhdiste (V) on uusi yhdiste, ja sitä voidaan valmistaa menetelmillä, joita kuvataan viite-esimerkeissä 4 - 6, tai menetelmillä, jotka ovat oleellisesti niiden mukaisia.
Milloin yllä olevilla menetelmillä saadut tämän 15 keksinnön yhdisteet ovat estereitä, ne voidaan muuntaa kaavan (I) yhdisteiksi hydrolysoimalla esteriosuus tavanomaisella menetelmällä. Vaadittaessa kaavan (I) yhdisteet voidaan esteröidä tavanomaisella menetelmällä kaavan (I) yhdisteiden esterien muodostamiseksi.
20 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kaavan (I) yhdistei den suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (I) yhdisteitä hapoilla, tai käsittelemällä yhdisteitä (I) emäksillä tai metallisuoloilla. Happoihin, jotka ovat sopivia suolanmuodostukseen, lukeutuvat esimerkiksi vety-25 kloridihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, ok saalihappo, sukkinihappo, metaanisulfonihappo, maleiini-happo, malonihappo, glukonihappo, asparagiinihappo ja glu-tamiinihappo. Emäksiin, tai metallisuoloihin, jotka ovat sopivia suolanmuodostukseen lukeutuvat esimerkiksi metal-30 lihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksi-di, metallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti, sinkkikloridi, sinkkisulfaatti, sinkki-nitraatti ja hopeanitraatti.
Yllä esitetyllä tavalla valmistetut tämän keksinnön 35 yhdisteet puhdistetaan tavanomaisella menetelmällä, ja, 11 87457 riippuen eristys- ja puhdistusolosuhteista, ne voidaan saada suolan tai vapaan hapon muodossa. Ne voidaan muuntaa toisikseen tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi halutuissa muodoissa.
5 Tämän keksinnön yhdisteiden stereoisomeerit (cis- ja trans-muodot) voidaan eristää tavanomaisella menetelmällä, kuten fraktiokiteytyksellä tai kromatografiällä. On mahdollista valmistaa tämän keksinnön yhdisteitä, joilla on cis tai trans-konfiguraatio, yllä kuvatulla reaktiolla 10 A, käyttämällä lähtöyhdisteitä (III); joilla on cis- tai trans-konfiguraatio.
Tämän keksinnön optisesti aktiiviset isomeerit voidaan eristää tunnetuilla menetelmillä.
Näin saadut yhdisteet (I) ja niiden suolat ovat 15 uusia yhdisteitä. Erityisesti yhdisteet (I) ja niiden suolat ovat arvokkaita antibakteeri sinä aineina, koska niillä on hyvin korkea antibakteerinen aktiivisuus. Yhdisteitä (I) ja niiden suoloja voidaan käyttää, ei vain lääkkeinä ihmiselle ja eläimille, vaan myös kalalääkkeinä, maata-20 louskemikaaleina ja ruoan säilöntäaineina. Yhdisteiden (I) esterit ovat tietenkin arvokkaita lähtöaineina yhdisteiden (I) syntetisointiin. Kun esterit voidaan helposti muuntaa yhdisteiksi (I) in vivo, niillä voi olla ekvivalenttinen teho, ja ne ovat hyödyllisiä antibakteerisina aineina.
25 Kun tämän keksinnön yhdisteitä käytetään antibak teerisina aineina ihmiselle, suositellaan, että niitä annostetaan 5 mg - 5 g annoksena päivässä, kerran tai useita kertoja päivässä, vaikkakin annosta voidaan vaihdella riippuen potilaan iästä, ruumiinpainosta ja oireista, an-30 nostustiestä jne. Yhdisteet voidaan annostaa oraalisesti tai parenteraalisesti.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan annostella jauhe-muodossa, mutta tavallisesti niitä annostellaan farmaseuttisen valmisteen muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväk-35 syttävien lisäaineiden kanssa. Spesifisiä esimerkkejä far- 12 87457 maseuttisista valmisteista ovat tabletit, liuokset, rakeet, kapselit, hienot rakeet, pelletit, pulverit, siirapit, injektiot ja rasvat. Näitä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Oraalisen 5 annostuksen lisäaineet ovat sellaisia, joita käytetään yleisesti farmaseuttisten valmisteiden muodostuksessa ja jotka eivät reagoi keksinnön yhdisteiden kanssa, kuten tärkkelys, mannitoli, kiteinen selluloosa, CMC-Na, vesi, etanoli jne. Injektioiden lisäaineet ovat niitä, joita 10 käytetään yleisesti injektioissa, kuten vesi, isotooninen natriumkloridiliuos, glukoosiliuos ja transfuusioliuos.
Yllä olevia nestemäisiä valmisteita ja voiteita voidaan myös käyttää paikallisiin hoitoihin oto-rhino-la-ryngologiassa tai oftalmologiassa.
15 Esimerkit 20 - 22 kuvaavat farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka sisältävät keksinnön yhdisteitä aktiivisina aineosina.
