FI66379C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI66379C
FI66379C FI792645A FI792645A FI66379C FI 66379 C FI66379 C FI 66379C FI 792645 A FI792645 A FI 792645A FI 792645 A FI792645 A FI 792645A FI 66379 C FI66379 C FI 66379C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
formula
ethyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
FI792645A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI792645A (fi
FI66379B (fi
Inventor
Jun-Ichi Matsumoto
Yoshiyuki Takase
Yoshiro Nishimura
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10423578A external-priority patent/JPS5531042A/ja
Priority claimed from JP15793978A external-priority patent/JPS5583785A/ja
Priority claimed from JP16209578A external-priority patent/JPS5592385A/ja
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of FI792645A publication Critical patent/FI792645A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66379B publication Critical patent/FI66379B/fi
Publication of FI66379C publication Critical patent/FI66379C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

I- —1 r_, „„ KUULUTUSJULKAISU
jjgTL m (11) utlAggningsskrift 6 6379 ^ ^ ^1) Kv.Hu l*LO? C 07 D 471/0¾ SUOMI —FIN LAND (21) Ρμ·μμ·Μο*ιι 792645 (22) HikemtapiJvi — AnaMtnlnftdag 24.08.79 (23) AlkupaM—GlltlfbMtdac 24.08.79 (41) Tiilhic lnlklMiai — Whrtt offamMg 26.02.80
Patentti· ja rekltteHhallitut (44) NlhtMkripancm J» kiniLJuttataM pvm.— on Ql
Patent- och raglftoiityraltan AmMcan uthfd oeh utLUcrifkM publlcarad 29.06.84 (32)(33)(31) PyytJattjr «w»H«n Btfrt prterlMt 25.08.78 20.12.78, 29.12.78 Japani-Japan(JP) 104235/78, 157939/78, 162095/78 (71) Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd, 25, Dosho-machi 3-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Jun-ichi Matsumoto, Takatsuki-shi , Osaka-fu, Yoshiyuki Takase, Ama-gasaki-shi, Hyogo-ken, Yoshiro Nishimura, Neyagawa-shi, Osaka-fu, Japani-Japan(jP) (74) Oy Kolster Ab (54) Ana logiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-halogeeni-1,4--di hydro-4-okso-7~(1-piperatsinyyli)-1-substί tuoi tujen 1,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6-halo-gen-1,4-d ihydro-4-oxo-7~(1-pi peraziny1)-1-substi tuerade 1,8-naftyrid in--3~karboxylsyror och salter därav
Keksinnön kohteena on alalogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-halogeeni-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsi-nyyli)-l-substituoitujen 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojen, joilla on kaava I
0
x ·../ C00H
o I II
HN
k jossa on etyyliryhmä tai vinyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 2 66379 valmistamiseksi .
Näillä uusilla naftyridiinijohdannaisilla on voimakkaita antibakteerisia vaikutuksia.
Esillä olevassa patenttijulkaisussa termi "alempi alkyyli-ryhmä" joko sinänsä tai osana muista ryhmistä tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.
Naftyridiiniyhdisteiden (I) suolat muodostetaan naftyri-diiniyhdisteistä (I) happojen tai emästen avulla. Hapot voivat olla erilaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoja, ja esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivetyhappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, laktobionihappo ja metaanisulfinihappo. Emäkset voivat olla mitä tahansa epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, jotka pystyvät muodostamaan suolan yhdisteiden (I) kar-boksyyliryhmän kanssa, ja sopivista emäksistä esimerkkejä ovat metallihydroksidi kuten natrium- tai kaliumhydroksidi ja metalli-karbonaatit kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti.
Erikoisen edullisia yhdisteiden (I) suoloja ovat hydroklo-ridit tai metaanisulfonaatit.
Olosuhteista riippuen naftyridiiniyhdisteet (I) voivat muodostua hydraatteina. Myös nämä hydraatit kuuluvat esillä olevan keksinnön mukaisiin naftyridiiniyhdisteisiin.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia naftyridiini-yhdisteitä, joilla on voimakkaita antibakteerisia vaikutuksia Gram-positiivisia bakteereita ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa.
Tyypillisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaista uusista yhdisteistä ovat seuraavat:
Seuraavan kaavan mukainen l-etyyli-6-f luori-1,4-dihydro-1!-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l ,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 1; ja sen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat: 0 F - Λ J r.'- "r COOll ,_Λ I II Ί
IIN ty I
V / Q TI
5
Seuraavan kaavan mukainen 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperats inyyli)-1-v inyy1i-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo 3 66379 (yhdiste 2) ja sen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat: 0
F\ Λ COOH
1 j 3 HN N " N f V—-/ ch2= ch2
Seuraavan kaavan mukainen 6-kloori-l-etyyli-l ,4-dihydro- 4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 3) ja sen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat: 0
Cl.........>·, Ή.. COOH
i; iix ί HN 'n" N f
Seuraavan kaavan mukainen 6-kloori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l-vinyyli-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 4) ja sen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat : -~rrV“
2 ^ ''"N
HN N I
Λ—' ch=ch2 Tämän keksinnön mukaisista naftyridiiniyhdisteistä yhdiste 1 ja sen suolat ovat arvokkaimmat antibakteerisina aineina. Kuten alla annetuissa taulukoissa I-VI on osoitettu, yhdisteillä 1 ja sen suoloilla on hyvin voimakkaita antibakteerisia vaikutuksia sekä in vitro että in vivo kokeissa Gram-positiivisia bakteereja ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa. Koska ne ovat suhteellisen vähän myrkyllisiä, ne ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä ei vain erilaisten Gram-positiivisten ja Gram-negatiivisten bakteereitten aiheuttamia virtsatieinfektioita vaan myös näiden bakteerien aiheuttamia elimistöllisiä infektioita.
“ 66379
Yhdistettä 1 ja sen suoloja lähinnä arvokkaina antibak-teerisina aineina ovat yhdiste 2 ja sen suolat.
Rakenteellisesti samanlaisia yhdisteitä kuin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1 ja 2 ovat US-patenttijulkaisun 4 017 622 mukaiset pipertasiinijohdannaiset ja niiden suolat, joilla on kaava 0
,· ,· COOK
/~X l f Κί-Ν Y" N 7"
1 R
2 jossa on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli- tai asetyyliryhmä; R^ on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli- tai vinyyliryhmä; ja R^ on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
Kuten edellä esitetystä kaavasta nähdään, ei US-patentti-julkaisun 4 017 622 mukaisilla 1,8-naftyridiinijohdannaisilla ole mitään substituenttia naftyridiiniytimen 6-asemassa.
Oheisten keksijöiden tutkimukset ovat osoittaneet, että alla annetuissa esimerkeissä A ja B esitetystä tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on paljon paremmat antibkateeriset vaikutukset Gram-negatiivisia bakteereita vastaan mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa samoin kuin Gram-positiiv.isia bakteereita vastaan kuin edellä mainittuun US-patenttijulkaisun mukaisilla 1,8-naftyridiinijohdannaisilla.
Japanilaiseen patenttijulkaisuun No 83590/77 (sen yhteenveto löytyy julkaisusta Central Patents Index, kustantaja Derwent Publications Ltd., viitenumerolla (lyhennettävä Der. No.) 60389Y/34) kuuluvat seuraavan kaavan mukaiset 6-nitro-l ,8-naftyridiini johdannaiset 0 ^ COOR2 R Liu . k- '·' R· R, jossa -N(RKR') on ryhmä, joka on amino-, substituoitu anilino-, alkyyliamino-, (syklo)alkyyliamino-, dialkyyliaminoalkyyliamino-, 5 66379 hydroksialkyyliami.no-, dialkyyliamino- , alkyyliallyyliamino-, al-kyylisykloalkyyliamino-, dihydroksialkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tai piperatsinoryhmä ja molemmat ryhmät Rl ja R2 ovat alempi alkyyliryhmiä.
Japanilaisessa julkaisussa todetaan kuitenkin vain, että näillä yhdisteillä on anti-trikomonaalinen vaikutus. Täten se ei käsittele antibakteerisia aineita kuten esillä olevan keksintö.
Japanin farmaseuttisen yhdistyksen 98. vuosikokouksen asiakirjojen yhteenveto, sivu 233 (julkaistu 10. maaliskuuta, 1978) esittää, että seuraavan kaavan mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ on etyyliryhmä tai sitä vastaava ryhmä, R£ on vetyatomi, R^ ja R^ ovat elektroneja puoleensa vetäviä ryhmiä ja R^ on elektroneja luovuttava ryhmä, on todettu olevan voimakas aktiivisuus: R 0
R3 COOH
, Λ*·*
Julkaisussa todetaan, että yllä esitetyn kaavan mukaisten yhdisteiden, joissa R^ ja R^ ovat klooriatomeita tai fluoriatomei-ta ja R^ on piperatsino- tai substituoitu piperatsinoryhmä, rakenteiden ja vaikutusten välistä suhdetta on tutkittu, ja sen kaavan mukaisten yhdisteiden, joissa R-^ on etyyliryhmä, R^ on vetyatomi, Rg tai Rg ovat kloori- tai fluoriatomeita ja R^ on piperatsinoryhmä, on todettu olevan voimakkaammin antibakteerises-ti aktiivisia kuin nalidiksiinihapon.
Belgialaista patenttia 863 429 vastaava US-patenttijulkaisu 4 146 719 sisältää seuraavan kaavan mukaisen kinoliinijohdannai-sen (johon joskus viitataan yhdisteenä D) 0
F ^ COOH
- Iff HN7 h ^ r b2H5 6 66379
Japanilainen patenttijulkaisu no. 65887/78 (jonka yhteenveto sisältyy julkaisuun Der. No. 52436 A/29) sisältää seuraavan kaavan mukaisen kinoliinijohdannaisen (johon joskus viitataan yhdisteenä C) : 0
C1 \ . .. 1 COOJI
Γ ϊ ϊ
Hlf V'' C2H5
Oheisten keksijöiden tutkimukset ovat osoittaneet, kuten alla esitetyissä taulukoissa II ja III on esitetty, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 2 on paljon parempi antibakteeri-nen aktiivisuus Gram-negatiivisia bakteereita, mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa vastaan, kuin kinoliinijohdannaisilla kuten yhdisteillä C ja D.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat syntetisoidaan keksinnön mukaisella menetelmällä suorittamalla vähintään yksi seuraavista menetelmistä A-F.
Menetelmä A: Hydrolyysi
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan hydrolysoimalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste
......"ftV
HN N'' N lT / 1 R1 jossa R^ ja X ovat samat kuin on määritelty kaavassa (I), ja R£ on alempi alkoksikarbonyyliryhmä syaaniryhmä tai karbamoyyliryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (a) veden yhteyteen. Yleensä reaktion nopeuttamiseksi se suoritetaan katalysaattorin, kuten hapon tai emäksen läsnäollessa. Esimerkkejä haposta ovat epäorgaaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahap-po, trifluorietikkahappo, muurahais- tai tolueenisulfonihappo.
Esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai bariumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, 7 66379 kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, ja natriumasetaat-ti.
Tämä reaktio voidaan suorittaa myös suoraan lämmittämällä yhdistettä (a) yllämainitun hapon läsnäollessa ja sitten lisäämällä vettä. Liuotin on yleensä vesi, mutta yhdisteen (a) ominaisuuksista riippuen liuotinta, kuten etanolia, dioksaania, etylee-niglykolidimetyylieetteriä, bentseeniä tai etikkahappoa yhdessä veden kanssa voidaan käyttää. Reaktiolämpötila voi olla yleensä välillä 0°C-150°C, edullisesti 30-100°C.
Menetelmä B: Suojaryhmän poistaminen
Yhdisteet (I) voidaan saada poistamalla ryhmä , so. suoja-ryhmä seuraavan kaavan mukaisesta yhdisteestä 0 x ,. , -t.....K.; , -Λ Xl) (b)
Rl-N M-'' N N 3 \__/ I
R1 jossa X ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, on karboksyyliryh-mä tai ryhmä R£, jolloin R£ merkitsee samaa kuin edellä, ja R^ on suojaryhmä, joka on asyyli-, aryylisulfonyyli- tai aryylisulfenyy-liryhmä tai metyyliryhmä, joka on substituoitu fenyylillä tai bent-syylioksilla, tai trialkyylisilyyli-, tetrahydropyranyyli- tai di- f fenyylifosfinyyliryhmä, ja hydrolysoimalla reaktiotuote kun R^ on ryhmä R^.
