JPS5845426B2 - 置換キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
置換キノリンカルボン酸誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌活性を有する新規な置換キノリンカルボン
酸誘導体に関する。
酸誘導体に関する。
さらに詳しくは下記の式(I)
で示される化合物又はその薬理的に許容される塩に関す
る。
る。
前記の式(I)の薬理的に許容される塩の例として、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、エタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩な
どの有機塩基の塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無
機酸の塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩などの有機酸塩などがあげられる。
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、エタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩な
どの有機塩基の塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無
機酸の塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩などの有機酸塩などがあげられる。
本発明の式(I)で示される化合物はグラム陽性菌およ
び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有
するために各種感染症の治療薬として非常に有用である
。
び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有
するために各種感染症の治療薬として非常に有用である
。
式(I)で示される化合物は、式(II)(式中、Yは
水素又は低級アルキル、 ンを示す。
水素又は低級アルキル、 ンを示す。
)で示される化合物と、式叫
Wはハロゲ
で示されるピペラジン誘導体とを無溶媒下又は水、アル
・コール類、ピリジン、ピリコン、ルチジン、コリジン
、トリエチルアミンのような不活性の有機塩基、N−N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよう
な非プロトン性極性溶媒、モノグライム、ジグライム、
トリグライムのようなエーテル類などの不活性の溶媒中
で室温〜200”C,好ましくは100〜180℃に加
熱して反応させ、Yが低級アルキルである化合物が得ら
れる場合は、これを加水分解することにより、あるいは
式□□□ で示される化合物と、式(7) (式中、R1はメチル基を示し、2は塩素、臭素、沃素
又はスルホニルオキシなどの基を表わす。
・コール類、ピリジン、ピリコン、ルチジン、コリジン
、トリエチルアミンのような不活性の有機塩基、N−N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよう
な非プロトン性極性溶媒、モノグライム、ジグライム、
トリグライムのようなエーテル類などの不活性の溶媒中
で室温〜200”C,好ましくは100〜180℃に加
熱して反応させ、Yが低級アルキルである化合物が得ら
れる場合は、これを加水分解することにより、あるいは
式□□□ で示される化合物と、式(7) (式中、R1はメチル基を示し、2は塩素、臭素、沃素
又はスルホニルオキシなどの基を表わす。
)で示される化合物とを、トリエチルアミン、ピリジン
、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの塩基の存在下又
は不存在下、水、アルコール類、エーテル類、N−N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような
非プロトン性極性溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素などの不活性の溶媒中で反
応させることによっても製造される。
、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの塩基の存在下又
は不存在下、水、アルコール類、エーテル類、N−N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような
非プロトン性極性溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素などの不活性の溶媒中で反
応させることによっても製造される。
また、式(I)で示される化合物は式四で示される化合
物に還元剤(HCOOH,NaBH4,、接触還元剤な
ど)の存在下、ホルムアルデヒドを反応させることによ
っても製造できる。
物に還元剤(HCOOH,NaBH4,、接触還元剤な
ど)の存在下、ホルムアルデヒドを反応させることによ
っても製造できる。
次に、本発明の化合物の製造法および物性を実施例をも
って説明する。
って説明する。
参考例 1
(1)7−クロロ−6−フルオロ−1・4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルの合成 3−J’ロロー4−フルオロアニリン1.46S’トシ
エチルエトキシメチレンマロネート2.161を120
〜130℃で2時間加熱した。
4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルの合成 3−J’ロロー4−フルオロアニリン1.46S’トシ
エチルエトキシメチレンマロネート2.161を120
〜130℃で2時間加熱した。
その間生じたエタノールは留去した。
冷接30m1のジフェニルエーテルを加えて1時間環流
した。
した。
冷接結晶を濾取、ベンゼンで洗い、ジメチルホルムアミ
ドから再結晶して、1.9P(70%)の7−クロロ−
