CN101056845A - 取代的苯胺衍生物 - Google Patents

取代的苯胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101056845A
CN101056845A CNA200580038113XA CN200580038113A CN101056845A CN 101056845 A CN101056845 A CN 101056845A CN A200580038113X A CNA200580038113X A CN A200580038113XA CN 200580038113 A CN200580038113 A CN 200580038113A CN 101056845 A CN101056845 A CN 101056845A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkene
base
alkane
alkynes
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580038113XA
Other languages
English (en)
Inventor
C·W·托诺
M·罗特兰德
D·R·格雷夫
N·卡恩齐恩
A·里特詹
W·P·沃森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36654136&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101056845(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Publication of CN101056845A publication Critical patent/CN101056845A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明涉及通式(I)的苯胺衍生物或其盐以及它们的用途，该用途与其KCNQ钾离子通道开放活性有关。

Description

取代的苯胺衍生物
发明领域
本发明涉及的化合物为KCNQ家族钾离子通道开放剂(opener)。所述化合物可有效用于治疗对开放KCNQ家族钾离子通道有响应的疾病和病症，如癫痫症。
发明背景
离子通道为调节离子流通包括钾、钙、氯和钠进出细胞的细胞蛋白。这些通道在所有动物和人类的细胞中都有存在，可影响许多过程包括神经元传导、肌肉收缩和细胞分泌。
人类具有超过70个基因编码的在结构和功能方面具有很大差异的钾通道亚型(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。在大脑中发现的神经元钾通道主要负责保持负静息膜电位(negativeresting membrane potential)及控制动作电位后的膜复极化(membranerepolarisation following an action potential)。
钾通道基因的一个亚型为KCNQ家族。五分之四KCNQ基因突变已表明为包括心律失常、耳聋和癫痫症在内的疾病的基础(JentschNature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。
KCNQ4基因被认为可编码在耳蜗外毛细胞和前庭器官I型毛细胞中发现的钾通道的联系分子，其突变可导致遗传性耳聋的形成。
KCNQ1(KvLQT1)在心脏中与KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因的产物共装配形成心脏延迟的整流样K(+)电流(cardiac-delayedrectifier-like K(+)current)。在该通道的突变可引起一种形式的遗传性1型QT间期延长综合征(LQT1)，也与耳聋的形成有关(RobbinsPharmacol Ther 2001，90，1-19)。
KCNQ2和KCNQ3基因发现于1988年，其在被称为良性家族性新生儿惊厥的遗传形式的癫痫症中为突变的(Rogawski Trends inNeurosciences 2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的蛋白局限于与癫痫发生和传播有关的人皮质锥体细胞和大脑的海马区(Cooper et al.Proceedings National Academy of Science USA 2000，97，4914-4919)。
KCNQ2和KCNQ3为两种钾通道亚型，当在体外表达时可形成″M-电流″。M-电流为在许多神经元细胞中发现的非钝化钾电流(non-inactivating potassium current)。在每个细胞类型中，其通过作为动作电位起始作用范围内的唯一持续电流，主要控制细胞膜兴奋性(Marrion Annual Review Physiology 1997，59，483-504)。M-电流的调节对神经元兴奋性具有引人注目的作用，如电流激活作用可降低神经元兴奋性。这些KCNQ通道的开放剂或M-电流的激活剂可降低过度的神经元活性，因此可用于治疗癫痫发作和以过度的神经元活性为特征的疾病和病症，如神经元兴奋性过度包括惊厥症、癫痫症和神经性疼痛。
在EP554543中公开了瑞替加滨(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)及其类似物。瑞替加滨为具有体内和体外广谱和强抗惊厥特性的抗惊厥化合物。其在如下范围的抗惊厥试验中口服和腹膜内给予大鼠和小鼠后为有效的，所述抗惊厥试验包括：在遗传动物模型DBA/2小鼠上进行的电诱导的癫痫发作、由戊撑四唑、印防己毒素和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)化学诱导的癫痫发作Rostock et al.癫痫症Research 1996，23，211-223)。此外，瑞替加滨在复杂的部分性癫痫发作的杏仁核诱发模型中有效，进一步说明该化合物对抗惊厥治疗有效。在最近的临床试验中，瑞替加滨显示可有效降低癫痫患者的发作率(Bialer et al.Epilepsy Research 2002，51，31-71)。
瑞替加滨显示可激活神经元细胞中的K(+)电流，该感应电流的药理学与已公开的最近发现与KCNQ2/3K(+)通道杂聚体(heteromultimer)相关的M-通道的药理学相一致。这表明KCNQ2/3的激活可能为该药物的一些抗惊厥活性的原因(Wickenden et al.Molecular Pharmacology 2000，58，591-600)-并且以同样的机制起作用的其它药物也可能具有同样的用途。
据报道，KCNQ 2和3通道还可在神经性疼痛模型中起正调节作用(Wickenden et al.Society for Neuroscience Abstracts 2002，454.7)，钾通道调节剂被假定对神经性疼痛和癫痫症为有效的(Schroder et al.Neuropharmacology 2001，40，888-898)。
瑞替加滨也显示在神经性疼痛的动物模型中有效(Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003，460，109-116)，因此，这表明KCNQ通道开放剂可用于治疗疼痛疾病包括神经性疼痛。
据报道，KCNQ通道mRNA局限于与疼痛相关的大脑和其它中枢神经***区域(Goldstein et al.Society for Neuroscience Abstracts2003，53.8)。
除了在神经性疼痛中的作用外，KCNQ 2-5的mRNA在三叉神经和背根神经节以及在三叉神经尾部核(trigeminal nucleus caudalis)中的表达暗示这些通道的开放剂还可影响偏头痛的感觉处理(sensoryprocessing)(Goldstein et al.Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.8)。
最近的报道证明除KCNQ2的mRNA之外，KCNQ 3和5的mRNA也在星形胶质细胞和神经胶质细胞中表达。因此，KCNQ 2、3和5通道可帮助调节CNS的突触活性，并促进KCNQ通道开放剂的神经保护作用(Noda et al.，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.9)。
因此，瑞替加滨和其它KCNQ调节剂可展现出对抗癫痫症的神经变性方面的保护作用，同时瑞替加滨还显示可阻止大鼠边缘神经变性和红藻氨酸诱导的癫痫持续状态后的细胞凋亡标记的表达(Ebertet al.Epilepsia 2002，43 Suppl 5，86-95)。这可能与阻止患者癫痫症的发展具有相关性，即具有抗-致癫痫作用。瑞替加滨还显示可延迟一种另外的癫痫症发展模型--大鼠海马诱发发展进程(Tober et al.European Journal Of Pharmacology 1996，303，163-169)。
因此，瑞替加滨和其它KCNQ调节剂的这些特性可阻止由神经元过度激活诱导的神经元损伤，这些化合物可用于治疗神经变性疾病，并为患癫痫症患者的疾病调节剂(或抗-致癫痫剂)。
既然抗惊厥化合物如苯并二氮类和氯美噻唑临床上用于治疗乙醇戒断综合征，且其它抗惊厥化合物如加巴喷丁对具有该综合征的动物模型特别有效(Watson et al.Neuropharmacology 1997，36，1369-1375)，因此可预期其它抗惊厥化合物如KCNQ开放剂在该病症中也是有效的。
KCNQ 2和3亚型mRNA被发现于与焦虑和情绪行为如双相性精神障碍有关的大脑区域如海马区和杏仁核(Saganich et al.JournalofNeuroscience 2001，21，4609-4624)，且瑞替加滨被报道对一些焦虑样行为的动物模型有效(Hartz et al.Journal of Psychopharmacology2003，17 suppl 3，A28，B16)，且其它临床上使用的抗惊厥化合物可用于治疗双相性精神障碍。因此，KCNQ开放剂也可有效用于治疗焦虑症和双向性精神障碍。
WO 200196540中公开了由KCNQ2和KCNQ3基因表达形成的M-电流的调节剂治疗失眠的用途，WO 2001092526中公开了KCNQ5的调节剂可用于治疗睡眠障碍。
WO01/022953描述了瑞替加滨用于预防和治疗神经性疼痛如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛的用途。
WO02/049628描述了瑞替加滨用于治疗焦虑症如焦虑、广泛性焦虑症、惊恐性焦虑、强迫症、社交恐惧症、表现焦虑(performanceanxiety)、创伤后应激障碍、急性应激反应、适应失调、疑病障碍、离别焦虑症、广场恐怖症和特定性恐惧症的用途。
WO97/15300描述了瑞替加滨用于治疗神经变性疾病如Alzheimer′s病；Huntington′s舞蹈病；硬化症如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化；Creutzfeld-Jakob病；Parkinson′s病；由AIDS或风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属和未知病原体感染诱导的脑病；外伤诱导的神经变性性病变；神经元兴奋过度状态如在药物戒断或中毒症状中；和外周神经***的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎的用途。
还发现KCNQ通道开放剂可有效用于治疗中风，因此可预期选择性的KCNQ开放剂可有效用于治疗中风(Schroder et al.、PflugersArch.、2003；446(5)：607-16；Cooper and Jan、Arch Neurol.、2003、60(4)：496-500；Jensen、CNS Drug Rev.、2002、8(4)：353-60)。
KCNQ通道还显示在与大脑奖赏***(brain′s reward system)特别是腹侧被盖区有关的大脑的多巴胺能和胆碱能回路(circuits)中表达(Cooper et al.、J Neurosci、2001、21、9529-9540)。因此，KCNQ通道开放剂预期可有效用于涉及大脑奖赏***的兴奋性过度疾病如***滥用、尼古丁戒断症状和乙醇戒断症状。
由KCNQ4亚型构成的钾通道在内耳表达(Kubisch et al.，Cell，1999 Feb 5；96(3)：437-46)，因此，这些通道的开放预期可治疗耳鸣。
因此，特别需要为KCNQ家族钾通道有效开放剂的新型化合物。
还需要为KCNQ家族钾通道开放剂的相对于已知化合物如瑞替加滨具有改善的特性的新型化合物。需要对以下参数进行改善：半衰期、清除率、选择性、与其它药物的相互作用、生物利用度、药效(potency)、制剂性(formulability)、化学稳定性、代谢稳定性、膜通透性、溶解性和治疗指数。这些参数的改善可导致以下的改善如：
·通过减少每天所需剂量改善剂量方案，
·易于以多种给药方法向患者给药，
·降低副作用，
·增大治疗指数，
·提高耐受性，或
·提高顺应性。
发明简述
本发明的一个目的为提供为有效的KCNQ家族钾通道开放剂的化合物。本发明化合物为下式I的取代苯胺衍生物或其盐。
Figure A20058003811300181
其中
R1、R2、R3、R4、Z和q如下述定义。
本发明提供了用作药物的式I化合物。
本发明提供了饱和式I化合物和药学可接受载体或稀释剂的药用组合物。
本发明提供了式I化合物在制备治疗发作性疾病(seizuredisorders)、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、***滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状或耳鸣的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物在治疗发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、***滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状或耳鸣的方法中的用途。
取代基定义
术语杂原子是指氮、氧或硫原子。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
氨基是指NH2。
