HU179927B - Process for preparing naphthyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing naphthyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179927B
HU179927B HU79BE1361A HUBE001361A HU179927B HU 179927 B HU179927 B HU 179927B HU 79BE1361 A HU79BE1361 A HU 79BE1361A HU BE001361 A HUBE001361 A HU BE001361A HU 179927 B HU179927 B HU 179927B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
group
naphthyridine
Prior art date
Application number
HU79BE1361A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jun-Ichi Matsumoto
Yoshiyuki Takase
Yoshiro Nishimura
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10423578A external-priority patent/JPS5531042A/ja
Priority claimed from JP15793978A external-priority patent/JPS5583785A/ja
Priority claimed from JP16209578A external-priority patent/JPS5592385A/ja
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of HU179927B publication Critical patent/HU179927B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Jelen találmány erős antibakteriális aktivitású, új naftiridin-származékokra, azok intermedierjeire, valamint az említett új vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre — amely képletben
X jelentése halogénatom,
Rj jelentése etil- vagy vinilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — és azok nem-toxikus sóira vonatkozik.
Jelen leírásban és kapcsolódó igénypontokban szereplő „rövidszénláncú alkilcsoport” megjelölés akár önmagában, akár más csoportok részeként, valamely egytől négyig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű naftiridin vegyületek sói az (I) általános képletű naftiridin vegyületekből és savakkal vagy bázisokkal képezhetők. Savként alkalmazhatunk különböző szervetlen és szerves savakat, így például megfelelő a sósav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, laktobionsav és metánszulfonsav. Bázisként használhatunk bármely szervetlen vagy szerves bázist, amely az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjával képes sót képezni, így például megfelelőek a fém-hidroxidok mint a nátrium- és kálium-hidroxid, a fém-karbonátok mint a nátrium- és kálium-karbonát.
Az (I) általános képletű vegyületeknek különösen előnyös sói a hidrokloridok és a metánszulfonátok. A körülményektől függően az (I) általános képletű naftiridin-vegyületek képezhetnek hidrátokat. Ezeket a hidrátokat a jelen találmány naftiridin-vegyületei szintén magukba foglalják, amint ezt az (I) általános képlet is szemlélteti.
Jelen találmány olyan új naftiridin-vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek a Gram-pozitiv baktériumok és Gram-negatív baktériumok ellen (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is) erős antibakteriális aktivitással rendelkeznek.
A találmány további tárgyát az új naftiridin-vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény képezi.
A találmány szerinti új vegyületek jellemző példáit az alábbiakban adjuk meg:
-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav (1. vegyület), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói;
-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter (1. vegyület etilésztere), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói;
6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1 -vinil-1,8-naftiridin-3-karbonsav (2. vegyület), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói;
6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter (2. vegyület etilésztere), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói;
6-klór-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftíridin-3-karbonsav (3. vegyület), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói;
6-klór-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-! -vinil-1,8179926
-naftiridin-3-karbonsav (4. vegyület), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti naftiridin-származékok közül a legértékesebb antibakteriális szerek az 1. vegyület és annak sói.
Amint az leírásunk I—VI. táblázataiból is kitűnik, az
1. vegyület és sói igen erős antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t) mind in vitro mind in vivő kísérletekben, Mivel az új vegyületek toxicitása rendkívül csekély, előnyösen alkalmazhatók nemcsak a különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott húgyúti fertőzések kezelésére, hanem ezen baktériumok által okozott általános fertőzések kezelésére is.
Az I. vegyülethez és sóihoz hasonlóan, a 2. vegyület és annak sói is értékesek, mint antibakteriális szerek. Az 1. és 2. vegyület rövid szénláncú alkilészterei is jó antibakteriális aktivitást mutatnak in vivő. Ezek az észterek azonban nemcsak mint antibakteriális szerek, hanem mint az 1. és 2. vegyületek szintézisének intermedierjei is használhatók.
Ezen találmány 1. és 2. vegyületeihez szerkezetileg hasonló vegyületek szerepelnek a 4 017 622. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely az (A) általános képletű piperazin származékokra és annak sóira vonatkozik. Az (A) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy acetilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy vinilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport.
Amint az (A) általános képletből világosan kitűnik, a 4 017 622. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő 1,8-naftiridin-származékok nem tartalmaznak a naftiridin mag 6-os helyén semmiféle szubsztituenst.
A 83590/77. számú japán szabadalmi közlemény (amelynek a kivonatát a Derwent Publications Ltd. a Central Patents Indexben 60 389 Y/34 számon publikálta) (F) általános képletű 6-nitro-l,8-naftiridin-szárm0zékokra vonatkozik, amely általános képletben -N(RXR') jelentése amino-, szubsztituált anilino-, alkilamino-, cikloalkil-amino-, dialkilamino-alkilamino-, hidroxialkilamino-, dialkilamino-, alkilallilamino-, alkilcikloalkil-amino-, dihidroxi-alkilamino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport,
R, és R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
A japán közlemény azonban csak azt állapítja meg, hogy ezek a vegyületek anti-trichomonális aktivitással rendelkeznek. Következésképpen, ez nem vonatkozik antibakteriális szerekre, mint a jelen találmány.
A Summary of the Proceedings of the 98th Annual Meeting pf Pharmaceutical Society of Japan (1978. márc. 10-én jelent meg) a 223. oldalon beszámol arról, hogy az (E) általános képletű vegyületek — amely képletben
Rj jelentése etilcsoport vagy egy annak megfelelő csoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 és R5 jelentései elektron-vonzó csoportok és
R4 jelentése elektron-donor csoport — erős hatásúak.
Ugyanez a közlemény megállapítja, hogy amikor az (E) általános képletű vegyületeket — amely általános képletben
R} és R5 jelentése klóratom vagy fluoratom,
R4 jelentése piperazino- vagy szubsztituált piperazino5 csoport — a szerkezet és hatás közötti összefüggés felderítése céljából tanulmányozták, azt találták, hogy azon általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol
Rj jelentése etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 vagy R5 jelentése klóratom vagy fluoratom és
R4 jelentése piperazinocsoport, nalidixsavnál erősebb antibakteriális aktivitást mutattak.
A 863 429. számú belga szabadalmi leírásnak megfelelő 4 146 719. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (D) általános képletű kinolin-származékot írja le.
A 65 887/78. számú japán szabadalmi közlemény 20 (amelynek kivonata Dér. No. 52 436 A/29 számon jelent meg), a (C) általános képletű kinolin-származékot ismerteti.
A jelen találmány feltalálóinak vizsgálatai azt mutatták, mint az az alábbiakban szereplő II. és III. tábláza25 tokból is kiderül, hogy a találmány szerinti 1. és 2. vegyület jóval nagyobb antibakteriális hatással rendelkezik a Gram-negatív baktériumok ellen (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is), mint a kinolin-származékok közül a (C) és (D) összehasonlító vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit az alábbi A—F eljárások valamelyikével szintetizálhatjuk.
a) eljárás; Hidrolízis az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek általános képletében
R2 jelentése hidrogénatom és
X és Rj jelentései azonosak az (I) általános képletben 40 megadottakkal — a (II) általános képletű vegyületek — amely általános képletben
Rt és X jelentései azonosak az (I) általános képletben megadottakkal és
R3 jelentése H-atom,
R4 jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, vagy egy olyan R^ csoport, ahol
Rj jelentése cianocsoport, karbamoilcsoport, amidinoZ NH csoport vagy —CT rövid szénláncú alkilcsoX)— port — hidrolízisével állítjuk elő.
Ezt a reakciót olymódon kivitelezzük, hogy az (II) 55 általános képletű vegyületet vízzel hozzuk érintkezésbe. Általában — a reakció gyorsítása érdekében — a reakciót egy katalizátor — mint sav vagy bázis — jelenlétében végezzük. Savként felhasználhatók a szervetlen savak, mint a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy fosz60 forsav vagy a szerves savak, mint az ecetsav, trifluorecetsav, hangyasav vagy a toluolszulfonsav. Bázisok közül felhasználhatók az alkáli-fémhidroxidok, mint a nátrium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkáli-fémkarbonátok, mint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát 65 és nátrium-acetát.
-2179927
A reakció végbemegy a (II) általános képletű vegyület közvetlen melegítésével a fenti savak jelenlétében, majd víz hozzáadásával. Az oldószer rendszerint víz, de függ a (II) általános képletű vegyület tulajdonságaitól. Szolvensként az etanol, dioxán, etilénglikol-dimetiléter, benzol vagy ecetsav vízzel együtt alkalmazható. A reakció hőfoka rendszerint 0 °C és 150 °C között, előnyösen 30 °C és 100 °C között van.
b) eljárás; A védőcsoport eltávolítása
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (III) általános képletű — ahol a képletben
X és Rj jelentése azonos az (I) általános képletben megadottakkal,
Rj jelentése védőcsoport, amelynek előnyös jelentéseit az alábbiakban megadjuk,
R4 jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy Rj csoport (Rj jelentése azonos
a) eljárásban megadott jelentéssel) — vegyületek védőcsoportjának, Rj csoportnak az eltávolításával.
Előnyösen alkalmazható Rj védőcsoportok az acetil-, trifluoracetil-, etoxikarbonil-, tritil-, benziloxikarbonilvagy triklóretoxikarbonil-csoport.
Amikor a (III) általános képletű vegyületben levő Rj csoport csak szolvolitikusan távolítható el, akkor a reakciót olymódon hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű vegyületet egy hidrolízist is magában foglaló szolvolízisnek vetjük alá.
Az alábbiakban szemléltető jelleggel felsorolunk néhány olyan védőcsoportot, amelyek szolvolízissel távolíthatók el: acilcsoport, mint például formil-, acetil-, trifluoracetil-, benziloxikarbonil-, t-butoxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, viniloxikarbonil- vagy β-(ρ-toluolszulfonil)-etoxikarbonilcsoport, továbbá o-nitrofenilszulfonil-, trimetilszilil-, tritil-, tetrahidropiranil- és difenilfoszfinilcsoport.
Ez a reakció végrehajtható oldószerben katalizátor — például sav vagy bázis —jelenlétében vagy anélkül is.
Savként alkalmazhatók szervetlen savak mint a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav, szerves savak mint az ecetsav, trifluorecetsav, hangyasav vagy toluolszulfonsav. Bázisként alkalmazhatunk alkáli-fémhidroxidokat mint a nátrium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, alkálifém-karbonátokat mint nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot és nátrium-acetátot. Oldószer rendszerint víz, de függ a (III) általános képletű vegyület tulajdonságaitól, így oldószer lehet az etanol, dioxán, etilénglikol-dimetiléter, benzol, ecetsav vagy azok vízzel alkotott keverékei.
A reakció hőfoka rendszerint 0 °C és 150 °C között, előnyösen 30 °Cés 100 °C között van.
Amikor a (III) általános képletű vegyületen levő Rj csoport reduktív úton távolítható el és R, jelentése etilcsoport, akkor a csoport eltávolítását olymódon végezzük, hogy a vegyületet hidrogenolízisnek vetjük alá. Az alábbiakban szemléltető jelleggel felsorolunk néhány hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoportot. Arilszulfonil-csoport, így a p-toluolszulfonil csoport, fenil- vagy benziloxi-csoporttal helyettesített metilcsoport, például tritil- vagy benziloximetil-csoport, arilmetoxikarbonil csoportok mint benziloxikarbonil- vagy p-metoxibenziloxikarbonil csoport, halogénetoxikarbo nil-csoportok mint β,β,β-triklóretoxikarbonil- vagyjódetoxikarbonil csoport.