Esimerkki 20
Yhdistettä 1 tai 3 250 g 20 Tärkkelystä 50 g
Laktoosia 35 g
Talkkia 15 g
Yllä olevat komponentit sekoitettiin etanolin kanssa ja granuloitiin, sekä pantiin 1000 kapseliin tavanomai-25 silla menetelmillä.
. : Esimerkki 21
Yhdistettä 1 tai 3 250 g Tärkkelystä 54 g
Kalsium-karboksimetyyliselluloosaa 40 g 30 Mikrokiteistä selluloosaa 50 g
Magnesiumstearaattia 6 g
Yllä olevat komponentit sekoitettiin etanoliin, granuloitiin ja tehtiin tableteiksi sinänsä tunnetulla tavalla. Näin muodostettiin 1000 tablettia, kukin 400 mg 35 painoisia.
13 87457
Esimerkki 22
Yhdistettä 1 50 g
Maitohappoa 120 g
Yllä olevat komponentit liuotettiin tislattuun ve-5 teen siten, että saatiin kymmenen litran liuos. Liuoksen pH säädettiin noin arvoon 4 natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja pantiin sitten ampulleihin (10 ml) injektoitavan liuoksen valmistamiseksi.
Keksinnön yhdisteiden kemoterapeuttisia aktiivi-10 suuksia on esitetty seuraavassa. Testatut yhdisteet ovat: Yhdiste 1: 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-me- tyyli-l-piperatsinyyli )-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-boksyylihappo.
Yhdiste 2: 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3,5- 15 dimetyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini- 3-karboksyylihappo,
Yhdiste A: 5-amino-l-etyyli-6,8-difluori-7-(1-piperatsi- nyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, julkaisussa JP Kokai 58-174367 kuvattu yhdiste.
20 u NH- 0
E* C00H
' c2H5 25 Yhdiste B:
„„ F 1 ? C00H
V\
HWH^A
julkaisussa EP 126 355 kuvattu yhdiste.
Antibakteerinen aktiivisuus in vitro esitetään taulukossa 1. Taulukon luvut osoittavat pienintä inhiboivaa ... 35 konsentraatiota (MIC) (pg/ml), laskettuna vapaalle emäk- 14 87457 selle. Pienin inhiboiva konsentraatio määritettiin kaksikertaisella agar-laimennusmenetelmällä, jota suosittelee Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)), käyttämällä MUller-Hinton -agaria. Yksi silmukka 5 testiorganismeja yön yli viljeltynä MUller-Hinton -liemessä, siirrettiin 10 ml lääkettä sisältäviin agar- kerroksiin petri -maljoissa. Bakteerisiirros sisälsi noin 106 pesäkkeitä muodostavaa yksikköä. Bakteerien kasvu tarkastettiin 20 tunnin inkuboinnin jälkeen lämpötilassa 37 °C.
10 MIC määritettiin alhaisimpana lääkekonsentraationa, joka ehkäisi näkyvän bakteerikasvun.
is 87457
Taulukko la. In vitro -antibakteerinen aktiivisuus
.yhdiste 1 2 A
Kannat 5 --—^-- S. aureus 209P JC-1 0,025 0,05 0,2 + S. aureus No. 50774 0,0125 0,025 0,2 § S. aureus No. 80 0,0125 0,0125 0,2 ö S. epidermis No. 8 0,025 0,025 0,39 10 B. subtilis PCI 219 0,05 0,05 0,39
Ac. calcoaceticus P-6901 0,0125 0,0125 0,2 i E. coli P-51213 0,025 0,05 0,39 j§ AI. faecalis P-7001 0,1 0,2 0,78 15 o P. aeruginosa No. 12 0,1 0,2 0,78 |M. bovis P-7101_ 0,2_0,39 3,13
Taulukko lb. In vitro -antibakteerinen aktiivisuus 20 ---
^~''~~'~-~-^^Yhdiste 1 2 B
Kannat S. aureus 209P JC-1 0,025 0,05 0,2 25 + S. aureus 80 0,0125 0,0125 0,1 e 2 S. epidermis 8 0,025 0,025 0,1 U A. pyogenes C-21 0,05 0,05 0,2 E. coli P-5101 0,031 0,063 0,0125 30 M. morganii Kono 0,025 0,025 0,1 P. aeruginosa 0,2 0,2 0,78 i Tsuchijima
Ex. maltophilia 0,2 0,2 1,56 u P-5523 o 35 Ac. calcoaceticus 0,0125 0,0125 0,1 _P-6901__ 1. 37457
In vivo -tehokkuus systeemisiä infektioita vastaan hiirillä on esitetty taulukossa 2.
Yhdisteet liuotettiin kukin deionisoituun veteen. Kukin liuos annosteltiin oraalisesti hiirille, jotka oli 5 infektoitu kullakin testiorganismilla alla esitetyissä olosuhteissa, ja keskimääräinen tehokas annos (ED50) laskettiin ilmaisinanalyysillä. Taulukon luvut osoittavat ED50 -arvoa (mg/kg) laskettuna vapaalle emäkselle.
