JPS5925391A - ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基またはビニル基を意味す
る〕 で表わされる新規ピリジルナフチリジン誘導体およびそ
の塩に関する。

一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩としては、例えば
塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如き無機もしくは有機
酸との塩、あるいはカルボン酸のナトリウム塩やカリウ
ム塩が具体的に挙げられる。

本発明化合物〔Ｉ〕およびその塩、なかんずくＲ□がエ
チル基である本発明化合物〔工〕およびその塩は黄色ブ
ドウ球菌の如きダラム陽性菌、大腸菌の如きダラム陰性
菌および緑膿菌を含むブドウ糖非醗酵菌に対する抗菌活
性が極めて強く、医薬のみならず動物薬、魚病薬、食品
防腐剤として種々の形態で使用される。

本発明化合物〔Ｉ〕およびその塩は、例えば以下め方法
によって製造される。

Ｒ１が低級アルキル基である本発明化合物〔Ｉ〕は次の
一般式 〔式中Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味する
〕 で表わされる化合物にアルキル化剤を反応させ、エステ
ル体が得られたときは、これをさらに加水分解すること
により製造できる。アルキル化剤としては公知のものが
使用される。例えばヨウ化エチルの如きハロゲン化アル
キル、ジエチル硫ｅ＋　ｐ　　Ｆルエンスルホン酸エチ
ルエステル、トリエチルリン酸の如きアルキルエステル
類がアルキル化剤の具体例として挙げられる。

本アルキル化反応は通常の実施態様、すなわち反応に関
与しない溶媒中で加温下アルキル化剤を作用させること
により実施される。反応に関与しない溶媒としては非水
、含水のいずれでもよい。例、ｔばエタノール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド
、水等が挙げられる。本反応の際、酸受容体、例えば炭
酸アルカリ、苛性アルカリ、アルカリ金属アルコラード
、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム等の塩基を加えることにより
、反応が一層促進される。

アルキル化後に行われる加水分解反応は、エステル体と
水とを、２０〜１５０°Ｃにおいて、接触させることに
より実施できる。反応を促進させるために酸まだは塩基
の存在下に行うのが一般的である。酸としては、塩酸、
臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、
シュ酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の
アルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸塩、更には酢酸ナトリウム等が挙げられる。

またＲ１がビニル基である本発明化合物（Ｉｌｌは、次
の一般式 〔式中Ｒ２は前掲と同じものを意味し、ＸおよびＹは互
いに異なって、水素原子　／％ロゲン原子、低級アルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、アルコール性水酸基もしく
はその誘導体、または残部と共に三級もしくは四級アミ
ンを形成しうる基を意味する。ただしＸ、Ｙのいずれか
は常に水素原子である〕で表わされる化合物を単に加熱
するかあるいは触媒の存在下加熱し、エステル体が得ら
れたときは、これを前記と同様に加水分解することによ
り得られる。

ビニル化反応の触媒としては、塩酸、硫酸。

ポリリン酸、無水リン酸、ギ酸、酢酸、トルエンスルホ
ン酸、酸性硫酸カリウム等の通常の酸、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、三弗化ホウ素。

塩化亜鉛等のルイス酸、苛性アルカリ、炭酸アルカリ、
水素化ナトリウムの如き金属水素化物、ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート。

カリウムブトキサイドの如きアルカリ金属アルコラード
、ピリジン、コリジン、ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキサイド、無水酢酸、無水フタル酸、酸化銀、
ヨウ素、ブチルリチウム等が挙げられる。加熱条件は通
常５０〜２７０°Ｃの範囲内で選択される。本反応は無
溶媒でも進行するが、好適には水、アルコール メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド。

エーテル、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ピリジン等の溶媒中で行泰われる。

なお、一般式〔■〕におけるアルコール性水酸基の誘導
体とは、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ等のアシルオキシ基、アリールもしく
は低級アルキルスルホニルオキシ 級アルキルジチオカルボニルオキシ基等を意味する。さ
らに、残部と共に三級もしくは四級アミンを形成しうる
基の具体例として−Ｎ（ＣＨ３）２　。

このほか本発明化合物〔Ｉ〕は一般式 〔式中Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する〕 で表わされる６−アミノ−１，８−ナフチリジン誘導体
のジアゾニウム塩をジーマン（Ｓｃｈ　ｉ　ｅｍａｎｎ
　）反応に付すとか、あるいは次の一般式 〔式中Ｒ１は前掲と同じものを意味し、Ｒ３はシアノ基
、カルバモイル基またはアミジノ基を意味する〕 で表わされる化合物を加水分解することにより製造でき
る。

更にＲ□が低級アルキル基である本発明化合物〔Ｉ〕は
次の一般式 〔式中Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味する
〕 で表わされる化合物を酸化することによ１ても製造する
ことができる。

本発明化合物は、これらの製造法における原料の選択や
反応条件によって、塩の形まだは遊離カルボン酸や遊離
アミンの形で得られ、これらは相互に変換できる。

なお、各原料化合物は総・へ・て新規であり、原料化合
物（ＩＩ）およびＣＵは後記参考例に従って製造され、
原料化合物ＣＩ’／ｌ［Ｖ］および〔■〕はヨーロッパ
特許（Ｅ、Ｐ）公開公報Ａ　９４２５　　および特開昭
５６−４５４７３号公報の開示に準じて製造することが
できる。