6−フルオロ−1・4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸エチル、融点300℃以上を得た。
ドから再結晶して、1.9P(70%)の7−クロロ−
6−フルオロ−1・4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸エチル、融点300℃以上を得た。
(2)7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1・4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3
−カルボン酸の合成 1.351の7−クロロ−6−フルオロ−1・4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル、1
.73S’の炭酸カリウム、4.35fの2−フルオロ
ヨードエタン及び20解のジメチルホルムアミドの混合
物を80〜90℃で9.5時間加熱攪拌した。
エチル)−1・4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3
−カルボン酸の合成 1.351の7−クロロ−6−フルオロ−1・4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル、1
.73S’の炭酸カリウム、4.35fの2−フルオロ
ヨードエタン及び20解のジメチルホルムアミドの混合
物を80〜90℃で9.5時間加熱攪拌した。
のち、反応混合物を減圧下に乾固し、少量の水を加え塩
化メチレンで抽出した。
化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
18%塩酸20rrLlを加えて3時間加熱還流した。
18%塩酸20rrLlを加えて3時間加熱還流した。
冷接、結晶を濾取水洗し、ジメチルホルムアミドから再
結晶して白色針状晶0.91(64%)の目的物、融点
262〜264℃、を得た。
結晶して白色針状晶0.91(64%)の目的物、融点
262〜264℃、を得た。
参考例 2
l−(2−フルオロエチル)−6−フルオロツークロロ
−4−オキソート4−ジヒドロキノリン−3−カルボン
酸o、57P(3ミリモル)、ピペラジン1.3f(1
5ミリモル)及びピリジン4mlの混合物を135〜1
45℃で12時間加熱還流した。
−4−オキソート4−ジヒドロキノリン−3−カルボン
酸o、57P(3ミリモル)、ピペラジン1.3f(1
5ミリモル)及びピリジン4mlの混合物を135〜1
45℃で12時間加熱還流した。
冷接、減圧乾固し、残渣を酢酸酸性にし、不溶物を濾去
し、濾液をカセイソーダ水溶液で中和し、析出晶を濾取
し、水洗し、乾燥した。
し、濾液をカセイソーダ水溶液で中和し、析出晶を濾取
し、水洗し、乾燥した。
これを希塩酸に熱時とかし、エタノールを加え氷冷した
。
。
析出晶を濾取し、エタノールで洗い乾燥した。
水−エタノールから再結し0.30f(27%)の1−
(2−フルオロエチル)−6−フルオロ−7−(1−ピ
ペラジニル)−4−オキソト4−ジヒドロキノリン−3
−カルボン酸塩酸塩を得た。
(2−フルオロエチル)−6−フルオロ−7−(1−ピ
ペラジニル)−4−オキソト4−ジヒドロキノリン−3
−カルボン酸塩酸塩を得た。
無色粉末。融点292℃(分解)。元素分析値(C1a
Ht□03N3F2・HCI・H2Oとして) HN 計算値(%) 49.05 5.15 10.72実
測値(%) 48.91 4.97 10.68実施
例 1−(2−フルオロエチル)−6−フルオロツークロロ
−4−オキソート4−ジヒドロキノリン−3−カルボン
酸0.72f(2,5ミリモル)、N−メチルピペラジ
ン1.25♂(12,5ミリモル)及びピリジン2ml
の混合物を135〜145℃で10時間加熱還流した。
Ht□03N3F2・HCI・H2Oとして) HN 計算値(%) 49.05 5.15 10.72実
測値(%) 48.91 4.97 10.68実施
例 1−(2−フルオロエチル)−6−フルオロツークロロ
−4−オキソート4−ジヒドロキノリン−3−カルボン
酸0.72f(2,5ミリモル)、N−メチルピペラジ
ン1.25♂(12,5ミリモル)及びピリジン2ml
の混合物を135〜145℃で10時間加熱還流した。
冷接、減圧乾固し、残渣を酢酸酸性にし、不溶物を濾去
し、濾液をカセイソーダ水溶液で中和し、析出晶を濾取
し、水洗し乾燥した。
し、濾液をカセイソーダ水溶液で中和し、析出晶を濾取
し、水洗し乾燥した。
DMF・エタノールから再結し0.505’(57%)
の1−(2−フルオロエチル)−6−フルオロ−7−(
4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソート4−
ジヒドロキノリン−3−カルボン酸を得た。
の1−(2−フルオロエチル)−6−フルオロ−7−(
4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソート4−
ジヒドロキノリン−3−カルボン酸を得た。
無色針状晶。融点256〜258℃。
元素分析値(c、7 H2Oo3N3 F2として)H
N 計算値(%) 58.11 5.45 11.96実
測値(%) 58.13 5.47 11.95本発
明化合物の抗菌スペクトルを次の試験例で示す。
N 計算値(%) 58.11 5.45 11.96実
測値(%) 58.13 5.47 11.95本発
明化合物の抗菌スペクトルを次の試験例で示す。
試験例 l
この抗菌試験は日本化学寮法学会指定の方法に準じて実
施した。
施した。
その結果を第1表に示す。試験例 2
本発明化合物のin vivo における抗菌活性を
マウス実験全身感染で調べ1−エチル−6−フルオロ−
1・4−ジヒドロ−7−(1−ピペラジニル)−4−オ
キソキノリン−3−カルボン酸(以下AM−715とい
う)、1−エチル−6−フルオロ−1・4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸(以下λM−725という)、
ナリジクス酸、ピペミド酸およびミロキサンの活性と比
較した。
マウス実験全身感染で調べ1−エチル−6−フルオロ−