Koeolosuhteet: 10 Hiiret: urospuolisia hiiriä (ddY-S), jotka painoivat noin 20 g.
Infektio:
Staphylococcus aureus 50774
Suonensisäinen infektio 5 x 108 solulla hiirtä koh-15 ti, suolaliuokseen suspendoituna.
Streptococcus pneumoniae 1 Neuteld
Intraperitoneaalinen infektio 3 x 103 solulla hiirtä kohti suspendoituna aivosydän-infuusioliemeen.
Streptococcus pyogenes A65 20 Intraperitoneaalinen infektio 3 x 107 solulla hiirtä kohti suspendoituna aivosydän-infuusioliemeen.
Pseudomonas aeruginosa 12
Intraperitonaalinen infektio noin 5 x 103 solulla hiirtä kohti, suspendoituna tryptosoijaliemeen, jossa on 25 4 % mukiinia.
Lääkitys:
Neljä kertaa, välittömästi, 6, 24 ja 30 tuntia infektion jälkeen Streptococcus pneumoniae l:n tapauksessa. Kahdesti, välittömästi ja kuusi tuntia infektion jälkeen 30 muiden organismien tapauksessa.
Havainnointi: 14 päivää Staphylococcus aureus 50774:n ja Streptococcus pneumoniae 1 Neufeldin tapauksessa, 7 päivää muiden organismien suhteen.
17 87457
Talukko 2. In vivo -tehokkuus systeemisiä infektioita vastaan hiirillä ' —^Yhdisteet 1 A
Kannat ~ ------- 5-- S. aureus 50774 1,35 S. pneumoniae I Neufeld 10,9 S. pyogenes A65 5,26 >25 P. aeruginosa 12 1,11 15,0 10
Yhdisteiden 1, 2 ja 3 mykoplasman vastainen ak tiivisuus esitetään taulukossa 3a ja 3b. Taulukoiden luvut osoittavat pienintä inhiboivaa konsentraatiota (MIC) (pg/ ml) laskettuna vapaalle emäkselle. Pienin inhiboiva kon-15 sentraatio määritettiin kaksinkertaisella agar -laimennus-menetelmällä käyttämällä Chanock -agaria. Kolme μΐ testi-organismien viljelmää Chanock -liemessä siirrostettiin 10 ml lääkettä sisältäviin agar -kerroksiin petri -maljoissa. Mykoplasman kasvu havaittiin inkuboinnin jälkeen 37 °C-20 :ssa, alla esitetyissä olosuhteissa. MIC määritettiin al-haisimpana lääkepitoisuutena, joka ehkäisi mykoplasman kasvun mikroskooppisesti.
Inkubointiolosuhteet:
Mycoplasma pneumoniae 25 7 päivää aerobisesti
Mycoplasma arginini ja Acholeplasma laidlawli 2 päivää aerobisesti Mycoplasma hyorhlnis 3 päivää aerobisesti 30 Muut organismit 2 päivää anaerobisesti 87457 18
Taulukko 3a. Mykoplasman vastainen aktiivisuus ' --^Yhdiste 1
Kannat —- 5 M. pneumoniae Mac 0,025 M. orale CH-19299 0,2 M. hominis PG-21 0,05 M. fermentans PG-18 0,0063 M. salivarium PG-21 0,2 10 M. buccale CH-20247 0,0125 A. laidlawii PG-8 0,1 M. arginini G-230 0,1 M. hyorhinis BST-7 0,2 15 Yhdisteiden 2 ja 3 mykoplasmojen vastainen aktivii- visuus on esitetty taulukossa 3b.
Taulukko 3b. Mykoplasman vastainen aktiivisuus
" "-----^Yhdiste 2 B
20 Kanta M. buccale CH 20247 0,0125 0,2 M. fermentans PG-18 0,0125 0,1 M. hominis PG-21 0,05 0,2 25
Yhdisteen 1 antibakteerinen aktiivisuus Campylobacter jejuni1 a vastaan esitetään taulukossa 4. Taulukon luvut osoittavat pienintä inhiboivaa pitoisuutta (MIC) (pg/ml) laskettuna vapaalle emäkselle. Pienin inhi-30 boiva pitoisuus määritettiin kaksinkertaisella agar- lai-mennusmenetelmällä käyttämällä verta sisältävää Muller-Hinton -agaria. Yksi silmukka testiorganismien viljelmää MUller-Hinton -liemessä siirrostettiin 10 ml lääkettä sisältävään agar -kerrokseen petri -maljoissa. Bakteerikas-35 vua havainnoitiin 48 tunnin inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 19 87457 mikroaerobisesti. MIC määritettiin alhaisimpana lääkkeen pitoisuutena, joka ehkäisi näkyvän bakteerikasvun.