″C1-6-烷(烯/炔)基″是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。″C1-6-烷基″是指具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基。″C2-6-烯基″表示具有2-6个碳原子和一个双键的基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。″C2-6-炔基″表示具有2-6个碳原子和一个三键的基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
″C1-8-烷(烯/炔)基″是指C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基。″C1-8-烷基″是指具有1-8个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基、1-庚基、2-庚基、3-庚基和4-庚基。″C2-8-烯基″表示具有2-8个碳原子和一个双键的基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。″C2-8-炔基″表示具有2-8个碳原子和一个三键的基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
″C3-8-环烷(烯)基″是指C3-8-环烷基或C3-8-环烯基。″C3-8-环烷基″表示具有3-8个C原子的单环或双环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、二环庚基如2-二环[2.2.1]庚基。″C3-8-环烯基″具有3-8个C原子和一个双键的单环或双环，包括但不限于环丙烯基、环戊烯基和环己烯基。
″C3-8-杂环烷(烯)基″是指C3-8-杂环烷基或C3-8-杂环烯基。″C3-8-杂环烷基″表示其中所述环由3-8个选自2-7个碳原子和1或2个独立选自N、S或O的杂原子的原子形成的单环或双环环系。C3-8-杂环烷基的实例为吡咯烷、氮杂环庚烷、吗啉和哌啶。″C3-8-杂环烯基″表示其中所述环由3-8个选自2-7个碳原子和1或2个独立选自N、S或O的杂原子的原子形成的具有一个双键的单环或双环环系。
芳基是指5-10个碳原子的单环或双环芳香***，包括但不限于苯基和萘基。所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基为任选取代的，因此其可被一个或多个取代基如被0、1、2、3或4个取代基取代。因此，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基可被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷(烯)基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成4-8元环，其任选包含1或2个杂原子，且其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代。当两个相邻的取代基与连接它们的芳基一起形成任选包含1或2个杂原子的4-8元环时，所述环系由4-8个选自3-8个碳原子和0-2个独立选自N、S或O的原子形成。所述两个相邻的取代基可一起形成：-(CH2)n-O-、-O-(CH2)m-O-、-CH2-O-(CH2)P-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-O-C(CH3)2-(CH2)m-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)m-S-、-CH2-S-(CH2)P-S-或-CH2-S-CH2-S-CH2-、-S-C(CH3)2-(CH2)m-；其中m为1、2或3，n为2、3或4，且p为1或2。
″杂芳基″是指具有5-10个选自1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和1、2、3或4个独立选自N、S，或O的杂原子的原子的单环或双环杂芳***，包括但不限于吡啶、吡咯、嘧啶、喹啉、吲哚、噻吩、呋喃、咪唑如3H-咪唑和1H-咪唑、***如[1，2，3]***和[1，2，4]***、四唑如2H-四唑和唑。所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基为任选取代的，因此其可被一个或多个取代基如被0、1、2、3或4个取代基取代。因此，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基可被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、氰基、氨基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、氨基-苯氧基、卤代-苯氧基、氰基-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-C3-g-环烷(烯)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、羟基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基-苯氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-苯氧基和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺-苯氧基。
″卤代-C1-6-烷(烯/炔)基″表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基和3，3，3-三氟-1-丙基。同样地，卤代-C3-8-环烷(烯)基表示被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，″卤代-苯氧基″表示被一个或多个卤素原子取代的苯氧基。
″氨基-C1-6-烷(烯/炔)基″表示被一个氨基取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不限于1-氨基-2-甲基-丙-1-基和1-氨基-3-甲基-丁-1-基。同样地，氨基-C3-8-环烷(烯)基表示被一个氨基取代的C3-8-环烷(烯)基，氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基表示其中C3-8-环烷(烯)基被一个氨基取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基-苯氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-苯氧基和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺-苯氧基。″C1-6-烷(烯/炔)基″、″C3-8-环烷(烯)基″、″C3-8-杂环烷(烯)基″、″芳基″、″杂芳基″、″卤代-C1-6-烷(烯/炔)基″、″卤代-C3-8-环烷(烯)基″、″卤代-苯氧基″、″氨基-C1-6-烷(烯/炔)基″、″氨基-C3-8-环烷(烯)基″和″氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基″如上所定义。
所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何C1-6-烷(烯/炔)基独立包含1、2、3、4、5或6个碳原子。
所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何C1-8-烷(烯/炔)基独立包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。
所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何C3-8-环烷(烯)基独立包含3、4、5、6、7或8个碳原子。
所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何C3-8-杂环烷(烯)基独立包含2、3、4、5、6或7个碳原子和1或2个杂原子。
所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基独立包含5、6、7、8、9或10个碳原子。
所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基独立包含5、6、7、8、9或10个选自1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的原子。
发明详述
本发明涉及为有效KCNQ钾通道启动剂的取代苯胺衍生物。本发明涉及通式I表示的化合物或其盐：
Figure A20058003811300231
其中
Z为O或S；
q为0或1；
R1和R2各自独立选自卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基；
R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；
R4选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基；其中R5和R6独立选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同时为氢；且R7选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1选自C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基；
在式I化合物的另外的实施方案中，R1选自卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基；
在式I化合物的另外的实施方案中，R1选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
典型地，R1选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2选自C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基；
在式I化合物的另外的实施方案中，R2选自卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基；
在式I化合物的另外的实施方案中，R2选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
典型地，R2选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样化合物：其中R1或R2为卤素如氯、溴或氟；
在另外的实施方案中，R1和R2为独立选择的卤素原子如氯或溴；
在另外的实施方案中，R1或R2为氨基；
在另外的实施方案中，R1或R2为C1-6-烷(烯/炔)基如甲基；
在另外的实施方案中，R1和R2为C1-6-烷(烯/炔)基如甲基；
在另外的实施方案中，R1或R2为C1-6-烷(烯/炔)基如甲基，剩下的R1和R2为卤素如氯或溴；
在另外的实施方案中，R1或R2为C3-8-杂环烷(烯)基如吗啉基；
在另外的实施方案中，R1或R2任选被芳基如取代的苯基取代；
在另外的实施方案中，R1或R2为C1-6-烷(烯/炔)基如甲基，剩下的R1和R2任选被芳基如任选取代的苯基取代；
在另外的实施方案中，R1或R2为任选取代的杂芳基如任选取代的喹啉基；
在另外的实施方案中，R1或R2为卤代-C1-6-烷(烯/炔)基如三氟甲基。
在式I化合物的一个实施方案中，q为0；
在另外的实施方案中，q为1。
在式I化合物的一个实施方案中，q为1，且Z为氧原子；
在另外的实施方案中，q为1，且Z为硫原子。
在式I化合物的一个实施方案中，R3选自C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式I化合物的另外的实施方案中，R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式I化合物的另外的实施方案中，R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。
典型地，R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和氨基-C1-6-烷(烯/炔)基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样化合物：其中R3为包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的C1-8-烷(烯/炔)基；
在另外的实施方案中，R3为C3-8-环烷(烯)基如环己基；
在另外的实施方案中，R3为C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基如环戊基-甲基、环己基-乙基或二环庚基-甲基；
在另外的实施方案中，R3为芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，其中芳基任选被取代，如被其中苯基被任选取代的苯基-甲基取代；
在另外的实施方案中，R3为芳基-C3-8-环烷(烯)基，其中芳基被任选取代，如被其中苯基被任选取代的苯基-环丙基取代；
在另外的实施方案中，R3为杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，其中杂芳基被任选取代，如其中噻吩基被任选取代的被噻吩基-甲基；
在另外的实施方案中，R3为氨基-C1-6-烷(烯/炔)基如1-氨基-2-甲基-丙-1-基或1-氨基-3-甲基-丁-1-基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的式I化合物，其中R3不为C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基如C3-8-杂环烷(烯)基-甲基；
在另外的实施方案中，R3不为卤代-甲基，其中卤素是指如氯或溴；
在另外的实施方案中，R3不为甲基；
在另外的实施方案中，q为1，Z为O，且R3不为2-甲基-丙-2-基。