A (III) általános képletű vegyület Rj védő-csoportjának hidrogenolízissel történő eltávolításában, a reakció 5 feltételei az Rj védőcsoport tulajdonságaitól függően változhatnak. Általában a reakciót a következő módon végezzük.
A reakció kivitelezése során a (III) általános képletű vegyületet hidrogén árammal kezeljük egy inért oldó10 szerben, katalizátor — mint platina, palládium, Raney-nikkel vagy hasonlóak — jelenlétében, vagy a (III) általános képletű vegyületet fém-nátriummal kezeljük folyékony ammóniában. A reakció végrehajtható olymódon is, hogy a (III) általános képletű vegyületet fém15 mel, mint a cink, ecetsavban vagy alkoholban, például metanolban reagáltatjuk.
A katalitikus hidrogenolízist szobahőmérsékleten végezzük. Kívánt esetben azonban elvégezhető emelt hőmérsékleten, egészen 60 °C-ig. A reakcióhoz megfelelő 20 oldószerek az etilénglikol, dioxán, dimetilformamid, etanol és ecetsav. Amikor Rj jelentése például tritil- vagy benziloxikarbonil-csoport, akkor ez a csoport lehasítható fém-nátriummal folyékony ammóniában, rendszerint —50 °C és —20 °C között. A keletkező vegyületet, 25 amelynél R4 jelentése Rj csoport, továbbiakban alávetjük — akár izolálással és tisztítással, akár anélkül — hidrolízisnek, amelyet az a) eljárásban az (I) vegyületek átalakításánál leírtunk.
c) eljárás; Piperazinnal vagy származékaival való helyettesítés
E szerint az eljárás szerint az (I) általános képletű 35 vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű — ahol a képletben
Y jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltio-csoport, rövidszénláncú alkilszulfinil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-cso40 port, rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-csoport vagy arilszulfoniloxi-csoport,
X és Rj jelentése az (I) általános képletben, R4 jelentése a b) eljárásban megadott — vegyületet egy (V) általános képletű — ahol a képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy Rj képletű csoport, amelyen belül Rj jelentése a b) eljárásban megadott — vegyülettel reagáltatunk. Ezt a reakciót a (IV) és (V) általános képletű vegyületek valamely oldószerben vég50 zett melegítésével hajtjuk végre, kívánt esetben zárt reakcióedényben. Előnyös a reakciót bázis, mint savakceptor (nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy pikolin) jelenlétében végezni. Rendszerint sztöchiometrikus 55 mennyiségeket használnuk a (IV) és (V) általános képletű vegyületekből. Amikor az (V) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk, akkor az mint savakceptor szolgál.
Az (V) általános képletű vegyület hidrát vagy sav60 addíciós só (például hidroklorid) formájában alkalmazható. Kedvező reakció-hőmérsékleti tartomány 20 °C és 150 °C között van.
Ehhez a reakcióhoz alkalmazható oldószert a felhasználandó kiindulási anyagok tulajdonságainak megfelelően kell kiválasztani. Ilyen oldószerek például az
-3179927 alifás alkoholok, mint az etanol vagy propanol, aromás szénhidrogének, mint a benzol vagy toluol, halogén-alkánok, mint a diklóretán és kloroform, éterek mint a tetrahidrofurán, dioxán vagy difenil éter, acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetilformamid és víz. Mindezek használhatók akár önmagukban, akár egymással kombinálva.
A keletkező vegyületet, amelynél R4 jelentése R4 a továbbiakban egy hidrolízisnek vetjük alá, és a keletkeze vegyületet, amelynél R} jelentése R3, védőcsoportot eltávolító reakciónak vetjük alá, hogy a kívánt vegyületet kapjuk.
d) eljárás; Alkilezés
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyeknél
Rj jelentése etilcsoport,
X és R2 jelentése azonos az (I) általános képletben megadottakkal, olymódon állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű — ahol a képletben
X jelentése az (I) általános képletnél,
R3 jelentése a c) eljárásnál és
R4 jelentése a b) eljárásnál megadott — vegyületet valamilyen etilezőszerrel reagáltatjuk.
Előnyösen alkalmazható etilezőszerek az etil-halogenidek, a dietil-szulfát, a trietil-foszfát és a p-toluolszulfonsav-etilészter.
A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű vegyületet az etilezőszer sztöchiometrikus mennyiségével, inért oldószerben, emelt hőmérsékleten, például 25 C és 150 °C között reagáltatjuk Ha R3 jelentése védőcsoport, az etilezőszert feleslegben célszerű alkalmazni.
Oldószerként alkalmazható etanol, dioxán, metil-etilénglikol-monoetiléter (metil-celloszolv), dimetilformamid, dimetil-szulfoxid vagy víz. A reakciót gyorsíthatjuk egy savakceptor, például egy bázis, úgymint egy alkáli-karbonát, alkáli-hidroxid, alkálifém-alkoxid, nátrium-hidrid, piridin, trietil-amin vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxid hozzáadásával.
A keletkező vegyületet, amelyben R4 jelentése R4 csoport, hidrolízisnek vetjük alá, és az így képződő vegyületet, amelyben R3 jelentése R3 védőcsoport, a továbbiakban egy, a védőcsoportot eltávolító reakciónak vetjük alá, hogy a kívánt vegyülethez jussunk.
e) eljárás; Vinilezés
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében
R| jelentése vinilcsoport,
R2 és X jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, olymódon állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben
Z, és Z2 jelentése egymástól különböző és mindkettő jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú dialkil-amino-csoportot vagy —N+(rövidszénláncú alkil)3D_ képletű csoportot, amelyben D~ jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy Z] és Z2 közül az egyik mindig hidrogénatomot jelent,
X jelentése az (I) általános képletnél, R3 jelentése a c) eljárásnál, R4 jelentése a b) eljárásnál megadott — hevítünk.
Az e) eljárásban a reakciót a (VII) általános képletű vegyület melegítésével vagy katalizátor (sav vagy bázis) jelenlétében történő melegítésével végezzük. Katalizátorokra példák lehetnek rendes savak, mint a sósav, kénsav, polifoszforsav, foszforpentoxid, hangyasav, ecetsav, vagy toluolszulfonsavak, Lewis savak, mint a tionil-klorid, foszforil-klorid, bór-trifluorid vagy cink-klorid, bázisok, mint a kálium-bikarbonát, alkálihidroxidok vagy alkáli-karbonátok, fém-hidridek, mint a nátrium-hidrid, alkáli-fém-alkoxid, mint a nátrium-etoxid, nátrium-metoxid vagy kálium-tere.-butoxid, piridin, collidin, benzil-trimetilammónium-hidroxid, ecetsav-anhidrid, ftálsavanhidrid, ezüst-oxid, jód, terc.-butil-lítium.
A reakció-hőmérséklet rendszerint 50 °C és 270 °C között van. A reakció végbemegy oldószer nélkül is, de előnyösen inért oldószerben végezhető. Oldószerként alkalmazható víz, alkohol, ecetsav, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, éter, benzol, dioxán, tetrahidrofurán és piridin.
A képződő vegyületet, amelynél R4 jelentése R4 csoport, hidrolizáljuk, a keletkező vegyületet, amelynél R3 jelentése R3 a továbbiakban egy védőcsoport eltávolító reakciónak vetjük alá a kívánt vegyület elérése céljából.
f) eljárás; Halogénezés diazónium-só képzésén keresztül
Az (I) képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű — amely képletben
A® jelentése halogénatom, bór-, szilícium-, foszforvagy antimon-halogenid anion csoport,
Rj jelentése az (I) általános képletben,
R4 jelentése a b) eljárásban;
R3 jelentése a c) eljárásban megadott —
A® N® részét hevítéssel vagy fényhatással eltávolítjuk.
A bomlási reakciót — mint az ismert Schiemann reakció, Sandmeyer reakció, Gattermann reakció és hasonlóak — a (VIII) általános képletű diazónium-só hevítésével vagy fénnyel történő megvilágításával — katalizátor jelenlétében vagy anélkül — végezzük.
Például az (I) általános képletű — amely képletben X jelentése fluoratom — vegyület, a (VIII) általános képletű — amely képletben
A® jelentése fluortartalmú anion, mint a BF4 — diazónium-só körülbelül 50—170 °C-ra történő hevítésével (termikus bomlás); vagy fénnyel, előnyösen 3000— 3700 A hullámhosszú fénnyel történő megvilágításával,
5—50 °C-on, általában 25 °C és 35 °C között (fotolitikus bomlás) állítható elő. Ez a reakció akkor megy végbe, ha a (VIII) általános képletű diazónium-só mennyiségére számolt 3—5-szörös mennyiségű hígítószert vagy egy szerves oldószert alkalmazunk. Hígítószer lehet például kőpor, bárium-szulfát vagy nátrium-fluorid. Szerves oldószerként felhasználhatók azok, amelyek a reakcióban nem vesznek részt, mint a petroléter, ciklohexán, benzol, toluol, bifenil, tetraklórmetán, etilacetát vagy kinolin.
Az (I) általános képletű — amely képletben
X jelentése klóratom —
179527 vegyületet olymódon állítjuk elő, hogy katalizátort, mint réz(I)-halogenidet, előnyösen réz(I)-kloridot vagy Tézport adunk a (VIII) általános képletű — amely képletben
A® jelentése Cl® — diazónium-só vizes oldatához, amely az alábbiakban leírt (IX) általános képletű vegyületből is előállítható, és kívánt esetben, a reakció teljessé tétele céljából a keveréket körülbelül 40—100 °C-ra melegítjük.
A keletkező vegyületet, ahol
R4 jelentése Rj, hidrolízisnek vetjük alá és a képződő vegyületet, ahol R3 jelentése Rj csoport, védőcsoportot eltávolító reakciónak vetjük alá, hogy a kívánt vegyületet kapjuk.
A (Vili) általános képletű diazonium-sót olymódon állítjuk elő, hogy (IX) általános képletű — amely képletben
Rb R3 és R4jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vegyületet diazotáló ágenssel, sav jelenlétében, reagáltatjuk.
Diazotáló ágensek lehetnek például nátrium-nitrit, izoamil-nitrit és nitrozil-kénsav. Savként szervetlen savakat, mint a sósav, kénsav, tetrafluorbórsav és foszforsav vagy szerves savat, mint ecetsav, alkalmazunk.
A reakciót úgy végezzük, hogy (IX) általános képletű vegyületet és a diazotáló ágenst vízhűtés mellett, sav jelenlétében kevertetjük. A reakcióhoz szükséges sav mennyisége általában (IX) általános képletű vegyületre számolt 3,5—-5-szörös ekvivalens és a diazotáló ágenst — a (IX) általános képletű vegyülethez képest — kis feleslegben használjuk.
Abból a célból, hogy a reakciót vizes oldatban végezzük, a (IX) általános képletű vegyületet nátrium-nitráttal reagáltatjuk az előbbiekben említett sav jelenlétében, vagy a (IX) általános képletű vegyületet nitrozilkénsavval reagáltatjuk az ecetsav vizes oldatában.
Amikor izoamilnitritet használunk diazotáló ágensként, akkor ezt a reakciót szerves oldószerben (etanol, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy ecetsav) végezhetjük.
A (VIII) általános képletű diazonium-só, ahol
A® jelentése BF4~, könnyen előállítható olymódon, hogy a tetrafluorbórsavat (HBF4) vagy annak sóját, tetrafluoroboráttól eltérő, más diazónium-sóhoz adjuk.