Kun R^ yhdisteessä (b) on ryhmä, joka voidaan poistaa sol-volyyttisesti, suojauksen poistoreaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (b) solvolyysireaktioon, joka sisältää hydrolyysin.
Erityisiä esimerkkejä ryhmästä R^, jotka voidaan poistaa solvolyysillä, ovat asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, tri-fluoriasetyyli, bentsyylioksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, t-bu-toksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, vinyylioksikar-bonyyli ja p>-(p-tolueenisulfonyyli)etoksikarbonyyli, aryylisulfe-nyyliryhmät, kuten o-nitrofenyylisulfenyyli, trialkyylisilyyliryh-mät, kuten trimetyylisilyyli, fenyylillä substituoidut metyyliryh-mät, kuten trityyli, tetrahydropyranyyliryhmä ja difenyylifosfi-nyyliryhmä.
8 66379 Tämä reaktio suoritetaan katalysaattorin kuten hapon tai emäksen läsnäollessa tai ilman sitä liuottimessa. Esimerkkejä haposta ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo, muurahaishappo tai tolueeni-sulfonihappo. Esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai bariumhydroksidi, alkalimetallikarbo-naatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, ja natrium-asetaatti. Esimerkkejä liuottimesta ovat yleensä vesi, mutta riippuen yhdisteen (b) luonteesta, liuotin, kuten etanoli, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri , bentseeni,etikkahappo tai niiden seos veden kanssa.
Reaktiolämpötila voi olla yleensä 0-150°C, edullisesti 30- 100°C.
Kun ryhmä yhdisteessä Cb) on ryhmä, joka voidaan poistaa pelkistävästi ja on etyyliryhmä, suojauksenpoisto-reaktio voidaan suorittaa myös hydraamalla tämä yhdiste. Erityisiä esimerkkejä suojaryhmästä R^, joka poistetaan hydraamalla, ovat aryylisulfonyyliryhmät, kuten p-tolueenisulfonyyli, fenyyli-tai bentsyylioksiryhmien substituoimat metyyliryhmät, kuten bent-syyli, trityyli tai bentsyylioksimetyyli, asyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli , p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p, /3, /3-trikloorietoksikarbonyyli tai p-jodietoksikarbonyyli.
Yhdisteen (b) (R^ = etyyli) suojaryhmän R^ poistamisessa hydraamalla reaktio-olosuhteita pitäisi muuttaa suojaryhmän ominaisuuksien mukaan. Yleensä reaktio suoritetaan seuraavalla tavalla.
Reaktio suoritetaan käsittelemällä yhdistettä (b) ve-tyvirralla inertissä liuottimessa katalysaattorin, kuten platinan, palladiumin, Raney nikkelin tai \astaavan läsnäollessa, tai käsittelemällä yhdistettä Cb) metallisella natriumilla nestemäisessä ammoniakissa. Se voidaan myös suorittaa saattamalla yhdiste (b) reagoimaan metallin, kuten sinkin kanssa etikkahapossa tai alkoholissa, kuten metanolissa.
Katalyyttinen hydraus tapahtuu huoneen lämpötilassa. Haluttaessa se kuitenkin voidaan suorittaa korotetuissa lämpötiloissa 60°C:seen saakka. Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat 9 66379 etyleeniglykoli , dioksaani, dimetyyliformamidi, etanoli ja etikka-happo. Erikoisesti kun on bentsyyli-, trityyli-, bentsyyliok-sikarbonyyli- tai p-tolueenisulfonyyliryhmä, tällainen ryhmä voidaan lohkaista metallisen natriumin avulla nestemäisessä ammoniakissa yleensä välillä -50°C...-20°C.
Saatu yhdiste, jossa RJ> on ryhmä R2 , hydrolysoidaan mahdollisen eristämisen ja mahdollisen puhdistamisen jälkeen yhdisteeksi (I) menetelmällä A.
Menetelmä C: Korvaus plperatsiinilla tai sen johdannaisilla
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla seu-raavan kaavan mukainen yhdiste reagoimaan 0 x'ifrV“* «o γ/"νγ *1 jossa Y on halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, alempi alkyyli-tioryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyli-ryhmä, alempi alkyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyyliok-siryhmä, R^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja R^ ja X ovat samat kuin yllä on määritelty, seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa y\ R„-N NH (d)
3 W
jossa Rg on vetyatomi tai ryhmä R^ (jossa R^ on sama kuin yllä on määritelty), ja sitten hydrolysoimalla reaktiotuote, kun R^ on alempi alkyyliryhmä, tai poistamalla reaktiotuotteen suojaryhmä, kun R^ on suojaryhmä R^· Tämä reaktio suoritetaan lämmittämällä yhdisteitä (c) ja (d) liuottimessa, haluttaessa suljetussa reaktioastiässä. On edullista suorittaa reaktio happoakseptorina toimivan emäksen läsnäollessa, kuten natriumbikarbonaatin, natriumkarbonaatin,'kalium-karbonaatin, trietyyliamiinin, pyridiinin tai pikoliinin läsnäollessa. Yleensä yhdisteitä (c) ja (d) käytetään stokiometrisissä määrissä. Edelleen yhdistettä (d) voidaan käyttää ylimäärin, jolloin se toimii myös happoakseptorina.
10 6 637 9
Yhdistettä (dj voidaan käyttää hydraatin tai happoadditio-suolan muodossa, esim. hydrokloridina. Edullinen reaktiolämpötila on alueella 20-150°C.
Tässä reaktiossa käytetyn liuottimen tulisi olla valittu käytettävien lähtöaineiden ominaisuuksien mukaan. Esimerkkejä liuottimesta ovat alifaattiset alkoholit, kuten etanoli tai pro-panoli, aromaattiset hiilivedyt, kuten betseeni tai tolueeni, ha-logeenialkaanit, kuten dikLoorietaani tai kloroformi, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai difenyylieetteri, aseto-nitriili, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, ja vesi. Niitä voidaan käyttää joko yksin tai yhdistelminä toistensa kanssa.
Saatu yhdiste, jossa on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan ja saatu yhdiste, jossa on ryhmä R^, saatetaan suojauksen-poistoreaktioon halutun yhdisteen saamiseksi.
Menetelmä D: Alkylointi
Kaavan (I) mukaista yhdisteistä ne, joissa on etyyli-ryhmä, se on seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet 0
x ,·· · COOH
.L li (I-A) H-N N"
-/ L
C2Hb jossa X on sama kuin on määritelty kaavassa (I), saadaan saattamalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste
Rq-N N N N
k jossa R^, R1+ ja X ovat samat kuin yllä on määritelty, reagoimaan etylointiaineen kanssa ja sitten hydrolysoimalla reaktiotuote, kun R^ on alempi alkyyliryhmä, tai poistamalla reaktiotuotteen suojaryhmä, kun R^ on suojaryhmä R^·
Kaikkia tunnettuja etylointiaineita voidaan käyttää. Erityisiin esimerkkeihin kuuluvat etyylihalogenidit, kuten etyylijo-didi ja etyyliesterit, kuten dietyylisulfaatti , etyylitolueenisul-fonaatti tai trietyylisofaatti.
11 66379 Tämä reaktio suoritetaan yleensä saattamalla yhdiste (e) reagoimaan stoikiometrisen määrän kanssa etylointiainetta inertis-sä liuottimessa korotetussa lämpötilassa esim. välillä 25-150°C. Kun Rg on suojaryhmä, etylointiainetta voidaan käyttää ylimäärin.
Esimerkkejä liuottimesta ovat etanoli, dioksaani, metyyli-sellosolvi, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja vesi. Reaktiota kiihdytetään lisäämällä happoakseptoria, esimerkiksi emästä, kuten alkalikarbonaattia , alkalihydroksidia , alkalimetallialkok-sidia, natriumhydridiä, pyridiiniä, trietyyliamiinia, tai bentsyy-litrimetyyliammoniumhydroksidia.
Saatu yhdiste, jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan ja saatu yhdiste, jossa R3 on ryhmä R^ saatetaan suojuksen-poistoreaktioon halutun yhdisteen saamiseksi.
Menetelmä E: Vinylointi
Kaavan Cl) mukaisista yhdisteistä ne, joissa R^ on vinyy-liryhmä, se on, seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet
Χν/Χ. COOH
,-Λ ‘I-B)
H-N N N N
\ / i ch^ch2 jossa X on sama kuin on määritelty kaavassa (I), voidaan saada lämmittämällä seuraavan kaavan mukaista yhdistettä 0 X. xtOL_COOR, ^ j*.ur * r3-n n-' u r HC-CH0 I I 2 Z1Z2 jossa X, R^ ja ovat samat kuin yllä on määritelty; ja Z-^ ja Z2 ovat toisiinsa nähden erilaiset ja molemmat tarkoittavat vetyatomia, halogeeniatomia, alempi alkoksiryhmää, bentsyylioksi-ryhmää, alkoholista hydroksyyliryhmää tai sen johdannaista, tai ryhmää joka voi muodostaa tertiäärisen tai kvaternäärisen amiinin yhdessä jäännöksen kanssa, sillä edellytyksellä, että joko 12 663 7 9 tai Z2 on aina vetyatomi, ja hydrolysoimalla reaktiotuote, kun R^ on alempi alkyyliryhmä, tai poistamalla reaktiotuotteen suojaryh-mä, kun on suojaryhmä R^.
Esimerkkejä alkoholisista hydroksyyliryhmistä ryhmänä ja Z2 ovat asyylioksiryhmät, kuten asetoksyyli tai etoksikarbo-nyylioksi , aryylisulfonyylioksiryhmät, kuten p-tolueenisulfonyyli-oksi, tai alemmat alkyylisulfonyylioksiryhmät, kuten metaanisulfo-nyylioksi, S-aryyliditiokarbonyylioksiryhmät, kuten S-tolyylidi-tiokarbonyylioksi tai S-fenyyliditiokarbonyylioksi tai alemmat alkyyliditiokarbonyylioksiryhmät, kuten S-metyyliditiokarbonyyli-oksi tai S-etyyliditiokarbonyylioksi.
Erityisiä esimerkkejä ryhmistä tai , jotka voivat muodostaa tertiäärisen tai kvaternäärisen amiinin jäännöksen kanssa , ovat -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N^J , -iAcH3)3n®, -N®(C2H5)30lP ja -N(CH3)2.
Reaktio menetelmässä E suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla yhdistettä (fj tai kuumentamalla sitä katalysaattorin, kuten hapon tai emäksen, läsnäollessa. Esimerkkejä katalysaattorista ovat tavalliset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, polyfosforihap-po, fosforipentaoksidi, muurahaishappo, etikkahappo tai tolueeni-sulfonihappo, Lewis'in hapot, kuten tionyylikloridi, fosforyyli-kloridi , booritrifluoridi tai si nkkikloridi, emäkset, kuten kaliumkarbonaatti, alkalihydroksidit tai alkalikarbonaatit, metal-lihydridit , kuten natriumhydridi, alkalimetallialkoksidit, kuten natriumetoksidi, natriummetoksidi tai kalium tert.-butoksidi, py-ridiini , kollidiini , bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi, etik-kahappoanhydridi, ftaalihappoanhydridi, hopeaoksidi, jodi ja tert.-butyylilitium.
Reaktiolämpötila on yleensä välillä 50-270°C. Reaktio ete-nee ilman liuotinta, mutta edullisesti se suoritetaan inertissä liuottimessa. Esimerkkjeä liuottimista ovat vesi, alkoholi, etik-kahppo, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, eetteri, bentsee-ni, dioksaani, tetrahydrofuraani ja pyridiini.
13 66379
Saatu yhdiste, jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan ja saatu yhdiste, jossa R3 on ryhmä , saatetaan suojauksen-poistoreaktioon halutun yhdisteen saamiseksi.
Menetelmä F: Halogenointi diatsoniumsuolan tietä
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan myös hajottamalla seu-raavan kaavan mukainen yhdiste 0 COOR^ /— \ J <S> jossa A® on halogeenin sisältävä anioniryhmä ja R-, ja R^ ovat yllä määritellyt, ja sitten hydrolysoimalla reaktiotuote, kun R^ on alempi alkyyliryhmä, tai poistamalla reaktiotuotteen suojaryhmä, kun R„ on suojaryhmä Ri.
d J . F) -
Esimerkkejä anioniryhmästä ovat Cl , Br , I , BF^ ,
SiF". PF ~ ja SbF~. b 6
Schiemannin reaktiona, Sandmeyerin reaktiona, Gattermannin reaktiona tai vastaavina reaktioina tunnettu hajoamisreaktio suoritetaan kuumentamalla diatsoniumsuolaa (g) tai säteilyttämällä sitä valolla katalysaattorin kanssa tai ilman.