在式I化合物的另外的实施方案中，R4选自卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；
在另外的实施方案中，R4选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基；
在另外的实施方案中，R4选自卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、杂芳基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基。
典型地，R4选自卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、杂芳基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样化合物，其中R4为卤素如溴、氯或氟；
在另外的实施方案中，R4为C1-6-烷(烯/炔)基如甲基；
在另外的实施方案中，R4为C3-8-杂环烷(烯)基如氮杂环庚烷基；
在另外的实施方案中，R4为杂芳基如吡咯基；
在另外的实施方案中，R4为芳基-C3-8-杂环烷(烯)基，其中芳基被任选取代，如其中苯基被任选取代的苯基-吡咯烷基；
在另外的实施方案中，R4为NR5R6；
在另外的实施方案中，R4为R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的式I化合物，其中R1、R2和R4三个取代基中不超过两个为相同的。
在式I化合物的另外的实施方案中，R5和R6独立选自芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；
在另外的实施方案中，R5或R6选自芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且剩下的R5和R6选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基和杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基。
典型地，R5和R6独立选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基和杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同时为氢。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样化合物，其中R5或R6为氢；
在另外的实施方案中，R5或R6为芳基-C1-6-烷(烯/炔)基如苯基-甲基；
在另外的实施方案中，R5或R6为C1-6-烷(烯/炔)基如甲基；
在另外的实施方案中，R5或R6为杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基如噻吩基-甲基、嘧啶基-甲基或吡啶基-甲基；
在另外的实施方案中，R5和R6之一为氢或C1-6-烷(烯/炔)基如甲基，剩下的R5和R6为芳基-C1-6-烷(烯/炔)基如苯基-甲基或杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基如噻吩基-甲基、嘧啶基-甲基或吡啶基-甲基。
在式I化合物的另外的实施方案中，R7选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基。
典型地，R7选自芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和杂芳基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样化合物，其中R7为芳基如苯基。
在式I化合物的另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基。
典型地，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成4-8元环，其任选包含1或2个杂原子，且其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代。
在式I化合物的另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基都为未取代的；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基都为单取代的；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基都为二取代的；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基都为三取代的。
在式I化合物的另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基都为任选取代的苯基；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何苯基都为未取代的；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何苯基都为单取代的如在邻位或在间位或在对位；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何苯基都为二取代的如在邻位或在间位或在对位；
在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何苯基都为三取代的。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的在取代基R1或R2任何一个上的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素如氟或氰基、C1-6-烷(烯/炔)基如甲基、乙烯基或异丙基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基如三氟甲基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基如甲氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基如三氟甲氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基如二甲基氨基、如CH3-CO-NH-、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺如甲磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成任选包含1或2个杂原子的4-8环，其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代，这样里拿过嘎相邻的取代基可一起形成如-O-CH2-CH2-O-或-O-C(CH3)2-CH2-。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的R3上的任何芳基任选被一个或多个卤素原子如氟或氯原子取代。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的R5或R6上的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素如氟和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基如三氟甲基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的R7上的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素如氟或氯、C1-6-烷(烯/炔)基如甲基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基如三氟甲基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基如甲氧基。
在式I化合物的另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氰基、氨基、卤代-C3-6-环烷(烯)基、卤代-C3-6-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、氨基-苯氧基、卤代-苯氧基、氰基-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、羟基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基-苯氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-苯氧基和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺-苯氧基。
典型地，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，式I的实施方案涉及这样的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基都为未取代的；在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基都为单取代的；在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基都为二取代的；在另外的实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基都为三取代的。
为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及这样的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的R5或R6上的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素如氯、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基如三氟甲基、C1-6-烷(烯/炔)基如甲基、芳基如苯基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基如甲氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基如甲基-苯氧基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，式I的实施方案涉及具有通式XXVI的化合物或其盐：
Figure A20058003811300331
其中Z、q、R1、R2和R3如上述定义；且
R8和R9独立选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R8和R9不同时为氢。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，R1和R2独立选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，q为0。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，q为1。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，Z为氧原子。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和氨基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成任选包含1或2个杂原子的4-8元环，其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代。
在式XXVI化合物的一个实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，式I的实施方案涉及具有通式XXVII的化合物或其盐：
Figure A20058003811300341
其中Z、q、R1、R2和R3如上述定义；
且
R10选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，R1和R2独立选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，q为0。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，q为1。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，Z为氧原子。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和氨基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，R10选自氰基、卤素优选溴或氯和C1-6-烷(烯/炔)基优选甲基。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，R10选自C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成任选包含1或2个杂原子的4-8元环，其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代。
在式XXVII化合物的一个实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基。
为了进一步举例说明而不限制本发明，式I的实施方案涉及具有通式XXVIII的化合物或其盐：
其中Z、q、R1、R2和R3如上述定义；
且