Az ilymódon keletkezett (VIII) általános képletű diazónium-sót — izolálás után vagy anélkül — az előzőekben említett bomlási reakciónak vetjük alá, hogy a kívánt (I) általános képletű terméket nyerjük.
A (VI) általános képletű kiindulási anyag, ahol
R4 jelentése karboxil- vagy etoxikarbonil csoport, (IV) és (IX) általános képletű kiindulási anyagok, ahol R( jelentése etilcsoport és
R4 jelentése karboxil- vagy etoxikarbonil csoport és (II) általános képletű kiindulási anyagok, ahol R3 jelentése H atom,
R4 jelentése etoxikarbonil csoport, az A reakcióvázlat — amelynek képleteiben X jelentése halogénatom,
A- jelentése az f) eljárásban, R3 jelentése a d) eljárásban, Y jelentése a c) eljárásban megadott,
Et jelentése etilcsoport — diazotálás, Schiemann- vagy Gattermann reakció alapján állítható elő.
Az a) reakcióvázlatban szereplő ciklizálási reakciót — mint (XII) vegyület — (XV) vegyület, (XIII) vegyület — (II) vegyület, (XIV) vegyület — (VI) vegyület — a következő módon végeztük.
Ezt a reakciót a (XII), (XIII) vagy (XIV) képletű vegyületek közvetlen vagy magas forráspontú oldószerekben — mint difeniléter, difenil-o-diklórbenzol, difenilénoxid, dibutil-ftalát vagy ezek keveréke — történő melegítésével végezzük. A megfelelő hőmérsékleti tartomány 140 és 260 C között van. Lehetséges a ciklizálási reakciót a hagyományos ciklizáló ágensek jelenlétében (polifoszforsav, rövidebb szénláncú alkil-polifoszfátok, koncentrált kénsav, foszforilklorid vagy foszforpentoxid) is elvégezni. Ahol polifoszforsavat, rövidebb szénláncú polifoszfátot vagy foszforpentoxidot használunk, a reakciót általában oldószer, mint benzol, dioxán vagy dimetilformamid alkalmazásával végezzük. Amikor koncentrált kénsavat alkalmazunk, a reakciót általában egy olyan oldószerben folytatjuk le, mint az ecetsav-anhidrid vagy ecetsav. A ciklizáló ágens tulajdonságaitól függően, természetesen, maga a ciklizáló ágens is alkalmazható oldószerként. Ha a ciklizáló ágenst alkalmazzuk, akkor a reakciót viszonylag egy alacsonyabb hőmérsékleten, például 100 és 160 °C között folytatjuk le.
A (II) általános képletű vegyület, ahol
R3 jelentése H atom,
R4 jelentése Rj csoport, a B reakcióvázlat szerint állítható elő, amely reakcióvázlatban
X, R3 és Et jelentése azonos az A reakcióvázlatban megadottakkal.
A (VII) általános képletű vegyületek olymóson állíthatók elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet Z2—CH2CH(Z1)-halogén képletű vegyülettel, a d) eljárásban leírtakkal azonos módon reagáltatjuk.
A jelen találmány fenti eljárása szerint készült vegyületci ismert módszerekkel elkülöníthetőek és tisztíthatóak. Az (I) általános képletű vegyületek akár szabadakár só-formában előállíthatok, a kiindulási anyagok megválasztásától és a reakció körülményeitől függően. Az (I) általános képletű vegyületeket savas vagy bázisos kezeléssel gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatjuk. Savként használhatók a különböző szerves és szervetlen savak, például a sósav, ecetsav, tejsav, borostyánkő-sav, laktobionsav, oxálsav és metánszulfonsav.
A találmány szerinti eljárással készült, új 1,8-naftiridin származékok, amint a későbbiekben megadott példák is mutatják, kitűnő antibakteriális hatásúak és alacsony a toxieitásuk. Következésképpen, ezeket a vegyületeket gyógyszerként a melegvérű állatok (és az emberek) bakteriális infekcióinak kezeléséhez vagy megelőzéséhez lehet alkalmazni.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek és sóinak dozírozását — a humán terápiában — a beteg korának, testsúlyának és állapotának megfelelően, a kezelési mód és az alkalmazás gyakoriságának figyelembe vételével stb. kell beállítani. Rendszerint, felnőttek számára a dózis 0,1—7 g/nap, előnyösen 0,2—5 g/nap.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók, mint gyógyszerek, például olyan gyógyszerészeti készít5
-5179927 mények formájában, amelyek tartalmazzák ezeket, orális vagy helyi célra megfelelő, szerves vagy szervetlen, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony segédanyagokkal alkotott összetételben.
Gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok azok, 5 amelyek a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak, például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, cellulóz (előnyösen mikrokristályos cellulóz), karboximetilcellulóz (előnyösen mikrokristályos cellulóz), karboximetilcellulóz, metilcellulóz, szorbitol, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol, gumik, propilénglikol, polialkilénglikolok, metilparaben és más ismert gyógyszerészeti segédanyagok.
A gyógyszerészeti készítmények lehetnek porok, szemcsék, tabletták, kenőcsök, kúpok, krémek, kapszulák stb. Ezek sterilezhetők és/vagy tartalmaznak segédanyagokat mint konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszert. Továbbá tartalmazhatnak más, terápiás értékű anyagokat az orvosi gyógykezelés céljának megfelelően.
A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyüle- 20 tek és sóik előállítására az eljárásokat és azok farmakológiái aktivitásait a következőkben mutatjuk be.
Az 1—6. referenciák néhány jellegzetes kiindulási anyag előállítási eljárását mutatják be.
Az 1—31. példák a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítási eljárását illusztrálják.
A 7. referencia annak a vegyületnek az előállítási eljárását ismerteti, amely új vegyület és ezen találmány körén kívül esik.
Az a)—gj példák a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiái aktivitását reprezentálják, összehasonlítva azoknak a vegyületeknek az aktivitásával, amelyek, mint kontrollok, nem tartoznak a találmány körébe. 35
A h)—j) példák a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket mutatják be.
A következő referenciapéldák és példák alapján előállított vegyületeket elemanalízissel, tömegspektroszkópiával, IR-spektroszkópiával, NMR-spektroszkópiával és vékonyrétegkromatográfiával azonosítottuk.
1. referenciapélda
7-(4-Acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása g polifoszforsavhoz 2,18 g N-[6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-N-etilamino-metilénmalonsav-dietilésztert adunk és a keletkező keveréket 110—120 °C-ra hevítjük 15 percig, keverés közben. Hűtés után a szirupos anyagot jeges vízzel keverjük és az oldat pH-ját 20%-os, vizes nátrium-hidroxiddal 6-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot 55 szárítás után szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát hozzáadásával kristályosítjuk. Az etil-acetátból való átkristályosítás után 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 195—197 °C.
Az N-[6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-N- 60 -etilamino-metilénmalonsav-dietilésztert a következőkben leírt a)—d) lépések szerint állíthatjuk elő.
a) 2,6-diklór-piridint nitrálunk az 1 184 848 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon, majd az így kapott 2,6-diklór-5-nitro-piridint N-acetil-piperazin- 65 nal reagáltatjuk kloroformban, így 6-(4-acetil-l-piperazinil)-2-klór-5-nitro-piridint (olvadáspontja 137—138° kapunk. Ezt a vegyületet vizes-etanolos ammóniával kezeljük autoklávban, majd az így kapott 6-(4-acetil-l-piperazinil)-2-amino-5-nitro-piridint (olvadáspontja 202—203 °C) vízmentes ecetsav és ecetsav 1: 1 arányú elegyében acilezzük, így 2-acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-nitro-piridint (olvadáspontja 189—193 °C) kapunk.
b) Az a) lépésben kapott 2-acetilamino-vegyületet feloldjuk ecetsav és etanol elegyében, és cinkpor hozzáadásával redukáljuk. Az így nyert 2-acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-amino-piridint tisztítás nélkül feloldjuk tetrafluor-bórsav 42%-os etanolos oldatában, majd az oldathoz hűtés közben nátrium-nitrit vizes oldatát adjuk, így 2-acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-piridin-5-diazónium-tetrafluor-borátot (olvadáspontja 121—124 °C) kapunk.
c) A b) lépésben kapott diazóniumsó ciklohexános szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk, így 2-acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-piridint (olvadáspontja 178—179,5 °C) nyerünk. Ezt a vegyületet hozzáadjuk 10%-os sósavoldat és metanol elegyéhez, és hidrolizáljuk; 2-amino-6-(4-acetiI-l-piperaziniI)-5-
-fluor-piridint (olvadáspontja 116—118 °C) kapunk.
d) 23,9 g 2-amino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-piridin és 22,7 g N-etiletoxi-metilénmalonsav-dietilészter elegyét 5 óra hosszat hevítjük keverés közben. Ezután az elegyet leszűrjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályosítjuk; 35,5 g N-[6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-N-etilamino-metilénmalonsav-dietilésztert kapunk.
2. referenciapélda
7-(4-Acetil-1 -piperazinil)-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonitril előállítása
3,3 g N-[6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridilj-aminometilén-cianoecetsav-etilésztert [amelyet 6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-aminopiridin és etoximetilén-cianoecetsav-etilészter reagáltatásával állítottunk elő] Dowtherm A fűtőközegben 255 °C-ra hevítünk, így
2,3 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonitrilt kapunk. Az ilymódon nyert karbonitrilt tisztítás nélkül reagáltatjuk 80 °C-on etil-jodiddal és kálium-karbonáttal, dimetilformamid jelenlétében. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kloroformot ledesztiHáljuk. A szilárd fázisú maradékot etanol és kloroform keverékéből átkristályosítjuk, ilymódon 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 289—290 °C.
3. referenciapélda
7-klór-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása
I 3,25 g l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 30 ml foszforil-klorid keverékét visszafolyatás közben forraljuk 5 percig. A foszforil-6179927
-klorid feleslegét desztillálással eltávolítjuk a maradékhoz 30 g jég—víz keveréket adunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot ezután leszűrjük, vízzel átmossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 265—267 °C.