Taulukko 4. Rntibakteerinen aktiivisuus
Campylobacter jejuni'a vastaan_ 5 ~—'—Yljdiste 1
Kannat —-—
Campylobacter jejuni 10 0,0125
Campylobacter jejuni 12 0,0125 10 Campylobacter jejuni 20 0,0063
Campylobacter jejuni 77 0,0125
Campylobacter jejuni 170 0,0125
Campylobacter jejuni A-ll-3 0,05
Campylobacter jejuni A-19-3 0,05 15 Campylobacter jejuni A-24-2 0,05
Campylobacter jejuni 19804 0,0125
Campylobacter jejuni 19805 0,0125
Campylobacter jejuni 19806 0,0125
Campylobacter jejuni 19807 0,0125 20 Campylobacter jejuni 19812 0,025
Yhdisteiden akuutin toksisuuden määrittämiseksi annettiin liuosta, joka sisälsi tämän keksinnön yhdistettä 1 tai 2, erilaisissa pitoisuuksissa, oraalisesti uroshii-25 rille (ddY) annoksena 0,1 ml/10 g ruumiinpainoa. Kuolleiden hiirten lukumäärä laskettiin 7 päivän kuluttua, ja keskimääräinen kuolettava annos (LD50 mg/kg) laskettiin Behrens-Kaerber -menetelmällä. Tulokset on esitetty taulukossa 5.
30 Taulukko 5. Akuutti oraalinen toksisuus hiirissä
Yhdiste LD50 (mg/kg) 1 >2000 35 2 >2000 20 87457
Taulukossa 5 esitetyistä tuloksista nähdään, että tämän keksinnön yhdisteillä 1 ja 2 on alhainen oraalinen toksisuus.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tarkemmin tämän kek-5 sinnön yhdisteiden valmistusta.
Viite-esimerkki 1 l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy1ihappo:
F F O
10 Fv X. ^COCH-COOC-H,. F^.A_A. ^COOC H.
c F F NH
Λ 15
F 0 F O
Fv i Λ .C0°C_H, Fv .k COOH
-¾. 5_<i^ xiCx F * δ f^a 20
Reaktiovaiheiden numerot, joita on annettu alla, vastaavat numeroita yllä olevassa kaavassa.
(1) Tunnetun yhdisteen, etyylipentafluoribentsoyy- . liasetaatin [J. Org. Chem., 35, 930 (1970)] (25 g), etyy- 25 liortoformaatin (20 g) ja etikkahappoanhydridin (25 g) seosta refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin dietyylieette-riin ja sen annettiin reagoida syklopropyyliamiinin kanssa (5,1 g), jolloin saatiin etyyli-2-pentafluoribentsoyy- 30 li-3-syklopropyyliaminoakrylaattia (28 g), s.p. 89 °C.
(2) Yllä olevaa yhdistettä (28 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin, ja annettiin reagoida 60 % nat-riumhydridin kanssa (3,85 g) huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin etyyli-l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-l,4- 35 dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia (18,4 g), s.p. 170 - 171 °C.
2i 87457 (3) Yllä olevaa yhdistettä (10 g) hydrolysoitiin refluksoimalla sitä jääetikkahapon (60 ml), veden (500 ml) ja konsentroidun rikkihapon (7 ml) seoksessa 30 minuuttia, jolloin saatiin l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-l,4-5 dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (8,7 g), s.p. 181 - 182 °C.
Viite-esimerkki 2 5-amino-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihyd-ro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo: 10
CcHcCH~NH
F 0 6 5 2| 0
Fv Λ. / C00C_H(. F. A. ^V^COOC-H,.
yuQi xjqt F "Δ Ρ^Δ 15
NH, 0 NH, O
F\ Λ Λ ^-COOC-H- F Λ Λ /COOH
2° F Δ F Δ
Alla kuvattujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat yllä olevassa kaavassa olevia numeroita.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-l-syklopropyyli-5,6,7, 25 8-tetrafluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaat- tia (28,2 g), joka valmistettiin viite-esimerkissä 1 (2), bentsyyliamiinia (9,8 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (23,6 g) ja asetonitriiliä (140 ml) lämmitettiin 100 -110 °C lämpötilassa 1 tunti, jolloin saatiin etyyli-5-V 30 bentsyyliamino-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihyd-ro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia (21,4 g), joka uudel-leenkiteytettiin etanolista, s.p. 134 - 135 ®C.
(2) Yllä oleva yhdiste (20 g) liuotettiin etikka-happoon (100 ml) ja etanoliin (150 ml), ja sille tehtiin " 35 hydrogenolyysi 5 % palladium-hiilen läsnäollessa (0,5 g), 22 87457 jolloin saatiin etyyli-5-amino-l-syklopropyyli-6,7,8-tri-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia(14,1 g), joka uudelleenkiteytettiin kloroformi-etanolista, s.p. 236 - 237 °C.
