Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych, 1,8-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom fluoru, a Ri oznacza .rodnik etylowy albo winylowy, jak równiez farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja silnie bakteriobójczo na bakterie Gram- -dodiafcnie i Cfram^ujemne, w tym równiez na bak¬ terie Pseudomonais aeruiginosa.Zwiazki o wzorze 1 tworza sole z kwasami lub z zasadami. Jako kwasy mozna stosowac rózne kwa¬ sy nieorganiczne luib organiczne, np. takie jak kwas solny, octowy, mlekowy, bursztynowy, laktobiono- wy i metanosulfonowy, a jako zasady mozna stoso¬ wac równiez zasady nieorganiczne lub organiczne, dajace sole z grupa karboksylowa zwiazków o wzo¬ rze 1. Przykladami takich zasad sa wodorotlenki i weglany takich metali jak sod i potas. Szczegól¬ nie korzystne wlasciwosci maja sole zwiazków o worze 1 z kwasem solnym lub metanosulfonowym.W pewnych warunkach zwazki o wzorze 1 wy¬ stepuja w postaci wodztanów i wytwarzanie takich wodzianów wchodzi równiez w zakres wynalazku.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki i ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole: kwas 1-etylo-i6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-i7- -(l^)i|)erazynylo)-l,ia-«aftyrydynokarboksylowy-3 o wzorze l1 i jego sole. 10 15 25 30 kwas 6-fliuoro-1,4-dwuwodoro-4-4ceto-l-winylo-7- -(1-pdperazynyloM ,&-nartyrydynokarboksylowy-3 o wzorze 1* i jego sole, kwas l-etylo-6-chloro- 1,4^-dwuwodoro-4-keto-7- -(l^piperazynylo)-l,8^naftyrydynokanboksyk)wy-3 o wzorze l3 i jego sole, a takze kwas l-winylo-6-chloro-l,4-dwuwodoro-4- Hketo- 7 wy-3 o wzorze l4 i jego sole. iZe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku najcenniejsze wlasciwosci przeciwbakteryj- ne ma wyzej podany kwas o wzorze l1 i je¬ go sole.Jak wykazano w dalszej czesci opisu, zwiazek ten jest wysoce skuteczny przeciw bakteriom in vitro i in vivo a poniewaz równoczesnie ma znikoma to¬ ksycznosc, przeto moze byc stosowany przy zwal¬ czaniu zakazen przewodu moczowego przez bakte¬ rie, jak równiez do zwalczania zakazen innych ukla¬ dów. Podobnie korzystne wlasciwosci wykazuje zwiazek o wzorze 1* i jego sole.Budowe podobna do zwiazków o wzorach l1 i i2 maja znane z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4017622 pochodne piperazyny o wzorze 2, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub grape acetyIowa, Rg oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub rodnik winylowy, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. Jak widac 120 114120 114 4 7 wzoru 2, zwiazki te nie maja podstawnika w po¬ zycji 6 pierscienia naftyrydynowego.¦W opisanych próbach wykazano, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja prze¬ ciw bakteriom Gram-ujemnym, w tym równiez Bseudomonais aeruginosa, a takze przeciw bakte¬ riom Gram-dodatnim, nieoczekiwanie znacznie sku¬ teczniej niz znane zwiazki o wzorze 2.Z wylozonego -japonskiego opisu patentowego nr 8$bWin, którego streszczenie podano w wykazie wydawanym przez Derwent Fublications Ltd. (Der.No. 60)3i8)9i71/!^). znane sa pochodne 6~nitro-l,8-nafty- rfd^rj^| g ytpari2& ^:,| w którym grupa o wzorze Jn(R) (R) oznacza trupe aminowa, podstawiona anilinowa, alkinoatriinowa, cykloalkiloaiminowa, d|vyia1k^am1noalkiloami)nowa, hydroksyalkiloami- nfaffi*dwflllkiioanMnpwa. alkiloalliloaminowa, alki- locykloalkiloaminowa, dwuhydroksyalkiloajYimowa pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa i pipera- zynowa, a Ri i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe.W opisie tym wspomniano jednak tylko o tym, ze zwiazki te sa skuteczne przeciw rzesistkowi i nie ma wzmianki o dzialaniu przeciwbakteryjnym.'D opublikowanym IO.GB.197'8 sprawozdaniu z 98- ^go Kongresu japonskiego towarzystwa farmaceuty¬ cznego na sir. 2r23 znajduje sie informacja o zwiaz¬ kach o wzorze 4, w którym Ri oznacza rodnik ety¬ lowy lulb odpowiadajacy mu rodnik, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R5 oznaczaja grupy przyciaga¬ jace elektrony i R4 oznacza grupe oddajaca elek¬ trony. Wedlug tej informacji, zwiazki o wzorze 4, w którymi R3 i R5 oznaczaja atomy chloru luib flu¬ oru i R4 oznacza grupe piperazymowa, ewentual¬ nie podstawiona, poddawano badaniu, w celu usta¬ lenia zaleznosci pomiedzy ibudowa tych zwiazków i ich wlasciwosciami. iStwierdzono, ze zwiazki, w których Ri oznacza rodnik etylowy, Rb oznacza atom wodoru, R3 lub R5 oznacza atom chloru, luib fluoru, a R4 oznacza grupe piperazynowa, maja wlasciwosci przecijwtek- teryjne silniejsze niz kwas il-etylo-l',4^dwuwodoro- -7-metylo-4-keto-ly8i-naftyrydynokarboksylowy-3.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 41418719, odpowiadajacego belgijskiemu opisowi pa¬ tentowemu nr 863*429, znane sa pochodne chinoliny o wzorze 5, a z opublikowanego japonskiego opisu patentowego nr 66*887^70 (Derwent N. S2(43i6 A/2-9) znane sa pochodne chinoliny o wzorze 6. Wyniki prób podanie w taibelach 2 i 3 swiadcza jednak o tym, ze zwiazki o wzorach l1 i l2 maja dzialanie przeciw: bakteriom Gratm^ujemnym,, w tym tez prze- cim bakteriom Piseudomonas aeruginosa, znacznie silniejsze niz zwiazki o wzorach 5 i 6.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, *w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie w ten sposób, ze w zwiazku o wzorze 7, w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, R'2 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alko- ksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe karbamo- ilowa, grupe amidynowa lub grupe o wzorze 8, w którym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy a R'3 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, przy czym gdy R'2 oznacza grupe karboksylowa, wówczas R'3 oznacza grupe zabez¬ pieczajaca, odszczepia sie grupe zabezpieczajaca R'3 d/albo hydrolizuje grupe R'2l w przypadku, gdy sta¬ nowi ona grupe inna niz grupa karboksylowa, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w farmakologicznie dopuszczalna 5 sól. Stosowane tu okreslenie „nizsze" oznacza rod¬ niki alkilowe o 1—'8 atomach wegla.Przy odszczepianiu grupy zabezpieczajacej R3 za¬ stepuje sie ja atomem wodoru, a przez hydrolize grupy R'8 stanowiacej nizsza grupe alkoksykarbo- 10 nylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, amidyno- wa lub grupe o wzorze 8, grupe taka przeprowa¬ dza sie w grupe karboksylowa.Hydrolize grupy