Az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat a következő, a)—e) lépésekben leírt módon állíthatjuk elő.
a) 82 g l-Etil-7-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert, amelyet a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő, hozzáadunk 200 ml füstölgő salétromsav és 330 ml tömény kénsav keverékéhez, majd az elegyet keverés közben 80 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból átkristályosítva 93,5 g l-etil-1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 223,5— 227 °C.
b) Az a) lépésben kapott termék 20g-ját szuszpendáljuk 400 ml ecetsavban és a szuszpenziót 70 °C-ra hevítjük, majd részletekben hozzáadunk 40 g redukált vasport. Az elegyet keverés közben 70 cC-on tartjuk 1 óra hosszat, majd hozzáadunk 500 ml etanolt, szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan részt és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk és az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 14,8 g 6-amino-l-etil-l,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 250—252 °C.
c) A b) lépés szerint kapott termék 12 g-ját feloldjuk 120 ml etanol és 60 ml 42%-os vizes tetrafluor-bórsav elegyében, és az oldatot 0°-ra hűtjük. A 0—3 °C közötti hőmérsékleten tartott oldathoz 6,0 g izoamil-nitritet adunk, ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 600 ml éterrel hígítjuk. A csapadékot éterrel mossuk, így 12,8 g 3-etoxikarbonil-l-etil-l,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-l,8-naftiridin-6-diazónium-tetrafluor-borátot kapunk, amely 142—147 °C-on bomlik.
d) A c) lépés szerinti kapott termék 10 g-ját szuszpendáljuk 300 ml xilolban és a szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk 30 percig. Ezután a xilolt lepároljuk, és a maradékot felvesszük kloroformban. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk, így 3,6 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk, amelynek olvadáspontja 181—182 °C.
e) A d) lépés szerint előállított termék 3 g-ját szuszpendáljuk 40 ml 10%-os nátrium-hidroxidban, és a szuszpenziót visszafolyatás és keverés közben forraljuk 2 óra hosszat. Ezután az elegyet megsavanyítjuk 20%-os sósavval, így 2,3 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
4. referenciapélda
7-(4-Etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása
2,6-Diklór-3-nitropiridint, amelyet az 1 184 848 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő, N-etoxikarbonil-piperazinnal (kereskedelemben kapható, az Aldrich Chemical Co., Inc. Amerikai Egyesült Államok terméke) reagáltatunk, így 6-klór-2-(4-etoxikarbonil-1 -piperazinil)-3-nitropiridint kapunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül, 15%-os etanolos ammóniával hevítjük zárt lombikban 120—125 °C-on és így
6-amino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-nitropiridint nyerünk, amelynek olvadáspontja 132—134 °C. A kapott anyagot ecetsav és ecetsavanhidrid 1: 1 arányú elegyével kezeljük, ily módon 6-acetilamino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-nitropiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 168—169 °C. Ezt a vegyületet 5% palládiumhordozós szenet tartalmazó ecetsavban katalitikusán hidrogénezzük, így 3-amino-6-acetilamino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-piridint állítunk elő. Az ilymódon nyert 3-amino-származékot tisztítás nélkül feloldjuk etanol és 42%-os etanolos tetrafluorbórsav 2:1 arányú keverékében és az oldathoz 50%-os etanolos izoamil-nitrit oldatot adunk 0 °C alatti hőmérsékleten, keverés közben. 20 perc múlva étert adunk az oldathoz, a keletkező csapadékot leszűrjük és metanol és éter keverékével, majd kloroformmal átmossuk; 6-acetilamino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-piridin-diazónium-tetrafluorborátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 117—117,5 °C (bomlik).
A diazóniumsó toluolos szuszpenzíóját fokozatosan 120 °C-ra hevítjük és 120 °C-on tartjuk 30 percig, keverés közben. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után, a maradékot 10%-os nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 6-acetilamino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-fluorpiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 132—133 °C. A 3-fluorszármazékot 15%-os sósav és metanol keverékével (1: 2 v/v) hidrolizáljuk; ez 6-amino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-fluorpiridint eredményez. Ezt a vegyületet sav-dietilészterrel kezeljük 130—140 °C-on, így N-[2-(4-etoxikarbonil-1 -piperazinil)-3-fluor-6-piridilj-aminometilénmalonsav-dietilésztert (op.: 144—145 °C) nyerünk, majd az anyagot 255 °C-ra hevítve ciklizáljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 279—281 C.
5. referenciapélda l-(2-klóretil)-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása
10,5 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter, amelyet a 4. referenciapéldában leírt módon állítottuk elő, 100 ml dimetilformamid és 7,49 kálium-karbonát keverékét 100 cC-on 15 percig hevítjük. Az oldathoz ezután 10 ml dimetil-formamidban feloldott 10,1 g etilénbrómhidrint adunk és a keveréket 100 °C-on 45 percig, keverés közben hevítjük. A keletkező szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk a szűrletet csökkentett
-7179927 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 80 ml vizet adunk, a keletkező kristályokat leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk 10,2 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l-(2-hidroxietil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (op.: 215—217 °C) kapunk. 5 5,0 g tionil-kloridot adunk a kapott hidroxietil-származék (4,6 g) 50 ml kloroformmal készített oldatához és a keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Hűtés után, az oldatot 30 ml vízzel kezeljük, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk és a főfrakcióból származó kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk; 4,7 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 143—144 °C.
6. referenciapélda
7-(4-acetil-1 -piperazinil)-6-amino-1 -etil-1,4-dihidro-4 -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása
4,7 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert összekeverünk 3,77 g kálium-karbonát 40 ml dimetilformamiddal készített oldatával és a 80 °C-on tartott keverékhez 3,8 g etil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 80 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroform lepárlása után a maradékhoz étert adunk, majd annak lepárlása után 4,5 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-l,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 211—212 °C.
A kapott termék 8,0 g-ját feloldjuk 200 ml ecetsavban és a 70—80 °C-os oldathoz részletekben 16 g redu- 40 káló vasat adunk. Ezen a hőmérsékleten végzett, 5 órás keverés után az elegyhez etanolt adunk. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és a vizes keveréket jégfürdőben lehűtjük. A keletkező anyagot szűrjük, átkristályosítjuk etanolból és ilymódon 5,8 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 265— 270 °C.
A 7-(4-acetil-l -piperazinil)-l ,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő.
25,9 g 6-(4-Acetil-l-piperazinil)-2-amino-5-nitropiridint, amelyet az 1. referenciapéldában az a) lépésben leírt módon állítottunk elő, 25,9 g etoxi-metilénmalon- 55 sav-dietilészterrel reagáltatunk 80 ml etanolban 140 °C hőmérsékleten. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 35,0 g N-[2-(4-acetil-l-piperazinil)-3-nitro-6-piridil]-amino-metilénmalonsav-dietilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 168,5—169 °C. Ezt az anyagot 10 percig melegítjük 350 ml Dowtherm fűtőközeggel, majd a kapott terméket kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 13 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 291—295 °C.
1. példa
Az 1. vegyület előállítása a) eljárás alapján
3,48 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperaZinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml 5%-os nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldattal melegítünk gőzfürdőn 30 percig. Hűtés után a reakciókeverék pHját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük és etanol-kloroform keverékéből átkristályo10 sítjuk. 3,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-Oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220—224 °C.
2. példa
Az 1. vegyület és hidrokloridjának előállítása ay es a; eljárás alapján g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihid20 ro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter és 100 ml 20%-os vizes sósav oldat keverékét visszafolyatás közben 3,5 órán át forraljuk és utána 100 ml vizet valamint 200 ml etanolt adunk a reakciókeverékhez. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, 300 ml forró vízben feloldjuk 25 és az oldatot 5 g faszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrlethez 25,5 ml koncentrált sósavat adunk és a keveréket jégfürdőri hűtjük. 15,2 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 300 30 °C fölött van.
14,2 g fenti hidrokloridot feloldunk 100 ml 4%-os vizes nátrium-hidroxid oldatban és az oldat pH-ját híg ecetsavval 7,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform keverékéből át35 kristályosítjuk. 11,7 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk.
3. példa
Az 1. vegyület előállítása aj és bj eljárások alapján
3,43 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonitrilt melegítés köz45 ben feloldunk 10 ml koncentrált kénsavban. Az oldatot 15 percig gőzfürdőn melegítjük, majd jég—víz keverékre öntjük. A vizes oldat pH-ját 10% -os nátrium-hidroxiddal 8-ra állítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és a kloroformot lepárol50 juk. A maradékot etanol hozzáadásával kristályosítjuk.
A kristályokat etanol-kloroform keverékéből átkristályosítva tisztítjuk.
3,35 g 7-(4-acetil-l-piperazinií)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxamidot nyerünk, amelynek olvadáspontja 282—283 °C.
7-(4-acetil-1 -piperazinil)-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxamid (3,3 g), ecetsav (20 ml) és koncentrált sósav (20 ml) keverékét visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. A keveréket körülbelül 60 egyharmadára pároljuk be, és a pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform keverékéből átkristályosítjuk, így 2,92 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsa65 vat nyerünk.
-8179927
4. példa
Az 1. vegyület és etilészterének előállítása a) és b) eljárások alapján ml kloroform és 30 ml metanol keverékében oldott 2,66 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-trifluoracetil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavhoz keverés közben hozzáadjuk 4,14 g kálium-karbonát 60 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd ecetsavval közömbösítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és a kloroformot lepároljuk, így kristályos termék marad vissza. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 150—151 °C.
1,74 g észtert 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal gőzfürdőn 20 percig melegítünk. Hűtés után a reakciókeverék pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, kloroform-etanol keverékéből átkristályosítjuk, így 1,5 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
5. példa
A 2. vegyület előállítása a) eljárás alapján
A 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat (olvadáspont 256—260 °C) a 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1 -vinil-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészterből a 4. példában leírttal azonos eljárással állíthatjuk elő.
6. példa
A 2. vegyület előállítása b) eljárás alapján ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk 1,5 g 7-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavhoz. A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, és 10%-os vizes ecetsavas oldatban, melegítés közben feloldjuk, az oldat pH-ját amtnónium-hidroxiddal 9-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük és ily módon 0,98 g 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk.
7. példa
Az 1. vegyület előállítása a) és b) eljárások alapján g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavmetilészter 50 ml, 15%-os sósav és 50 ml etanol keverékét visszafolyatás közben 45 percig forraljuk. Az etanol lepárlása után az elegyet lehűtjük. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetán, valamint etanol elegyéből átkristályosítjuk. 7,5 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk, olvadáspontja 246—247 °C.
7,5 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridín-3-karbonsavat felol dunk 75 ml ΙΟ/ζ-os vizes nátrium-hidroxid oldatban és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat, majd lehűtjük és pH-ját ecetsawal 7-re állítjuk.
A kivált szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, etanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk, így 5,45 g l-etil-6-ffuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
8. példa
Az 1. vegyület előállítása b) eljárás alapján l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tritil-l-piperaZÍnil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat (1,12 g) 30 ml ecetsavban keverés után, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Miután az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradék pH-ját hígított ammóniával
8—9-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 0,6 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk.
9. példa
Az 1. vegyület előállítása b) eljárás alapján ml etanol, 8 ml víz és 2 ml piperidin elegyében oldott 1,4 g 7-(4-benziloxikarbonil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavhoz (olvadáspont: 232—234 °C) 140 mg 5% palládiumot tartalmazó faszenet adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában rázva szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 84 ml hidrogén abszorpciója után az elegyet leszűrjük, hogy a katalizátort eltávolítsuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 16 ml vizet adunk és az oldat pH-ját 7-re állítjuk, ekkor csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 0,82 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat állítunk elő.
10. példa
Az 1. vegyület előállítása b) eljárás alapján
500 mg l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(p,ft,e-triklór-etoxikarbonil)-l-piperazinil]-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 500 mg cinkporral reagáltatjuk ecetsav jelenlétében, szobahőmérsékleten 2 órán át. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A keletkező csapadékot leszűrjük és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk; 290 mg 1-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk.
11. példa
Az 1. vegyület előállítása c) eljárás alapján
7,96 g vízmentes piperazin és 200 ml acetonitril 70 °Con tartott elegyéhez 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav (5,0 g) 200 ml acetonitrillel készített forró oldatát adjuk. A reakciókeveréket 70 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat
-9179927 kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A maradékhoz 100 ml vizet és IQ ml 28%-os ammónium-hidroxidot adunk. Az elegyet néhány percig forraljuk és jégfürdőn lehűtjük. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 5,4 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
12. példa
A 2. vegyület előállítása c) eljárás alapján
6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-l-vinil-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat, 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsayból a 11. példában leírt eljárás szerint állítunk elő......