R11为R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基；其中R7选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，R1和R2独立选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，q为0。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，q为1。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，Z为氧原子。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，R选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和氨基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，R7为芳基。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成任选包含1或2个杂原子的4-8元环，其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代。
在式XXVIII化合物的一个实施方案中，所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基。
在式I化合物的另外的实施方案中，所述化合物选自下面列表中的化合物：
实施例编号    名称
1a            己酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺
1b            N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
1c            N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
1d            N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺
1e            N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺
1f            N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺
1g            N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
1h            N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-环戊基-乙酰胺
1i            庚酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺
1j            环己烷甲酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺
1k            N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺
1l            2-苯基-环丙烷甲酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺
1m            N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺
1n            戊酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺
1o            辛酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺
1p            N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺
1q    2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-乙
      酰胺
1r    (S)-2-氨基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-
      氨基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺
1s    (S)-2-氨基-4-甲基-戊酸{2，6-甲基-4-[甲基-(4-三氟甲
      基-苄基)-氨基]-苯基}-酰胺
1t    (4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯
1u    (4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯
1v    N-(2-氨基-4-溴-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺
1w    (R)-2-氨基-4-甲基戊酸[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苄基
      氨基)-苯基]-酰胺
1x    [2-氨基-6-甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲
      酸乙酯
2a    2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯
      烷-1-基]-苯基}-乙酰胺
2b    N-(4-氮杂环庚烷-1-基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰
      胺
2c    2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺
2d    3，3-二甲基-N-[2-甲基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟甲基苄基
      氨基)-苯基]-丁酰胺
3a    N-(3′-氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
3b    N-(4′-二甲基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-
      乙酰胺
3c    N-(254-二甲基-6-喹啉-3-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰
      胺
3d    2-(4-氟-苯基)-N-(4′-羟基-3′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-
      基)-乙酰胺
3e    2-(4-氟-苯基)-N-(3′-羟基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺
3f    2-(4-氟-苯基)-N-(2′-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-
      基)-乙酰胺
3g    N-(4′-异丙基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-3，3-二甲基-丁酰胺
3h    2-环戊基-N-(3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺
3i    N-(4′-氟-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
3j    N-(3，5-二甲基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯
      基)-乙酰胺
3k    N-(3′-乙酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-
      乙酰胺
3l    2-(4-氟-苯基)-N-(2′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰
      胺
3m    N-(3，5-二甲基-4′-乙烯基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰
      胺
3n    N-(3′-氰基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
3o    N-(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-
      乙酰胺
3p    N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)-4，6-二甲基-苯
      基]2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
3q    N-[2，4-二甲基-6-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-
      基)-苯基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
4a    N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺
4b    N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯
      基}-乙酰胺
4c    {4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基
      甲酸丙酯
4d    [4-(4-氟-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯
4c    [2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸
      丙酯
4f    [4-(3-氟-4-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基
      甲酸丙酯
4g    {2，6-二甲基-4-[(4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基甲基)-氨基]-
      苯基}-氨基甲酸丙酯
4h    {2，6-二甲基-4-[(6-对-甲苯基氧基-吡啶-3-基甲基)-氨
      基]-苯基}-氨基甲酸丙酯
4i    {4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-
      氨基甲酸丙酯
4j    {4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-2，6-二甲基-苯
      基}-氨基甲酸丙酯
4k    2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯
      基]-乙酰胺
4l    2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨
      基]-苯基}-乙酰胺
4m    2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲
      基)-氨基]-苯基}-乙酰胺
4n    N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-
      苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺
4o    N-{2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-6-三氟甲基-苯
      基}-3-环己基-丙酰胺
4p    N-{2-氯-6-甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-
      苯基}-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺
4q    N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-2-
      环戊基乙酰胺
5a    {4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸
      乙酯
5b    {2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨
      基甲酸乙酯
5c    2-环戊基-N-{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯
      基}-乙酰胺
5d    N-{4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊
      基-乙酰胺
5e    2-环戊基-N-{4-[(3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基
      -苯基}-乙酰胺
5f    N-{4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊
      基-乙酰胺
5g    2-环戊基-N-{4-[(3，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-
      苯基}-乙酰胺
5h    2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲
      基]-苯基}-乙酰胺
5i    2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(对-甲苯基氨基-甲基)-苯
      基]-乙酰胺
5j    2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(3-三氟甲基-苯基氨基)-甲
      基]-苯基}-乙酰胺
5k    2-环戊基-N-{4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-
      苯基}-乙酰胺