Esimerkiksi yhdiste (I), jossa X on fluoriatomi, valmistetaan kuumentamalla diatsoniumsuolaa (g), jossa A® on fluoria sisältävä anioni, kuten BF^, noin 50-170°C lämpötilaan (terminen hajoaminen); tai säteilyttämällä yhdistettä valolla, jonka aallonpituus edullisesti on 300-370 nm (3000-3700 A) lämpötilassa 5-50°C, yleensä lämpötilassa 25-35°C (fotolyyttinen hajoaminen). Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä laimenninta 3-5 kertai-sessa määrässä verrattuna diatsoniumsuolan (g) määrään, tai orgaanisessa liuottimessa. Laimennin on esimerkiksi hiekka, bariumsul-faatti tai natriumfluoridi. Esimerkkejä orgaanisesta liuottimesta ovat ne, jotka eivät osallistu oheiseen reaktioon, kuten petroli-eetteri, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni, bifenyyli, tetrakloo-rimetaani, etyyliasetaatti tai kinoliini.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on klooriatomi, saadaan esimerkiksi lisäämällä katalysaattoria, kuten kupari (I) ha- 1,1 66379 logenidi, edullisesti kupari (I) kloridia, tai kuparijauhetta kaavan (g) mukaisen diatsoniumsuolan, jossa A0 on Cl ja joka on johdettu alla kuvattavasta yhdisteestä Ch), vesiliuokseen ja haluttaessa kuumentamalla seosta noin välille 40-100°C reakton päättämiseksi.
Saatu yhdiste, jossa on alempi alkyyliryhmä, hydrolysoidaan ja saatu yhdiste, jossa on ryhmä R^, saatetaan suojauk-senpoistoreaktioon halutun yhdisteen saamiseksi.
Diatsoniumsuola (g) saadaan saattamalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste ^ r" t'"v C00Rt k I f <h) ' \ N -N ^ R„ -N w 3 s kx jossa R^, Rg, ja R^ ovat samat kuin yllä on määritelty reagoimaan diatsotoivan aineen kanssa hapon läsnäollessa.
Esimerkkejä diatsotoivasta aineesta ovat natriumnitriitti, isoamyylinitriitti ja nitrosyylirikkihappo. Esimerkkejä haposta ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, tet-rafluoriboorihappo ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo.
Tämä reaktio suoritetaan sekoittamalla yhdistettä (h) ja diatsotoivaa ainetta jäähdyttäen vedessä, orgaanisessa liottimes-sa tai sen seoksessa veden kanssa hapon läsnäollessa. Reaktioon tarvittavan hapon määrä on yleensä 3,5-5 ekvivalenttia yhdisteelle (h), ja diatsotoivaa ainetta käytetään pieni ylimäärä verrattuna yhdisteeseen (h).
Tämän reaktion suorittamiseksi vesiliuoksessa yhdiste (h) saatetaan reagoimaan natriumnitriitin kanssa edellä mainitun hapon läsnäollessa, tai yhdiste (h) saatetaan reagoimaan nitrosyy-lirikkihapon kanssa etikkahapon vesiliuoksessa.
Kun diatsotoivana aineena käytetään isoamyylinitriittiä, tämä reaktio voidaan suorittaa mukavasti orgaanisessa liuottimes-sa, kuten etanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani , asetonitriili tai etikkahappo.
is 66379
Diatsoniumsuola (g), jossa /ί^οη BF^, voidaan myös saada helposti esimerkiksi lisäämällä tetrafluoriboorihappoa (HBF^) tai sen suolaa muuhun diatsoniumsuolaan kuin BF~-suolaan.
Näin saadulle diatsoniumsuolalle (g) eristettynä tai eristämättä suoritetaan edellä mainittu hajottamisreaktio halutun yhdisteen (I) saamiseksi.
Raaka-aine (e), raaka-aineet (c) ja (h), joissa on etyyliryhmä, ja raaka-aine (a), jossa R2 on etoksikarbonyyliryh-mä, voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavan reaktiokaavion (1) mukaan.
Reaktiokaavio Cl)
0„N pTT
09N. .. t 00N 1) aminointi \ f 3 2 syrjäytys 2 '
L 11 ----------;> /--λ L J 2) asetyloii^ti/—λ 1 II ^CO
R„-N ΓΝ'η FL·-N NAN'S<
i ' 1 . H
pelkistys CH„ diatso“h m 9H3 /—v Ύ \ ίο <-tointl / a co
R -N N^N " N R0 -N N^N^fT
3 s / I 3 \_. _/
| H H
aminointi 0 . . .
Schiemannin tai
Sandmeyerin reaktio X 'jt Γ3 hydr°' V .
Li > --'Λν1νη R -N W N N Rq-N_N , 2
6 N_' I J
H 1 pelkistys kondensointi
Ψ nR
0-K X fiOEt
Xjl· jTj- nh t" ! AoOEt y κ3-0"ν i r3-11_J n ”
I I Et H
yhdiste (m) kondensointi kondensointi 'L· COOEt X ... |[ renkaan muodostus ^ IC !| /^00Εΐ
R -N N^N' N
W/ i tt yhdiste (k) Ψ 16 66379
O N
2\^v ^COOEt il j'coOEt renkaan muodostus Y N N ψ0 yhdiste (:) i o WrC00Et XWVC00Et V"» N g r -iflAAJ cetyiqfati w S> 4 yhdiste (e)
renkaan muodostus I
yhdiste (a) j hydrolyysi Ψ 0 χ\/νΛ/οοη ^jSP}
H-,-N N N M
J N—/ H
yhdiste (e) 0 ON " a^v^^-cooEt o [' M l]s °?N\/^A^COOEt
alkylointi ^ ^ Kil J
ϊ u -* Jo A J
n N N
f yhdiste (n) Et syrjäytys l q pelkistys °2Nv\/vVC00Et
R,-N tr N N
alkylointi v
O
^ Il 02 N·η/Γγ-γ. COOE t R-j-N i"" n rr
J \_/ I
| Et pelkistys ψ . 17 66379 o 1 o Η2Ν'Ύίνϊν-ΟΟΟΕΙ H,N--T<ViV'C00Et ^ >'N^„!Γ syrjäytys ΙΛΆβ
R--N N N N <:—- Y N N
3 N_f » l
Et Et yhdiste (h) \diatsotointi v O · /ίΤ
* N N
hydrolyysi \ Et l ’ \ \ Schiemann'in tai \ Sandmeyer’in reaktio 0 v 0 X-^A^COOEt H .lO JL'ii 'J - i' l j
3 " tr N N “ Y M N
^ it Et yhdiste (c)
yhdiste (a) I
hydrolyysi ν' o * o
H2^ N/vA / C00H x\XvVX00H
/-\ UuTT uTiT
R--N Ν'" N N Y N N
J s_/ , t
Et Et yhdiste (h) yhdiste (c) jossa A®, Rg, X ja Y ovat edellä määritellyt, ja Et on etyyliryhmä. * diatsotointi, jota seuraa Schiemannin tai Gatt emännin reaktio
Renkaanmuodostusreaktio ylläesitetyssä reaktiokaaviossa (1), /Iso. yhdiste (j) -» yhdiste (n), yhdiste (k)-* yhdiste (a), yhdiste (m)-yhdiste (el/suoritetaan seuraavalla tavalla.
18 66379 Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla yhdiste (j), (k) tai (m) suoraan tai korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten di-fenyylieetteri , difenyyli, o-diklooribentseeni, difenyleenioksidi, dibutyyliftalaatti tai näiden seokset. Sopiva kuumennuslämpöti-la on mo-260°C. On myös mahdollista suorittaa renkaanmuodostus-reaktio tavanomaisen renkaanmuodostusaineen läsnäollessa, kuten polyfosforihapon , alemman alkyylipolyfosfaatin , väkevän rikkihapon, fosforyylikloridin tai fosforipentoksidin läsnäollessa. Kun käytetään polyfosforihappoa, alempaa alkyylipolyfosfaattia tai fosfofipentoksidia, reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten bentseenissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa. Kun käytetään rikkihappoa, reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten etikkahappoanhydridissä tai etikkahapossa. Riippuen renkaanmuodostusaineen ominaisuuksista, se voidaan myös saada toimimaan liuottimena. Jos käytetään renkaanmuodostusainetta, reaktio suoritetaan suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. lämpötilassa välillä 100-160°C.
Kaavan (a) mukainen yhdiste, jossa on syaaniryhmä tai karbamoyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktio-kaavion (2) mukaan.
19 66379
Reaktiokaavio (2) XVC^ <C00Et Xx/\X^COOEt R,-^/~~\ n κΓΛ,/ζίθ^
3 V—/ u ,-S p -N N N M Π--Ν N N N
n renkaan 3 \ / ^ 3 \—/ . » muodostus / Et
ys' alkylointi H^O
0 _ (/ 0 w ^rVCN ^;mc^
R3-lf}!'Nl N R3-HwNAM H VU N N
^ CH5CH5C1 Et Et ά ά \ \ Ί. . . . v J ' NH-, eliminointi hydro lyysi ' 3 NH.C1 ^ \ *
\' o N/ 0 0 ^NH
jtäY' ^ro^2
R -N N' M H R-,-Ν N N N R^-N N N N
3 \ / , J n—/ « '—' Λ.
CH=CH2 Et Et jossa X, ja Et ovat kuten edellä on määritelty.
Yhdisteet (f) voidaan saada saattamalla kaavan (e) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan Z2~CH2CH(Z^)-halogeeni mukaisen yhdisteen kanssa samalla tavalla kuin menetelmässä D.
Esillä olevan keksinnön mukaiset edellä mainitulla menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavallisilla tavoilla. Yhdisteet (I) voidaan saada vapaassa tilassa tai suolan muodossa riippuen lähtöaineiden valinnasta ja reaktio-olosuhteista. Yhdisteet (I) voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä niitä hapolla tai emäksellä. Happo voi olla joukko erilaisia orgaanisia ja epäorgaanisia happoja, joista esimerkkejä ovat kloorivetyhappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, laktobionihappo, oksaalihappo ja metaanisulfonihappo.
20 66379 Tämän keksinnön mukaisilla uusilla 1,8-naftyridiinijohdannaisilla on erinomaisia antibakteerisia vaikutuksia ja vähäinen myrkyllisyys, kuten alla esitetyissä koetuloksissa osoitetaan. Sen mukaisesti näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä bakteeri-infektioiden käsittelyssä tai ehkäisyssä lämminverisillä eläimillä ihminen mukaan lukien.
Ihmiselle annettaessa tämän keksinnön mukaisen yhdisteen (I) tai sen suolan annos olisi säädettävä potilaan iän, ruumiin painon ja tilan, antotien, annoksien lukumäärän, jne. mukaisesti. Yleensä annos aikuisille on 0,1-7 g/päivä, edullisesti 0,2-5 g/ päivä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä esimerkiksi farmaseuttisten valmisteitten muodossa, jotka sisältävät niitä seoksena orgaanisten tai epäorgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kiinteiden tai nestemäisten lisäaineit-ten kanssa suuhun tai paikallisesti annettavaksi soveltuvina.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita ovat aineet, jotka eivät reagoi tämän keksinön mukaisten yhdisteiden kanssa.
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden ja niiden suolojen farmakologisia vaikutuksia kuvataan esimerkeissä A-G, joissa niiden farmakologisia vaikutuksia verrattiin tunnettujen yhdisteiden vastaaviin vaikutuksiin. Tutkittavat yhdisteet olivat:
Yhdiste 1 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-H-okso-7-(l-piperatsinyyli)- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo 0
.. CO OH
—. I il 1 HN N--
v_.. / I
C2H5
Yhdiste 1» l-etyyli-6-fluori-1jU-dihydro-H-okso-?-(1-piperatsinyyli)- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo metaanisulfonaatti 0 -Fr\'VC00H --3-311
........ <U
2i 66379
Yhdiste 2 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1-vinyy-li-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo 0
F -· · CO OH
HN n^' v _ / i CH=CH2
Yhdiste 3 6-kloori-l-etyyli-l, 4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo hydrokloridi
C1' ^ X , COOH
Li -HC1
HN N NN
C2H5
Yhdiste H
6-kloori-l ,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l-vinyy-li-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Cl ^ r; . U COOH
• - ;;Ίί f
HN N N -" N
V-V I
ch=ch2
Yhdiste A
1-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo (tähän viitataan joskus 6-substituoi-mattomana 1,8-naftyridiininä) 0
^ COOH
^ i JM
HN N "N ^ · N"
\_v I
C2HS
(Tämä yhdiste on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 017 622.) 22 66379
Yhdiste B
l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyy-li)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
O
F v X . COOH
-v i if r CH -N N 'VN N'
3 v I
C2HS
(Esimerkin 23 mukaisesti saatu yhdiste.)