13. példa
Az 1. vegyület etilészterének előállítása c) eljárás alapján g l-etil-7-etánszulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter és vízmentes piperazin (0,6 g) 60 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot ezután etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,63 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
14. példa
Az 1. vegyület és sav-addíciós sóinak előállítása d) eljárás alapján g 7-(4:etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsay-etilésztert szuszpendálunk 10 ml dimetilformamidban és a szuszpenzióhoz 0,53 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 60 °C-on 10 percig keverjük, majd 1,2 g etil-jodidot adunk az oldathoz.
Az elegyet ezután 2 órán át 60—70 °C-on keverjük csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és vizet adunk a maradékhoz. Kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, a kloroformot desztillációval eltávolítjuk, és a keletkező csapadékot diklór-metán és n-hexán keverékéből átkristályosítjuk. 0,89 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4 -oxo-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk, amelynek olvadáspontja 171—173 °C. Az etilésztert (0,8 g) 10%-os nátrium-hidroxid (6 ml) és etanol (2 rpl) keverékével visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Hűtés után az oldat pH-jár 10%-os ecetsavval 7,0—7,5-re állítjuk be. A csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és dimetil-formamid, valamint etanol keverékéből átkristályosítjuk. 0,57 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
Az ily módon nyert karbonsavat (0,2 g) 5%-os sósavban feloldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízből átkristályosítva 0,21 g karbonsav-hidrokloridot kapunk.
Ha a fenti szabad karbonsavat (0,2 g) 7%-os metán-szulfonsav oldatban oldjuk fel melegítés közben, majd hűtjük és a csapadékot hígított metanolból átkristályosítjuk, 0,22 g karbonsav-metánszulfonsavas sót nyerünk, amelynek az olvadáspontja 300 °C fölött van.
1,0 g szabad karbonsavat melegítéssel etanolban oldunk és ezt követően az oldathoz 1,0 ml ecetsavat adunk. Az elegy lehűtése után a keletkező kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 0,93 g karbonsav-ecetsavas só keletkezik, melynek olvadáspontja 228—229 °C.
15. példa
A 3. vegyület hidrokloridjának előállítása d) eljárás alapján
A 6-klór-l-etil-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav hidrokloridját (olvadáspontja 300 °C fölött) 6-klór-7-(4-etoxikarboxil-l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészterből a 14. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő.
16. példa
Az 1. vegyület etilészterének előállítása d) eljárás alapján
A 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-trifluoracetil-1 -piperazinil)-! ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert etil-jodiddalés kálium-karbonáttal, dimetilformamid jelenlétében reagáltatjuk (a 14. példában leírt eljárással azonos módon), így l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-trifluoracetil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter keletkezik. Ezt a terméket vizes kálium-karbonát oldattal hidrolizáljuk — kloroform-metanol elegyében — a 4. példában leírtak szerint, ily módon l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk.
17. példa
Az 1. vegyület propil- és butilészterének előállítása d) eljárás alapján l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-propilésztert (olvadáspontja: 133—135 °C) és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav-butilésztert (olvadáspontja : 119—120 °C) a 14. példában leírt eljárással azonos módon állíthatunk elő.
18. példa
A 2. vegyület és sav-addíciós sóinak előállítása e) eljárás alapján
2,27 g l-(2-klóretil)-7-(4-etoxikarboxil-l-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert melegítés közben feloldunk 15 ml etanolban és az oldathoz 0,84 g kálium-hidroxid 15 ml etanollal készített oldatát adjuk. A keletkező oldatot visszafolyatás és keverés közben 2 órán át forraljuk. A kapott kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk. A kristályokat ez-10179927 után 20 ml vízben melegítés közben feloldjuk és az oldat pH-ját 10%-os ecetsavval 4—5-re állítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítva 1,74 g 7-(4-etoxikarbonil-1 -piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l -vinil-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 246—248 °C. A kapott karbonsav 1,5 g-jához 30 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet visszafolyatás és keverés közben 5 órán át forraljuk. Hűtés után az oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük. A szüredéket 10%-os vizes ecetsavas oldatban melegítéssel feloldjuk és az oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, így 0,98 g 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1 - vinil-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk.
0,2 g karbonsavat és kis mennyiségű koncentrált sósavat összekeverünk, majd a keletkező hidrokloridot leszűrjük, etanolból átkrístályosítjuk és így a karbonsav hidrokloridját nyerjük (0,21 g). A vegyület olvadáspontja 290 °C.
A fenti szabad karbonsavat (0,2 g) 7%-os metánszulfonsavas oldatban feloldjuk, melegítést alkalmazva. Hűtés után a csapadékot hígított etanolból átkristályosítva 0,20 g metánszulfonsavas sót nyerünk, amelynek olvadáspontja 291—293 °C.
19. példa
A 4. vegyület előállítása e) eljárás alapján
1,52 g kálium-karbonát 40 ml etanollal készített, 90—95 °C-os oldatát hozzáadjuk 4,0 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-klór-l-(2-klóretil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészterhez és az elegyet visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk. Az elegy lehűtése után a keletkező 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-klór-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsav-káliumsót leszűrjük és 30 ml vízben valamint 20 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében feloldjuk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ecetsavval megsavanyítjuk és az oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk, hogy a csapadék kiváljon. A csapadékot hígított sósavban feloldjuk és a pH-t ismét 8-ra állítjuk ammónium-hidroxiddal, ily módon 1,56 g 6-klór-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 272—274 °C.
20. példa
A 2. vegyület előállítása e) eljárás alapján
100 ml dimetilformamidban levő 3,62 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-karbonsav-etilészter és 2,76 g kálium-karbonát 100 ml dimetilformamiddal készített (2,76 g) szuszpenzióját keverés közben 30 percig 70—100 °C-ra hevítjük. A szuszpenzióhoz 2,71 g β-dimetilaminoetil-klorid-hidrokloridot és 3,45 g kálium-karbonátot adunk. Miután a keletkező elegyet 2 órán át 100—110 °C-on melegítettük, 1,08 g β-dimetilaminoetil-klorid-hidrokloridot és 2,76 g kálium-karbonátot adunk a fenti elegyhez. A melegítést további egy órán át, azonos hőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet melegen szűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk, így 3,87 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-(0-dimetil-aminoetil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk, amelynek olvadáspontja 163—165 °C.
Az ily módon előállított dimetilamino-származék oldatát (1 g) és metil-jodidot (1 g) másfél óráig visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet szárazra pároljuk és a keletkező trimetilammónium-jodid-származékot szűrjük, metanolból átkrístályosítjuk, ily módon 1,3 g P-[7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-3-etoxikarbonil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-l-il]-etil-trimetilammónium-jodidot nyerünk; olvadáspontja 252—255 °C között van, bomlás mellett.
Ezüst-oxidot — amelyet 849 mg ezüst-nitrátból és 200 mg nátrium-hidroxidból frissen készítettünk — 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz a fentiek szerint nyert trimetil-ammónium-jodid-származék 1,3 gját adjuk és az elegyet 1 órán át élénken keverjük és leszűrjük, hogy a reakció alatt keletkezett ezüst-jodidot eltávolítsuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, miközben 0-[7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-3-etoxikarbonil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-l-ilJ-etiltrimetil-ammóniurn-hidroxid színtelen kristályai keletkeznek (olvadáspont: 213—215 °C).
Az így készült észtert az 1. példában leírtakkal azonos módon hidrolizáíva 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 264—266 °C.
Továbbá, az észtert illetve annak szabad karbonsavját hidrolizáíva a 2. példában leírtakkal azonos módon 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk.
21. példa
Az 1. vegyület hidrokloridjának előállítása f) eljárás alapján ml 1 n sósavban feloldott 4 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-amino-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter 0—3 °C-on tartott oldatához részletekben 12 ml vízben oldott 1,0 g nátrium-nitrátot adunk. Ehhez az oldathoz 65%-os vize hexafluor-foszforsavat adunk, míg a diazóniumsó kiválása végbemegy. A csapadékot leszűrjük, alaposan megszárítjuk; súlya
5.2 g. Ezt a diazóniumsót (4,0 g) n-heptán 150 ml-ében szuszpendáljuk és a szuszpenziót 80—100 °C-on 15 percig keverés közben melegítjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel átmossuk. A vizes keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a szilárd maradékot etil-acetátból átkrístályosítjuk, amelynek eredményeképpen
2.2 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk (olvadáspont 195—197 °C).
g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter és 10 ml 20%-os vizes sósav elegyét 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk és ezt követően 10 ml vizet és 20 ml etanolt adunk a reakciókeverékhez. A keletkező anyagot leszűrjük, 30 ml meleg vízben feloldjuk és az oldatot 0,5 g faszénnel kezeljük, majd leszűrjük. A szűrlethez
2,5 ml koncentrált sósavat adunk és az elegyet jégfürdőn
-11179927 lehűtjük, ily módon 1,5 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav hidrokloridot nyerünk.
22. példa
Az 1. vegyület etilészterének előállítása f) eljárás alapján
A 6-amino-1 -etil-7-(4-trifluoracetil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert Scheimann reakciónak vetjük alá, a 21. példában leírtakkal azonos módszer alapján és a terméket lúggal reagáltatjuk, a 4. példában leírtakkal azonos módszer felhasználásával, ily módon l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk.
23. példa
A 2. vegyület előállítása f) eljárás alapján
6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-amino-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészterből a 21. példában leírtakkal azonos módszerrel állítunk elő.
24. példa
Az 1. vegyület előállítása
1,72 g vízmentes pipérazin és 80 ml acetonitril 80 °Con tartott elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,48 g l-etil-7-etiltio-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 100 ml acetonitrillel készített forró oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás és keverés közben, majd az oldószeri csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és etanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 1,17 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk., amelynek olvadáspontja 220—224 °C.
25. példa
Az 1. vegyület etilészterének: előállítása
1,7 g l-etil-7-etánszulfinil-6-fluor-l,4-hidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter és 1,72 g vízmentes pipérazin 80 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet a 13. példában leírt módon feldolgozzuk, így 1,32 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)·· -l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 150—151 °C.
26. példa
Az 1. vegyület előállítása aj 1,72 g vízmentes pipérazin és 90 ml acetonitril 80 °C-on tartott elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,15 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-metánszulfoniloxi-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 110 ml acetonitrillel készített forró oldatát. Az elegyet visszafolyatás és keverés közben forraljuk egy óra hosszat, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és etanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. l,24g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220—224 °C.
b) 2,03 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(p-toluolszulfoniloxi)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 1,72 g vízmentes pipérazin 200 ml acetonitrillel készített oldatával kezelünk az aj részben leírt módon; 1,31 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220—-224 °C.
27. példa
Az 1. vegyület előállítása
1,33 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 2,0 g vízmentes pipérazin 150 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk másfél óra hosszat. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. 1,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220—224 °C.
28. példa
Az 1. vegyület előállítása
2,92 g 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 3,0 g kálium-karbonát 100 ml 35 dimetilformamiddal készített elegyét 90 °C-on tartjuk 30 percig, majd az elegyhez 3,4 g etil-jodidot adunk. A kapott elegyet keverés közben 90 °C-on tartjuk 3 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot 40 adunk, az elegyet ismét 90 °C-on tartjuk 15 percig, majd 5—10 °C-ra lehűtjük és pH-ját 10%-os ecetsavval 7,5—8,0-ra állítjuk be. A csapadékot szűrjük és átkristályosítjuk dimetilformamid és etanol elegyéből; 2,18 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)45 -l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220—224 °C.