5l    {4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸
      丙酯
5m    {4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸
      丙酯
5n    {2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨
      基甲酸丙酯
5o    {4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基
      甲酸丙酯
5p    {4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸
      丙酯
5q    {4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-氨基
      甲酸丙酯
5r    戊酸{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-酰胺
5s    2-(4-氯苯基)-N-{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯
      基}-乙酰胺
5t    {2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨
      基甲酸2-甲氧基乙基酯
5u    N-{4-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-2-
      环戊基乙酰胺
5v    2-环戊基-N-{4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，6-二
      甲基苯基}-乙酰胺
5w    2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-
      乙酰胺
5x    2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-
      甲基]-苯基}-乙酰胺
6a    N-(4-溴-2-甲基-6-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺
或其盐。这些化合物中的每个化合物都被认为是特定的实施方案，并可作为单独的权利要求加以保护。
本发明还包含本发明化合物的盐，通常为药学可接受盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵盐和烷基化铵盐。
本发明的盐优选为酸加成盐。本发明的酸加成盐优选为本发明化合物与无毒酸形成的的药学可接受盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、桂皮酸、柠檬酸、富马酸、羟乙酸、亚甲基丁二酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟乙酸对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸及8-卤代茶碱如8-溴茶碱等。药学可接受无机或有机酸加成盐的另外的实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学可接受盐，其通过引用结合到本文中。
本发明化合物可形成的水合物也被认为是酸加成盐。
金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。
铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟基乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐等。
另外，本发明的化合物可以与药学可接受溶剂如水、乙醇等的非溶剂合物和溶剂合物形式存在。通常，为了本发明的目的，溶剂合物形式被认为与非溶剂合物为等同的。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，任何分离的、纯的或部分纯的旋光异构体(即对映异构体或非对映异构体)及其混合物包括外消旋混合物即对映异构体的混合物都包括在本发明的范围内。
通过已知方法如通过分离其与旋光活性酸的非对映异构盐，通过用碱处理释放旋光活性胺化合物可将外消旋形式拆分为旋光对映体。另一将外消旋化合物拆分为旋光对映体的方法以在旋光活性基质上的色谱法为基础。还可通过如分步结晶法将本发明的外消旋化合物拆分为其旋光对映体。还可通过形成非对映异构衍生物来拆分本发明的化合物。也可采用本领域熟练技术人员已知的拆分旋光异构体的另外的方法。所述方法包括J.Jaques，A.Collet and S.Wilen in″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，NewYork(1981)中讨论的方法。还可从旋光活性起始原料或通过立体选择性合成来制备旋光活性化合物。
此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和环系时，可形成几何异构体。任何分离的、纯的或部分纯的几何异构体或其混合物都包括在本发明的范围内。同样，具有旋转受限的键的分子也可形成几何异构体。这些化合物也包括在本发明的范围内。
此外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，本发明化合物可形成的任何互变异构形式都包括在本发明的范围内。
本发明还包括本发明化合物的前药，其给药后通过代谢过程经历化学转化，然后变为药理学活性物质。通常，所述前药为通式I的化合物的官能衍生物，其很容易在体内转化为所需的式I化合物。在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明化合物对KCNQ2受体亚型具有亲和力，其通过下面描述的试验″通过KCNQ2通道的相对通量″测定的EC50不超过15000nM如不超过10000nM。一个实施方案涉及对KCNQ2受体亚型具有亲和力的式I化合物，其通过下面描述的试验″通过KCNQ2通道的相对通量″测定的EC50不超过2000nM如不超过1500nM。为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及对KCNQ2受体亚型具有亲和力的化合物，其通过下面描述的试验″通过KCNQ2通道的相对通量″测定的EC50不超过200nM如不超过150nM。
一个实施方案涉及在下面描述的试验“最大电击”中测定的ED50不超过15mg/kg的式I化合物。为了进一步举例说明而不限制本发明，实施方案涉及在下面描述的试验“最大电击”中的ED50不超过5mg/kg的化合物。
一个实施方案涉及在下面描述的“电发作阈值试验”和“化学发作阈值试验″中的ED50不超过5mg/kg的式I化合物。
一个实施方案涉及具有很小或临床上无关紧要的副作用的式I化合物。因此将本发明的一些化合物在不希望的镇静的、低体温的和运动失调作用的模型中进行试验。
一个实施方案涉及在抗惊厥效果和副作用如通过在旋转杆(rotating rod)上的表现测定的活动能力损伤或共济失调之间具有较大治疗指数的式I化合物。这些化合物预期在患者中有良好的耐受性，这使得可在副作用出现之前使用高剂量。因此可预期其具有良好的治疗顺应性，可允许给予高剂量使得对用其它药物具有副作用的患者的治疗更有效。
已经提到，本发明化合物对KCNQ家族特别是KCNQ2亚型的钾离子通道具有作用，因此它们被认为可有效增加哺乳动物如人类的电压依赖型钾通道中的离子流量。本发明化合物被认为可用于治疗对钾离子通道如KCNQ家族钾离子通道中离子流量增加有响应的疾病或病症。这样的疾病或病症优选中枢神经***疾病或病症。
在一个方面，本发明的化合物可作为唯一的治疗有效化合物给药。在另一方面，本发明化合物可作为联合疗法的一部分即本发明化合物可与具有抗惊厥特性的其它治疗有效的化合物联用。这些具有抗惊厥特性的其它化合物的作用可包括但不限于以下活性：
·离子通道如钠、钾或钙通道
·兴奋性氨基酸***如NMDA受体的阻滞或调节
·抑制神经递质***如增加GABA释放或阻滞GABA-摄取，或
·膜稳定作用。
目前的抗惊厥药物包括但不限于噻加宾、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺以及苯并二氮类和巴比妥酸盐类中的成员。
本发明的一个方面提供了用作药物的式I化合物或其盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其盐在治疗方法中的用途。
本发明的实施方案提供了包含式I化合物或其盐和一种或多种药学可接受载体或稀释剂的药用组合物。所述组合物可包含如上所述的任何式I的实施方案。
本发明化合物的另外的实施方案涉及式I化合物或其盐在制备用于治疗其中KCNQ钾通道开放剂如KCNQ2钾通道开放剂有效的疾病或病症的药用组合物中的用途。典型地，所述疾病或病症选自发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛或神经变性疾病。
本发明另外的实施方案涉及式I化合物或其盐在制备用于治疗发作性疾病的药用组合物中的用途。
典型地，所治疗的发作性疾病选自急性发作性疾病、惊厥、癫痫持续状态和癫痫症如癫痫综合征和癫痫发作。
本发明另外的实施方案涉及式I化合物或其盐在制备用于治疗焦虑症的药用组合物中的用途。
典型地，所治疗的焦虑症选自焦虑和与惊恐发作、广场恐怖症、伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特定性恐惧症、社交恐惧症和其它特定性恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般躯体病症(general medical condition)引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症、离别焦虑症、适应失调、表现焦虑、疑病障碍、由一般躯体病症引起的焦虑症和物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症相关的疾病和病症。
本发明另外的实施方案涉及式I化合物或其盐在制备用于治疗神经性疼痛和偏头痛的药用组合物中的用途。
典型地，所治疗的神经性疼痛和偏头痛选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛。
本发明另外的实施方案涉及式I化合物或其盐在制备用于治疗神经变性疾病的药用组合物中的用途。
典型地，所治疗的神经变性疾病选自Alzheimer′s病、Huntington′s舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、Creutzfeld-Jakob病、Parkinson′s病、由AIDS或风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属和未知病原体感染诱导的脑病、外伤诱导的神经变性性病变、神经元兴奋过度状态如药物戒断或中毒症状和外周神经***的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎。
本发明另外的实施方案涉及式I化合物或其盐在制备用于治疗中风、***滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状或耳鸣的药用组合物中的用途。
本文所用术语″治疗″与疾病或病症联系时，包括预防、抑制和减轻所述疾病或病症。
本发明提供了在下面一个或多个试验中有效的化合物：
·″通过KCNQ2通道的相对通量″测定所述化合物对靶通道的功效
·″最大电击″通过电方法测定由非特异性CNS刺激诱导的癫痫发作
·″皮鲁卡品诱导的癫痫发作″皮鲁卡品诱导的癫痫发作通常很难用许多现存的药物治疗，因此为“耐药性癫痫发作”模型。
·″电发作阈值试验″和″化学发作阈值试验″这些模型测定癫痫发作开始的阈值，因此为检测化合物是否可延迟癫痫发作开始的模型。
·″杏仁核诱发″用于测定疾病进展，因为当动物受到进一步刺激时，在该模型中正常动物的癫痫发作变得更严重。
药用组合物
本发明还涉及药用组合物。本发明的化合物或其盐可单独或与药学可接受载体或稀释剂单剂量或多剂量给药。本发明的药用组合物可与药学可接受载体或稀释剂以及符合常规技术任何其它已知的辅剂和赋形剂如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中所公开的那些一起制剂。
所述药用组合物可特别制成通过合适的给药途径给药的制剂，如口服、直肠给药、经鼻给药、肺部给药、局部给药(包括口腔含服和舌下给药)、经皮给药、脑池内给药、腹膜内给药、***给药和胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药、膜内给药、静脉给药和真皮内给药)途径，优选口服给药途径。应了解优选的给药途径取决于所治疗主体的整体条件和年龄、所治疗疾病和病症的性质和所选择的活性成分。
通过混合本发明化合物和药学可接受载体而形成的药用组合物很容易以多种适于所公开的给药途径的剂型给药。所述剂型可方便地通过药剂学领域中已知的方法以单位剂型存在。
本发明的化合物通常以游离物质或其药学可接受盐形式被使用。一个实例为可作为游离碱使用的化合物的酸加成盐。当本发明的化合物包含游离碱时，通过用化学等当量的药学可接受酸处理本发明游离碱的溶液或混悬液以常规方式制备其酸加成盐。代表性实例已在上面提及。用于口服给药的药用组合物可为固体或液体。用于口服给药的固体剂型包括如胶囊、片剂、糖衣片(dragees)、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂和药片(tablette)如以粉末或微丸形式置于硬明胶胶囊中或含片(troche)或锭剂形式。如果合适，可根据本领域中众所周知的方法将用于口服的药用组合物进行包衣如肠溶衣，或将它们制成控制释放活性成分如持续或延长释放的制剂。用于口服的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
适于口服给药的本发明制剂可以分离单位如胶囊或片剂存在，各自包含预定量的活性成分，也可包含合适的赋形剂。此外，口服可用制剂可为散剂或颗粒剂、在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂或水包油或油包水液体乳剂形式。