5 (3) Seosta, jossa oli yllä olevaa yhdistettä (12,6 g), etikkahappoa (80 ml), vettä (50 ml) ja konsentroitua rikkihappoa (9 ml) lämmitettiin 100 - 110 °C lämpötilassa 40 minuuttia, jolloin saatiin 5-amino-l-syklopropyyli-6,7, 8-trif luoril, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3--karboksyylihappoa 10 (11,1 g), joka uudelleenkiteytettiin kloroformi-etanolis ta, s.p. 294 - 295 °C.
Esimerkki 1 5-amino-1-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- 1-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-15 syylihappo ja sen hydrokloridi: nh~ o nh2 o
ρ\^ΛχΟ^)Ι\^'(:00Η /—^ F\Ayv'C00H
r II Tl + HN NH (1K Il II
--ν'? K V ' i 20 CH3 (2) Ψ . NH. 0
‘'25 FX^k|X^k^C00H
HC1* HN ^ λ-7 F Δ CH3 30 Alla kuvattujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat yllä olevassa kaavassa olevia numeroita.
(1) Seosta, jossa oli 5-amino-l-syklopropyyli-6,7, 8-trifluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-poa (1,25 g), 2-metyylipiperatsiinia (2,0 g) ja pyridiiniä 35 (13 ml), lämmitettiin 105 - 110 °C:ssa 1 tunti sekoittaen.
23 8 7 457
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja vettä lisättiin jäännökseen. Seos uutettiin kloroformilla, ja uutos kuivattiin. Kloroformi haihdutettiin, ja sitten jäännökseen lisättiin etanolia. Saadut kiteet suodatettiin 5 ja uudelleenkiteytettiin kloroformi-etanolista, jolloin saatiin5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- 1-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappoa (1,4 g), s.p. 251 - 253 eC.
(2) Yllä oleva yhdiste (700 mg) liuotettiin 20 % 10 vetykloridihappoon (7 ml) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Etanolia lisättiin jäännökseen, ja saadut kiteet suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin vesi-etanolista, jolloin saatiin 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-15 3-karboksyylihappo-hydrokloridia (425 mg), s.p. >300 °C.
Esimerkki 2 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(cis-3,5-dime tyyli-1-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoli ini- 3-karboksyylihappo:
20 NH 0 CH NH- O
Fv>.V\/C00H F. .C00H
j: Tl y + HIP*H v3 TCoT
F F· Λ CH3 H0N E^A
Δ 3 t-' A
CH_ ... 25 3
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 (1), seosta, jossa oli 5-amino-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, cis-2,6-dimetyylipiperatsiinia ja dimetyyliformamidia, sekoitet-30 tiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jolloin saatiin 5-amino-lsyklopropyyli-6,8-difluori-7-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happoa, s.p. 258 - 260 °C.
24 87457
Esimerkki 3 5-amino-l-syklopropyyli-6,e-difluori^-iS-metyyli- 1- piperatsinyyliJ-l^-dihydro^-oksokinoliini-S-karboksyy-lihappo-hydrokloridi: 5 nh9 o nh o C°0H /—s, jj + CH3C0-N_nh f ch3 c,co-p-rl ch3 10 (2) v
nh9 O
F 00 H
15 /—\ S
HC1-HN N ** Ή F Δ CH3
Alla kuvattujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat 20 yllä olevan kaavion numeroita.
(1) Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 (1), paitsi käyttämällä l-asetyyli-2-metyylipiperatsiinia 2- metyylipiperatsiinin tilalla, saatiin 7-(4-asetyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-5-amino-l-syklopropyyli-l,4-di- ... 25 hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, s.p. 258 - 260 : . eC.
(2) Seosta, jossa oli yllä olevaa yhdistettä, 20 % : natriumhydroksidin vesiliuosta, ja etanolia, refluksoitiin 12 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja V 30 säädettiin pH 1 - 2:een 10 % vetykloridihapolla. Jäähdytyksen jälkeen saadut kiteet suodatettiin ja uudelleenko-teytettiin vesi-etanolista, jolloin saatiin 5-amino-l-syk-lopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo-hydroklori-35 dia, s.p. >300 eC.
25 B 7 4 S 7
Esimerkki 4 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- l-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridi: 5 NH, 0 NH, 0 /“λ FN^OA./COOCoHq
P^A CH3 “h^A
CH3 10 (2) Ψ
NH, O
F\^C^v/C00H
15 HC1· HN N X ,
Ή F A
CH3
Alla kuvattujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat 20 numeroita yllä olevassa kaaviossa.
(1) Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 (1), paitsi käyttämällä etyyli-5-amino-l-syklopropyyli- 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksy- . : laattia-5-amino-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-di- .-.25 hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon tilalla, saatiin etyyli-5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- 1-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksy-laattia, s.p. 132 - 134 eC.
(2) Yllä olevaa yhdistettä käsiteltiin samalla ta-30 valla kuin on kuvattu esimerkissä 7 (2), jolloin saatiin 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli-l-pipe-ratsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-po-hydrokloridia, s.p. >300 °C.