29. példa
Az 1. vegyület előállítása
16,9 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-metilészter és 2,42 g kálium-hidroxid 50 ml vízzel és 50 ml metil-etil55 -ketonnal készített szuszpenzióját 30 percig 40— 50 °C-on tartjuk keverés közben. A forró szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 13,2 g dietil-szulfátot 20 perc alatt, majd az elegyet 30 percig 25—45 °C-on tartjuk keverés közben és hozzáadjuk 11,9 g kálium60 -hidrogén-karbonát 17 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet további egy órát ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben, a metil-etil-ketont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz 17 ml vizet adunk. Lehűtés után a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és át65 kristályosítjuk n-hexán és diklór-metán elegyéből. 18,0 g
-12179927 l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A kapott terméket nátrium-hidroxiddal kezelve a 7. példában leírt módon hidrolizáljuk, így 12,3 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220— 224 °C.
30. példa
Az 1. vegyület előállítása
1,96 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter, 2,24 g p-toluol-szulfonsav etilészter és 1,38 g kálium•hidrogén-karbonát 100 ml dimetilformamiddal készített elegyét keverés közben 110—120 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és átkrisályosítju k n-hexán és diklór-etán elegyéből. 1,5 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A kapott terméket a 7. példában leírt módon nátrium-hidroxiddal kezeljük, így 1,01 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-píperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220— 224 °C.
31. példa
Az 1. vegyület hidrokloridjának előállítása
1,81 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter, 1,0 g kálium-hidrogén-karbonát és 4,5 ml trietil-foszfát elegyét 150 °C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd vízzel hígítjuk, aminek hatására csapadék válik ki. A csapadékot 10 ml 20%-os sósavoldatban visszafolyatás közben forraljuk
3,5 óra hosszat, majd hozzáadunk 10 ml etanolt. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 30 ml forró vízben, az oldathoz 0,5 g növényi szenet adunk és szűrjük. A szőriéihez 13 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük, így 1,48 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
A következő 7. referencia egy olyan vegyületnek az előállítását mutatja be, amely ennek a találmánynak a körén kívül esik és amelynek az előállítását mindezideig még nem közöltük, ezzel most a jelen találmány tárgya szerinti új 1,8-naftiridin vegyületek farmakológiái aktivitását kívánjuk értékelni.
7. referencia
A (B) képletű referenciavegyület előállítása ml 37%-os formaiin és 18 ml hangyasav oldatához 6,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat adunk és az elegyet 120— 125 °C 4 óráig keverés közben hevítjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a ma radék pH-ját 7%-os nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert evaporáljuk. A kristályos maradékot diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva 5 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 228—230 °C.
A farmakológiai vizsgálatokat a következő új vegyületekkel végeztük el:
1. vegyület l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav;
1. ' vegyület l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-
-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát;
2. vegyület
6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-! -vinil-1,8-naftiridin-3-karbonsav;
3. vegyület
6-klór-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid;
4. vegyület 6-klór-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-
-naftiridin-3-karbonsav.
Összehasonlítási alapul a következő vegyületeket alkalmaztuk:
A vegyület l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav [(A) általános képletű vegyület, Rt = =R3=hidrogénatom, R2=etilcsoport] (a vegyületet leírja a 4 017 622 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
B vegyület
-et il-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav [(B) képletű vegyület] (a vegyületet a 7. referencia szerint nyertük);
C vegyület 6-klór-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav [(C) képletű vegyület] (a vegyületet leírja a 65 887/78 számú japán szabadalmi közzétételi irat);
D vegyület
-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7 -(1 -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (a vegyületet leírja a 863 429 számú belga szabadalmi leírás);
K vegyület
1-etil-l ,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (Nalidix-sav) (a vegyületet leírja a 3 149 104 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
L vegyület 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(l-piperazinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav (Pipemidsav) (a vegyületet leírja a 3 887 557 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
G vegyület oc-(5-indaniloxikarboni[) benzilpenicillin nátriumsó (Carindacillin) (a vegyületet leíra a 3 557 090 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
H vegyület
D-a-aminobenzilpenicillin (Ampicillin) (a vegyületet leírja a 2 985 648 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);
J vegyület
-1327
7-(D-a-aminofenilacetami<jo)-dezacetoxi-cefalosporánsav (Cephalexin) (a vegyületet leírja a 3 507 861 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A példa
A minimális inhibíciós koncentrációkat ^g/ml) in vitro az 1. táblázat szemlélteti.
I, táblázat Az in vitro antibakteriális aktivitás 19 baktériumtörzs ellen
Baktériumok vegyület 1. Γ. 2. 8. 4,
Staphylococcus aureus 209P JC—1 0,78 0,78 1,56 3,13 3,13
Staphylococcus aureus No. 50 774 Gram-pozitív baktériumok 0,78 0,78 3,13 6,25 6,25
Streptococcus faecalis P—2473 12,5 12,5 25 25 12,5
Streptococcus pyogenes 65A 12,5 12,5 12,5 12,5 6,25
Corynebacterium pyogenes C—21 1,56 1,56 1,56 6,25 6,25
Escherichia coli NIHJ JC—2 0,2 0,2 0,1 0,78 0,2
Escherichia coli P—5101 0,1 0,1 0,05 0,39 0,1
Escherichia coli P—140a 0,2 0,2 0,1 0,39 0,1
Salmonella typhimurium S—9 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2
Salmonella enteritidis No. 1891 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2
Shignella flexneri 2a Gram-negativ baktériumok 0,2 0,2 0,1 0,78 0,2
Shigella flexneri 4a P—330 0,39 0,39 0,2 1,56 0,2
Klebsiella pneumoniae No. 13 0,2 0,2 0,1 1,56 0,39
Enterobacter cloacae P—2540 0,2 0,2 0,1 0,78 0,2
Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima 0,39 0,39 0,2 6,25 1,56
Pseudomonas aeruginosa No. 12 0,78 0,78 0,39 6,25 1,56
Serratia marcescens IFO 3736 0,39 0,39 0,2 1,56 0,78
Proteus morganii Kono 0,2 0,2 0,1 1,56 0,2
Proteus mirabilis P—2381 0,39 0,39 0,2 3,13 0,78
I. táblázat (folytatás)
Baktériumok / vegyület A B c D K
Staphylococcus aureus 2Q9P JC—1 25 1,56 0,78 0,39 100
Staphylococcus aureus No. 50 774 Gram-pozitív baktériumok 50 1,56 1,56 0,78 50
Streptococcus faecalis P—2473 >100 12,5 6,25 3,13 >200
Streptococcus pyogenes 65A 50 6,25 6,25 — >200
Corynebacterium pyogenes C—21 50 1,56 1,56 0,78 >200
Escherichia coli NIHJ JC—2 6,25 0,39 0,39 0,1 12,5
Escherichia coli P—5101 3,13 0,2 0,2 0,05 3,13
Escherichia coli P—140a 6,25 0,39 0,2 0,1 —
Salmonella typhimurium S—9 6,25 0,2 0,2 0,05 3,13
Salmonella enteritidis No. 1891 1,56 0,1 0,2 0,05 3,13
Shigella flexneri 2a 6,25 0,39 0,39 0,1 6,25
Shigella flexneri 4a P—330 Gram-negativ baktériumok 12,5 0,78 0,2 0,2 —
Klebsiella pneumoniae No. 13 12,5 0,39 0,78 0,2 12,5
Enterobacter cloacae P—2540 6,25 0,39 0,2 0,1 6,25
Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima 25 1,56 3,13 0,39 200
Pseudomonas aeruginosa No. 12 25 3,13 3,13 0,78 200
Serratia marcescens IFO 3736 12,5 1,56 0,78 0,2 6,25
Proteus morganii Kono 6,25 0,78 0,39 0,1 6,25
Proteus mirabilis P—2381 25 1,56 0,39 0,2 —
-14179927
I. táblázat (folytatás)
Baktériumok vegyület L G H J
Staphylococcus aureus 209P JC—1 12,5 0,39 0,05 1.56
Staphylococcus aureus No. 50 774 Gram-pozitiv 25 0,78 0,1 1,56
Streptococcus faecalis P—2473 baktériumok 200 50 1,56 200
Streptococcus pyogenes 65A 200 0,2 0,025 0,78 ..
Corynebacterium pyogenes C—21 25 3,13 1,56 1,56
Escherichia coli NIHJ JC—2 1,56 6,25 6,25 12,5
Escherichia coli P—5101 1,56 6,25 6,25 12,5
Escherichia coli P—140a 1,56 50 200 >200
Salmonella typhimurium S—9 1,56 0,78 0,39 6.25 '
Salmonella enteritidis No. 1891 1,56 0,78 0.2 3,13 :
Shigella flexneri 2a 3,13 12,5 3,13 12,5 :
Shigella flexneri 4a P—330 Gram-negatív 1,56 6,25 6,25 200 x
Klebsiella pneumoniae No. 13 baktériumok 6,25 >200 100 6,25
Enterobacter cloacae P—2540 1,56 3,13 >200 >200 T
Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima 12,5 6,25 >200 >200 ~
Pseudomonas aeruginosa No. 12 25 50 >200 >200 .
Serratia marcescens IFO 3736 3,13 3,13 25 >200
Proteus morganii Kono 3,13 0,78 100 >200 -
Proteus mirabilis P—2381 3,13 0,78 3,13 12,5
Megjegyzés:
A táblázatban szereplő számok a minimális inhibíciós koncentrációkat (MIC) ^g/ml) jelölik. Módszer: Chemotherapy, 22 (6), 1126 (1974).
Az I. táblázatban szereplő értékekből a következőket állapíthatjuk meg:
1. A találmány szerinti 1—4. vegyületek, különösen az 1., l.'és 2. vegyület igen erős antibakteriális hatással rendelkeznek a Gram-pozitív és Gram-negatív (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is) baktériumokra.
2. Az A vegyület (6-nem-szubsztituált 1,8-naftiridin) lényegesen gyengébb antibakteriális aktivitással rendelkezik a Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumokra mint a jelen találmány tárgya szerinti vegyületek.
B példa (In vivő terápiás hatásosság)
Az 1—4. vegyületek, 1. vegyület etilésztere és A—D, valamint G, K és L vegyületek mindegyikét ionmentes vízben oldottuk vagy CMC 0,2%-os vizes oldatában szuszpendáltuk. Mindegyik oldatot orálisan alkalmaztuk olyan egereknél, amelyeket a következőkben leírt kísérleti körülmények között vizsgálati organizmusokkal fertőztünk és az ily módon nyert hatásos dózisokat (ED50) a II. táblázatban mutatjuk be.
Kísérleti körülmények:
Egér:
Hím egerek (ddY), súlyuk körülbelül 20 g.
Fertőzés:
(1) Staphylococcus aureus No. 50 774;
Intravénás infekció sóoldatban levő baktériumszuszpenzió 5—10 LDÍO-ével (körülbelül 5X108 sejt egerenként).
(2) Escherichia coli P—5101;
Intraperitoneális infekció 4% mucint tartalmazó tripto-szója táplevesben levő baktérium-szuszpenzió 5—10 LDS0-ével (körülbelül 9 x 106 sejt egerenként).
(3) Pseudomonas aeruginosa No. 12;
Intraperitoneális infekció 4% mucint tartalmazó tripto-szója táplevesben levő baktérium-szuszpenzió 5—10 LD50-ével (kb. 5 x 103 sejt egerenként). Gyógykezelés:
Kétszer, az infekció után körülbelül 5 perccel és 6 órával.