R'2 prowadzi sie dzialajac na zwiazek o wzorze 7 woda, przy czym w celu przy- !5 spieszenia reakcji stosuje sie dodatek katalizatora w postaci kwasu lulb zasady. Mozna tu stosowac kwasy nieorganiczne lulb organiczne, takie jak np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, cet owy, trójfluorooctowy, mrówkowy lub tolueno- 20 sulfonowy. Jako zasady stosuje sie np. wodorotlen¬ ki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych, takie jak wodorotlenek sodowy albo barowy, weglany metali alkalicznych, takie jak weglan so¬ dowy lub potasowy, a mozna tez stosowac octan 25 sodowy.Reakcje te prowadzi sie korzystnie ogrzewajac zwiazek o wzorze 7 w srodowisku rozpuszczalnika z kwasem i z dodatkiem wody. Jako rozpuszczal¬ nik zwykle stosuje sie wode, ale w zaleznosci od 30 wlasciwosci zwiazki o wzorze 7 mozna tez stoso¬ wac rozpuszczalniki takie jak etanol, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, benzen lub kwas octowy, zmieszane z woda. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze 0°—16i0oC, korzystnie 30— 35 _100°C.Grupe zabezpieczajaca R'3 odszczepia sie korzyst¬ nie droga solwolizy lub hydrogenolizy, w zaleznosci od charakteru tej grupy. Przykladami grup R'3 da¬ jacych sie odszczepiac droga solwolizy, w tym rów- 40 niez hydrolizy, sa grupy takie jak grupa formyIo¬ wa, acetylowa, trójifluoroacetylowa, benzyloksykar- bonylowa, Ill-ibutoksykarbonylowa, pimetoksyben- zyloksykarbonylowa, winyloksykar^bonylowa^ eto-, ksykarbonylowa, P- 45 bonylowa, o-nitrofenylosulfonylowa, trójmetylosili- lowa, trójfenyilometylowa, tetrahydropiranylowa i dwufenylofosifinylowa..Reakcje solwolizy prowadzi sie w srodowisku roz¬ puszczalnika, ewentualnie w obecnosci kwasu lub 50 zasady, np. takich jak rjodane wyzej przy omawia¬ niu reakcji odszczepiania grupy R'3. Jako rozpusz¬ czalnik zwykle stosuje sie wode, ale mozna tez sto¬ sowac mieszanine wody z rozpuszczalnikiem takim jak np. etanol, dioksan, eter dwumetylowy gliko- 55 lu etylenowego, benzen lub kwas cetowy. Reakcje te zwykle prowadzi sie w temperaturze 0°—l;5iO°C, korzystnie 30—1O0°C.Przykladami grup zabezpieczajacych R'3 daja¬ cych sie odszczepiac na drodze redukcji sa grupy 60 arylosulfonylowe, takie jak grupa p-toluenosulfo- nylowa, grupy metylowe podstawione grupa fenylo- wa lub benzyloksylowa, takie jak grupa benzylo¬ wa, trójfenylometylowa lub banzyloksyimetylowa, albo grupy aryilometyloksykambonylowe, takie jak ** grupa benzyloksykarbonyIowa lub p-imetoksybenzy-120 114 5 6 loksykarbonylowa, a takze gruipy chlorowcoetoksy- karibonylowe, takie jak grupa 0, 0, 0-trójchloro- etoksykaribonylowa lub (3-jednoetoksykarbonylowa.IW przypadku, .gdy Rx w zwiazku o wzorze 7 ozna¬ cza rodnik etylowy, mozna odszczepiac takie gru¬ py R'3 droga hydrogenolizy, dobierajac warunki re¬ akcji w zaleznosci od charakteru grupy R's. Zwy¬ kle zwiazek o wzorze 7 poddaje sie dzialaniu wo¬ doru w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i w obecnosci katalizatora, takiego jak platyna, pal¬ lad, nikiel Raneya itp., albo tez zwiazek o wzorze 7 poddaje sie reakcji z metalicznym sodem w cie¬ klym amoniaku. Mozna tez stosowac reakcje z me¬ talem takim jak cynk w kwasie octowym lub w alkoholu, np. w metanolu Katalityczna hydrogenolize prowadzi sie w tem¬ peraturze pokojowej lulb podwyzszonej do 60°C. Ja¬ ko rozpuszczalnaki stosuje sie np. glikol etylenowy, dioksan, dwumetyloformamid, etanol lub kwas octo¬ wy.Jezeli grupa zabezpieczajaca R'3 jest grupa ben¬ zylowa, trójfenylornetylowa lulb p-toluenosulifono- wa, to grupe taka mozna odszczepiac za pomoca metalicznego sodu w cieklym amoniaku, zwykle w temperaturze -50°C do -i20°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7 sa zwiazkami no¬ wymi i przyklad ich wytwarzania przedstawia sche¬ mat I, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie X i R'« maja wyzej podane znacze¬ nie, A- oznacza grupe anionowa zawierajaca chlo¬ rowiec, a Et oznacza' rodnik etylowy. W procesie tym wykorzystuje sie znane reakcje. W pierwszym etapie procesu 2V6^dwuchloro-3-nitropirydyne pod¬ daje sie reakcji z pochodna piperazyny i otrzyma¬ ny zwiazek atmanuje sie w pozycji 2 w znany sposób za pomoca amoniaku w etanolu, po czym acetyluje w tejze pozycji równiez w znany sposób. W otrzy¬ manym zwiazku redukuje sie grupe nitrowa w po¬ zycji 5 i nastepnie dwuazuje wytworzona grupe aminowa. | (Produkt dwuazowania poddaje sie znanej reak¬ cji Sandmeyera lulb Schiemanna i wytworzony pro¬ dukt poddajie sie hydrolizie i kondensacji z 2,-eto- ksyetylenodwukarboksylanem-1,1-dwuetyIowym, o- trzymujac zwiazek o wzorze 9, albo tez podddaje sie go redukcji i wspomnianej wyzej kondensacji, otrzymujac zwiazek o wzorze 10.Przez cyklizacje zwiazku o wzorze 10 wytwarza sie zwiazek o wzorze 7a, natomiast przez cyklizacje zwiazku o wzorze 9 otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 11, z którego przez alkilowanie wytwarza sie zwiazek o wzorze 12, który nastepnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 7lb.Cyklizacje zwiazków o wzorach 9 lub 10 prowa¬ dzi sie przez ogrzewanie w temperaturze 140—'2160°C w rozpuszczalniku o') odpowiedniej temperaturze wrzenia, takim jak eter dwufenylowy, dwufenyl, o-dwuchlorobenzen, tlenek diwufenylenu, ftalan dwubutylowy lub ich mieszaniny. Mozna tez stoso¬ wac dodatek znanych srodków przyspieszajacych cy¬ klizacje, takich jak kwas polifosforowy, polifosfo¬ ran nizszego alkilu, stezony kwas siarkowy, chlo¬ rek fosforylu lub pieciotlenek fosforu.Jezeli stosuje sie dodatek kwasu polifosiforowego, polifosforanu alkilowego lub pieciotlenku fosforu, wówczas reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak benzen, dioksan lub dwumetyloformamid, zas przy uzyciu kwasu siarkowego rozpuszczalni¬ kiem jest zwykle bezwodnik kwasu octowego lub 5 kwas octowy.Jezeli dodatek cykliaujacy ma odpowiednie wla¬ sciwosci, to moze on równiez stanowic rozpuszczal¬ nik. Przy uzyciu srodka cytklizujacego reakcje cy- klizacji prowadzi sie zwykle w temperaturze 100— 10 —i,60°C.Zwiazki o wzorze 7, w którym R'a oznacza grupe cyjanowa, karlbaimoilowa, amidynowa lub grupe o wzorze 8, mozna wytwarzac na drodze znanych reakcji, którycht przebieg przedstawia schemat 2. 