26 37457
Viite-esimerkki 3 l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(3-metyyli-l-pi-peratsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo: 5 F 0 F 0
Fx JL ^A.C°°H /—\ FvJvJlXOOH
XKlJ + Hiy-?* —
F A w F A
CH- 10 3
Seosta, jossa oli l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetra-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (910 mg), 2-metyylipiperatsiinia (320 mg), ja pyridiiniä (10 ml), sekoitettiin 80 °C:ssa 1 tunti. Kun reaktioseos 15 oli haihdutettu alipaineessa, jäännös liuotettiin laimeaan ammoniakin vesiliuokseen ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja pH säädettiin välille 7-8. Saadut kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-20 7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinolii- ni-3-karboksyylihappoa (810 mg), s.p. 235 - 237 °C.
Esimerkki 5 ; 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- lpiperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-: 25 lihappo: F O NH2 0
F\ A. Ji. /COOH
Ka u +nh3-^ „ jru Tf
V F A V p A
30 CH3 CH3
Seosta, jossa oli l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori- 7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3-karboksyylihappoa (150 mg) ja 28 % ammoniakin vesi-35 liuosta (15 ml) lämmitettiin 100 °C:ssa 48 tuntia sulje- 27 87457 tussa putkessa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja vettä lisättiin jäännökseen. Seos uutettiin kloroformilla. Kuivauksen jälkeen uutos haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin kloroformi-etanolista, jol-5 loin saatiin 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3- metyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (93 mg), s.p. 251 - 253 °C.
Viite-esimerkki 4a 5-bentsyy1i amino-1-syklopropyy1i-6,8-di fluori- 7 -10 (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini- 3-karboksyylihappo:
C,HcCH~NH
F 0 6 5 2| 0
XC II· |J + C6H5CH2NH2 IC X U
CH3"0 P ^ CH3-Q V ^
Seosta, jossa oli l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori- 7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinolii-20 ni-3-karboksyylihappoa (1,0 g), bentsyyliamiinia (420 mg) ja pyridiiniä (5 ml), lämmitettiin 100 - 110 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kun jäännökseen oli lisätty vettä, seos tehtiin happamaksi 10 % etikkahapon vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. 25 Uutos kuivattiin ja haihdutettiin. Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etanoli-eetteristä, jolloin saatiin 5-bentsyyliamino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(4-metyyli- l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappoa (730 mg), s.p. 132 - 133 °C.
30 Viite-esimerkki 4b 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(4-metyyli- l-piperatsinyyli )-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo: 28 37 457
C,HcCHnNH
6 5 2I 0 Nil, 0
FY\Ayc°Oii Fvs^As//\x-COOH
5 α,3-0 F ^ ^-CTQ
Seosta, jossa oli 5-bentsyyliamino-l-syklopropyyli- 6,8-dif luori-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-1,4-dihydro- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (700 mg), 5 % palla-10 diumhiiltä (0,2 g), etikkahappoa (10 ml) ja etanolia (15 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia vety-virran alla. Katalyytti suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Kun jäännökseen oli lisätty vettä, seoksen pH säädettiin arvoon 8 ammoniakin vesiliuoksella. 15 Saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 5-amino-l-syk-lopropyyli-6,8-difluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (510 mg), s.p. 254 - 255 °C.
Viite-esimerkki 5 20 Etyyli-l-syklopropyyli-5-etoksikarbonyyliamino-6,8- difluori-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-ok-sokinoliini-3-karboksylaatti:
CnHcOOCNH C2H OOCNH
2 5 I 0 Z 0 F>. /COOC-H,- /—\ Fvs<TN^Ävn/COOC2H5
. : 25 Il 2 5 +H” NH _T |T |T
F T! CH3 myJ T Δ ^ ch3
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 (1), 30 etyyli-l-syklopropyyli-5-etoksikarbonyyliamino-6,7,8-tri- fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatin (s.p. 189 - 190 °C) annettiin reagoida 2-metyylipiperatsiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-l-syklopropyyli-5-etoksi-karbonyyliamino-6,8-difluori-7-(3-metyyli-1-piperatsinyy-35 li)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.
29 87457
Esimerkki 6 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- 1-piperatsinyyli )-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridi:
5 C-HeOOCNH
Z 3 I 0 nh2 0 fN>N/RV/'C00C2H5 _> Fn^^^-Vcooh HN~Λ
r Λ w F A
10 CH3 CH3
Seosta, jossa oli etyyli-l-syklopropyyli-5-etoksi-karbonyyliamino-6,8-difluori-7-(3-metyyli-1-piperatsinyy-li)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia, 20 % natriumhydroksidin vesiliuosta ja etanolia, refluksoitiin 15 12 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja pH
säädettiin välille 1 - 2 10 % vetykloridihapolla. Jäähdytyksen jälkeen saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin vesi-etanolista, jolloin saatiin 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli-l-piperat-20 sinyyli )-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, s.p. >300 °C.