Megfigyelés:
Staphylococcus aureus No. 50 774 — 14 napig ' Escherichia coli P—5101 1
Pseudomonas aeruginosa No. 12 J 7 naP*8
-15179927
II. táblázat
Az in vivő hatásosság egerek szisztemikus fertőzése ellen
Baktérium Vegyület StaphylococcOS No. 50774 Escherichia coli P—5101 Pseudomonas aerugínosa No. 12
PO po PO
1. 10 1,8 9/)
1/ 10+ 1,8+ 9,0+
2. 33,4 1.3 2,4
3. kb. 90+ 6,5+ 58,6+
4. kb.lOP 4,8 18,5
1. etilé§ztere kb, 20 — 21,0
A >100 — >200
B 4,8 1,2 10,6
C kb.ipo kb. 15 >100
D 21,9 4,7 15,5
K >800 29,2 >200
L 215 21,2 99,5
G 10^40 100 201,6
H 2,2 43,5 >400
J 12,1 22,6 >400
Megjegyzés:
A táblázatban szereplő számok az ED50-et (mg/kg) mutatják. Az EDSO értékeket a Behrens—Kaerber módszer szerint számoltuk [Arch. Exp. Path. Pharm., 162, 480 (1931)].
po: orális alkalmazás.
+: szabad karbonsavra számolva.
AII. táblázatban bemutatott eredményekből a következő következtetések vonhatók le.
1. A találmány szerinti 1. és 1.' vegyületek jelentős terápiás hatással rendelkeznek a Gram-pozitiv és Gramnegatív baktériumok által okozott szisztemikus fertőzések ellen.
2. A találmány szerinti 2. vegyület terápiás hatása a Gram-pozitív baktériumokkal történt fertőzésekben gyengébb, mint az l.és 1.'vegyületek esetében, de terápiás hatásuk a Gram-negatív baktériumok ellen kedvezőbb. így a találmány szerinti 2. vegyület különösen hatásos a Pseudomonas aerugínosa által okozott szisztemikus fertőzések kezelésében.
3. A találmány szerinti 1., 1.' és 2. vegyületeknek jobb a terápiás hatásuk a Gram-negatív baktériumok, különösen a Pseudomonas aerugínosa okozta szisztemikus fertőzésekben mint az A és C vegyületeknek, vagy a kereskedelemben szintetikus antibakteriális szerként kapható K és L vegyületeknek, illetve az antibiotikumként kapható G, H és J vegyületeknek.
4. A találmány szerinti 1. és 1.' vegyületeknek lényegesen erősebb a terápiás hatásuk in vivő a Gram-pozitív baktériumokra mint a D vegyületnek. A találmány szerinti 1., 1.' és 2. vegyületek jobbak a Gram-negatív baktériumok (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is)
U elleni ín vivő terápiás hatékonyság vonatkozásában is mint a D vegyület.
5. A találmány szerinti 1. vegyület etilésztere hasznos intermedier a találmány szerinti 1. és 1.' vegyületek szintéziséhez, de kiváló antibakteriális hatásuk is van in vivő a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellep.
C példa (In vivő terápiás hatásosság)
Az 1., 2. és D vegyületek terápiás liatásosságát a következőkben leírt módszer alapján megvizsgáltuk egerekben, a Pseudomonas aerugínosa No. 12-vel történt vese-fertőzés esetében.
A kapott eredményeket (ED;0: mg/kg) a III. táblázatban mutatjuk be.
Kísérleti módszer:
22—30 g közötti súlyú nőstény egereket (ddY-s) 50 mg/kg dózisú nátriurn-pentobarbital intravénás injekcióval érzéstelenítettünk. Kis ágyéki metszéssel a húgyhólyagot feltártuk, majd 0,25 ml-es fecskendőt 0,25 mm-es tűvel használva, tripto-szója táplevesen 20 órán át tenyésztett Pseudomonas aerugínosa No. 12 1:10 000 arányú hígításának 0,1 ml-ét injekcióztuk be. Az egereket az injekciózást megelőző egy nap és az azt követő egy nap közötti periódusban távol tartottuk a vízivástól és a fertőzéstől kezdődő három napig naponta kétszer kezeltük. A fertőzéstől számított 5. napon a veséket kivettük a baktériumok kimutatása céljából, átlósan kettévágtuk, King A agarra helyeztük és 37 °C-on egy éjszakán át inkubáltuk. A vesékben baktériumot nem találtunk, ami a vese-fertőzés elleni hatásosságot bizonyítja. Az ED50 értékeket probit analízis alapján számoltuk.
III. táblázat
In vivő hatásosság az egerek Pseudomonas aerugínosa No. 12 által okozott vese-fertőzéseknél
Vegyület Mód Εθίο (mg/kg)
1. po2,4
2. po0,56
D po16,1
AIII. táblázatban bemutatott eredményekből látható, hogy a találmány szerinti 1. és 2. vegyületek terápiás hatása a Pseudomonas aerugínosa által okozott vesefertőzések kezelésében jobb, mint a D vegyület esetében.
D példa (Akut toxicitás)
Az 1—4. és B—L vegyületek valamelyikét tartalmazó oldatot különböző koncentrációkban orálisan adagoltuk a hím egereknek (ddY, 4—8 mindegyik csoportban) a testsúly 10 g-jára számolt 0,1 ml dózisban. Hét nap múlva megszámoltuk az elhullott egereket és a közepes halálos dózist (LD50, mg/kg) a Behrens—Kaerber módszere szerint számoltuk. Az eredményeket a rv. táblázat szemlélteti.
-16179927
IV. táblázat
Akut toxicitás egéren
Vegyület LD50 (mg/kg)
1. >4000
1.' >4000*
2. >4000
3. >2000*
4. >2000 . ->
B 210
C >2000
D >2000
K 1516
L >5000
6 >4000
H >5000
J 3000
• Karbonsavra számolva.
A IV. táblázatban bemutatott értékekből az alábbi következtetések vonhatók le: - < ·’
1. A találmány szerinti 1—4. vegyületeknek rendkívül kicsi a toxicitásuk.
2. A.B vegyület — amely úgy állítható elő, hogy a találmány szerinti 1. vegyület 1-pipetazinil-csoportjának 4-es helyére metilcsoportot viszünk — azonos vagy inkább magasabb antibakteriális aktivitású mint a találmány szerinti vegyületek (amint ez az I. és II. táblázatból is kiderül), azonban rendkívül toxikus. <
E példa (Szubakút toxicitás)
Az 1 vegyületet orálisan adagoltuk hat nőstény egérnél (ICL—LCR törzs), melyek átlagos testsúlya 20 g volt és 14 napon át naponta egyszer 2 g/kg dózist kaptak. A kísérleti periódus alatt valamennyi egér testsúlyát mértük. A 15. napon az egereket hematológiai vizsgálatnak vetettük alá. A hematológiai vizsgálat után az egereket megöltük és a szervek súlyait megmértük, majd hisztopatológiai vizsgálatnak vetettük alá. A következő megfigyeléseket tettük.
Semmiféle abnormális változást nem észleltünk abban a csoportban, amelyet a találmány szerinti 1. vegyülettel kezeltünk — elsősorban a téstsúlynövekedést, hematológiai vizsgálatot és hisztopatológiai vizsgálatot véve figyelembe — ellentétben a kontroll csoporttal.
F példa (Plazma-szint)
Két hím Beagle kutyát (12 kg) orálisan kezeltünk az
1. és 2. vegyületek egyikét tartalmazó kapszulával, 25 mg/kg dózisban, 200 ml tej kíséretében. A kezelés utáni 0,5., 1., 2., 3., 6., 8. és 10. órában mindkét kutyától vérmintát vettünk és azt külön-külön centrifugáltuk, hogy a plazmát elkülönítsük.
A gyógyszerszinteket vékonyréteg lemez módszerrel határoztuk meg, indikátor organizmusként Escherichia coli Kp-t alkalmaztunk. Az eredményeket az V. táblázat mutatja.
. '.·í. V. táblázat . 4 -> jr· 13 s ·ι, .-.,,--.1 ’Ptazsúaiszint -·κΐ f'.«mi
-Li» ’ Kezelés utániídő.(óra);o.«
----:! <·· --------------------- j ,-as tmí -4»— .·..·:? X- - ·.
Végywet 4 » ^0,5νίι 2 3 6 β- ΙΟΙ. ®,ör2i4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,4
2. i - .4 ndü nfi 1,5 2,8 5,5 5,2 4(IF, :
. :Sí
Megjegyzés: az V. táblázatban szereplő számoka plaz í masZinfet (u.g/ml) mutatják; 7 V ?
’ nd: hem kimutatható.<
Az V. táblázatban bemutatott eredményekből a' következők láthatók: :,»?·.
1. Astalálmány szerinti 1. és -2ovegyületek jól abszorbeálódnak orális alkalmazás révén a szerVezetbfen ée. bosszú időn keresztül magas a plazma-szintjük..,
Az 1. vegyület magasabb plazma-szintet mutat a MIC-. értékeknél a kezelés utáni l.és 1G. Óra közötti periódusban, a legtöbb baktérium esetében. A 2. vegyület azonos plazmaszintet mutat legalább két órán át, sőt néha’több mint 10 óráig is a-kezelés után. Például az J; vegyület plazma-szintje, (3;9 jzg/ml) kb. nyolcszorosa a MICértékeknek,. a , Pseudomonas aerugipc^a’ No. 12 és Staphylococcus aureus No. 50 774 esetében, és hatvan--, szorosa az Escherichia coli P—5101-re vonatkozó MICértéknek.
2. A találmány szerinti 1. és 2. vegyületek magasabb plazma-szintjük és antibakteriális aktivitásuk révén kisebb dózisnál is kitűnő eredményeket biztosítanak a különböző baktériumok által okozott fertőzések kezelésében.
t> 1
G példa· (Vizelet-kiválasztás) : - <.; .y n . ; .· ' · ·-< , ' . . r.:a :
Az F példában alkalmazott kutyák vizeletét 24 órás periódusban gyűjtöttük és az összegyűjtött vizeletben levő 1. és 2. vegyületeket az F példában leírtakkal .azonos módon meghatároztuk. Az így kapott eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be. j : >
VLtáblázat
Vizelet-kiválasztás. ; ‘ ,·'ίΣ ’JM?
Vegyület Koncentráció Visszanyerés i ' . (μκ/ml) .·; <%)
--< ------------- < --------------:, -
1. , > 606 , ·< : 40,7. , '
2. 32629,4
A VI. táblázatban szereplő értékekből a következőket állapíthatjuk meg:
1. A találmány szerinti 1. és >2: vegyületek vizeletbe történő kiválasztása igen jé és- az orálisan adagolt yegyületek 30—40%-a 24 órajalatt a vizeletbe kiválasztódott.
2. Az 1. és 2. vegyületek vizeletben levő szintje (326— 606 μg/ml) körülbelül 13—6000-szerese az I. táblázatban bemutatott MlC-értékeknek a különböző baktérumok vonatkozásában.
3. Következésképpen, a találmány;szerinti 1. és 2. vegyületek kitűnő hatással rendelkeznek alacsony koncentrációban is az egyes baktériumok által okozott húgyúti fertőzések leküzdésében. -
Amint az I—VI. táblázatokból is látható, a találmány
-17179927 szerinti vegyületek, különösen az 1., 1.' és 2. vegyületek kiváló terápiás hatással rendelkeznek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által· okozott kísérleti fertőzésekben és orális alkalmazás után, hosszú időn át magas plazma és vizelet-szintet biztosítanak. Továbbá, 5 toxicitásuk csekély. Fentieknek megfelelően ezek a vegyületek kis dózisokban is hatásosak a különböző bakteriális eredetű fertőzések gyógykezelésében.