15 We wzorach wystepujacych w tym schemacie X, R'i i Et maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyosobnia sie i oczyszcza znanymi metodami. W za¬ leznosci od rodzaju produktów wyjsciowych i wa- 20 runków reakcji otrzymuje sie zwiazki o waorze 1 w stanie wolnym lub w postaci soli, przy czym zwiazki w stanie wolnym mozna przeksztalcac w sole dzialajac farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami. Mozna w tym celu stoso- as wac rózne kwasy nieorganiczne lub organiczne, np. kwas solny, octowy, mlekowy, bursztynowy, lakto- bionowy,. szczawiowy i metanosulfonowy.Jak podano wyzej i wykazano w próbach opisa¬ nych nizej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug 30 wynalazku maja bardzo dobre wlasciwosci przeciw- bakteryjme przy malej toksycznosci, totez moga byc stosowane zapobiegawczo i w leczeniu zakazen bak¬ teryjnych u zwierzat cieplokrwistych, a takze u lu¬ dzi. Dawka tych zwiazków zalezy od wieku, masy 35 ciala i stanu pacjenta, sposobu podwania leku itp.Dzienna dawka dla osób doroslych wynosi 0,1—7 g, korzystnie 0,2—5 g zwiazku o wzorze 1 lub jego soli.Zwiazki te stosuje sie w postaci preparatów za- 40 wierajacych równiez stale lub ciekle dodatki dopu¬ szczalne farmakologicznie, nie reagujace ze zwiaz¬ kami o wzorze 1. Przykladami takich dodatków sa: woda, zelatyna, laktoza, skrobna, celuloza (korzyst¬ nie miterokrystaliczna), ka^boksymetyloceluloza, 45 metyloceluloza, sorbit, talk, stearynian magnezowy, oleje roslinne, alkohol benzylowy, zywice, glikol propylenowy, polialkilenoglikowy i metyloparaben.Preparaty moga miec postac proszku, ziaren, table¬ tek, masci, czopków, kremów, kapsulek itp. Moga 50 one byc wyjalowione i/albo zawierac substancje konserwujace, stabilizujace i zwilzajace. Moga one takze zawierac inne substancje czynne biologicznie.Ponizej opisano próby, w których porównywano wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem we- 55 dlug wynalazku z wlasciwosciami zwiazków znanych i zwiazku o wzorze 1A bedacego równiez pochodna 1,'8-naftyrydyny nie objejta wzorem 1. Poniewaz spo¬ sób wytwarzania tego zwiazku nie byl dotychczas publikowany, przeto ponizej podano sposób jego wy- 60 twarzania.Do mieszaniny 1J2 ml 2H% aldehydu mrówkowego i 18 ml kwasu mrówkowego dodaje sie 6,0 g kwasu 1-etylo-0-iluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-7-(l-pipera- Z3^nylo-l,8hnaftyrydynokarboksylowegov3 i miesza- I55 jac utrzymuje sie w temperaturze li20~ria5:oC w cia-120 114 gu 4 gadzim. Nastepnie odparowuje sie mieszanina do sucha pod zmniejszanym cisnieniem, pozosta¬ losc alkalizuje sie do wartosci pH 8 za pomoca 7% roztworu wolnego wodoroweglanu sodowego i eks¬ trahuje chloroformem. Wyciag suszy sie,, odparo- 5 wuje rozpuszczalnik i pozostalosc przekrystalizowu- je z mieszaniny dwuchlorometamu z etanolem, otrzy¬ mujac 5,0 g kwasu l-etylo-6^fluoro-il,4hdwuwodoro- -i?-(4-metyl0'-l-piperazynylo)H4^keto-l,l8-naftyrydy- nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 212®— 10 —2Q0'°C.Próba 1.Metoda podana w Chemotherapy, 22(6), str. 1126, (1&7I4) oznaczano minimalne stezenie zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedluig wynalazku i zwiaz- 15 ków znanych in vitro przeciwko 1® róznym szcze¬ pom bakterii. Wartosci tego minimalnego steienia MIC podano w taiblicy 1 w ng/iml. W tafoeli tej, jak i w tablicach dalszych ^ baidane zwiazki objete Ogól¬ nym wzorem 1 sa oznaczone syimlbolaimi liczbowy¬ mi, a zwiazki znane — sytmibolaimi literowymi. Zna¬ czenie tych symlboli jest nastepujace, zwiazek 1 — zwiazek o wzorze l1 zwiazek l' — zwiazek o wzorze 1' zwiazek ,2( — zwiazek o wzorze 1? zwiazek 3 — jednochlorowodorek zwiazku o wzo¬ rze l3 zwiazek 4 — zwiazek o wzorze l4 izwiazek A — zwiazek o wzorze 2la, znany z o- pisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 410117622 zwiazek B — zwiazek o wzorze 13, omówiony wyzej zwiazek C — zwiazek o wzorze 6, znany z wylo¬ zonego japonskiego opisiu patento¬ wego nr 6i5ft87i/7i8 zwiazek D — zwiazek o wzorze 5, znany z belgij¬ skiego opisu patentowego nr 8613429 zwiazek E — kwas l-etylOHl',4^dwuwodoro^7-me- tylo^4rketo^l ,'8nnaftyrydynokarbo- ksylowy-3 (opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 3149104 izwiazek F — kwas a-etylo-5,8-dwuwodoro-L5-ke- ton2-< 1-piperazynylo)-pirydo [ 2,,3ud] piryimidynakarboksylowy-*) (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3i8875l5iT) zwiazek G — sól sodowa a-)C5riodenyloksykarbo- nylo)-ibenzylopenicyiliny (corinda- cillin) (opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 35»57»OI90O zwiazek H — D-a-ammabenzyagpenicylina (ampi¬ cylina) (opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 2985<6l48) zwiazek J — kwas 7H(D-a-aminofenyloocetami- doJ-dezacetiOksycefarosporanowy (Caphailexin) opis -patentowy St.Zjedn. Am. nr 315071861 •Wynika podane w tabeli 1 swiadcza o tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, 60 a zwlaszcza zwiazki o wzorach l1, l' i l2 sa wysoce skuteczne przeciwko tokteriom Gram^dodatnim i Gram-ujemnyim, w tym równiez Pseudomonas ae¬ ruginosa. Znany zwiazek o wzorze 2a dziala prze¬ ciw bakteriom GramHdodatnim i Gram-ujemnym 65 Tabela 1 Aktywnosc przeciw bakteriom in vitro 20 25 30 35 50 55 Bakterie Bakterie Gram- dodatnie Staphylococeus numeus 20G1P Jc-1 Stephyloococus aureus No. 50774 Streptococous fascalis P-a47l3 Streptococeus pyoigenes 65A Corynebacterium pyogenes C-I2I11 Bakterie Gram- -ujemne Escherichia coli NIHJ JO-2 Escherichia coli | P-5101 Escherichia coli | P-140a Salmonella ty- 1 phimuriuim S-«9 Salmonella ente- ritidis No. 1891 Shigella fler- neri 2a Shigella flezneri | 4a P-38i0 Klebsiella pneu- moniae No. 13 Enterobacter cloacae P-2i54i0 | Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima Pseudomonas aeruginosa No. 12 Serratia marces- cens IFO 3786 Proteus morgamii Kono Protaus mira- bilis P-2Q®1 | | 1 0,78 0,78 12,5 12,5 1,56 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 0,2 0,39 0,2 0,2 0,39 0,78 0,39 0,2 0,39 1 Badane zwiazki 1 \' 0,78 0,78 12,5 125 1,56 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 0,2 0,39 0,2 0,2 0,39 0,79 0,39 0,2 | 0,39 1 1 2 1,56 3,13 25 12,5 1,56 0,1 0,05 0,1 0,05 0,05 0,1 0,2 0,1 01 0,2 0,39 0,2 0,1 0,2 3 3,13 6,25 25 12,5 6,25 0,78 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 1,56 1,56 0,78 6,25 6,25 1,56 1,56 2,13 | 4 3,13 6,25 12,5 6,25 6,25 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,39 0,2 1,56 1.56 [ 0,78 0,2 0,78 |120 114 * U Ta-belal cd.Badane zwiazki Bakterie Bakterie Gram-do¬ datnie Staiphylococcus au- reus 20©l2hJC4 Staiphyloeoccus au- reus No. 50774 Straptotococous faecalis P-i24/7l3 Streiptococeus pyo- genes 65A Corynotoacterium pyogenes C-2H Bakterie Gram- -ujemne Es-cherichas coli NJHJ JCh2 Escherichia coli p-aioi Escherichia coli P-140a Salmonella typhi- muriuim S-© Salmonelle enteri- tidis No. Id9il Shigella £lexneri 2a Shiigella flexneri 4a p-aao Klebsdella ipneumo- niae No. 13 Enterobacter cloaces P. 215.10 Pseudomanas aeru- igioes-u Tsuchijima Pseudomonae aeru- ginosa No. 12 Serratia mercesoens IFO 3736 Proteus mergenii Kono Proteus mirabilis P-23&1- A 25 50 100 50 50 6,26 3,15 -6,25 s,25 1,56 4,26 12,5 12,5 6,26 25 215 12,5 6,25 26 B 1,56 1,56 12,5 6,25 1,56 0,3© 0,2 0,33 0,2 04 0,3© 0,78 0,39 0,39 1,56 3,13 1,56 0,78 1,56 C 0,78 1,56 6,25 6,25 1,56 0,3© 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3© 0,2 0,78 0,2 3,13 3,13 0,78 0,39 0,3© D 0,3© 0,70 3,13 0,78 04 0,06 04 0,05 0,05 04 0,2 0,2 04 0,3© 0,7-8 0,2 04 0,2 E 100 50 200 200 200 12,5 3,13 343 343 6,25 12,5 6,26 2i00 200 6,25 6,35 F 12,5 25 200 200 25 1,56 1,56 1,56 1,56 1,56 3,13 1,56 6,25 1,56 12,5 25 3,13 3,13 3,13 G 0,3© 0,78 50 0,2 3,13 6,26 6,25 50 0,78 0,78 11,05 6,25 2O0 3,13 6,25 50 3,13 0,78 0,78 H 0,05 04 1,56 0,0i25 1,56 6,25 6,25 200 0,39 0,2 3,13 6,26 1O0 200 200 2O0 25 1O0 8,13.J 1,56 1,56 200 0,78 1,56 12,5 12,5 200 6,215 3,13 12,5 200 6,25 200 20O 200 2K)0 200 12,5120 114 11 12 znacznie slabiej niz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Próba 2. Skutecznosc lecznicza im vivo.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku i zwiazki znane rozpuszczano w zdejonizowanej wodzie lub sporzadzano z nich zawiesiny w 0,2% roztworze wodnym karboksymetylocelulozy i po¬ dawano doustnie myszom zakazonym badanymi mi¬ kroorganizmami, oznaczajac wartosci dawki ED50.Badania prowadzono z meskimi osobnikami myszy (dd&) o masie ciala okolo 20 g. Badane zwiazki po¬ dawano dwukrotnie, mianowicie po uplywie 5 mi¬ nut i 6 godzin po zakazeniu. Zakazano w nastepu¬ jacy sposób. 1. .Stephylococcus aureus nr 5017714. Zakazano do¬ zylnie zawiesina bakterii w solance, stosujac 5i—10 LD50, to jest okolo 5-100 komórek bakterii na kaz¬ da mysz. Obserwacje prowadzono w ciagu 14 dni. 12. Escherichia coli P-51011. Zakazano sródotrzew- nowa zawiesina bakterii w wyciagu sojowym z 4% rnucyiny, stosujac 5—10 LD50, to jest okolo 9-10-6 koimgrek bakterii na kazda mysz. Obserwacje pro¬ wadzono w ciagu 7 dni. 3. Pseudoimonas aeruginosa nr 12. Zakazano sród- otrzewinowo zawiesina bakterii w wyciagu sojowym z 4% mucyny, stosujac 50—100 LD50) to jest okolo 5-103 komórek bakterii na kazda mysz. Obserwacje prowadzono w ciagu 7 dni.Wyniki prób podane w tabeli E. Sa to wartosci LD50 w mg/kg, obliczone metoda Behrens-Kaerber (Aren. E^p. Patj. Phanm, 162, str. 480, 19311). War¬ tosci w tabeli oznaczone symbolem x podano w przeliczeniu na wolny kwas karboksylowy.Tabela 2 Skutecznosc in vivo przy ukladowym zakazeniu u myszy Badany zwiazek Zwiazek 1 Zwiazek l' Zwiazek 2 Zwiazek 3 Zwiazek 4 Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek D Zwiazek E Zwiazek F Zwiazek G Zwiazek H Zwiazek J Bakterie Staphylo- cocus aureus nr 50774 10 10* 313,4 okolo 9i0* okolo 100 10O 4,8 okolo 100 21,9 800 215 10—40 12,1 | Escherichia coli P-510'1 1,8 1,8* 1,3 6,5* 4,8 1,2 okolo 15 4,7 1 29,2 21,2 100 43,5 212,6 | Pseudo¬ monas aeruginosa nr 12 9,0 9,0* 2,4 5*8,6* 18,5 200 10,6 100 15,5 2O0 m,s 201,6 400' 400 Wyniki .podane w tabeli 2 pozwalaja na wycia¬ gniecie nastepujacych wniosków: 1. Zwiazki o wzorach l1 i l' wykazuja silne dzia¬ lanie lecznicze przy zakazeniach ukladowych bak¬ teriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi. 2. Dzialanie lecznicze zwiazku o wzorze l2 przy zakazeniach bakteriami Graim-dodatnirnii jest slab¬ sze od dzialania zwiazku o wzorach l1 i l', ale w przypadku bakterii Gram-ujemnych zwiazek o wzo¬ rze l2 dziala silniej bakteriobójczo, totez zwiazek ten nadaje siie szczególnie do zwalczania uklado¬ wych zakazen bakteriami Pseudomonas aeruginosa. 3. Wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorach l1, l' i i2 wykazuja^^przy ukladowych zakazeniach bakteriami Gram-ujemnymi, zwlasz¬ cza Pseuidinmonas aeruginosa, dzialanie silnieflisze niz zwiazki A, C, E i F znane jalko srodlki przeciw- bakteryjne oraz zwiazki G, H i J, bedace znanymi antybiotykami. 4. Zwiazki o wzorach l1 i l' dzialaja in ¦ vivo przeciw bakteriom Gram-dodatnim znacznie silniej niz znany zwiazek D, a zwiazki o wzorach l1 i l' i l2 sa in vivo znacznie skuteczniejsze przeciw bak- tericm Gram-ujemnym, w tym tez irirzeciw bakte¬ riom Pseudomonas aeruginosa, niz znany zwiazek D. 5'.- Ester etylowy zwiazku o wzorze l1, wytwarza¬ ny sposobem wedlug wynalazku, bedacy produktem przejsciowym przy wytwarzaniu zwiazków o wzo¬ rach l1 i l', dziala równiez silnie in vivo przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym.Próba 3. Skutecznosc lecznicza in vivo Zwiazki 112 oraz znany zwiazek D badano rów¬ niez w celu oznaczania ich skutecznosci przeciw nasilajacym sie zakazeniom nerek myszy bakteria¬ mi Pseudomonas aeruginosa nr 12. Zenskie osob¬ niki myszy (dd-S) o masde ciala i22—30 g znieczu¬ lano za pomoca dozylnie stosowanej dawki soli so¬ dowej pentaibarbitialu 50 mg/kg, po czym przez ma¬ le naciecie podbrzusza obnazano pecherz moczowy i za pomoca strzykawki 0,26 ml z igla 0,215 mim' za¬ kazano 0,1 ml roztworu 1 : 10000 hodowli Pseudo¬ monas aeruginosa nr 12, przygotowanej w ciagu 20 godzin w wyciagu sojowym.W ciagu 1 dnia przed zakazeniem i 1 dnia po zakazeniu myszom nie dawano wody do picia i po¬ czawszy od dnia zakazenia podawano im 2 razy dziennie w ciagu 3 dni badane zwiazki. Piatego dnia po zakazeniu wycinano nerki przecinano je poprzecznie i w ciagu nocy poddawano hodowli bakterii w temperaturze 37°C na agarze King A.Jezeli nie stwierdzono nastepnie bakterii, uznawa¬ no, ze dany zwiazek zabezpiecza przed zakazeniem nerek. Wyniki prób podano w tabeli 3.Tabela 3 Skutecznosc in vivo przy zakazeniu nerek myszy bakteriami Pseudomonas aeruginosa. nr 12 Ba:dany zwiazek Zwiazek 1 Zwiazek 2 Zwiazek D Podawanie Doustnie Doustnie Doustnie LD50 mg/kg 2,4 0,56 16,1 Wyniki podane w tabeli 3 swiadcza o tym, ze skutecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, mianowicie zwiazków 1 i 2, przy nasilajacym sie zakazeniu nerek bakteriami Pseu¬ domonas aeruginosa nr 12 jest znacznie wyzsze niz znanego zwiazku D. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60IM tU to w Pr6bs 4. Ctetoa toksycznosc Roztwory zawierajace poszczególnie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku kito zwiaz¬ ki znane podawano doustnie w róanych stezeniach grupom po 4—# ssonccw myszy £ 0,1 ml na 16 g masy eiepla i po uplywie 7 dni okreslano liczbe mysay rtMwrtwych, otoiicutjac daw¬ ke smiertelna LD50« w mfe/*g metoda Bfthrena-Kaer- ber. Wjmiki podtowno w tabeli 4, w której wartosci oznaczone syrrntoolern x oznaczaja wwrtosci w p*ze- liczfcnfti na wolny kwa» karbotesylowy.Tabela 4 Ostra toksycznosc u myszy Badany zwiazek Zwiazek 1 Zwiazek l' Zwiazek 2 f Zwiazek 3 Zwiazek 4 Zwiazek B [Zwiazek C Zwiazek D Zwiazek E Zwiazek P Zwiazek G Zwiazek H Zwiazek J LDm mg/kg powyzej 4000 powyzej 4000^ powyzej 490IO powyzej ZGW* powyzey 2090 ¦¦' OfeO -¦ Jwwyzej' 2wW powyzej 3G§0 I5fl* powyzej 5000 powyzej 40O0* powyzej 5*9*90 3900 Wyniki podane w tabeli 4 swiadcza o tym, ze toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest zatifcojma, a. zwiazek B, wy¬ tworzony przez wprowadzenie rodnika metylowego w pozycje 4 grupy piperrazynykmerj zwiazku 1* wy¬ tworzonego' sposobem wedlug, wynalazku, majacy wprawdzie skutecznosc przeciw bakteriom taka sa¬ ma k«b nawet wyzsza, niz zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku (patrz tabela 1 i 2), ma jednak bardzo- wysoka toksycznosc.Próba L Podostra toksycznosc Zwiazek 1 podawano doustnie 6 samicom myszy (szczep JCL=LCR) o przecietnej masie citala 20 g, stosujac dawki 2 gflpg w ciagu 14 óm. W ciagu te¬ go okresu kazda z myszy wazono i po uplywie 15 dni badano hematologicznie, a p© zbadaniu doko¬ nywano sekcji, wazono organy i badano, w celu stwierdzenia ewentualnego schorzenia tkanek. U my»zyr którym podawano zwiazek 1 nie stwier¬ dzono zadnych zaklócen w przyroscie masy ciala ani zadnych objawów schorzen, w/ porównaniu z myszaam z. grupy porównawczej, którym nie poda- wano tego zwiazku. Swiadczy to o tym, ze zwiazek test moze byc podawany bez obawy wywolania szkodliwych skutków.Próba $. Stezenie w osoczu Dwom samcom doiga rasy Beagle o masie ciala po 12; kg: podawano doustnie kapsulke zawierajaca po jednym ze zwiazków 1 i 2 w dawkach po 25 mg/kg z 200 ml mleka i po uplywie 0,5, 1, 2, 3, 6 8 i 10 godzin pobierano próbki krwi przez naklucie zyly, po czym odwirowywano krew w celu oddzielania osocza. Zawartosc badanych zwiazków w osoczu oznaczano metoda eienkowasrstwowa cylinder-plyt- ka, stosujac Escherkhia coM Kp jako mdkroorga- nizim wskaznikowy. Wyniki podano w tabeli & w ng/rnL Symbol nd oznacza, ze nie wykryto obec- 5 nosci.Tabela & Zawartosc w osocan w ng/ml - Badany l zwiazek [ Zwiazek 1 [ Zwiazek % liczba godzin od podania badanego zwiazku *5 0,0 nd i,l;-: 2,4 nd •-- - t 3 U Li 8- . ji TT ..ii, • •4,2 5,6 ••¦* 3,7 i 6,i uiift 4,4 | (Wyniki podane w tabeli 5 pozwalaja na naste¬ pujace wnioski. lu Zwiazki 1 i Z wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przy podawaniu ich doustnym do¬ gi brze absorbowane przez organizm i ich wysokie ste¬ zenie w osoczu utrzymuje sie w ciagu dosc dlu¬ giego okresu czasu. W szczególnosci, stezenie zwiaz¬ ku 1 w osoczu w okresie 1—10 godzin od podania go jest wyzsze od najnizszego stezenia MIC, przy B którym, zwiazek ten-jest skuteczny przeciw wiek¬ szosci bakterii (patrz tabela 1). Tak samo wyso¬ kie jest stezenie zwiazku 2 w osoczu w okresie dluzszym od 2, a nawet od 10 godzin od chwili po¬ daniago. ..-..', jp Na przyklad* stezenie zwiazku 1 w osoczu, wy¬ noszace 5,9 mg/ml, jest okolo 8 razy wieksze od najnizszego stezenia, przy którym zwiazek- ten jest skuteczny przeciwko Pseudamonas aeruginosa nr 12 i Stephylocjocus aureus nr. 507TM, a okolo 60 x razy wieksze w odniesieniu doV bakterii Escherichia coli P-5101. .',...Wyniki podane w taibeli 5 swiadcza o tym, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki 1 i % wykazuja wysokie stezenie w osoczu i na- ^ wet przy malych dawkach sa skuteczne przy zwal¬ czaniu ukladowych zakazen róznymi bakteriami.Próba 7. Wydalanie zwiazków z moczem Mocz psów poddawanych badaniom opisanym' w próbie 6 zbierano w ciagu 2f4 godzin i oznaczano ^ w niim zawartosc moczu, stosujac metode podana w próbie 6. Wyniki prób podano w taibeli 6.Tabela 6 Badanie wydalania zwiazków z moczem Badany zwiazek Zwiazek 1 | Zwiazek 2 Stezenie zwiazku w moczu ng/ml *6«ft 32ft Ilosc wydalanego zwiazku % 4ft,7 *M . : '¦¦'] Dane w tabeli 6 pozwalaja na wyciagniecie na¬ stepujacych wniosków. 50 L Zwiazki L i 2 sa dosc dobrze wydalane z mo¬ czem i w ciagu 2*1 godzin od chwili doustnego po¬ dania wydalane jest z moczem okolo 90—4)0% po¬ danego zwiazku, 12. Stezenie zwriaaków 1 i 2 jest okolo 13—6000 «s razy wyzsze od najnizszego stezenia, przy którym120 114 15 16 zwiazki te sa skuteczne przeciw róznym bakteriom (0,1—25 ng/ml wedlug tabeli' 1). 3. Zwiazki 1 i.2 sa nawet przy malych dawkach wysoce skuteczne przeciwko zakazeniom przewodu moczowego róznymi bakteriami.Jak podano w tabelach I—6, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza zwiaz¬ ki o wzorach l1, l' i l2, maja silne dzialanie lecz¬ nicze przy sztucznie wywolanych zakazeniach bak¬ teriami Graim^dodatnimi i Graim-ujemnymi i po po¬ daniu doustnym utrzymuja sie w wysokim steze¬ niu w osoczu i w przewodzie moczowym w ciagu dlugiego czasu. Poza tym, ich toksycznosc jest nie¬ wielka, totez moga byc stosowane, nawet w malych dawkach, do zwalczania zakazen przewodu moczo¬ wego, i zakazen ukladowych wywolanych przez róz¬ ne bakterie.W przeciwienstwie do tego, znane zwiazki A i C maja dzialanie przeciwbakteiryjme in vitro i in vivo w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram- -ujeimnych znacznie gorsze, jak to wykazano w ta¬ belach 112.Znany zwiazek D ma w przypadku zwalczania nasilajacego sie zakazenia nerek bakteriami Pseu- domenas aeruginora dzialanie lecznicze wyraznie gorsze niz zwiazki o wzorach l1, l' i l2 (patrz ta¬ bela 3).Zwiazki E i F, bedace znanymi syntetycznymi srodkami przeciwbakteryjnymi i zwiazki G, H i J, bedace znanymi antybiotykami, maja dzialanie le¬ cznicze in vivo w przypadku zakazen bakteriami Gram-ujemnymi, a zwlaszcza bakteriami Pseudo- monas aeruginosa, znacznie gorsze niz wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorach l1, 1' i l2 (patrz tabela 2).Ponizej zilustrowano sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze L Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku o wzorze l;l. 3,418 g estru etylowego kwasu l-ietylb-6-ifluoro- -1,,4-diwuwodoro-4-keto-7H( 1-piperazyny 10I(-1,8 naf- tyrydynokarboksyloweigo-3 ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej z 30' ml '5% wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego w ciagu 30 minut, po czym chlodzi, doprowadza do wartosci pH 7 za pomoca kwasu octowego, odsacza wydzielony osad i przekrystali¬ zowuje go z mieszaniny etanolu z chloroformem.Otrzymuje sie 3,0 g kwasu l-etylo-G-fTuoro-l^- -dwuwodoro-4)-keto-7^(l-piiperazynolo)-1,8-naftyry- dyno kanboksylowego-i3 o wzorze l1, topniejacego w temperaturze 2l2J0l^2i24oC.Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze i1 i jego chlorowodorku.Mieszanine 20 g estru etylowego kwasu 7-i(4-ace- tylo-l-ipiperazynylol-etylo-6-fluoro-l.,:4-diwu wo¬ dór0^4-keto-1,8-inaftyrydynokarboiksyloweg0n3i i 100' ml 20% wodnego roztworu kwasu solnego utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin, po czym dodaje sie 1O0 ml wody i 200 ml etanolu, odsacza wydzielony osad, rozpu¬ szcza go w 300 ml goracej wody, dodaje 5 g wegla aktywowanego i przesacza. Przesacz traktuje sie 2!5„5 ml stezonego kwasu solnego, chlodzi w kapieli lodowej i odsacza osad, otrzymujac 16',2 g chloro- wo doirku kwasu 1-etylo-6-fluoro-Lj4ndwuwodor o- -4-^keto-7i- ksylowego-3 o temperaturze topnienia powyzej 3O0i°C. 14,2 g tego produktu rozpuszcza sie w 100 ml 4% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, do- 5 daje rozcienczonego kwasu solnego do otrzymania wartosci pH 7,5, odsacza osad, przemywa go woda i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu z chlo¬ roformem. Otrzymuje sie 11,7 g kwasu l-etylo-5- -fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-7H(l-piperazynylo)- io -l^-naftyrydynokarboksylowego-a o wzorze l1, (Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj- sciow yester etylowy kwasu 7-i(4-acetyilo-l-pipera- zyny lo-1 -^etylo^6-fluoro-1 ,,4-dwuwodoro^4-keto- -l,'8-naftyrydynokarboksylowegOH3 o wzorze 14 wy- 15 twarza sie w nastepujacy sposób.Do 10 g kwasu polifosforowego dodaje sie 2., 18 g estru dwuetylowego kwasu N-[M4-acetylo-l-pipe- razynylo)-5i-ifiuoro-i2^piirydylo]N-etyloaminometyle- nomalonowego i mieszajac ogrzewa w temperatu¬ ro rze 110^12OO|C w ciagu 15 minut, po czym chlo¬ dzi, produkt o konsystencji syropu miesza z lodo¬ wata woda, dodaje tyle 20% roztworu wodnego wo¬ dorotlenku sodowego aby uzyskac wartosc pH mie¬ szaniny wynoszaca 6 i ekstrahuje chloroformem. 25 Wyciag suszy sie, odparowuje do sucha i pozosta¬ losc krystalizuje przez dodanie octanu etylowego.Odsaczony produkt przekrystalizowuje sie z oc¬ tanu etylowego, otrzymujac 1,3 g estru etylowego kwasu 7-i(4-acetylo-l-piperazynylo)-l:-etylo^6-fluoro- 30 -l,4Hdwuwodoro^4^keto-l,8-naftyrydynokanboksy- lowego-3 o temperaturze topnienia 19&—1970,C.Przyklad III. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze l.1. 13,43 g nitrylu kwasu 7-i(4-acetylo-l-piperazyny- 35 i o)-1 -etylo-6 nfluor o-1,4^dwuwodóro-4-keto-1y^naf- tyryidynokarboksylowego-S rozpuszcza sie ogrzewa¬ jac w 10 ml stezonego kwasu siarkowego i roztwór ogrzewa na lazni parowej w ciagu 115 minut, po czym wlewa do lodowatej wody, alkalizuje do war- 40 tosci ipH 8 za pomoca 1€% roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Wyciag plu¬ cze sie woda, suszy, odparowuje chloroform i do pozostalosci dodaje etanolu, po czym produkt prze¬ krystalizowuje z mieszaniny etanolu z chlorofor- 45 mem, otrzymujac 3,35 g amidu kwasu 7-(4S-acety- lo-1-piperazynylO')-l-etylo-i6^fluoro-l,4-dwuwodo- roj4Jketo-l,8i-nafty'rydynokar;boksylowego-3 o tem¬ peraturze topnienia 28j2(-^2l83|0C.Mieszanine 3(„3 g otrzymanego amidu z 20 ml 50 kwasu octowego i 120 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym steza do obje¬ tosci okolo 1/3 i zotbojetnia 10% wodórotlenkieim so¬ dowym do wartosci PH 7. Wytworzony osad od- 55 sacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu z chloroformem, otrzymujac 2,9(2 g kwasu l-ety:o-'6^fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-7^(l-pipe- razynylo)-1.8-naftyrydynokarboksylowego-;3 o wzo¬ rze l1. 60 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy nitryl kwasu 7-i(4-iacetylo-l-piperazynylo)- -1-etylo-6-fluoro-1,4-dwuwoidoro-4-keto-1 ,'8-nafty- rydynokarboksylowego-3 o wzorze 15 wytwarza sie w nastepujacy siposótb. 65 13,3 g estru etylowego kwasu N-[6-<4^acetylo-l-pi-120 IM 17 18 peirezynylo)-5Kfluoro-.2i^pkyidylo]-aniiinorriety'leno- cyjamooctowego, wytworzonego z G^^acetylo-l-pi¬ perazynylo)n5Hfluoro-2-aminopirydyny i estru ety¬ lowego kwasu etoksymetylenocyjanooetowego, ogrze¬ wa sie za pomoca deutermu A w temperaturze 265DC, otrzymuje A3;g nitrylu kwasu 7H(4^acetylo- -l-piperazynylo)-6!-fruK3^o-l,4^wuwodor<-4^keto^ . -l,8-naftyrydynokar'boksylowego-3. Nitryl- ten bez oczyszczania poddaje sie reakcji z jodkiem etylu i weglanem potasowym w dwumetyloformamidzie w temperaturze 80°C, po czym odparowuje mie¬ szanine pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i .pozostalosc ekstrahuje chloroformem.Wyciag plucze sie woda, suszy, odparowuje chlo¬ roform i stala pozostalosc przekrystalizowuje z mie¬ szaniny etanolu z chloroformem, otrzymujac 2,2 g nitrylu kwasu 7~(4-acetylo-1-piperazynylo)-1-etylo- ^6-fluoro-l4-dwuwodoro-4-keto-l,8Hnaftyrydyno- karboksylowego-3, topniejacego w temperaturze 2I8^290°C.Przyklad IV. Wytwarzanie zwiazku o wzorze l1 i jego estru etylowego.Do roztworu 2,66 g estru etylowego kwasu 1- -etylo-<6-fluoro-l,4Hdwuwodoro-4Hketo-7'-<4-trójiflu- oroacetylo-l-(piperazyny:lo)-l,8-naftyirydyn-okarboT ksylowego-3 w mieszaninie 10 ml chloroformu i 30 ml metanolu dodaje sie mieszajac roztwór 4,14 g weglanu sodowego w GO ml wody i miesza w cia¬ gu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zobojetnia kwasem octowym i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Wyciag suiazy sie, odparowuje chloroform i surowy, krystaliczny produkt przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 2,0 g estru etylowego kwasu l-etylo-6-fluoro-l ,4-dwuwodoro-4-keto^7-(l- -piperazynylo)~l,8-naftyrydyinokarboksylowego-3 o terniperaturze topnienia 150—151°C 1,714 g otrzymanego estru ogrzewa sie z 16 ml 5% wodorotlenku sodowego na lazni parowej w ciagu 2(0 miniit, po czym chlodzi,, doprowadza wartosc pH do 7 za pomoca kwasu octowego, odsacza wy¬ dzielony osad i przekrystalizowuje ,z etanolu z chlo¬ roformem, otrzymujac 1,5 g kwasu l-etyikM-fluoro- -1,4-dwuwodoro-4-keto-7- tyrydynoikarboksylowego-3 o wzorze l1.Przyklad V. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 12.W sposób arnalogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV, z estru etylowego kwasu 6-fluoro-l,4-dwu- wodoro-4nketo-7 -A l-piiperazynylo-l-winylo- l,,«8r-maf- tyrydynokaiiboksylowego^3 wytwarza sie kwas 6- -fluoro-l^-dwuwodoro^-iketo-T-Cl-piperazynylo)- -1-winylo-1,8Hnaftyrydynokarboksylowy-3 o wzorze 1?, topniejacy w temperaturze 25iQ—2160°C z obja¬ wami rozkladu.Pr z y k l a d ' VI. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 12.Do 1,5 g kwasu 7-(4-etoksykarbonylo-l-piiperazy- nylo)-<8-fluoro-l,4-dwuwodor'0-44ceto-l-winylo-1 ,8- Hnaftyrydynokarboksylowego^3 dodaje sie 30 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanine u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5 godzin, mieszajac, po czym chlodzi, zo¬ bojetnia kwasem octowym do wartosci pH 8, odsa¬ cza osad, rozpuszcza go w cieplym 1,0% roztworze kwasu solnego, alkalizuje wodorotlenkiem amono¬ wym do wartosci pH 9 i odsacza otrzymany osad.Otrzymuje sie 0,918 g kwasu 0-fluoro-l,,4-dwuwo- doro-4-keto-7m( 1-piperazyny!o)-l»winylot1 ,<8nnafty- rydynokarboiksylowy^a o wzorze l2. ys P r zy k lad 'VII, Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze IV .-,. ' ,r,::,ro :¦ .. .-v- Mieszanine 10 g estru etylowego kwasu 1-etylo- T7-(4*etotoykarbonylo-lnpiperazynylo)^-iluoro-1,4- -"dwuwodoro^^keto-ljS-naftyrydynokarbokisylowe- . iio go-3, 5"0 ml 15% kwasu solnego i 50 ml etanolu u- trzymuje sie w stanie wrzenia ipod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 45 minut, po czym odparowuje etanol, chlodzi, odsacza osad, przemywa go woda i prze- krytalizowuje z dwuchlorometanu z etanolem, o- 15 trzyrwujac 7,5- g kwasu l-etylo-7K4-etoksykarbony- lo»-l-piperazytnylo)-6-fluoro-1,4-dwuwodoro^4-keto- -l,8^naftyrydynokarboksylowegOH3 o temperaturze topnienia 2i46hh2470iC.Roztw6r 7,5 g otrzymanego kwasu:w 75_ml 10% 20 roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czyim chlodzi, zobojetnia kwasem octo¬ wym do wartosci pH 7, odsacza wydzielony osad, przemywa go woda i przekrystalizowuje z. etano- 25 lu z chloroformem, otrzymujac 5,45 g kwasu 1-ety- lo-'6-fluor'0-l,4-dwuwodoro^4^keto-7H(l-piiperazyny- lo)-l,8Hnaftyrydynokar,boksylowego^3 o wzorze l1.Przyklad VIII. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze l1. 3« iRoztwÓT 1,12 g kwasu l-etylo-6Hfluoro-l,4^dwu- wodoro-4-keto-7M(4-tritylo-l^piperazynylo)-1,8-naf- tyrydynokar!boksylowego-3 w 30 ml kwasu octowe- go miesza sie w pokojowej terniperaturze w ciagu nocy, po czym odjparowuje kwas octowy pod S5 zmniejszonym cisnieniem, alkalizuje pozostalosc rozcienczonym wodorotlenkiem amonowym do war¬ tosci pH 8^-9 i odsacza wydzielony osad. Osad ten przemywa sie woda i przekrystalizowuje z etanolu z chloroformem, otrzymujac 0,6 g kwasu 1-etylo- 40 -6-fluoro-1,4'-dwuwodoro-4-keto-7-'(l HpiperazynyT lo)-l,i8-naftyrydynokarboksylowego-3 o wzorze l1.Przyklad IX. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze l1.Do roztworu 1,4 g kwasu 7l-C4^benzyloksykaribo- 45 nylo-1 - piperazynylo)-1 -etylo-6-fluoro^ 1,4-dwuwodo- ro-4^keto-l,8^naftyrydynokarrboksylowego-3 (tempe¬ ratura topnienia 21321—^2i3|40C w mieszaninie 20 ml etanolu, '8 ml wody i 2 ml piperazyny dodaje sie 1,40 mg 5% palladu na weglu drzewnym i umoder- 50 nia mieszanine w temperaturze pokojowej, wytrza¬ sajac w atmosferze wodoru. Po zaabsorbowaniu 84 nil wodoru odsacza sie katalizator, przesacz odipa- rowuje do sucha i pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie 10 ml wody i zobojetnia 55 do wartosci pH 7. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa go woda i przekrystalizowuje z etanolu . z chloroformem, otrzymujac 0,82 g kwasu, l-etylo-6- -fluoro-l ,4-dwuwodoro-4-keto-7-(l-piiperazynylo)- -l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o wzorze l1. 60 Przyklad X. Wytwarzanie zwiazku o wzorze l1. 5O0 mg kwasu l-etylo^6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4- -ket0-7-[|3,p,J3-trójchloroetoksykarbonylO'/-1-jpipera- zynylo] -l,8Hnaftyrydynokarboksylowego-3 poddaje 65 sie reakcji z 500 ml cynku w 5 ml kwasu octowego19 20 w tempecaturie pokojowej w ciagu 1 gadzin, po -caym odsacza osad i przesacz odparowuje do su¬ cha pod .zmniejszonym ncinemiem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie, aotoojelaira rojzóenczanym wo- -doD»tl*rdaern amonowym, odsacza wydzielony osad i przekrystalizowuje go z etanolu z chloroformem.-GttfAjrmuje aie &$0 mg kwasu l-€tyloH$-4hioro-l,4- -4mywcd dyai»kfliixdtóyl»wefiD-^ o wzorze l1. .PrjLy^liad.oM. ^ytotacaHiie zwiazku,o wto¬ cze l1 £ je#o*oli Addjrcjrjnyjchi karatami. iMia&zanine 0$ g ostra G^ylDwegD Jtwami. 1-etylo- -o 3*hp«rafeutte Stanienia 17a—1.7ig°C, $ ml Mflb roz- tworn woóUtoti«nku LotiowBgo i 2 rhl etanol utoy- moftje *ic w. stoinlte wra«ui$i pod chlodnica awrotna w ciagu 3 godzin, po czym dtóodzi i doprowadza w*rloic pH nilatzariiny do 7jt^7i£, ia pttaoca 10% ltwaftu tM?towQi»L Wytworzony osad odaaczajtóe., prze¬ mywa etanolem i piTffltkrystaiiaowiijr z jmAesatwnny dwumetylotfofrrrami&u i etanolu,; atrzym^c ^)3+7 g kwasu i-ety5ltw6-fkloxo*i,^dwrawadciro-^eto-7-(l- -p4p^a*y*^l^i;B-nafft^^ €,2 g tego kwtóu rozpuszcza sie w Jtfk kwasie sol¬ nym, odparowuje roztwór do such* pod umniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc praekryitaUzowuje z wody, otraymujac Q*il g chlorowodorku kwasu o wzorze l1. 4,2 g kwasu o wziorae l1 rozpuszcza sie.fi* goraco w 7% roztworze kwasu metaino^ulfonowefia, po czym chlodzi, odsaczia'i przekrystalizowuje oftad z rozcien- czanefo metanolu, otrzymujac 0,^2 g soli kwasu o wzorze l1 z Jkwa&eai metanosulf ten topnieje z objawami rozkladu w temperaturze powyzej 30floC 1/& g kwa*u o wzorj&e l1 rozpusfcdza siieZna gora- 4*o w-etanolu, dodaje do otrzymaoiego roztworu 1,0 ml kwasu octowego, chlodli, odsacza osad i prze¬ krystalizowuje go z etanolu, otrzymujac 0*98 g soli kwafru o waorze l1 z kwasem octowym, tojwiiejacej w terAperatutttt 20B-*O»°C Przyklad XII. Wytwarzanie chlorowodorku zwiadka o wzorzel3. . rW sposób analogiczny do opisanego iv przykla¬ dzie-Ki z etfteu etylowego kwasu 6-chloro-7-<4Heto- ks#fca»bo^lo-l^iperAzyBylo^ to-l^tiaftyrydynokaffibaksyiowego^ wytwarza sie chtóroirodarek kwasu 6-chloro-l-ietylo-l^-dwuwo- dohMI-)ce1»~7H(l^i3€3SU^ ,!flwia£tyjry tookayiowogo-a o wzorze 1* ^topniejacy w temperatu¬ rze powyzej 30O°C 1?rzy klad XLII. Wytwarzanie zwiariau o wzo¬ rce 1* i jego s-oli adjdycyjnych z kwasem.