1・4−ジヒドロ−7−(1−ピペラジニル)−4−オ
キソキノリン−3−カルボン酸(以下AM−715とい
う)、1−エチル−6−フルオロ−1・4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸(以下λM−725という)、
ナリジクス酸、ピペミド酸およびミロキサンの活性と比
較した。
結果は第2表に示した。全身感染マウスは雄性マウス(
体重20±21)の腹腔内に滅菌した5%ムチンを含む
ブレンハートインフュージョンブイヨン0.5 mlに
シュウトモナス・アエルギノーサGN 11187株を
3.3×※※105個、セラチア・マルセツセンス GN7577株を2.2X105個、スタフィロコッカ
ス・アウレウス・スミス株を3.0X105個および滅
菌生理食塩液0.5mlにエシェリヒア・コリーML
4707株を8X106個懸濁したものをそれぞれQ、
5 ml腹腔内に注射し作製した。
体重20±21)の腹腔内に滅菌した5%ムチンを含む
ブレンハートインフュージョンブイヨン0.5 mlに
シュウトモナス・アエルギノーサGN 11187株を
3.3×※※105個、セラチア・マルセツセンス GN7577株を2.2X105個、スタフィロコッカ
ス・アウレウス・スミス株を3.0X105個および滅
菌生理食塩液0.5mlにエシェリヒア・コリーML
4707株を8X106個懸濁したものをそれぞれQ、
5 ml腹腔内に注射し作製した。
薬剤は感染直後と4時間後の2回経口投与し、1週間観
察、その効果は、50%を救うのに有効な投与量(ED
、。
察、その効果は、50%を救うのに有効な投与量(ED
、。
)をプロビット法により計算し判定した。
実施例の化合物はマウスにおける大腸菌、緑膿菌、セラ
チアおよびブドウ球菌による全身感染防禦効果において
比較化合物に比べ著しく優れていた。
チアおよびブドウ球菌による全身感染防禦効果において
比較化合物に比べ著しく優れていた。
試験例 3
実施例の化合物およびAM−715を0.5%カルボキ
シメチルセルロースに懸濁し、非絶食マウスに50m9
/kg経口投与した。
シメチルセルロースに懸濁し、非絶食マウスに50m9
/kg経口投与した。
化合物を投与したマウスを経時的に断頭採血し、生物学
的定量法 **(検定菌:Bacillus 5ub
tilis ATCC6633)により血清中濃度を測
定した(一群5匹)。
的定量法 **(検定菌:Bacillus 5ub
tilis ATCC6633)により血清中濃度を測
定した(一群5匹)。
ソノ結果、第3表に示したように実施例の化合物は明ら
かにAM−715よりも高い濃度を示した 試験例 4 実施例の化合物およびAM−715をそれぞれ0.5%
カルボキシメチルセルロースに懸濁し、非絶食マウスに
50■/kg経口投与し採尿ケージに入れた。
かにAM−715よりも高い濃度を示した 試験例 4 実施例の化合物およびAM−715をそれぞれ0.5%
カルボキシメチルセルロースに懸濁し、非絶食マウスに
50■/kg経口投与し採尿ケージに入れた。
化合物を投与したマウスから***される尿を経時的に採
取し、生理学的定量法(検定菌:※※Bacillus
5ubtilis ATCC6633)により尿
中濃度を測定し、24時間までの***率を求めた(−W
3匹)。
取し、生理学的定量法(検定菌:※※Bacillus
5ubtilis ATCC6633)により尿
中濃度を測定し、24時間までの***率を求めた(−W
3匹)。
その結果、第4表に示す如〈実施例の化合物はAM−7
15より明らかに高い濃度と***率を示した。
15より明らかに高い濃度と***率を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記の式 で示される化合物又はその薬理的に許容される塩。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP53120216A JPS5845426B2 (ja) | 1978-09-29 | 1978-09-29 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
IT26120/79A IT1166909B (it) | 1978-09-29 | 1979-09-28 | Derivati dell'acido chinolin*carbossilico sostituiti |
HU79KI783A HU179214B (en) | 1978-09-29 | 1979-09-28 | Process for preparing substituted quinoline-carboxylic acid derivatives |
SE7908065A SE441597B (sv) | 1978-09-29 | 1979-09-28 | Substituerade kinolinkarboxylsyraderivat |
ES484578A ES484578A1 (es) | 1978-09-29 | 1979-09-28 | Procedimiento para la obtencion de derivados de carboxi-qui-nolinas sustituidos |
GB7934033A GB2034698B (en) | 1978-09-29 | 1979-10-01 | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives |
DE2939786A DE2939786C2 (de) | 1978-09-29 | 1979-10-01 | Chinolincarbonsäure- und Naphthyridincarbonsäurederivate und ihre Verwendung |
FR7924447A FR2437406A1 (fr) | 1978-09-29 | 1979-10-01 | Derives d'acide quinoleinecarboxylique substitue et leur utilisation comme agents antibacteriens |