Yhdiste C
6-kloori-l-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-kinoliini-3-karboksyylihappo C1 s,·^·. il '.··:) Jii - v il y
HN N ^ N
\-----/ I
C2H5 (Yhdiste, joka on esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa no. 65887/78.)
Yhdiste D
1-etyyli-6 -f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (l-piperatsinyyl.i )-kinoliini-3-karboksyylihappo
F X COOH
-λ i: u
HN N N
(Belgialaiseen patentin 863 429 mukainen yhdiste.)
Yhdiste E
1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo (nalidiksiinihappo)
(US-patenttijulkaisussa 3 149 104 esitetty yhdiste.) Yhdiste F
8-etyyli-5 ,8-dihydro-5-okso-2-(l-piperatsinyyli)-pyrido-(2,3-d)pyrimidiini-6-karboksyylihappo (pimemidiinihappo) 23 6 6 3 7 9
(US-patenttijulkaisussa 3 837 557 esitetty yhdiste.) Yhdiste G
0^-(5-indanyylioksikarbonyyli)bentsyylipenisälliini nat-riumsuola (karindasilliini)
CUS-patenttijulkaisussa 3 557 090 esitetty yhdiste.) Yhdiste H
D-&-aminobentsyylipenisälliini (Ampisälliini)
(US-patenttijulkaisussa 2 985 648 esitetty yhdiste.) Yhdiste J
7-(D-'X -aminofenyyliasetamido)desasetoksikefaiosporaani-happo (kefaleksiini)
(US-patenttijulkaisussa 3 507 861 esitetty yhdiste.) Yhdiste K
2-A4-(p-aminobentsyyli)-l-piperatsinyyli7-8-etyyli-5,8-di-hydro-5-oksopyrido f2 ,3-dJpyrimidiini-6-karboksyylihappo
(DE-hakemusjulkaisussa 2 733 194 esitetty yhdiste.) Esimerkki A
Pienimmät inhiboivat konsentraatiot (^ig/ml) in vitro on esitetty taulukossa 1.
24 66379
Taulukko 1
In vitro antibakteerinen aktiivisuus 19 bakteerikantaa vastaan
Ύ ; ' ' i ' ~j I
--------------^Yhdiste i | ^ Bakteerit_ --- l il1__2 3__14
Staphylococcus aureus J.09P. JC"L_________________ £ 0-78 0.78 1 , 55 3,12__ajj—
Staphylococcus aureus ω 0.78 0.78 3.13 6 25 6 25
No. 50774 >
Streptococcus faecalis -h P-24 7 3 12.5 12.5 25 25 12.5
Streptococcus pyogenes 65A 12.5 12.5 12.5 1_2_._5_ 6._25__
Corynebacterium b rt pyogenes C-21___________^ Λ _ _ 1.5 6 _ 1.56. ......1_._56_ 6 .25_____6.25
Escherichia coli NIHJ
JC-2 0.2 0.2 0.1 0.78 0.2
Escherichia coli p_5101 0.1 0.1 0.05 0.39 0.1
Escherichia 'coli" " ............- - ...... — ......
P-l403________ 0.2 _0^_2____£._1____0.39__0.1
Salmonella typhimurium S~9_________________ 0.1________0.1___0.05 0.39 0.2
Salmonella enteritidis
No- 1891______i______ U p:l..-. 0 .]_________G .Uh Q . 3 9 0.2
Shigella flexneri 2a $ 0.2 0.2 0.1 0.78 0.2
Shigella flexneri 4a λ P-330 0.39 0^.39___0.2 1 .SR____0—2- _.
"* ' 0)
Klebsiella pneumoniae
No. 13 ______> 0.2_________J0j_2________Q.,.1 ...l.h.S . 0.3 9
Enterobacter cloacae _ p-2 64 0_________.___ g 0.2 0,2 0.1 0.78__Q...2-_
Pseudomonas aeruginosa £
Tsuchij ima__^ 0.39 0.39 0.2 K - 7 5 1 . 5 fi
Pseudomonas aeruginosa b _No._12________ω 0.78________0.78 0.39 fi.7 5 I.Sfi___
Serratia marcescens IEO 3736 0.39 0.39 0.2______1 . 56___0.78
Proteus morganii Kono 0.2 0.2 0.1 1.56 0.2
Proteus mirabilis j _P-2 381 ] ___0.39 ( 0.39 0.2 3.13 0.78 _ j atkuu 25 66379
Taulukko 1 (jatkoa) _____ Yhdiste
Bakteerit ' ________ A B C D E
Staphylococcus aureus 209P JC-1 ^ 25 1.56 0.78 0.39 100
Staphylococcus aureus ·η
No. 50774___________£ 5 0__________1.56 1.56 ‘ 0.78___50______ 4-j
Streptococcus faecalis ·η -μ P-2 4 7 3 "'tl >100 12.5 6.25 3.1 3 5200
(¾ QJ
Streptococcus pyogenes o S5A______g £ 00_____6-25 6.25___-___>2JQCL__-
Corynebacterium υ Λ pyogenes C--2-1-----—---------^^6--!LJZ_2-->2QD--
Escherichia coli NIHJ
_j£_2________________ 6.25 0.39 0.39 __0.1 12.5
Escherichia coli p_5PQ]_ 3.13__0_._2_ 0 . 2__0.05___3.13
Escherichia coli S ~ll40a______6_._2 5_ 0,39 0.2 0.1 -
Salmonella typhimurium S-9 __6_^25 0-2 0.2 0.05 3.13
Salmonella enteritidis
No. 18 91______ '£ 1,56 °·1________0_l?____0-05___3.13
Shigella flexneri 2a 6.25 0.39 0 . 39 0.1 6.25 __________________________________________ -H __________________________ . _______... . ________
Shigella flexneri 4a ^ P-33C 12.5 0.78 0.2 0.2 — : Klebsiella pneumoniae ω
No. “ 12.5 0._3_9_ 0.78 0.2 .12.5 i Enterobacter cloacae -a P-2540 tj 6.25 0.39 0.2 0.1 6.25 : Pseudomonas aeruginosa ^
Tsuchi j ima_____ ’f 2 8 p > 8 2.13^___0 · 3 3_________2 0 0___ ;Pseudomonas aeruginosa | . No. 12_.............. ...... o 2 5_________3_.ld_____3.^X3____0-.-78-----200----
Serratia marcescens IFO 3736___________ 12.5...., _ 1 ..526._______Q.2Z_a.........0-.-2___________- 6.-.2 5 iProteus morganii Kono 6.25 0.78 0.39 0.1 6.25 ;Proteus mirabilis p~2381 25 1.56 0.39 0.2 j atkuu 26 66379
Taulukko I (jatkoa d ,Τ Έτ—-— Yhdiste
Bakteerlt ___F__G___H_____J_ _
Staphylococcus aureusj ____209P JC-1__^ „12,5, _Q .39 _Q.Q5 „1.6 6.
Staphylococcus aureus ·η
No. 507714____.¾ _____2b___Q.78 Q.l____L~5£_.. -
Streptococcus faecalis P-24 7 3 _ 'w <h 2 0 0 50 1.56 200 ”..... o U .......... ' ..... '' .......
Streptococcus pyogenes ^ ^ 6SA S o 200 0.2 0.025 H^78 ......................" "..............
Corynebacterium ^ ^ pyogenes C-21___________ 2 5 _._3_.13_____1.56 1.56
Escherichia coli NIJH
JC_2 1.56 6.25 6.25 12.5
Escherichia coli P-5101_____ _ 1.56 6.25 6.25 12.5
Escherichia coli P-14 0a 1.5 6 _50_ 2 0_0_ >200
Salmonella typhimuriun.
S-9 _________ 1_L5_6__0. 7 8 0.39 6.25
Salmonella enteritidis
No. 18 91 j4 1.5 6 0.78 0.2___3_.13_
Shigella flexneri 2a $ 3.13 12.5 3.13 12.5 ___ ..v; ___________________________________ _______
Shigella flexneri 4a n P-330 +J 1.56 6.25 6.25 _200 _
Klebsiella pneumoniae w
No. 13 > 6.25 >200 100 6.25
Enterobacter cloacae P-2540 1.56 3.13 >200 >200
Pseudomonas aeruginosa ^
Tsuchijima ^ 12.5 6.25 >200 >200
Pseudomonas aeruginosa ^
No. 12 « 25 50 >200 >200
Serratia marcescens IFO 3736 3.13 3.13 2 5 >200_
Proteus morganii Kono 3.13 0.78 100 >200 Ρ™3 8Γ mirabUis 3.13 I 0.78 T 3.13____12.5 27 66379
Huomautus: Luvut taulukossa esittävät pienimmät inhiboivat konsetraatiot (MIC) (|ig/ml). Menetelmä: Chemotherapy, 22(6), 1126 (1974).
Seuraava voidaan nähdä taulukossa I esitetyistä tuloksista.
1) Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1-4, erikoisesti yhdisteillä, 1, 1' ja 2 on erittäin voimakkaita antibakteerisia vaikutuksia Gram-positiivisia bakteereita vastaan ja Gram-nega-tiivisia bakteereita vastaan mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa.
2) Yhdisteen A (6-substituoimattoman 1,8-naftyridiinin) antibakteerinen vaikutus Gram-positiivisia bakteereita ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan on paljon pienempi kuin esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden.
Esimerkki B (in vivo terapeuttinen tehokkuus)
Yhdisteet 1-4 ja A-K liuotettiin kukin ioninvaihtoveteen tai suspendoitiin 0,2 % CMC:n vesiliuokseen. Kutakin liuoksista annosteltiin suuhun hiirille, joihin kuhunkin oli tartutettu koe-organismit alla kuvatuissa olosuhteissa ja saatu tehokkaan annoksen keskiarvo (ED,, g) on esitetty taulukossa II.
Koeolosuhteet:
Hiiret: noin 20 g painoiset uroshiiret (ddY)
Tartunta: (1) Staphylococcus aureus No. 50774;
Tartunta laskimoon bakteerisuspensiolla suolaliuoksessa, g jolla 5-10 LDj-q (noin 5 x 10 solua/hiiri) (2) Escherichia coli P-5101;
Tartunta vatsakalvoon 4 % mysiiniä sisältävällä trypto- g soijaelatusainesuspensiolla, jolla 5-10 LD^ (noin 9 x 10 solua/hiiri) (3) Pseudomonas aeruginosa No. 12;
Tartunta vatsakalvoon 4 % mysiiniä sisältävällä trypto- 3 soijaelatusainesuspensiolla, jolla 50-100 LD^ (noin 5 x 10 solua/hiiri).
Lääkitys:
Kahdesti, noin 5 minuuttia ja 6 tuntia tartunnan jälkeen. Huomiointi:
Staphylococcus aureus No. 50774 -- 14 päivän ajan
Escherichia coli P-5101 1, „ .....
\ --- 7 päivän ajan
Pseudomonas aeruginosa No. 12 ) 28 66379
Taulukko II
In vivo teho elimistölliseen tartuntaan hiirissä , Staphylococcus Escherichia Pseudomonas ί Υ>.Η· 'aureus coli aeruginosa | I ηα X s L e No. 507 7 h_ P.S101__No. 12 __po__po__po__; 1 10 1,8 9,0 ------ . . . ....--x 1 — -X--X-‘ _1_|__1(Γ__1,8“__9 , 0“__ 2 33,4 1,3 2,4 ^——..........- " I I , , .... . ----------------------- I , .... --- — ' Je-· — _3__noin 90__6 , 5__5 8,6_ _4__noin 100__4 ,8__18,5_ _A__>100__:__>200_ _B__4^__l_j_2__10,6_ _C__noin 100__noin 15__>100_ _D__21,9____15,5__ _E__>800__29,2__>200__ _F__215__21,2__99,5__ _G__10-40__1Q0__201,6__ _H_^_2_12__43,5__>400__ _J_12,1_j 22,6__>400__ K 7,2 135,6 noin 148
Huomautus: Luvut taulukossa esittävät HD^g (mg/kg).