Viite-esimerkki 6a : 5-asetyyliamino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7- (4-formyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-. 25 3-karboksyylihappo: ch3conh ch3conh
F\x^^A^C00H /—V F\Jk^A^/C00H
Jrjf iJ + *C0UH χΤΓ jj F f ? hcon^? äo F A w F Δ
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 (1), 5-asetyyliamino-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l, 4-dihyd-ro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon (s.p. 247 - 248 °C) annettiin reagoida 1-formyylipiperatsiinin kanssa, jolloin 35 saatiin 5-asetyyliamino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7- (4-formyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini- 3-karboksyylihappoa.
30 87457
Viite-esimerkki 6b 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(1-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi:
5 CH-CONH
3 I o NH- 0 HCON KT J; , HCl'HN N p .
10 5-asetyyliamino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(4- formyyli-l-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa käsiteltiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 6, jolloin saatiin 5-amino-l-syklopro-pyyli-6,8-difluori-7-(1-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-ok-15 sokinoliini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, s.p. >300 °C.
Esimerkki 7
Etyyli-5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-( 3-metyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti: on NH0 0 NH2 0 ZU ^ F%>xz^k/COOC2H5
y-> F A y-' A
ch3 ^ CH3 25 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli- 1-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappoa suspendoitiin absoluuttiseen etanoliin. Väkevää rikkihappoa lisättiin suspensioon ja seosta refluksoitiin 10 tuntia sekoittaen. Kun etanoli oli haihdutettu, kloro-30 formia ja 20 % natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin jäännökseen, ja seoksen pH säädettiin arvoon 9. Orgaaninen kerros erotettiin ja kloroformi haihdutettiin alipaineessa. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin etyyli-5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-me-35 tyyli-1-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-boksylaattia, s.p. 132 - 134 °C.

Claims (3)

31 87457
1. Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavan 1-syklo-propyyli-6,8-difluori-5,7-disubstituoitu-l, 4-dihydro-4-5 oksokinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisen valmistami seksi, jolla on kaava I F NH2 0 w λ R jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä ja Y on vetyatomi 15 tai alempi alkyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) yhdisteen, jolla on kaava
20 Z' o F^VVC00Y (II) : · * * A 25 jossa X on halogeeniatomi, Zf on aminoryhmä, joka mahdollisesti on suojattu ja Y merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida piperatsiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava • 30 R· V" /" (III) )— R jossa Rj on vetyatomi tai suojaryhmä ja R merkitsee samaa 35 kuin edellä; tai 32 87 457 (ii) yhdisteen, jolla on kaava p X O CH3x Υ^ν.^χ.ΟΟΟΥ /—\ I^ LL 1J (IV) 5 *i-N V-7 Δ R jossa X on halogeeniatomi ja Rj ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida ammoniakin kanssa; ja, jos 10 kohdassa (i) tai (ii) saadussa yhdisteessä on yksi tai useampi suojaryhmä, se/ne poistetaan; ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa Y on alempi alkyyliryhmä; ja valinnaisesti muunnetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (i) tai (ii) mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyyli-l-pipe-ratsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 20
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (i) tai (ii) mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-25 suola. 33 87457
FI864299A 1985-10-29 1986-10-23 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat FI87457C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI922482A FI89797C (fi) 1985-10-29 1992-05-29 Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 7-substituerat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24225785 1985-10-29
JP24225785 1985-10-29
JP28532385 1985-12-17
JP28532385 1985-12-17
JP3262786 1986-02-17
JP3262786 1986-02-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864299A0 FI864299A0 (fi) 1986-10-23
FI864299A FI864299A (fi) 1987-04-30
FI87457B FI87457B (fi) 1992-09-30
FI87457C true FI87457C (fi) 1993-01-11

Family

ID=27287785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864299A FI87457C (fi) 1985-10-29 1986-10-23 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4795751A (fi)
EP (2) EP0221463B1 (fi)
JP (2) JPS62277362A (fi)
KR (1) KR910006806B1 (fi)
CN (1) CN1009930B (fi)
AR (3) AR242031A1 (fi)
AT (2) ATE109472T1 (fi)
AU (1) AU594983B2 (fi)
CA (1) CA1340402C (fi)
DE (3) DE3650018T2 (fi)
DK (2) DK170593B1 (fi)
ES (2) ES2029786T3 (fi)
FI (1) FI87457C (fi)
GE (1) GEP19960467B (fi)
GR (1) GR3002475T3 (fi)
HU (1) HU200452B (fi)
IL (1) IL80404A (fi)
LU (2) LU88596I2 (fi)
MY (1) MY100574A (fi)
NL (2) NL970020I2 (fi)
NO (1) NO170726C (fi)
NZ (1) NZ218089A (fi)
PH (1) PH22862A (fi)
PT (1) PT83643B (fi)
SU (2) SU1635898A3 (fi)
YU (3) YU46414B (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
AU609974B2 (en) * 1988-05-18 1991-05-09 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
JP2709604B2 (ja) * 1988-06-29 1998-02-04 大日本製薬株式会社 マイコプラズマ汚染の防止または除去
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2655545B1 (fr) 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2681863B1 (fr) * 1991-09-27 1995-02-03 Rhone Dpc Europ Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant.