CA000336710A CA1214465A (en) | 1978-09-29 | 1979-10-01 | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives |
BE2/58109A BE879106A (fr) | 1978-09-29 | 1979-10-01 | Derives d'acides quinoleine carboxylique substitue |
AU51421/79A AU534089B2 (en) | 1978-09-29 | 1979-10-02 | Quinoline derivatives as antibacterial agents |
US06/311,343 US4448962A (en) | 1978-09-29 | 1981-10-14 | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP53120216A JPS5845426B2 (ja) | 1978-09-29 | 1978-09-29 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17291082A Division JPS5874668A (ja) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5547658A JPS5547658A (en) | 1980-04-04 |
JPS5845426B2 true JPS5845426B2 (ja) | 1983-10-08 |
Family
ID=14780757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53120216A Expired JPS5845426B2 (ja) | 1978-09-29 | 1978-09-29 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
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---|---|
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JP (1) | JPS5845426B2 (ja) |
AU (1) | AU534089B2 (ja) |
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CA (1) | CA1214465A (ja) |
DE (1) | DE2939786C2 (ja) |
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FR (1) | FR2437406A1 (ja) |
GB (1) | GB2034698B (ja) |
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IT (1) | IT1166909B (ja) |
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AR223983A1 (es) | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
JPS604820B2 (ja) * | 1979-02-26 | 1985-02-06 | 大塚製薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体 |
JPS5644066U (ja) * | 1979-09-14 | 1981-04-21 | ||
JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
US4620007A (en) * | 1980-09-03 | 1986-10-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid |
US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
JPS57134482A (en) * | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
JPS57203067A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-13 | Kanebo Ltd | Novel quinolinecarboxylic acid derivatives, their preparations, and antibacterial agent comprising them as active ingredient |
US4530928A (en) * | 1982-01-13 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−3−カルボン酸誘導体の製造法 |
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DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
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US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
IT1196051B (it) * | 1984-03-16 | 1988-11-10 | Schiena Ricerche | Composti ad attivita' antibatterica |
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DE3420770A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
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