EDrn-arvot laskettiin Behrens- Kaerber-menetel-o U
män mukaan (Arch. Exp. Path. Pharm., 162 (1931) 480). po: suun kautta * Laskettu vapalle karboksyylihapolle.
29 66379
Seuraavat johtopäätökset voidaan vetää taulukossa II esitetyistä tuloksista.
1) Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 1' on voimakkaita terapeuttisia vaikutuksia Gram-poistiivisten bakteerien ja Gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia elimistöllisiä tartuntoja vastaan.
2) Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen 2 terapeuttinen vaikutus Gram-poistiivisia bakteereita vastaan on yhdisteen 1 tai 1' vaikutusta pienempi, mutta sen terapeuttinen vaikutus Gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia tartuntoja vastaan on ylivoimainen. Täten keksinnön mukainen yhdiste 2 on erikoisen käyttökelpoinen käsiteltäessä Pseudomonas aeruginosan aiheuttamaa elimistöllistä tartuntaa.
3) Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1, 1' ja 2 on paremmat terapeuttiset vaikutukset Gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia elimistöllisiä tartuntoja vastaan, erikoisesti Pseuduomonas aeruginosaa vastaan, kuin yhdisteillä A ja C, yhdisteillä E ja F, jotka ovat kaupallisesti saatavia synteettisiä antibakteerisia aineita, ja yhdisteillä G, H ja J, jotka ovat kaupallisesti saatavia antibiootteja.
4) Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1 ja 1* ovat selvästi ylivoimaiset terapeuttiselta vaikutukseltaan in vivo Gram-positiivisia bakteereita vastaan verrattuna yhdisteeseen D.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1, 1' ja 2 ovat selvästi parempia kuin yhdiste D terapeuttiselta vaikutukseltaan in vivo Gram-negatiivisia bakteereita vastaan mukaan lukien Pseudomonas aeruginosa.
Esimerkki C (In vivo terapeuttinen tehokkuus)
Seuraavalla menetelmällä tutkittiin yhdisteiden 1 ja 2 ja yhdisteen D terapeuttisia tehokkuuksia Pseudomonas aeruginosa no. 12:11a aiheutettua nousevaa munuaistartuntaa vastaan hiirissä. Saadut tulokset (ED^: mg/kg) on esitetty taulukossa III.
30 6 6 3 7 9
Tut kimusmenetelmä: 22-30 g painoiset naarashiiret (ddY-S) nukutettiin ruiskuttamalla laskimoon natriumpentobarbitaalia 50 mg/kg annos. Pienen suprapubisen leikkauksen avulla virsarakko paljastettiin ja tartutettiin sitten ruiskuttamalla 0,1 ml 1:10,000 laimennusta Pseudomonas aeruginosa No. 12, joka oli kasvatettu 20 tunnin ajan trypto-soijaelatusaineessa, käyttäen 0,25 mm neulalla varustettuna 0,25 ml ruiskua. Hiiret estettiin juomasta vettä 1 päivän ajaksi ennen ja 1 päivän ajaksi jälkeen tartunnan ja niitä käsiteltiin kahdesti päivässä kolmen päivän ajan aloittaen tartun-tapäivästä. 5. päivänä tartunnan jälkeen munuaiset otettiin talteen bakteerien havaitsemista varten, jaettiin poikittain kahtia ja survottiin King A Agariin, joita inkuboitiin 37°C:ssa yli yön. Minkään bakteerilöydöksen munuaisissa ei katsottu olevan suojatun nousevalta munuaistartunnalta. EDcn-arvot lasket-
5 U
tiin probit-analyysillä.
Taulukko III
In vivo tehokkuus nousevaa Pseudomonas aeruginosa no. 12 munuaistartuntaa vastaan hiirissä_
Yhdiste Tie ED,-q (mS/kg)
1 po 2, H
2 po 0,56 D po 16,1
Taulukossa III esitetyistä tuloksista nähdään, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden 1 ja 2 terapeuttinen vaikutus Pseudomonas aeruginosan aiheuttamaa nousevaa munuaistartuntaa vastaan on selvästi parempi kuin yhdisteen D vaikutus.
Esimerkki D (Akuutti myrkyllisyys)
Liuosta, joka sisälsi kutakin yhdisteistä 1-4 ja yhdisteistä B - J eri väkevyyksissä, annettiin suuhun uroshiirille (ddY) (4-8 kussakin ryhmässä) 0,1 ml 10 g ruumiin painoa kohti. Kuolleitten hiirien määrä laskettiin 7 päivän kuluttua ja tappavan annoksen mediaanin arvo (LD^q, mg/kg) laskettiin Behrens-Kaerberin menetelmän mukaan. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
66379
Taulukko IV
Akuutti myrkyllisyys hiirissä Yhdiste LD^g (mg/kg) 1 >4000 1' > 4000* 2 > 4000 3 > 2000* 4 _> 2000_ B 210 C > 2000 D > 2000 E 1516 F > 5000 G > 4000 H > 5000 J 3000 * Karboksyylihapolle laskettu.
Seuraavat johtopäätökset voidaan vetää taulukossa IV esitetyistä tuloksista.
1) Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1-4 ovat äärimmäisen vähän myrkyllisiä.
2) Yhdisteellä B, joka on tuloksena metyyliryhmän liittämisestä tämän keksinnön mukaisen yhdisteen 1 1-piperatsinyyli-ryhmän 4-asemaan, on ekvivalentti tai suurempi antibakteerinen aktiivisuus verrattuna tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, kuten on esitetty taulukoissa I ja II, mutta se on äärimmäisen myrkyllinen.
Esimerkki E (subakuutti myrkyllisyys)
Yhdistettä 1 annettiin suuhun kuudelle naarashiirelle (JCL-LCR kanta), joiden keskimääräinen ruumiinpaino oli 20 g, 2 g/kg annos kerran päivässä 14 päivän ajan. Koeajanjakson aikana kunkin hiiren ruumiinpaino mitattiin. 15. päivänä hiiret tutkittiin hematologisesti. Hematologisen tutkimuksen jälkeen hiiret lopetettiin ja elinten painot mitattiin ja tehtiin histopatologi-set huomiot. Seurauksena todettiin seuraavat tosiasiat.
32 6 6 3 7 9
Mitään epänormaalisuutta ei huomattu ryhmässä, jolle oli annettu tämän keksinnön mukaista yhdistettä 1, liittyen sen ruumiinpainon lisääntymiseen, hematologiseen tutkimukseen ja histo-patologiseen huomiointiin verrattuna vertailuryhmään. Tämä osoittaa yhdisteen 1 suurta varmuutta.
Esimerkki F (Plasmataso)
Kahdelle 12 kg painoiselle Englannin pienelle jäniskoi-ralle annettiin kummallekin suuhun kapseli, joka sisälsi yhtä yhdisteistä 1 ja 2 kumpaakin annos 25 mg/kg 200 ml:ssa maitoa vastaavasti. Verinäytteet otettiin laskimopistoksin kahdesta koirasta kulloinkin 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 ja 10 tuntia antamisen jälkeen ja ne sentrifugoitiin erikseen plasman erottamiseksi.
Lääkeainetasot määritettiin ohutkerroskuppi-pohja-mene-telmällä käyttäen Escherichia coli Kp indikaattoriorganismina.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V Plasmataso
Aika antamisen jälkeen (h)
Yhdiste 0,5 123 6 8 10 1 0,6 2,4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,4 2 nd nd 1,5 2,8 5,5 5,2 4,4
Huomautus: Luvut taulukossa V esittävät plasmatasoa (yUg/ml). nd: ei todettavissa
Seuraava voidaan nähdä taulukossa V esitetyistä tuloksista.
1) Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1 ja 2 absorboituvat ruumiiseen hyvin suuhun annettuina ja ne ylläpitävät korkean tason plasmassa suhteellisen pitkän ajan.
Erikoisesti yhdisteen 1 plasmataso on korkeampi kuin MIC-arvot (katso taulukko I) useimpia bakteereita vastaan 1-10 tunnin aikana antamisen jälkeen. Yhdisteen 2 plasmataso on sama vähintään 2 tunnista jopa yli 10 tuntiin antamisen jälkeen. Esimerkiksi yhdisteen 1 plasmataso (5,9 ^ug/ml) on noin 8 kertaa MIC-arvot Pseudomonas aeruginosa No. 12 ja Staphylococcus aureus No. 50774 vastaan ja noin 60 kertaa MIC-arvo Escherichia coli P-5101 vastaan.
33 66379 2) Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1 ja 2, jotka osoittavat tällaista suurempaa plasmatasoa ja voimakasta antibakteerista aktiivisuutta, tuottavat ylivoimaiset tulokset alhaisissa annoksissa käsiteltäessä eri bakteerien aiheuttamia elimistöllisiä tartuntoja.
Esimerkki G (Virtsaeritys)
Esimerkissä F käytettyjen koirien erittämä virtsa kerättiin 24 tunnin ajan ja kerätyn virtsan yhdiste 1 tai 2 määritettiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä F. Tulokset on esitetty taulukossa VI.
Taulukko VI Virtsaeritys
Yhdiste Konsentraatio _ (yUg/ml) Talteenotto (%) 1 606 40,7 2 326 29,4
Seuraava voidaan nähdä taulukossa VI esitetyistä tuloksista.
1) Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden 1 ja 2 virtsa-eritys on suhteellisen hyvä, ja noin 30-40 % suuhun annetuista yhdisteistä erittyy virtsaan 24 tuntia myöhemmin.
2) Yhdisteiden 1 ja 2 virtsatasot (326 - 606 yUg/ml) ovat noin 13-6000 kertaa MIC-arvot (0,1 - 25 ^ug/ml) eri bakteereja vastaan, kuten on esitetty taulukossa I.
3) Tämän mukaisesti tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1 ja 2 on ylivoimaiset vaikutukset alhaisilla annoksilla käsiteltäessä eri bakteerien aiheuttamia virtsatieinfektioita.
Kuten on esitetty taulukoista I - VI, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, erikoisesti yhdisteillä 1, 1' ja 2 on ylivoimainen terapeuttinen vaikutus Gram-positiivisilla ja Gram-negatiiyisilla bakteereilla aiheutettuihin koetartuntoihin, ja suuhun antamisen jälkeen ne ylläpitävät korkean plasma- ja virtsatason suhteellisen pitkän ajan. Edelleen ne ovat vähän myrkyllisiä. Sen mukaan nämä yhdisteet ovat tehokkaita pienissä annoksissa käsiteltäessä eri bakteerien aiheuttamia virtsatie- ja elimistöllisiä infektioita.
3,1 66379
Tunnettu yhdiste A ja yhdiste C ovat sitä vastoin selvästi huonompia in vitro ja in vivo antibakteerisilta aktiivisuuksiltaan Gram-positiivisia ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan, kuten on esitetty taulukoissa I ja II.
Yhdiste D on selvästi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä 1, 1' ja 2 huonompi terapeuttiselta tehokkuudeltaan (katso taulukko III) Pseudomonas aeruginosan aiheuttamaan nousevaan munuaistartuntaan.
Nalidiksiinihappo (yhdiste E) ja pipemidiinihappo (yhdiste F) , jotka ovat kaupallisesti saatavia synteettisiä antibak-teerisia aineita ja karindasilliinin (yhdiste G), ampisilliini (yhdiste H) ja kefaleksiini (yhdiste J) jotka ovat kaupallisesti saatavia antibiootteja, ovat selvästi huonompia kuin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 1, 1' ja 2 terapeuttisilta vaikutuksiltaan (katso taulukko II) in vivo Gram-negatiivisia bakteereita, erikoisesti Pseudomonas aeroginosaa vastaan.
Seuraavat valmistukset 1-6 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta .
Esimerkit 1-22 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) ja niiden suolojen valmistusta. Esimerkki 23 kuvaa yhdisteen valmistusta, joka on uusi ja joka on tämän keksinnön piirin ulkopuolella .
Esimerkeissä ja lähtöaineiden valmistuksessa saadut yhdisteet tunnistettiin alkuaineanalyysilla, massaspektroskopialla, IR-spektroskopialla, NMR-sepktroskopialla ja ohutkerroskromatogra-f iällä.