かくして得られる本発明化合物の抗菌活性を公知化合物
と対比して次に示す。

表　　１ １、実験条件（ｉｎ　ｖｉｖｏ　） 次に参考例および実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説
明する。

参考例　原料の製造 １．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（４−ピリジル）
ピリジン−３−カルボニトリル４７！ｉＩヲ濃硫酸と発
煙硝酸にてニトロ化し、１，２−ジヒドロ−５−ニトロ
−２−オキソ−６−（４−ピリジル）ニコチン酸　（正
ｐ、　３００°Ｃ以上）３５２を得、これを８０％硫酸
中で加熱して脱炭酸せしめ１．２−ジヒドロ−５−二ト
ロー２−オキソ−６−（４−ピリジル）ピリジン　（ｍ
、ｐ、２３９−２４０℃）１８２を得る。次いでオキシ
塩化リンと加熱してクロル化し、２−クロ８−二トロー
６−（４−ピリジル）ピリジン　（ｍ、ｐ、１３７−１
３８℃）　１８．８　Ｐを得、これにエタノール中でア
ンモニアを反応せしめ２−アミノ−５−ニトロ−６−（
４−ピリジル）ピリジン　（ｍ、　ｐ、３００°Ｃ以上
）　１５．３　Ｆを得る。このアミン体１５．３Ｐ　　
を無水酢酸でアセチル化して２−アセチルアミノ−５−
ニトロ−６−（４−ピリジル）ピリジン（ｍ、　ｐ、　
２８５　２８９℃）１６．９ｆｉ！　を得る。ラネーニ
ッケルを触媒として前記２−アセチルアミノ体を水素気
流下に接触還元し、触媒を戸別する。

反応生成物を取り出すことなく４２％四フッ化ホウ酸と
次亜硝酸ナトリウムを反応せしめジアゾニウム塩とした
後、続いてキシレン中で加熱してジ−マン反応を行い、
２−アセチルアミノ−５−フルオロ−６−（、４−ピリ
ジル）ピリジン（ｍ、　ｐ、　２５４−２５６°Ｃ）９
．１ＦＩ　を得る。氷晶を塩酸で加水分解して６−アミ
ノ−３−フルオロ〜２−（４−ピリジル）ピリジン　（
ｍ、　ｐ、　１８９−１９０°Ｃ）となし、この７．３
ｆ！にエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルを縮
合サセて長−〔３−フルオロ−２−（４−ピリジル）−
６−ピリジルコアミノメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル　（ｍ、　ｐ、　１４０−１什Ｃ）１１．５Ｐを得る
。

次いでこれを加熱閉環せしめ６−フルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）、−１，ｓ
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル　（ｍ
、　ｐ、　２８０−２８５℃）７．ＨＥを得る。この化
合物２．６３　Ｆを後記実施例１の原料として用いた。

前記６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル４．０ＰＫ水素化ナトリウムの存
在下、エチレンブロモヒドリンを反応させて、６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−１＝（２−ヒドロキシエチル
）−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−１，Ｓ−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル　（ｍ。

ｐ、　２２３−２２５°Ｃ）３．０５’を得、次いでこ
れの１．５ｇにクロロホルム中塩化チオニルを反応さセ
テ、１−（２−１０ロエチル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキンー７＝（４−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル　（
ｍ、　ｐ、　１９２−１９４°Ｃ）１．３ｇを得る。こ
の化合物０．４０５’を後記実施例２の原料として用い
た。

実施例１ 前記参考例で得た６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−ピリジル）−１゜８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル２．６３　Ｐを３０
−のジメチルホルムアミドに懸濁し、これに５０％水素
化ナトリウムＯ，ａ２ｙを加え、５０〜６０℃にて１０
分間加熱後ヨウ化エチル１．３１１ｉ’を加えて更に１
．５時間加熱攪拌する。不溶物を沢去し、Ｐ液を減圧乾
固し残渣にクロロホルムと水を加えて、クロ′ロホルム
抽出スル。

抽出液を濃縮し得られる結晶を酢酸エチルニス−ｒ　／
ｌ／から再結晶して１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル　（
ｍ　ｐ、　１８５　１８６°Ｃ）２．１グを得る。これ
を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍ１に加え９０−１
００°Ｃで５分間加熱する。脱色炭にて処理後、反応液
に酢酸を加えてｐＨ６〜７となし氷冷する。析出結晶を
戸数し、エタノールから再結晶して目的とする１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−ピリジル）　−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸　（亀ｐ、　２８６−２８８°ｃ　）　１．５
２を得る。

実施例２ 前記参考例で得た１−（２−クロロエチル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）　−１，ｓ−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．４０　Ｐ　ヲＩ　Ｎ水酸化ナトリウム溶
液に懸濁し、７０℃に４時間加熱する。析出結晶を戸数
し、これを水に溶かして酢酸を加えてｐＨ６，０に調整
後氷冷し、析出結晶を戸数する。エタノールから再結晶
して目的トスる６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（４−ピリジル）−１−ビニル−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸　（ｍ、　ｐ。

２５４−２５７℃）　０２２　ｆを得る。

特許出願人　大日本製薬株式会社 代理人　坪井　有四部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基またはビニル基を意味す
   る〕 で表わされるピリジルナフチリジン誘導体およびその塩
   。