WO1993024460A1 (fr) * 1992-05-26 1993-12-09 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acides-5-aminoquinolonecarboxylique et agent antibacterien contenant ce derive comme ingredient actif
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
CN1038326C (zh) * 1993-07-20 1998-05-13 爱斯制药株式会社 5－氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
AU757777B2 (en) 1998-12-04 2003-03-06 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
CN1091103C (zh) * 1999-04-02 2002-09-18 中国科学院上海药物研究所 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
EP3641747B1 (en) 2017-06-22 2023-09-06 Cipla Limited Par-4 secretagogues for the treatment of cancer
CN110724097B (zh) * 2019-11-11 2021-03-09 山东畜牧兽医职业学院 一种治疗耐药性微生物菌的化合物及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS58174367A (ja) 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体及びその製法
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3248506A1 (de) 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60169475A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体
DE3574380D1 (en) 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
ZA852369B (en) 1984-04-26 1985-12-24 Abbott Lab Quinoline antibacterial compounds
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
JPS6110574A (ja) * 1984-06-25 1986-01-18 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
IE58742B1 (en) 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL80404A0 (en) 1987-01-30
GEP19960467B (en) 1996-05-27
DK514586D0 (da) 1986-10-28
JPH0714918B2 (ja) 1995-02-22
PT83643A (en) 1986-11-01
ATE66210T1 (de) 1991-08-15
KR910006806B1 (ko) 1991-09-02
NO170726C (no) 1992-11-25
NL300014I2 (nl) 2001-02-01
DK25992A (da) 1992-02-28
US4795751A (en) 1989-01-03
DE3650018T2 (de) 1995-01-05
AR243178A1 (es) 1993-07-30
NL300014I1 (nl) 2000-10-02
DK25992D0 (da) 1992-02-28
DE10075028I1 (de) 2000-12-14
GR3002475T3 (en) 1992-12-30
DE3680859D1 (de) 1991-09-19
NL970020I2 (nl) 1998-01-05
EP0221463B1 (en) 1991-08-14
EP0375658A1 (en) 1990-06-27
CN86107491A (zh) 1987-04-29
YU137191A (sh) 1994-01-20
NZ218089A (en) 1989-03-29
DK514586A (da) 1987-04-30
NO864247L (no) 1987-04-30
FI864299A (fi) 1987-04-30
PT83643B (pt) 1988-10-14
KR870004019A (ko) 1987-05-06
DK170774B1 (da) 1996-01-15
AR243520A1 (es) 1993-08-31
YU183586A (en) 1988-04-30
IL80404A (en) 1990-06-10
MY100574A (en) 1990-12-15
DK170593B1 (da) 1995-11-06
EP0221463A2 (en) 1987-05-13
HU200452B (en) 1990-06-28
FI864299A0 (fi) 1986-10-23
LU90621I2 (fr) 2000-10-09
AU6427786A (en) 1987-04-30
ES2057197T3 (es) 1994-10-16
NO864247D0 (no) 1986-10-23
ATE109472T1 (de) 1994-08-15
YU46414B (sh) 1993-10-20
JPS62277362A (ja) 1987-12-02
CA1340402C (en) 1999-02-23
FI87457B (fi) 1992-09-30
AU594983B2 (en) 1990-03-22
AR242031A1 (es) 1993-02-26
EP0221463A3 (en) 1987-12-02
NO170726B (no) 1992-08-17
DE10075028I2 (de) 2004-01-29
NL970020I1 (nl) 1997-08-01
DE3650018D1 (de) 1994-09-08
LU88596I2 (fr) 1995-07-10
HUT43839A (en) 1987-12-28
JPH0541633B2 (fi) 1993-06-24
CN1009930B (zh) 1990-10-10
JPH0543551A (ja) 1993-02-23
EP0375658B1 (en) 1994-08-03
SU1598873A3 (ru) 1990-10-07
YU137291A (sh) 1994-01-20
ES2029786T3 (es) 1992-10-01
PH22862A (en) 1989-01-19
SU1635898A3 (ru) 1991-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87457C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat
US4886810A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use
US4359578A (en) Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents
HU219488B (hu) Kinolon-karbonsavszármazék, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás előállításukra
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US5173484A (en) Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
FI88506B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
US5013841A (en) Oxo quinoline derivatives
JPH07138256A (ja) キノリン誘導体
EP0319906A2 (en) Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US5164392A (en) Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
JPS62108878A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
CS277409B6 (cs) Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli
FI89797C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 7-substituerat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat
US5811433A (en) 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
CA2005015A1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the derivative
CS277016B6 (en) Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon
DD254006A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate
CS235545B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu
NO174926B (no) Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L62

Extension date: 20090107

FG Patent granted

Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO. LTD.

MA Patent expired