Lähtöaineiden valmistus
Valmistus 1
Kaavan (b) mukaisen lähtöaineen valmistus, jossa X on
I T
fluori, R^ on etyyli, R^ on etyyli ja R^ on asetyyli.
10 g:aan polyfosforihappoa lisättiin 2,18 g dietyyli-N-Z6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-5-fluori-2-pyridyyli7-N-etyy-liaminometyleenimalonaattia ja saatua seosta kuumennettiin 110-120°C:ssa 15 minuutin ajan sekoittaen. Jäähtyneenä siirappimainen aine sekoitettiin jääveteen ja liuoksen pH säädettiin 6:een 20 I:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute väkevöitiin kuivaamisen jälkeen kuiviin.
35 66379 Jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia. Kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,3 g etyy-li-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-H-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 195-197°C. Valmistus 2 Kaavan 0
- JL CN
XXT
CHoC0-N N N N
v__y L
C2H5 mukaisen lähtöaineen valmistus /kaava (bI7.
Etyyli N-Z_6-( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli )-5-fluori-2-pyridyyli7aminometyleenisyaaniasetaattia (3,3 g), joka oli johdettu 6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-5-fluori-2-aminopyridiinistä ja etyylietoksimetyleenisyaaniasetaatista, kuumennettiin Dowtherm A:ssa 255°C:ssa, jolloin saatiin 2,3 g 7-(4-asetyyli-l-piperatsi-nyyli) — 6—f luori-1,4-dihydro-4-okso-l ,8-naftyridiini-3-karbonit-riiliä. Näin saadun nitriilin annettiin enempää puhdistamatta reagoida 80°C:ssa etyylijodidin ja kaliumkarbonaatin kanssa dimetyy-liformamidissa. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin kloroformilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformi tislattiin pois. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 2,2 g 7-( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli )-1-etyy-li-6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboniriiliä, sp. 289-290°C.
Valmistus 3 Kaavan 0
„ ^ Il COOH
.lö-jy C2H6 mukaisen lähtöaineen valmistus /kaava (c)7.
l-etyyli-6-fluor L-l,4-dihydro-7-hydroks i-4-okso-l, 8-naf-tyridiim'-3-karboksyylihapon (3,25 g) ja fosforyyliklodin (30 ml) 36 6 6 3 7 9 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 minuutin ajan. Kun ylimäärä fosforyylikloridia oli poistettu tislaamalla, lisäämällä jäännökseen sekoittaen 30 g jäävettä ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen asetonitrii-listä, jolloin saatiin 3,2 g 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, sp. 265-267°C. Valmistus 4 Kaavan 0 V-- C00CoH, 25 C„H,0C0-N fr w ^ 2 s ' -V il mukaisen lähtöaineen valmistus ZJcaava (k 17.
2,6-dikloori-3-nitropyridiini saatettiin reagoimaan N-etoksikarbonyylipiperatsiinin kanssa, jolloin saatiin 6-kloori- 2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-nitiOpyridiiniä. Tuotetta kuumennettiin puhdistamatta etanolisen ammoniakin kanssa suljetussa putkessa 120-125°C:ssa, jolloin saatiin 6-amino-2-(4-etoksikarbonyyli-1-piperatsinyyli)-3-nitropyridiiniä (sp. 132-134°C), jota käsiteltiin etikkahappoanhydridillä etikkahapos-sa, jolloin saatiin 6-asetyyliamino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-pi-peratsinyyli)-3-nitropyridiiniä (sp. 168-169°C). Tämä yhdiste hydrattiin katalyyttisesii 5 % palladium-hiilen läsnäollessa etikkahapossa, jolloin saatiin 3-amino-6-asetyyliamino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)pyridiiniä. Saatu 3-aminojohdannainen liuotettiin enempää puhdistamatta etanolin ja 42 % tetrafluoriboorihapon seokseen, ja tähän liuokseen lisättiin isoamyylinitriitin liuos etanolissa alle 0°C:ssa sekoittaen.
20 minuuttia myöhemmin liuokseen lisättiin eetteriä. Saatu sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin metanolin ja eetterin seoksella ja sitten kloroformilla, jolloin saatiin 6-asetyyliamino- 2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-pyridiini diatsonium-tetrafluoriboraattia; sp. 117-117,5°C (haj.).
Diatsoniumsuolan suspensiota tolueenissa kuumennettiin asteittain ja pidettiin 120°C:ssa (haudelämpötila) 30 minuutin 37 66379 ajan sekoittaen. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös tehtiin emäksiseksi 10 % natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuottimen haihdutuksen jälkeen kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-asetyyliamino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsi-nyyli)-3-fluoripyridiiniä (sp. 132-133°C). 3-fluorijohdannainen hydrolysoitiin 15 % kloorivetyhapon ja metanolin seoksella (1:2 til/til), jolloin saatiin 6-amino-2-(4-etoksikarbonyyli-l-pipe-ratsinyyli-3-fluoripyridiiniä. Tätä yhdistettä käsiteltiin di-etyylietoksimetyleenimalonaatilla 130-140°C:ssa, jolloin saatiin dietyyli-N-L2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3-fluori-6-pyridinyylf7-aminometyleenimalonaattia (sp. 144-145°C) ja sitten tuote saatettiin rengasmuotoon kuumentamalla 255°C:ssa, jolloin saatiin etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (sp. 279-281°C).
Valmistus 5
Kaavan
' . · . |! C00C2HS
/ V I M
C2H5OCO-N^ " CH CH Cl mukaisen lähtöyhdisteen valmistus Zkaava (AL/.
Etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (10,5 g), dimetyyliformamidia (100 ml) ja kaliumkarbonaattia (7,4 g) kuumennettiin 100°C:ssa 15 minuutin ajan. Liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 10,1 g etyleenibromihydriiniä dimetyyliformamidis-sa (10 ml) ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 45 minuutin ajan sekoittaen. Kun saatu epäorgaaninen aine oli poistettu suodattamalla, suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Vettä (80 ml) lisättiin jäännökseen ja saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 10,2 g etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-l-pipertasinyyli)- 38 66379 6-fluori-l-(2-hydroksietyyli)-1, 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksylaattia (sp. 215-217°C). Tionyylikloridia (5,0 g) lisättiin saadun hydroksietyylijohdannaisen (1,6 g) liuokseen kloroformissa (50 ml), ja seosta palautusjäähdytettiin kuumentaen 30 minuutin ajan. Jäähtyneenä liuosta käsiteltiin 30 ml :11a vettä ja se neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedet-tämällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu, jäännös kromatografoitiin silikageelillä kloroformilla ja pääfraktiosta saadut kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,7 g etyyli-l-(2-kloorietyyli)-7-(4-etoksi-karbonyyli-l-piperat sinyyli) - 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridi.ini-3 -karboksylaattia (sp. 143-144°C).
Valmistus 6
Kaavan
H_N COOC H
A k LT
ch3co-n n"" "n ^ C2H5 mukaisen lähtöyhdisteen valmistus Zkaava (hI7.
Etyylijodidia (3,8 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, joka sisälsi etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-l, 4-dihydro- 6- nitro-H-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (4,7 g) ja kaliumkarbonaattia (3,77 g) 40 mlrssa dimetyyliformamidia, joka pidettiin 80°C:ssa. Seosta sekoitettiin 80 minuutin ajan samassa lämpötilassa. Kun liukenematon aine oli poistettu suodattamalla, suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformin haihduttaminen ja eetterin lisääminen jäännökseen tuotti 4,5 g etyyli- 7- (4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyli-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 211-212°C.
Pelkistettyä rautaa (16 g) lisättiin annoksittain yllä valmistetun tuotteen (8,0 g) liuokseen 200 ml:ssa etikkahappoa, joka pidettiin 70-80°C:ssa. Kun oli sekoitettu 0,5 tunnin ajan samassa lämpötilassa, etanolia lisättiin seokseen. Suodattamisen 39 6 6 3 7 9 jälkeen suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 300 ml vettä ja vesiseos jäähdytettiin jää-hauteessa. Saatu kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,8 g etyyli-7-(4-asetyy-li-l-piperatsinyyli)-6-amino-l-etyyli-l, 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 265-270°C.
Esimerkki 1
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä A
Etyyli-Ι-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (3,48 g) kuumennettiin 30 ml:n kanssa natriumhydroksidin 5 % vesiliuosta höyryhau-teella 30 minuutin ajan. Jäähdytettynä reaktioseos säädettiin pH:hon 7 etikkahapolla. Saatu kiinteä aine kerättiin ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 3,0 g l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsi-nyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 220-224°C.
Esimerkki 2
Yhdisteen 1 ja sen hydrokloridin valmistus menetelmällä A ja menetelmällä B
Etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (20 g) ja 20 % kloorivetyhapon (100 ml) seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3,5 tunnin ajan, ja sitten lisättiin 100 ml vettä ja 200 ml etanolia reaktioseokseen. Saatu kiinteä aine kerättiin ja liuotettiin 300 ml:aan kuumaa vettä ja liuosta käsiteltiin 5 g:11a hiiltä ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin 25,5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seos jäähdytettiin jäähauteella, jolloin saatiin 15,2 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydro-kloridia, sp. yli 300°C.
Hydrokloridi (14,2 g) liuotettiin 100 ml:aan 4 % natrium-hydroksidin vesiliuosta ja säädettiin pH:hon 7,4 laimealla etik-kahapolla. Saatu sakka kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolia ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 11,7 g 40 66379 l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 3
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä A ja menetelmällä B
7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbonitriiliä (3,43 g) liuotettiin kuumentaen 10 ml:aan väkevää rikkihappoa. Liuosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuutin ajan ja se kaadettiin sitten jää-yeteen. Vesiliuos säädettiin pH:hon 8 10 % natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin etanolia lisäämällä. Kiteet puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 3,35 g 7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksiamidia, sp. 282-283°C.
7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksiamidin (3,3 g), etikka-hapon (20 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (20 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Seos väkevöitiin noin kolmasosaan tilavuudestaan ja säädettiin pH:hon 7 10 % natrium-hyaroksidin vesiliuoksella. Saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 2,92 g 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 4
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä A ja menetelmällä B
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi etyyli-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-trifluoriasetyyli-l-piperatsinyy-li)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (2,66 g) kloroformin (10 ml) ja metanolin (30 ml) seoksessa, lisättiin kaliumkarbonaatin (4,14 g) liuos 60 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja se neutraloitiin sitten etikka-hapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja kloroformi haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiteinen tuote. Raakatuote kiteyttiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2,0 g e tyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 150-151°C.
41 66379
Karboksylaattia (1,74 g) kuumennettiin 15 ml:n kanssa 5 % natriumhydroksidin vesiliuosta höyryhauteella 20 minuutin ajan. Jäähdytettynä reaktioseoksen pH säädettiin 7:ksi etikkahapolla. Saatu kiinteä aine kerättiin ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g l-etyyli-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 5.
Yhdisteen 2 valmistus menetelmällä A
5-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l-vinyy-li-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (sp. 256-260°C, haj.) saatiin etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 1-vinyyli-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatista samalla menetelmällä kuin esimerkissä 4.
Esimerkki 6
Yhdisteen 2 valmistus menetelmällä B
5 % natriumhydroksidiliuosta (30 ml) lisättiin 1,5 g:aan 7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l-vinyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoon. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan sekoittaen. Jäähtyneenä liuos säädettiin pH:hon 7 etikkahapolla. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin 10 % etikkahapon vesiliuokseen kuumentaen, ja liuoksen pH säädettiin 9:ksi ammo-niakkiliuoksella. Saatu sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin Q,98 g 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l-vinyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 7
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä A ja menetelmällä B
Seosta, joka sisälsi etyyli-l-etyyli-7-(4-etoksikarbo-nyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksylaattia (10 g), 15 % kloorivetyhappoa (50 ml) ja etanolia (50 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuutin ajan. Etanolin haihdutuksen jälkeen seos jäähdytettiin. Saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 7,5 g l-etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4- 42 66379 dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa , sp. 246-247°C.
1-etyyli—7 — (4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon (7,5 g) liuosta 75 ml:ssa 10 % natriumhydroksidin vesiliuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja säädettiin pHrhon 7 etikkahapolla.
Saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 5,45 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 8
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä B
1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-trityyli-1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon (1,12 g) sekoitetun liuoksen 30 ml:ssa etikkahappoa annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Kun etikkahappo oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös säädettiin pH:hon 8-9 laimealla ammo-niakkiliuoksella. Saatu sakka kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 0,6 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 9
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä B
Liuokseen, joka sisälsi 7-(4-bentsyylioksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksyylihappoa (1,4 g, sp. 232-234°C) etanolin (20 ml), veden (8 ml) ja piperidiinin (2 ml) seoksessa, lisättiin 140 mg 5 % palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa ravistellen vetyilmakehässä. Kun vetyä oli absorboitunut 84 ml, seos suodatettiin katalysaattorin poistamiseksi ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 16 ml vettä ja liuos säädettiin pH:hon 7, jonka jälkeen muodostui sakka. Sakka kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 0,82 g 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyld)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
1,3 66379
Esimerkki 10
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä B
l-etyyli-e-fluori-lj^-dihydro-U-okso-y-Z^-CyJ,/>-tri-kloorietoksikarbonyyli)-l-piperats inyyljj-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (50Q mg) käsiteltiin 500 mg:11a sinkkipölyä 5 ml:ssa etikkahappoa huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin veteen ja neutraloitiin ammoniakkiliuoksella. Saatu sakka kerättiin ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 290 mg l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperats inyyli)-1,8-naftyridi ini-3-karboksyyli-happoa.
Esimerkki 11
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä C
70°C:ssa pidettyyn sekoitettuun vedettömän piperatsii-nin (7,96 g) ja asetonitriilin (200 ml) seokseen lisättiin kuuma liuos, joka sisälsi 7-kloori-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappoa (5,0 g) 200 ml:ssa asetonit-riiliä. Reaktioseosta pidettiin 70°C:ssa tunnin ajan sekoittaen.
Kun asetonitriili oli poistettu tislaamalla, 150 ml 3 % etikkaha-pon vesiliuosta lisättiin jäännökseen. Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä ja 10 ml 28 % ammoniakin vesi-liuosta ja seosta kuumennettiin muutaman minuutin ajan ja jäähdytettiin jäähauteessa. Saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 5,4 g 1-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 12
Yhdisteen 2 valmistus menetelmällä C
6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l-vinyyli- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo saatiin 7-kloori-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l-vinyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapos-ta samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 11.
H 4 66379
Esimerkki 13
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä C
Etyyli-l-etyyli-7-etaanisulfonyyli-6-f luori-1, 4-d.ihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (1,0 g) ja vedettömän piperatsiniin (0,6 g) liuosta 60 ml:ssa asetonitriiliä kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista. Kerätty kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,63 g etyyli-l-etyyli-6-fluori-1,i-dihydro-4-okso-7 -(1-piperats inyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksylaat! ia.
Saatu esteri hydrolysoitiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat sinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 14
Yhdisteen 1 ja sen happoadditiosuolojen valmistus menetelmällä D
Etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperat s inyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,0 g) suspendoitiin dimetyyliformamidiin (10 ml) ja suspensioon lisättiin kaliumkarbonaattia (0,53 g). Kun seosta oli pidetty 60°C:ssa 10 minuutin ajan sekoittaen, etyylijodidia (1,2 g) lisättiin liuokseen. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 60-70°C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Kun oli uutettu kloroformilla, kloroformiuute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Kun kloroformi oli poistettu tislaamalla, saatu sakka kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,89 g etyyli-l-etyyli- 6-f luori-1,4-dihydro-4 -okso^-CU-etoksikar'bonyyli-l-piperat s inyy-li)-l ,8-naftyri.diini-3-karboksylaattia (sp. 171-173°C). Ylläval-mistetun etyyliesterin (0,8 g), 10 % natriumhydroksidin (6 ml) ja etanolin (2 ml) seosta palautusjäähdytettiin kuumentaen 3 tunnin ajan. Jäähtyneenä liuos säädettiin pIi:hon /,0-7,5 10 %:lla etikkahapolla. Sakka kerättiin suodattamaalla, pestiin etanolilla ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 0,57 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Näin saatu karboksyylihappo (0,2 g) liuotettiin 5 % kloo-rivetyhappoon ja liuos väkevötiin kuiviin alennetussa paineessa.
^ 66379 Jäännös kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin karboksyylihapon hydrokloridi (0,21 g).
Toisaalta yllävalmistettu vapaa karboksyylihappo (0,2 g) liuotettiin 7 % metaanisulfonihappoliuokseen kuumentaen. Jäähtyneenä sakka kiteytettiin uudelleen laimeasta metanolista, jolloin saatiin karboksyylihapon metaanisulfonihapposuola (0,22 g), sp. yli 300°C (haj.).
Vapaata karboksyylihappoa (1,0 g) kuumennettiin etanoliin liuottamiseksi ja sitten liuokseen lisättiin etikkahappoa (1,0 ml). Kun seos oli jäähtynyt, saadut kiteet kerättiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin karboksyylihapon etikkahap-posuola (0,93 g), sp. 228-229°C.
Esimerkki 15
Yhdisteen 3 hydrokloridin valmistus menetelmällä D
6-kloori-l-etyyli-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi (sp. yli 300°C) saatiin etyyli-6-kloori-7-(4-etoksikarbonyyli-l-pipertasinyyli)- 1.4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatista samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 14.
Esimerkki 16
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä D
Etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-trifluori-asetyy-li-l-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia käsiteltiin etyylijodidilla ja kaliumkarbonaatilla dimetyyliformamidis-sa samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 14 etyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-trifluoriasetyyli-l-pi-peratsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatin muodostamiseksi. Tämä tuote hydrolysoitiin käsittelemällä kaliumkarbonaatin vesi-liuoksella kloroformin ja metanolin seoksessa samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 4 etyyli-l-etyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-kar-boksylaatin saamiseksi.
1,6 66379
Esimerkki 17
Yhdisteen 2 ja sen happoadditiosuolojen valmistus
menetelmällä E
Etyyli-1-(2-kloorietyyli)-7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperat-sinyyli)-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1, 8-naftyridiini-3-karboksy-laattia (2,27 g) liuotettiin etanoliin (15 ml) kuumentaen, ja liuokseen lisättiin kaiiumhydroksidin (0,84 g) liuos etanolissa (15 ml). Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan sekoittaen. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin etanolilla. Sitten kiteet liuotettiin 20 ml:aan vettä kuumentaen ja liuos säädettiin pHrhon 4-5 10 %:sella etikkaha-polla. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 1,74 g 7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1-vinyyli-1,8-naftyridi in i-3-karbok-syylihappoa (sp. 246-248°C). 5 % natriumhydroksidiliuosta (30 ml) lisättiin 1,5 g:aan 7-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1-vinyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappoon. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan sekoittaen. Jäähtyneenä liuos säädettiin pH:hon 7 etikkahapolla. Saatu sakka kerättiin suodattamalla. Sakka liuotettiin 10 % etikkahapon vesiliuokseen kuumentaen ja liuos säädettiin pH:hon 9 ammoniakkiliuoksella. Saatu sakka kerättiin suodattaen, jolloin saatiin 0,98 g 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l-vinyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Karboksyylihappo (0,2 g) sekoitettiin pieneen määrään väkevää kloorivetyhappoa ja saatu hydrokloridi kerättiin suodattamalla. Se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin karbok-syylihapon kloorivetyhapposuola (0,21 g), sp. 290°C (haj.).
Yllä valmistettu vapaa karboksyylihappo (0,2 g) liuotettiin 7 % metaanisulfonihappoliuokseen kuumentaen. Jäähtyneenä sakka kiteytettiin uudelleen laimeasta etanolista, jolloin saatiin kar-boksyylihapon metaanisulfonihapposuola (0,20 g), sp. 291-293°C (haj.).
47 66379
Esimerkki 18
Yhdisteen 4 valmistus menetelmällä E
90-95°C:ssa pidettyyn liuokseen, joka sisälsi kaliumkarbonaattia (1,52 g) etanolissa (40 ml), lisättiin etyyli-7-(4-ase-tyyli-l-piperatsinyyli)-6-kloori-l-(2-kloorietyyli)-l,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (4,0 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Kun seos oli jäähtynyt, saatu kalium-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-kloori- 1.4- dihydro-4-okso-l-vinyyli-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti otettiin talteen ja liuotettiin 30 ml:aan vettä ja 20 ml:aan IN natriumhydroksidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja se tehtiin happamaksi etikkahapolla ja säädettiin sitten pH:hon 8 ammoniakkiliuoksella sakan saamiseksi.
Sakka liuotettiin laimeaan kloorivetyhappoon ja säädettiin jälleen pH:hon 8 ammoniakkiliuoksella, jolloin saatiin 1,56 g 6-kloo-ri-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l-vinyyli-l, 8-naftyri-diini-3-karboksyylihappoa, sp. 272-274°C.
Esimerkki 19
Yhdisteen 2 valmistus menetelmällä E
Etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-karboksylaatin (3,62 g) ja kaliumkarbonaatin (2,76 g) suspensiota 100 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennettiin 70-100°C:ssa 30 minuutin ajan sekoittaen. Suspensioon lisättiin 2,71 g /^"dime tyyliamino etyyl iklor id ihydroklor id ia ja 3,42 g kaliumkarbonaattia. Kun saatua seosta oli kuumennettu 100-110°C:ssa 2 tunnin ajan, 1,08 g ^-dimetyyliaminoetyylikloridihydrokloridia ja 2,76 g kaliumkarbonaattia lisättiin edelleen yllävalmistettuun seokseen. Kuumentamista samassa lämpötilassa jatkettiin tunnin ajan. Seos suodatettiin, kun se vielä oli kuumaa ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneet kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,87 g etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)- 1-(/5-d imetyyliaminoetyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-l ,8-naftyridiini-3- karboksylaattia , sp. 163-165°C.
Näin saadun dimetyyliaminojohdannaisen (1,0 g) ja metyyli-jodidin (1 ml) liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Seos väkevöitiin kuiviin ja saatu metjodidi otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,3 g 48 66379 [}-!?!- (4-asetyyli-l-piperat sinyyli)-6-f luori-3-e toksikarbonyyli-1, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyr idin-l-yyljy etyylitr imetyyliammonium-jodidia, sp. 252-255°C hajoten.
Hopeaoksidia, joka oli vasta valmistettu 849 mg:sta ho-peanitraattia ja 200 mg:sta natriumhydroksidia, suspendoitiin 50 ml:aan vettä. Suspensioon lisättiin yllä valmistettua 1,3 g ammoniumjodidia ja seosta sekoitettiin voimakkaasti tunnin ajan ja se suodatettiin reaktion aikana muodostuneen hopeajodidin poistamiseksi. Suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jäivät värittömät kiteet (4-asetyyli-l- piperat s inyyli)-6-fluori-3-etoksikarbonyyli-l,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridin-l-yylj7 etyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, sp. noin 240°C hajoten.
Ammoniumhydroksidia kuumennettiin edelleen puhdistamatta 230 - 250°C:ssa alennetussa paineessa noin 4000 Pa:ssa. Tuote uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä kloroformi liuottimena. Pääfraktio tuotti kiteisen tuotteen, joka sitten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 530 mg etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyyli-1, 8-nafty-ridiini-3-karboksylaattia, sp. 213 - 215°C.
Näin valmistettu esteri hydrolysoitiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 7-(4-asetyyli-l-piperatsi-nyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 264-266°C.
Edelleen esteri ja sen vapaa karboksyylihappo hydrolysoitiin vastaavasti samalla menetelmällä kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-l-vi-nyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 20
Yhdisteen 1 hydrokloridin valmistus menetelmällä F
0 - 3°C:ssa pidettyyn etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsi-nyyli)-6-amino-l-etyyli-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (4 g) liuokseen 80 ml:ssa IN kloorivetyhappoa lisättiin asteittain liuos, joka sisälsi natriumnitriittiä (1,0 g) 12 ml:ssa vettä sekoittaen. Tähän liuokseen lisättiin 65 % hek- 49 66379 safluorifosforihappoa, kunnes diatsoniumsuolan saostuminen oli päättynyt. Sakka otettiin talteen ja kuivattiin täydellisesti, jolloin se painoi 5,2 g . Tämä diatsoniumsuola (4 g) suspendoi-tiin 150 ml:aan n-pehtaania ja suspensiota kuumennettiin 80-100°C:ssa 15 minuutin ajan sekoittaen. Saatu sakka otettiin talteen ja sekoitettiin veteen. Vesiseos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin, ja kloroformi tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin s «.ti in 2,2 g etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksy-laattia, sp. 195-197°C.