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dnie XI, stosujac jako produkt wyjsciowy ester ety¬ lowy Hkwafiu 6-fluoro-l,4-dwaiwodoro^4-4ceto-7-<4- -etoksykarbonylo-1-piperazynylo)-1-winylo-1y8-naf- tyrydyiiolcaa^boksy*owego-S, wytwarza sie kwas $nfltraro-1,4-dwuwodaro-4-keto-7H(l^piperazynylo) -1 - -winylo-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 i jego chlorowodorek o temperaturze topnienia 26ft°C z oto- jawami rozkladu oraz metanosulfonian, który top- .nieje w temperaturze 291—2fl©°C, równiez z obja¬ wami -rozkladu.Przyklad XIV. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze 14.W sposób aoaalogiczny do opisanego w przykla¬ dzie Xl z estru etytawego kwaisu 6-chloxo-l,4Hdwu- 5 wodaro^lretr^^-etoksykairbonyla-l^ lo)-l-winyle-l,*taiajftjrydynokarbokisylowego-3i wy¬ twarza sie kwas ^-crtoloro-l,4-dwHJwodoro-4-keto-4(a- pipei»zyi^loM-wim*l«-l,«Hna^yrydyitoka^boksylo- wy-a o lemcieratiflirze topnienia 17a^2flfa°C io Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwaraania nowytlh pocftodnyoh 1,8- 15 **naftyrydyny o sgólnym wzorze i, ^ którym X oznacza atom chlorowca i Ri oznacza rodnik etylo¬ wy lub winylowy, albo farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje siq hydrolizie zwiazek o wzorze 7, w któ- *o rym X i Ri maja wyzej podane znaczenia R* oana- cztt aizlta grupe alkoksykarbonylowa i R's oznacza atom wodoru, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 fcwentu&lnie przeprowadza sie w farmakolo- gi4tolie de^uBaciaina sol. ta ft Bp&s&b wytwarzania nowych pochodnych 1,8- -naiftyrydyny o Ojgólriym wzorze 1, w którym X ozhacza »tom fluoru i Ri oznacza rodnik etylowy, albo farmakologicznie dopuszczalnych isoli tych zwiazków, mamiettny tym, ze poddaje sie hydroli¬ zo zie i/albo hyflrogenolizie zwiazek o wzorze 7, w którym X i Bi maja wyzej podane znaczenie, R'2 oznacza grupe karboksylowa lub nizsza grupe al- koksykartKHiylowa i R'j oznacza grupe zabezpiecza¬ jaca, taka jak grupa acylowa, grupa o^nitroienylo- 35 sulfenylowa, grupa arylosulfonylowa lub grupa me¬ tylowa podstawiona grupa fenylowa lub benzylo- ksylowa, a gdy R's oznacza grupe alkoksykarbony- lowa, wówczas R's moze równiez oznaczac atom wo¬ doru, po czym otrzymany zwiazek o wzorzfc 1 ewen- lo tualnie przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól. 3l Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8- -naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru i Ri oznacza rodnik winylo- *s wy, albo farmakologicznie dopuiszczaftnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie hydroli¬ zie zwiazek o wzorze 7, w którym X i Ki maja wyzej podane znaczenie, R'2 oznacza grupe karbo¬ ksylowa lub nizsza grupe alkoksykarlbonylowa i Jl's «o oznacza grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa acy¬ lowa, grupa o-ni)troifenylosuLfenylowa lub grupa aryiosuMonylowa, a gdy R'2 oznacza grupe alkoksy- karbonylowa, wówczas R'j moze równiez oznaczac atom wodoru, po czym otrzymany .zwiazek o wzo- *5 rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczailna sól. 4. Sjposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8- naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza atom chloru i Ri oznacza rodnik etylowy lub 60 winylowy, albo farmakologicznie dopuszczalnych so¬ li tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie U albo hydrogenolizie zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym X i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, R'2 oznacza grupe karboksylowa, nizsza gru- 65 pa alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, karlbamo-21 120 114 22 ilowa lub amidynowa alibo grupe o wzorze &, w którym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R's oznacza grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa acy- lowa, o-nitrofenylosulfenylowa, arylosulfonylowa, grupa metylowa podstawiona grupa femylowa albo 'benzyloksylowa, nizsza grupa trójalkilosililowa, gru¬ pa czterowodoropiranylowa lub grupa dwufemylo- wa, a gdy R'2 oznacza wyzej podane grupy, lecz za wyjatkiem grupy karboksylowej, wówczas R's moze równiez oznaczac atom wodoru, ipo czym otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dcpuszczalna sól. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8- ^naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru i Ri oznacza rodnik etylowy lub 10 15 winylowy, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym X i Rx maja wyzej podane znaczenie, R'2 oznacza grulpe cyjjanowa, karibamo- ilowa lub amidynowa albo grupe o wzorze 8, w któ¬ rym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy i R's ozna¬ cza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa acylowa, o-nitrofenylosulfenylowa, niz¬ sza grupa trójalkilosililowa, grupa czterowodoropi¬ ranylowa, dwufenylofoisfinylowa, arylosulfonylowa luto grupa metylowa podstawiona grupa femylowa lub benzyloksylowa, poddaje sie hydrolizie i/albo hydrogenolizie, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól. xv^JLc,00H WO--W ... o o «¥% COOH CH=CHL ViObr f2 CU nzQrf4 C*CH ? cooh ^ hO I N^ CH^SCjH fizarf- Ws120 114 I Wzór 2 0,N , 0 HiQrVy hzór 2a ,xnAt R1 R2 O nzcr3 Ra. T I .COOH COOH *i-iO^ /Y^ 7 _C^NH NOAlk Wzór 8 F V^V^COOH CHs-rOjANjy C,H ZnS Wzór 13 FwVC00C^ cH^ofOi^JLJ CjH.WZtfr W o II PN CH^CO-NNAisj % AYzrir fS120 114 cyUCzacja I O Xv-iyX)OEt Et lVzór7a COOEt mór 11 alkilowanie COOEt CH=CH, od szczepienie , /—\ /L.,1 0 Wzór 7b x\^Y\X00Et Schemat / Wzór 12 n M HM Oaminomnie UZV\^\ piperazyna U2INN^. 2)acetylo^anie \Jgi~^ Q|_| ci^ci ^Q,Vsa. 7o^3 AGM0 A N2 C^S ctjuazamnte ^Y^^i 3 x 7 H W H reakcja Schcemanna lub Sandmeyera Schemat / cd.X r;-n Schemat 1 cd.H NH, redukcja I X kondensacia S^~N WC COOEt Ri-^0^ ^w™* Et Kondensacia COOEt RS-NJ^n^ C00Et H Wzór 9 cyklizacja I120114 Ri-rO^N^N COOEt CN M r-J %\ ki xvWCN o H *oW Q alkdowance alkilowanie 0 ~. HCl/v BOH Et H£ r^ * RkO Et I ;NM OEt Schemat 2cd. hydroliza odszczepiance CH=CH2 Wtór 7c Schemat 2 ZGK 0543/1100/83 — 90 egz.Cena zl 100,— PL PL PL PL