合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶等。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺(fatty acidamines)、聚氧乙烯和水。
所述载体和稀释剂可包括本领域中已知的任何持续释放材料如单硬脂酸甘油酯二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡混合使用。
可用常用于该目的的任何辅剂或添加剂如着色剂、调味剂、防腐剂等，条件是它们可与活性成分配伍。
固体载体的量可有所不同，但通常为约25mg-约1g。如果采用液体载体，则所述制剂可为糖浆剂、乳剂、软胶囊或无菌注射液如水或非水液体混悬剂或溶液剂形式。可通过混合活性成分和普通辅剂或稀释剂然后把该混合物在常规压片机上压片来制备片剂。
用于胃肠外给药的药用组合物包括无菌水和非水注射用溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及在使用前重新溶于无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。Depot注射剂也在本发明的范围内
对于胃肠外给药，可用本发明化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或花生油。如果需要，所述水溶液应被适当缓冲，且应首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂为等渗的。水性溶液剂特别适于静脉、肌内、皮下和腹膜内给药。所用无菌水性介质都很容易通过本领域中熟练技术人员已知的标准技术得到。
可通过将活性成分和可能的添加剂溶于用于注射的部分溶剂中，优选无菌水，将溶液调至所需体积，对溶液进行灭菌并将其装到合适的安瓿或管形瓶中来制备注射用溶液剂。可加入任何本领域中常规使用的合适的添加剂如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等。
其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、埋植剂等。
典型的口服剂量为每天约0.001-约100mg/kg体重，优选为每天约0.01-约50mg/kg体重，更优选为每天约0.05-约10mg/kg体重，以一剂或多剂如1-3剂给药。确切的剂量取决于给药频率和方式，所治疗主体的性别、年龄、体重和整体条件，所治疗疾病或病症的严重性和本领域熟练技术人员明白的其它因素。
所述制剂可方便地通过本领域熟练技术人员已知的方法以单位剂型存在。用于每天口服给药一次或多次如1-3次的典型的单位剂型可包含约0.01-约1000mg如约0.01-100mg，优选约0.05-约500mg，更优选约0.5mg-约200mg。
对于胃肠外给药途径如静脉、膜内、肌内和类似的给药方式，典型的剂量为口服所用剂量的一半左右。
本发明制剂处方的典型实例如下：
1)包含5.0mg本发明化合物(以游离碱计算)的片剂：
本发明化合物                    5.0mg
乳糖                            60mg
玉米淀粉                        30mg
羟丙基纤维素                    2.4mg
微晶纤维素                      19.2mg
A型交联羧甲基纤维素钠           2.4mg
硬脂酸镁                        0.84mg
2)包含0.5mg本发明化合物(以游离碱计算)的片剂：
本发明化合物                    0.5mg
乳糖                            46.9mg
玉米淀粉                        23.5mg
聚维酮                          1.8mg
微晶纤维素                      14.4mg
A型交联羧甲基纤维素钠           1.8mg
硬脂酸镁                        0.63mg
3)每毫升包含下述物质的糖浆剂：
本发明化合物                    25mg
山梨醇                          500mg
羟丙基纤维素                    15mg
甘油                            50mg
尼泊金甲酯                      1mg
尼泊金丙酯                      0.1mg
乙醇                            0.005mL
香料                            0.05mg
糖精钠                          0.5mg
水                      加至1mL
4)每毫升包含下述物质的注射用溶液剂：
本发明化合物            0.5mg
山梨醇                  5.1mg
乙酸                    0.05mg
糖精钠                  0.5mg
水                      加至1mL
本发明化合物是指本文描述的任一式I的实施方案。
在本发明的另外的方面，涉及如下所述的制备本发明化合物的方法。
制备本发明化合物的方法
通式I的本发明化合物，其中q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述，可通过下面描述的方案中表示的方法来制备。
在通式I-XXV的化合物中，
q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式I中所定义。
通式II、III、V、VII、XV、XXI、XXII、XXIII、XXIV和XXV的化合物可购买得到或通过本领域中熟练化学家已知的标准方法制备。
通用方法
方案1
Figure A20058003811300501
通式I的化合物(方案1)可通过将通式II的化合物与合适的亲电试剂如但不限于适当取代的羧酰氟、羧酰氯、羧酰溴、羧酰碘、羧酸酐、活化的酯、氯甲酸酯、氯硫甲酸酯(chloro thioformates)，加入或不加入碱如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氧化镁或锂-、钠-或钾醇盐，在合适的溶剂如乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或***中，在合适的温度如室温或回流温度下反应来制备。活化酯和羧酸酐可从适当取代的羧酸在本领域熟练化学家已知的条件下如F.Albericio and L.A.Carpino，″Coupling reagents and activation″inMethods in enzymology：Solid-phase peptide synthesis，pp.104-126，Academic Press，New York，1997中描述的条件下制备。羧酰卤可从适当取代的羧酸通过与试剂如但不限于亚硫酰氯、乙二酰氯、三溴化磷或三碘化磷在本领域熟练化学家已知的条件下制备。
方案2
通式IV的化合物(方案2)可通过将通式III的化合物与合适的亲电试剂如在制备通式I的化合物的方案1中所描述的试剂反应来制备。
通式I的化合物，其中R4为C3-8-杂环烷(烯)基、Ar-C3-8-杂环烷(烯)基、Het或NR5R6(方案2)，可通过将式IV的化合物与适当取代的含氮化合物在钯或铜催化剂如双(二亚苄基丙酮)钯或三氟甲磺酸铜(II)存在下，加入合适的配体如(2′-二环己基膦烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺或1，10-二氮菲，在碱如碳酸钾或锂-、钠-或钾醇盐存在下，在合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃中，在合适的温度如室温或回流温度下反应来制备，如S.L.Buchwald et a1.(M.C.Harris，X.Hang and S.L.Buchwald，Org.Lett.，2002，4，2885 and A.Kiyomori，J.F.Marcoux andS.L.Buchwald，Tet.Lett.，1999，40，2657)中所描述。
此外，其中R4为Ar或Het(方案2)的通式I的化合物可从通式IV的化合物，通过本领域中熟练化学家已知的交叉偶联反应如Suzuki偶联、Stille偶联或其它过渡金属催化的交叉偶联反应(D.W.Knight，″Coupling reactions between sp2 carbon centers″in ComprehensiveOrganic Synthesis，v.3，pp.481-520，Pergamon Press，1991)制备。
此外，其中R4为C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C3-8-环烷(烯)基或Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基(方案2)的通式I的化合物可从通式IV的化合物通过本领域熟练化学家已知的交叉偶联反应如Negishi偶联(EA.Negishi，A.O.King and N.Okukado，J.Org.Chem.，1977，42，1821)、Sonogashira偶联(K.Sonogashira，Y.Tohda and N.Hagihara，Tet.Lett，1975，16，4467)或其它过渡金属催化的交叉偶联反应如铜催化的反应(W.Dohle，D.M.Lindsay and P.Knochel，Org.Lett，200I1 3，2871)制备。
此外，其中R4为氰基(方案2)的通式I的化合物可从通式IV的化合物，通过L.Cassar，J.Organomet.Chem.，1973，54，C57-C58中所描述的本领域熟练化学家已知的镍催化反应制备。
方案3。
Figure A20058003811300521
通式VI的化合物(方案3)可通过将通式V的化合物与制备通式I的化合物的方案1中所描述的合适的亲电试剂反应制备。
通式I的化合物(方案3)可由通式VI的化合物通过如在制备通式I的化合物的方案2中所描述交叉偶联反应或氰化反应制备。
其中R1＝R2(方案3)的通式I的化合物可从其中R1＝R2＝BR的通式VI的化合物通过在制备通式I的化合物的方案2中所描述交叉偶联反应或氰化反应制备。
方案4。
Figure A20058003811300531
通式VIII的化合物(方案4)可通过将通式VII的化合物与制备通式I的化合物的方案1中所描述的合适的亲电试剂反应制备。
通式IX的化合物(方案4)可从通式VIII的化合物通过本领域中熟练化学家已知的硝化反应如与浓硝酸或亚硝酸钠，在合适的溶剂如冰乙酸、乙酸酐、三氟乙酸或其混合物在适当的温度下反应来制备，如P.B.D.de Ia Mare and J.H.Ridd，″Preparative methods ofnitration″in Aromatic substitutions，pp.48-56，Butterworths ScientificPublications，London，1959中所描述。
通式X的化合物(方案4)可从通式IX的化合物通过用合适的还原剂如锌或铁粉在酸如乙酸或盐酸水溶液存在下；或通过氢气或甲酸铵在合适的氢化催化剂如在活性炭上的钯在合适的溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在合适的温度或在超声辐射下；将硝基还原为氨基来制备。或者，可用氯化锡(II)或连二亚硫酸钠作为还原剂在本领域熟练化学家已知的条件下反应。
通式XI的化合物(方案4)可从通式X的化合物通过与适当取代的醛或酮采用还原剂如四氢化硼钠、氰基硼氢化钠或氢气在合适的氢化催化剂如在活性炭上的钯在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF、水、二氧六环或其混合物中，加入或不加入催化量的酸如乙酸，在合适的温度下进行本领域中熟练化学家已知的还原烷基化反应来制备。
或者，可将通式X的化合物(方案4)与适当取代的醛或酮在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环、二甲苯或其混合物中，加入或不加入催化量的酸如乙酸或酸性离子交换树脂，在合适的温度下反应形成亚胺，其可通过结晶或通过蒸发溶剂而被分离。然后将该亚胺用如上所述的还原剂还原，得到通式XI的化合物。
通式XII的化合物(方案4)可从通式XI的化合物通过还原烷基化反应或通过亚胺形成再进行如上所述的还原反应来制备。
或者，通式XII的化合物(方案4)可从通式X的化合物通过与适当取代的醛或酮(为了引入R5)，然后加入另一适当取代的醛或酮(为了引入R6)在过量的还原剂存在下进行还原烷基化反应来制备。
方案5
Figure A20058003811300541
通式XIII的化合物(方案5)可通过将通式IV的化合物与合适的碱如异丙基氯化镁或甲基锂接着加入烷基或芳基锂衍生物如叔丁基锂反应，并用合适的亲电试剂如N，N-二甲基甲酰胺在合适的温度下猝灭来制备，如L.E.Overman and S.E.Angle，J.Org.Chem.，1985，50，4021中所描述。
通式XIV的化合物(方案5)可从通式XIII的化合物通过与适当取代的胺采用还原剂如四氢化硼钠、氰基硼氢化钠或氢气在合适的氢化催化剂如在活性炭上的钯存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF、水、二氧六环或其混合物中，加入或不加入催化量的酸如乙酸，在合适的温度下进行还原烷基化反应来制备。
或者，可将通式XIII的化合物(方案5)与适当取代的胺在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环、二甲苯或其混合物中，加入或不加入催化量的酸如乙酸或酸性离子交换树脂，在合适的温度下反应形成亚胺，其可通过结晶或通过溶剂蒸发而被分离。然后将该亚胺用如上所述的还原剂还原，得到通式XIV的化合物。
方案6。
Figure A20058003811300551
通式XVI的化合物(方案6)可通过将通式XV的化合物与制备通式I的化合物的方案1中所描述的合适的亲电试剂反应来制备。
通式XVII的化合物(方案6)可从通式XVI的化合物通过如制备通式X的化合物的方案4中所描述的方法将硝基还原而制备。