Etyyli-7-(4-asetyyli-1-pipertasinyyli)-l-etyyli-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatin (2 g) ja 20 % kloorivetyhapon (10 ml) vesiliuoksen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tunnin ajan ja sitten reaktioseokseen lisättiin 10 ml vettä ja 20 ml etanolia. Saatu kiinteä aine otettiin talteen, liuotettiin 30 ml:aan kuumaa vettä ja liuosta käsiteltiin 0,5 g :11a hiiltä ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin 2,5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seos jäähdytettiin jäähautees-sa, jolloin saatiin 1,5 g l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydro-kloridia.
Esimerkki 21
Yhdisteen 1 valmistus menetelmällä F
Etyyli-6-amino-l-etyyli-7-(4-trifluori-asetyyli-l-piperat-sinyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatille suoritettiin Schiemannin reaktio samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 20 ja tuotetta käsiteltiin emäksellä samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 4, jolloin saatiin 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappoa.
Esimerkki 22
Yhdisteen 2 valmistus menetelmällä F
6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli >-l-vinyy-li-1,8-naftyridiin.i-3-karboksyylihappo saatiin etyyli-7-(4-ase-tyyli-1-pipertasinyyli)-6-amino-l,4-dihydro-4-okso-1-vinyyli- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaatista samalla menetelmällä kuin esimerkissä 20.
50 6 6 3 7 9
Esimerkki 23 esittää tämän keksinnön ulkopuolella olevan yhdisteen valmistuksen, jota ei vielä ole julkaistu, tämän keksinnön mukaisten uusien 1,8-naftyridiiniyhdisteiden farmakologisten vaikutusten arvioimiseksi.
Esimerkki 23
Kaavan 0
F li COOH
-v X l i
CH -N
3 v / I
C2H5 mukaisen yhdisteen valmistus.
Liuokseen, joka sisälsi 37 % formaliinia (12 ml) ja muurahaishappoa (18 ml), lisättiin 6,0 g 1-etyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happoa, ja seosta kuumennettiin 120-125°C:ssa 4 tunnin ajan sekoittaen. Sitten seos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös säädettiin pH:hon 8 lisäämällä 7 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja liuostin haihdutettiin. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 5,0 g l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperat sinyyli)-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, cp. 228-230 C.

Claims (7)

51 66379
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-ha-logeeni-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1-substituoitujen 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojen, joilla on kaava I, O x M N COOH H<! 111 jossa on etyyliryhmä tai vinyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan vähintään yksi seuraavista menetelmistä (A) - (F) ; (A) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava a, 0 X R2 f \ || Il / a \ H-N (a) ^ Rl jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R2 on alempi alkoksi-karbonyyliryhmä, syaaniryhmä tai karbamoyyliryhmä, (B) poistetaan suojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava b, O ΧΝχίίΝγ/ί\<Κ2 R’-N N J \_/ < R1 52 6 6 3 7 9 jossa ja X merkitsevät samaa kuin edellä/R^ on karboksyyliryhmä tai ryhmä R2/ joka on sama kuin yllä on määritelty, ja R^ on suoja-ryhmä, joka on asyyliryhmä, aryylisulfonyyliryhmä, aryylisulfenyyli-ryhmä, fenyylillä tai bentsyylioksilla substituoitu metyyliryhmä, trialkyylisilyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä tai difenyylifos-finyyliryhmä, ja hydrolysoidaan reaktiotuote, kun R^ on ryhmä R2, (C) yhdiste, jolla on kaava c, 0 v . ii COOR Xu i R1 jossa Y on halogeeniatorni, alempi alkoksiryhmä, alempi alkyyli-tioryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyli-ryhmä, alempi alkyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyyli-oksiryhmä, R^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava d, / \ R.-N NH (d) 3 \_y jossa R^ on vetyatomi tai ryhmä R^, joka on sama kuin yllä määritelty, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan , kun R4 on alempi alkyyliryhmä, tai reaktiotuotteesta poistetaan suojaryhmä, kun R^ on suoja-ryhmä R^, (D) yhdiste, jolla on kaava e, O X 1^ COOR4 /—]) R,-N N N N ^ V_/ H 53 66379 jossa X, ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etylointiaineen kanssa ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, kun R4 on alempi alkyyliryhmä, tai reaktiotuotteesta poistetaan suojaryhmä, kun R^ on suojaryhmä R^ / yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava I-A, 0 cooh hQJsJIJI (i-a' c2n5 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, (E) kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava f, 0 COO,, R,-N ^ ^ N ' (f) W 'CH-CH, [ l Z1 Z2 jossa X, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Z^ ja Z2 ovat toisiinsa nähden erilaiset ja molemmat tarkoittavat vetyatomia, halogeeniatomia, alempi alkoksiryhmää, bentsyylioksiryhmää, alkoholista hydroksiryhmää tai sen johdannaista, tai ryhmää, joka voi muodostaa tertiäärisen tai kvaternäärisen amiinin yhdessä jäännöksen kanssa, edellyttäen, että joko Z^ tai Z2 on aina vetyatomi, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, kun R4 on alempi alkyyliryhmä, tai reaktiotuotteesta poistetaan suojaryhmä, kun R^ on suojaryhmä R^', yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava I-B, 54 66379 X ^ 5. COOH -TTY HN N-" N N ^ X κ CH=CH2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai (F) hajotetaan yhdiste, jolla on kaava g, rv (T I '*> R^-N N ^N ^ J V-x- I R1 jossa A® on anioniryhmä, joka sisältää halogeeniatomin ja R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu reaktio-tuote hydrolysoidaan, kun R^ on alempi alkyyliryhmä,tai reaktio-tuotteesta poistetaan suojaryhmä, kun R^ on suojaryhmä R^ , ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän (A), (B), (C), (D) tai (E) mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on fluori- tai klooriatomi ja R^ on etyyliryhmä tai vinyyliryhmä, tunnettu siitä, että lähtöaineessa, jolla on kaava a, b, c, e tai f, X on fluori- tai klooriatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän (F) mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on fluoriatomi tai klooriatomi ja R. on etyyliryhmä tai vinyyliryhmä, tunnet- 1. t u siitä, että lähtöaineessa, jolla on kaava g, A on fluori- atomin tai klooriatomin sisältävä anioniryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän (A), (B), (C), (D) tai (E) mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on fluoriatomi ja R^ on etyyliryhmä tai vinyyliryhmä, tunnettu siitä, että lähtöaineessa, jolla on kaava a, b, c, e tai f, X on fluoriatomi. 55 66379
5. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän (F) mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on fluori-atomi ja on etyyliryhmä tai vinyyliryhmä, tunnettu siitä, että lähtöaineessa» jolla on kaava g, A® on fluoriatomin sisältävä anioniryhmä.
6. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän (D) mukainen menetelmä kaavan I-A mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on fluori-atomi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava e, jossa X on fluoriatomi, R^ on asyyliryhmä ja on alempi alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan etylointiaineen kanssa, saatu reaktiotuote hydrolysoidaan ja haluttaessa se muutetaan myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
7. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän (E) mukainen menetelmä kaavan I-B mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on fluori-atomi, tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava f, jossa X on fluoriatomi, R^ on asyyliryhmä, R^ on vety-atomi, on vetyatomi ja on halogeeniatomi, saatu reaktiotuote hydrolysoidaan ja haluttaessa se muutetaan myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. 56 66379
FI792645A 1978-08-25 1979-08-24 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav FI66379C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10423578A JPS5531042A (en) 1978-08-25 1978-08-25 1,8-naphthylidine derivative and its salt
JP10423578 1978-08-25
JP15793978A JPS5583785A (en) 1978-12-20 1978-12-20 6-fluoro-1,8-naphthyridine derivative and its salt
JP15793978 1978-12-20
JP16209578 1978-12-29
JP16209578A JPS5592385A (en) 1978-12-29 1978-12-29 1-vinyl-1,8-naphthylidine derivative and its salt

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI792645A FI792645A (fi) 1980-02-26
FI66379B FI66379B (fi) 1984-06-29
FI66379C true FI66379C (fi) 1984-10-10

Family

ID=27310175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI792645A FI66379C (fi) 1978-08-25 1979-08-24 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4359578A (fi)
EP (1) EP0009425B1 (fi)
AR (3) AR223983A1 (fi)
AU (1) AU530052B2 (fi)
CA (1) CA1168241A (fi)
CS (1) CS235502B2 (fi)
DD (1) DD145753A5 (fi)
DE (1) DE2961979D1 (fi)
DK (1) DK153552C (fi)
ES (1) ES483629A1 (fi)
FI (1) FI66379C (fi)
HU (1) HU179927B (fi)
NO (1) NO153136C (fi)
PH (1) PH14287A (fi)
PL (1) PL120114B1 (fi)
YU (4) YU42193B (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
JPS57106681A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
ES8304117A1 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
JPS5925391A (ja) * 1982-07-30 1984-02-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
FR2548664B1 (fr) * 1983-07-06 1986-03-21 Provesan Sa Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
HU196987B (en) * 1986-10-15 1989-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
IL80459A (en) * 1986-10-30 1991-04-15 Abic Ltd Water-soluble adduct of norfloxacin and nicotinic acid
IE873504L (en) * 1987-01-28 1988-07-28 Harvard College Stabilized ophthalmic compositions
NZ229605A (en) * 1988-07-15 1990-07-26 Abbott Lab Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2641783B1 (fr) * 1989-01-16 1991-04-05 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
NL7101049A (fi) * 1970-01-28 1971-07-30
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5936637B2 (ja) * 1976-01-01 1984-09-05 第一製薬株式会社 ６−ニトロ−１，８−ナフチリジン誘導体
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU42614B (en) 1988-10-31
YU31985A (en) 1985-10-31
NO153136B (no) 1985-10-14
DK153552B (da) 1988-07-25
EP0009425B1 (en) 1982-01-27
PL120114B1 (en) 1982-02-27
AR223983A1 (es) 1981-10-15
US4359578A (en) 1982-11-16
DE2961979D1 (en) 1982-03-11
AR227529A1 (es) 1982-11-15
YU42193B (en) 1988-06-30
DD145753A5 (de) 1981-01-07
CS235502B2 (en) 1985-05-15
AR225195A1 (es) 1982-02-26
EP0009425A1 (en) 1980-04-02
FI792645A (fi) 1980-02-26
PL217926A1 (fi) 1980-06-16
NO153136C (no) 1986-01-22
YU203279A (en) 1985-10-31
ES483629A1 (es) 1980-09-01
PH14287A (en) 1981-05-04
YU42615B (en) 1988-10-31
YU31785A (en) 1985-10-31
HU179927B (en) 1983-01-28
FI66379B (fi) 1984-06-29
NO792760L (no) 1980-02-26
US4352803A (en) 1982-10-05
YU42637B (en) 1988-10-31
YU31885A (en) 1985-10-31
AU530052B2 (en) 1983-06-30
CA1168241A (en) 1984-05-29
AU5004979A (en) 1980-02-28
DK153552C (da) 1988-12-05
DK355679A (da) 1980-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66379C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav
FI70216B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel
DK170404B1 (da) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler
DE3144455C2 (fi)
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
Domagala et al. Quinolone antibacterials containing the new 7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl] side chain: the effects of the 1-aminoethyl moiety and its stereochemical configurations on potency and in vivo efficacy
US5086049A (en) 7[4-(5 methyl-2-oxo-1,3-dioxalen-4-yl)methyl 1-piperzinyl]-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acids
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
JPH0587077B2 (fi)
IE912801A1 (en) Novel tricyclic compound or salts thereof, method for¹producing the same and antimicrobial agent containing the¹same
DE3601567A1 (de) 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE3037103A1 (de) Benzo (ij) zu chinolizin-2-carbonsaeuren und diese v erbindungen enthaltende arzneimittel
RU2713932C1 (ru) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами
EP0203795B1 (en) Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same
EP0319906A2 (en) Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4317820A (en) β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same
EP0315827A1 (en) Derivatives of quinolinecarboxylic acid
EP0339406A1 (en) Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
JPH037674B2 (fi)
EP0390135B1 (en) Pyrroloquinoline derivatives, antimicrobial agents using the same and process for preparing the same
EP0574433B1 (en) 6,9-BIS(AMINO SUBSTITUTED)BENZO g]PHTHALAZINE-5,10-DIONES AS ANTITUMOR AGENTS
CS235545B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu
DD285601A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
ITMI971850A1 (it) Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita&#39; antitumorale

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.,_LTD.