Az ismert A és C vegyületek azonban nem rendelkeznek hasonló in vitro és in vivő antibakteriális aktivitá- 10 sokkal a Gram-pozitív. és Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint az az I. és II. táblázatokból is látható.
AD vegyület terápiás hatásossága is elmarad a találmány szerinti 1., 1.' és 2. vegyületek hatásosságától a Pseudomonas áeruginosa okozta vese-fertőzéseknél 15 (lásd III. táblázatot). ' i í
A nalidixsav és pipemidsav — melyek a kereskedelem? ben szintetikus antibakteriális szerekként kaphatók — valamint a carindacillin, ampicillin és cephalexin — melyek a kereskedelemben antibiotikumként ismertek — 20 terápiás hatás tekintetében elmaradnak a találmány szerinti 1., 1.' és 2. vegyületektől a Gram-negatív baktériumokkal végzett in vivő kísérletekben (lásd a II. táblázatot), különösen a Pseudomonas aeruginosa tekintetében. 25
H példa
1. vagy 2. vegyület 250 g30 keményítő .50g laktóz 35g talkum 15g
A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és 35 1000 db kapszulába töltjük ismert eljárások alapján.
J példa
1. vagy 2. vegyület 250g keményítő 54g kalcium-karboximetil-cellulóz 40g mikrokristályos cellulóz 50g magnézium-sztearát 6 g45
A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és ismert módszerekkel tablettákká formáljuk. Ily módon 1000 db, egyenként 400 mg súlyú tablettát kapunk.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol a képletben Rj jelentése etil-vagy vinilcsoport, 55
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    X jelentése halogénatom —
    1,8-naftiridin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 60
    a) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű — ahol a képletben 65
    Rj jelentése hidrogénatom,
    Rá' jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonil-csopon vagy
    RJ képletű csoport, ahol
    Rj jelentése ciano-, amidino-, karbamoil- vagy .NH
    -cf rövidszénláncú alkilcsoport, Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott — vegyületet hidrolizálurik, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyület — ahol a képletben
    Rá jelentése védőcsoport, előnyösen acetil-, trifluoracetil-, etoxikarbonil-, tritil-, benzoiloxikarbonilvagy triklóretoxikarbonil-csoport,
    R4 jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi karbonil-csoport vagy egy Rj csoport, amely az a) eljárásban megadott jelentésű lehet,
    Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott — védőcsoportját szolvolízissel, előnyösen bázis- vagy savkatalizátor jelenlétében végrehajtott szolvolízissel vagy hidrogenolízissel, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy cinkkel ecetsav jelenlétében reagáltatva, eltávolítjuk, és kívánt esetben az R4 helyén Rá képletű csoportot tartalmazó terméket az aj eljárás szerint hidrolizáljuk vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben
    Y jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltio-csoport, rövidszénláncú alkilszulfinil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-csoport vagy arilszulfoniloxi-csoport,
    X és Rj jelentése a tárgyi körben, R4 jelentése a b) eljárásnál megadott — egy (V) általános képletű — ahol a képletben
    Rg jelentése hidrogénatom vagy Rá képletű csoport, ahol Rá jelentése a b) eljárásnál megadott — vegyüíettel reagáltatunk, majd az R4 helyén Rá képletű csoportot és/vagy R3 helyén Rá képletű védőcsoportot tartalmazó reakcióterméket hidrolizáljuk és/vagy a védőcsoportot eltávolítjuk az a) és/vagy a b) eljárás szerint vagy
    d) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése etilcsoport, X és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése a tárgyi körben, R4 jelentése a b) eljárásnál és Rg jelentése a c) eljárásnál megadott — etilezőszerrel, előnyösen etil-halogenid, dietil-szulfát, trietil-foszfát vagy p-toluol-szulfonsav-etilészter etilezőszerrel reagáltatunk, majd az R4 helyén Rá képletű csoportot és/vagy R9 helyén Rá képletű védőcsoportot tartalmazó reakcióterméket hidrolizáljuk és/vagy a védőcsoportot eltávolítjuk az a) és/vagy a b) eljárás szerint vagy
    e) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése vinilcsoport, X és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű — ahol a képletben
    Zj és Z2 jelentése egymástól különböző és mindkettő , jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú dialkil-amino-csoportot vagy —N® (rövidszénláncú alkil)tD® képletű csoportot, ahol
    -18179927
    D jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy Z] és Z2 közül az egyik mindig hidrogénatomot jelent,
    X jelentése a tárgyi körben, R4 jelentése a b) eljárásnál, Rg jelentése a c) eljárásnál megadott — 5 vegyületet hevítünk, majd az R4 helyén R4 csoportot és/vagy Rg helyén Rj képletű védőcsoportot tartalmazó reakcióterméket hidrolizáljuk és/vagy a védőcsoportot eltávolítjuk az a) és/vagy a b) eljárás szerint vagy fi egy (VIII) általános képletű vegyület — ahol a képletben A® jelentése halogénatom, bór-, szilícium-, foszforvagy antimon-halogenid anion csoport,
    Rj jelentése a tárgyi körben, R4 jelentése a b) eljárásnál, Rg jelentése a c) eljárásnál megadott — AeN® részét hevítéssel vagy fényhatással eltávolítjuk, majd az R4 helyén R4 csoportot és/vagy Rg helyén Rj védőcsoportot tartalmazó reakcióterméket hidrolizáljuk és/vagy a védőcsoportot eltávolítjuk az a) és/vagy a b) eljárás szerint, és 20 kívánt esetben az a)—f) eljárások bármelyikével kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. VIII. 23.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú al- koxikarbonil-csoport,
    X és Rj jelentése az 1. igénypont tárgyi körében, Y jelentése a c) eljárásnál megadott — 30 egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben Rg jelentése a c) eljárásnál megadott — reagáltatunk, majd az R3 helyén Rj védőcsoportot tartalmazó reakciótermék védőcsoportját eltávolítjuk az 1. igénypont b) eljárása szerint. (Elsőbbsége: 1978. VIII. 25.) 35
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú al- koxikarbonil-csoport,
    X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében, R3 jelentése a c) eljárásnál megadott — valamely, a d) eljárásnál megadott etilezőszerrel reagáltatunk, majd az R3 helyén Rj védőcsoportot tartalmazd reakciótermék védőcsoportját eltávolítjuk az 1. igénypont b) eljárása szerint. (Elsőbbsége: 1978. XII. 20.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű — ahol a képletben
    R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport,
    X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében, R3 jelentése 10 a c) eljárásnál, Zj és Z2jelentése az e) eljárásnál megadott — vegyületet hevítünk, majd az R3 helyén R3' védőcsoportot tartalmazó reakcióterméket az 1. igénypont b) eljárása szerint hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1978. XII. 29.) 15
  5. 5. Eljárás antíbakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont a)—f) eljárásai bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. VIII. 23.)
  6. 6. Eljárás antíbakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igény-
    25 pont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. VIII. 25.)
  7. 7. Eljárás antíbakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállitására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. XII. 20.)
  8. 8. Eljárás antíbakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállitására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű
  9. 10 vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. XII. 29.)
HU79BE1361A 1978-08-25 1979-08-23 Process for preparing naphthyridine derivatives HU179927B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10423578A JPS5531042A (en) 1978-08-25 1978-08-25 1,8-naphthylidine derivative and its salt
JP15793978A JPS5583785A (en) 1978-12-20 1978-12-20 6-fluoro-1,8-naphthyridine derivative and its salt
JP16209578A JPS5592385A (en) 1978-12-29 1978-12-29 1-vinyl-1,8-naphthylidine derivative and its salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179927B true HU179927B (en) 1983-01-28

Family

ID=27310175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BE1361A HU179927B (en) 1978-08-25 1979-08-23 Process for preparing naphthyridine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4359578A (hu)
EP (1) EP0009425B1 (hu)
AR (3) AR223983A1 (hu)
AU (1) AU530052B2 (hu)
CA (1) CA1168241A (hu)
CS (1) CS235502B2 (hu)
DD (1) DD145753A5 (hu)
DE (1) DE2961979D1 (hu)
DK (1) DK153552C (hu)
ES (1) ES483629A1 (hu)
FI (1) FI66379C (hu)
HU (1) HU179927B (hu)
NO (1) NO153136C (hu)
PH (1) PH14287A (hu)
PL (1) PL120114B1 (hu)
YU (4) YU42193B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
JPS57106681A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
ES8304117A1 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
JPS5925391A (ja) * 1982-07-30 1984-02-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
FR2548664B1 (fr) * 1983-07-06 1986-03-21 Provesan Sa Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
HU196987B (en) * 1986-10-15 1989-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
IL80459A (en) * 1986-10-30 1991-04-15 Abic Ltd Water-soluble adduct of norfloxacin and nicotinic acid
IE873504L (en) * 1987-01-28 1988-07-28 Harvard College Stabilized ophthalmic compositions
NZ229605A (en) * 1988-07-15 1990-07-26 Abbott Lab Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2641783B1 (fr) * 1989-01-16 1991-04-05 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
NL7101049A (hu) * 1970-01-28 1971-07-30
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5936637B2 (ja) * 1976-01-01 1984-09-05 第一製薬株式会社 ６−ニトロ−１，８−ナフチリジン誘導体
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU42614B (en) 1988-10-31
YU31985A (en) 1985-10-31
NO153136B (no) 1985-10-14
DK153552B (da) 1988-07-25
EP0009425B1 (en) 1982-01-27
PL120114B1 (en) 1982-02-27
AR223983A1 (es) 1981-10-15
US4359578A (en) 1982-11-16
DE2961979D1 (en) 1982-03-11
AR227529A1 (es) 1982-11-15
YU42193B (en) 1988-06-30
DD145753A5 (de) 1981-01-07
CS235502B2 (en) 1985-05-15
AR225195A1 (es) 1982-02-26
EP0009425A1 (en) 1980-04-02
FI792645A (fi) 1980-02-26
PL217926A1 (hu) 1980-06-16
NO153136C (no) 1986-01-22
YU203279A (en) 1985-10-31
ES483629A1 (es) 1980-09-01
FI66379C (fi) 1984-10-10
PH14287A (en) 1981-05-04
YU42615B (en) 1988-10-31
YU31785A (en) 1985-10-31
FI66379B (fi) 1984-06-29
NO792760L (no) 1980-02-26
US4352803A (en) 1982-10-05
YU42637B (en) 1988-10-31
YU31885A (en) 1985-10-31
AU530052B2 (en) 1983-06-30
CA1168241A (en) 1984-05-29
AU5004979A (en) 1980-02-28
DK153552C (da) 1988-12-05
DK355679A (da) 1980-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU179927B (en) Process for preparing naphthyridine derivatives
EP0027752B1 (en) Naphthyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4017622A (en) Piperazine derivatives
EP0132845B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof
HU208130B (en) Process for producing 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinoline and naphthyridinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
HU196411B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS62169789A (ja) ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体
IE860062L (en) Naphthyridines and pyridines
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JPH04502317A (ja) 抗菌性キノロン化合物
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
DK169786B1 (da) 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion
EP0203795B1 (en) Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same
EP0305744A2 (en) Quinoline, naphthyridine and benzoxazine-carboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents
EP1401829B1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
US4317820A (en) β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same
AU2002327182A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4882328A (en) Thiazetidine derivatives
KR830000337B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
KR830000325B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
CS235545B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
JPH04139126A (ja) 抗菌剤
CS235546B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-/1-piperazinyl/-1,8-nafthyridinu

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628