其中R2为4-吗啉基(方案6)的通式I的化合物，可通过将通式XVII的化合物与适当取代的双-(2-卤代乙基)醚，加入或不加入碱如三烷基胺、碳酸钾或锂-、钠-或钾醇盐，在合适的溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的温度如回流温度下反应来制备。
方案7
Figure A20058003811300552
通式XVIII的化合物(方案7)可从通式VII的化合物通过在制备通式IX的化合物的方案4中所描述的在乙酸酐中的硝化反应来制备。
通式XIX的化合物(方案7)可从通式XVIII的化合物通过与合适的强酸如浓盐酸在合适的温度如室温或回流温度下进行酰胺水解来制备。
通式IX的化合物(方案7)可通过将通式XIX的化合物与制备通式I的化合物的方案1中所描述的合适的亲电试剂反应来制备。
方案8
通式II的化合物(方案8)可从通式XX的化合物通过与制备通式XIX的化合物的方案7中所描述的合适的强酸进行酰胺水解来制备。
方案9
Figure A20058003811300562
其中R4为Cl、Br或I(方案9)的通式II的化合物可从通式VII的化合物通过与合适的亲电试剂如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘或氯化碘(iodochloride)在合适的溶剂如乙酸中进行本领域熟练化学家众所周知的亲电芳香取代反应(electrophilic aromatic substitution)来制备，如P.B.D.de Ia Mareand J.H.Ridd，″Preparative methods of aromatic halogenation″inAromatic substitutions，pp.105-115，Butterworths Scientific Publications，London，1959中所描述。
或者，其中R2为Cl、Br或I(方案9)的通式II的化合物可从通式XXI的化合物通过如上所述的亲电芳香取代反应来制备。
方案10
Figure A20058003811300563
通式XXIII的化合物(方案10)可从通式XXII的化合物通过制备通式IX的化合物的方案4中所描述的硝化反应来制备。
通式II的化合物(方案10)可从通式XXIII的化合物通过制备通式X的化合物的方案4中所描述的还原硝基的反应来制备。
方案11
Figure A20058003811300571
其中R2为C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基或C3-8-杂环烷(烯)基(方案11)的通式XXIII的化合物可从通式XXIV的化合物通过与合适的亲核试剂如中性或脱质子形式的醇、酚、胺或苯胺，加入或不加入碱如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁或锂-、钠-或钾醇盐，在合适的溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的温度如室温或回流温度下进行亲核芳香取代反应来制备。
方案12。
Figure A20058003811300572
其中R4为C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基或C3-8-杂环烷(烯)基(方案12)的通式XXIII的化合物；可从通式XXV的化合物通过制备通式XXIII的化合物的方案11中所描述的亲核芳香取代反应来制备。
此外，对于R1、R2、Ar和Het-基团的进一步变化，可将包含甲氧基的化合物过本领域熟练化学家已知的方法如在合适的溶剂如二氯甲烷，在合适的温度如0℃或室温下用三溴化硼处理脱甲基化。然后可通过本领域熟练化学家已知的方法将所得酚烷基化或芳基化。所述方法包括：(a)与亲电试剂如烷基氯、烷基溴、烷基碘、苄基氯、苄基溴、苄基碘、碳酰氯(carbonic acid chlorides)、碳酰溴(carbonic acid bromides)或碳酸酐在合适的碱如碳酸钾存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二氯乙烷中在合适的温度如室温或回流温度下反应；(b)与烷基、苄基(benzylic)或杂芳基烷基醇在被称为Mitsunobu反应(O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1)的条件下反应。
包含不适合所示反应条件的官能团如羟基和氨基的化合物可通过本领域熟练化学家已知的方法进行保护和脱保护，如T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis，2nd edition，Wiley Interscience，1991中所描述。特别地，可保护氨基的基团如但不限于叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、芴甲氧羰基或可将氨基掩蔽为硝基，可保护羟基的基团如但不限于甲基-、叔丁基、三烷基甲硅烷基-、三芳基甲硅烷基-、烯丙基-或三苯甲基醚。
由Sonogashira反应制备的炔烃可用氢气或甲酸铵在合适的氢化催化剂如在活性炭上的钯，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在合适的温度下进行还原反应被还原为烯烃或烷烃，如S.Siegel，″Heterogeneous catalytic hydrogenation of C＝C and alkynes″inComprehensive Organic Synthesis，v.8，pp.417-442，Pergamon Press，1991中所描述。
适当取代的芳基氯可通过本领域熟练化学家已知的方法被转化为硼酸或硼酸酯，如W.Gerrard，The chemistry of boron，AcademicPress，New York，1961 and T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura，J.Org.Chem.，1995，60，7508中所描述。
适当取代的羧酸可通过本领域熟练化学家已知的方法被转化为醛，如R.A.W.Johnstone，″Reduction of carboxylic acids to aldehydesby metal hydrides″in Comprehensive Organic Synthesis，v.8，pp.259-281，Pergamon Press，1991中所描述。
适当取代的羧酸可通过本领域熟练化学家已知的方法被转化为醇，如A.G.M.Barrett，″Reduction of carboxylic acid derivatives toalcohols，ethers and amines″in Comprehensive Organic Synthesis，v.8，pp.235-257，Pergamon Press，1991中所描述。
适当取代的醇可通过本领域熟练化学家已知的方法被转化为醛，如T.V.Lee，″Oxidation adjacent to oxygen of alcohols by activatedDMSO methods″in Comprehensive Organic Synthesis，v.7，pp.291-303，Pergamon Press，1991中所描述。
中间体的制备
分析LC-MS数据得自配有大气压光离子化作用(athmosphericpressure photo ionisation)和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC***的PESciex API 150EX仪器。柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18柱，粒径为3.5μm；溶剂***：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：在4分钟内线性梯度洗脱90％A→100％B，流速2mL/分钟。纯度由UV(254nm)和ELSD痕量法联用确定。保留时间(tR)以分钟表示。
制备LC-MS-纯化在带有大气压化学电离作用(athmosphericpressure chemical ionisation)的同样的仪器上进行。柱：50×20mmYMC ODS-A，粒径为5μm；方法：在7分钟内线性梯度洗脱80％A→100％B，流速为22.7mL/分钟。流分收集由分流式(split-flow)MS检测器进行。
分析LC-MS-TOF(TOF＝飞行时间)数据得自装有Waters2488/Sedex754检测器***的micromass LCT 4-ways MUX。柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18柱，粒径为3.5μm；溶剂***：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：在4分钟内线性梯度洗脱90％A→100％B，流速为2mL/分钟。纯度由UV(254nm)和ELSD痕量法联用确定。保留时间(tR)以分钟表示。
GC-MS数据得自配有与Varian Saturn 2000 iontrap质谱仪配对的Phenomenex柱(Zebron ZB-5，长：15米，内径：0.25mm)的VarianCP 3800气相色谱仪。方法：持续时间15分钟，柱流量1.4mL/分钟(载气为氦气)，柱温箱温度梯度：0-1分钟，60℃；1-13分钟，60-300℃；13-15分钟，300℃。
1H NMR光谱在500.13MHz用Bruker Avance DRX500仪器上记录。用氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移值以ppm-值表示。下面的缩写用于NMR多重峰信号：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双重峰(double doublet)，ddd＝双双双重峰(double double doublet)，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三三重峰(triplet of triplets)，m＝多重峰和b＝宽单峰。
中间体的制备
(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯。
经5分钟向在氩气下溶于无水四氢呋喃(25mL)的(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(1t，1.0g)中加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，1.9mL)，然后搅拌30分钟。将反应混合物冷至-78℃，滴加叔丁基锂(1.7M的庚烷溶液，4.5mL)，同时保持内部温度低于-65℃。滴加完成后，将反应温度升至-10℃，然后再冷至-78℃，接着加入N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，在25℃下搅拌30分钟，然后倒入混有乙酸(25mL)的碎冰中。将混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗产物用快速色谱法处理，得到0.60g(73％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)222(MH+)；tR＝2.14，(UV，ELSD)86％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.30(t，3H)，2.34(s，6H)，4.21(q，2H)，6.28(b，1H)，7.59(s，2H)，9.92(s，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯。
产率：60％.LC-MS(m/z)236(MH+)；tR＝2.42，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.92(t，3H)，1.63(m，2H)，2.25(s，6H)，4.02(t，2H)，7.62(s，2H)，9.02(b，1H)，9.91(s，1H)。
2-环戊基-N-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺。
产率：66％.LC-MS(m/z)260(MH+)；tR＝2.52，(UV，ELSD)97％，97％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.23(m，2H)，1.53(m，2H)，1.63(m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(s，6H)，2.27(m，1H)，2.35(d，2H)，7.61(s，2H)，9.46(s，1H)，9.91(s，1H)。
戊酸(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
产率：94％.LC-MS(m/z)234(MH+)；tR＝2.27，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(500MHz DMSO-d6)：0.92(t，3H)，1.45(m，2H)，1.63(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(t，2H)，7.60(s，2H)，9.45(s，1H)，9.90(s，1H)。
2-(4-氯-苯基)-N-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺。
产率：53％.LC-MS(m/z)302(MH+)；tR＝2.72，(UV，ELSD)96％，95％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.17(s，6H)，3.70(s，2H)，7.40(m，4H)，7.60(s，2H)，9.75(s，1H)，9.90(s，1H)。
(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯。
产率：47％.LC-MS(m/z)252(MH+)；tR＝1.81，(UV，ELSD)93％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.35(m，6H)，3.35(m，3H)，3.65(m，2H)，4.35(m，2H)，6.35(宽单峰，1H)，7.60(s，2H)，9.95(s，1H)。
2-环戊基-N-(2，6-二氯-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺。
产率：85％.LC-MS(m/z)300(MH+)；tR＝2.89，(UV，ELSD)96％，98％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.63(m，4H)，1.95(m，2H)，2.45(m，1H)，2.50(d，2H)，7.17(宽，1H)，7.83(s，2H)，9.90(s，1H)。
(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯。
将4-溴-2，6-二甲基-苯胺(2.00g)和氯甲酸2-甲氧基乙酯(1.52g)溶于乙腈(25mL)中，在密封的微波管中加热至130℃反应15分钟。向反应混合物中加入水(25mL)，通过过滤收集产物，用水(25mL)和庚烷(25mL)洗涤，得到2.48g(82％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)304(MH+)；tR＝2.93，(UV，ELSD)96％，97％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.36(m，6H)，3.40(m，3H)，3.60(m，2H)，4.35(m，2H)，6.55(宽单峰，1H)，7.45(s，2H)。
N-(4-溴-2，6-二氯-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。
将4-溴-2，6-二氯苯胺(12.1g)和环戊基乙酰氯(8.1g)溶于四氢呋喃(100mL)，加入碳酸钠(6.4g)，然后加热至回流6小时。将反应混合物冷至室温，过滤，用水(250m1)稀释。萃取后，将合并的有机层真空浓缩，得到14.0g(80％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)352(MH+)；tR＝3.47，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.12(m，2H)，1.50(m，4H)，1.80(m，2H)，2.15(m，1H)，2.50(d，2H)，5.70(宽单峰，1H)，7.45(s，2H)。
N-(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺。
经10分钟将2，6-二甲基苯胺(30.2g)缓慢加入到冷至0℃的乙酸酐中(200mL)。30分钟后，向反应混合物中加入乙酸(40mL)和发烟硝酸(15mL)，除去冷却。1小时后过滤反应混合物，用谁洗涤结晶，真空干燥，得到5.20g(30％产率)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：2.10(s，3H)，2.26(s，6H)，7.98(s，2H)，9.61(s，1H)。
N-(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺。
将锌粉(30g)分批经10分钟加入到冷至0℃的N-(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺(5.09g)的四氢呋喃(200mL)和乙酸(60mL)溶液中。30分钟后通过硅胶(50g)过滤反应混合物，将其用甲醇/乙酸乙酯(20∶80，100mL)洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤有机相，并用庚烷处理直至沉淀出标题化合物，收集沉淀，用庚烷洗涤，真空干燥，得到1.20g(28％产率)标题化合物，为淡红色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：1.95(s，3H)，1.96(s，6H)，4.82(s，2H)，6.23(s，2H)，8.79(s，1H)。
2，6-二甲基-4-硝基-苯胺。
将浓盐酸(17.5mL)加入到N-(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺(5.05g)中，在密封的微波管中加热至140℃反应30分钟。将反应混合物用碳酸钠固体在水中中和，通过过滤收集沉淀产物，用水(100mL)洗涤，得到3.93g(97％产率)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.15(s，6H)，6.15(b，2H)，7.79(s，2H)。
2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺。
将2，6-二甲基-4-硝基-苯胺(0.98g)和环戊基乙酰氯(0.99mL)溶于乙腈(10mL)，在密封的微波管中加热至150℃5分钟。向反应混合物中加入水(10mL)，通过过滤收集产物，用水(20mL)和庚烷(20mL)洗涤，得到1.45g(89％产率)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.24(m，2H)，1.54(m，2H)，1.63(m，2H)，1.79(m，2H)，2.25(s，6H)，2.27(m，1H)，2.36(d，2H)，7.98(s，2H)，9.56(s，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
N-(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
产率：96％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.07(s，9H)，2.26(s，2H)，2.27(s，6H)，7.98(s，2H)，9.52(s，1H)。
N-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
LC-MS(m/z)323(MH+)；tR＝2.85，(UV，ELSD)57％，98％
N-(2-氯-4-硝基-6-三氟甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺
LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)97％，98％.1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.20(m，2H)，1.60(m，4H)，1.90(m，2H)，2.35(m，1H)，2.50(d，2H)，7.1(宽，1H)，8.45(d，1H)，8.55(d，1H)。
N-(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。
将锌粉(10g)经10分钟分批加入到冷至0℃的2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺(1.45g)的四氢呋喃(40mL)和乙酸(10mL)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，用碳酸钠固体中和，通过硅胶(50g)过滤，将其用乙酸乙酯(200mL)洗涤。真空浓缩有机相，得到1.15g(89％产率)标题化合物，为淡橙色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.20(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，1.96(s，6H)，2.22(m，1H)，2.23(d，2H)，4.81(b，2H)，6.23(s，2H)，8.74(s，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
N-(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
产率：96％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.04(s，9H)，1.98(s，6H)，2.13(s，2H)，4.81(b，2H)，6.24(s，2H)，8.69(s，1H)。
N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺
LC-MS(m/z)293(MH+)；tR＝1.77，(UV，ELSD)98％，99％。
N-(4-氨基-2-氯-6-三氟甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝2.52，(UV，ELSD)92％，96％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.15(m，2H)，1.55(m，4H)，1.75(m，2H)，2.20(m，2H)，2.40(m，1H)，5.80(s，2H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，9.20(s，1H)。
N-(4-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
将4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺(2.22g)和叔丁基乙酰氯(1.30g)在乙腈(3mL)中混合，在密封微波管中加热至140℃反应40分钟。加入水(5mL)，通过过滤收集产物，用水和庚烷洗涤，得到2.80g(86％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)329(MH+)；tR＝3.07，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.01(s，9H)，2.21(s，2H)，2.29(s，3H)，7.87(d，1H)，7.95(d，1H)，9.77(s，1H)。
2，6，N′-三甲基-N′-(4-三氟甲基-苄基)-苯-1，4-二胺。
将浓盐酸水溶液(2mL)加入到N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-乙酰胺(0.20g)中，在密封微波管中加热至130℃反应80分钟。将粗混合物倒入与冰混合的固体氢氧化钾(2g)中。用1，2-二氯乙烷(100mL)萃取产物，通过固体碳酸钠(5g)过滤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.10g(57％产率)标题化合物，为淡棕色油状物。LC-MS(m/z)309(MH+)；tR＝2.11，(UV，ELSD)99％，98％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.03(s，6H)，2.76(s，3H)，3.94(b，2H)，4.41(s，2H)，6.39(s，2H)，7.42(d，2H)，7.65(d，2H)。
(2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯。
将2，6-二甲基-苯胺(3.0mL)和氯甲酸丙酯(4.1mL)溶于乙腈(15mL)中，在密封微波管中加热至150℃反应10分钟。将反应混合物真空浓缩，得到4.79g(95％产率)标题化合物，为棕色固体。该粗产物无需进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.98(t，3H)，1.70(m，2H)，2.26(s，6H)，4.10(t，2H)，6.02(s，1H)，7.07(m，3H)。
(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-氨基甲酸丙酯。
向浓硝酸(6.4mL)的水(30mL)溶液中加入(2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯(2.72g)、乙酸(30mL)和亚硝酸钠(1.0g)。将反应混合物回流16小时，加入水(200mL)将反应混合物冷至0℃。通过过滤收集产物，真空干燥，得到1.40g(42％产率)标题化合物，为黄色固体。该粗产物无需进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.92(t，3H)，1.63(m，2H)，2.29(s，6H)，4.04(t，2H)，7.98(s，2H)，9.11(b，1H)。
(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯。
将盐酸水溶液(6M，8.3mL)缓慢加入到冷至0℃的锌粉(4.9g)和(2，6-二甲基-4-硝基-苯基)-氨基甲酸丙酯(1.26g)的四氢呋喃(50mL)混合物中。然后将反应混合物在25℃搅拌5小时，用25％氨水溶液调pH至10。所得产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩，得到1.1g(99％产率)标题化合物，为黑色油状物。该粗产物无需进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.91(t，3H)，1.60(m，2H)，1.99(s，6H)，3.95(t，2H)，4.82(s，2H)，6.23(s，2H)，8.14(s，1H)。
4-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-吗啉。
将2，4，6-三氟硝基苯(4.95g)和碳酸钾(4.63g)在无水二甲亚砜(40mL)中混合并在氩气下冷至10℃。加入吗啉(2.56mL)，将反应混合物升至25℃，在氩气下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，加入盐水(50mL)，所得产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，得到3.69g(54％产率)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.02(t，4H)，3.66(t，4H)，7.08(dt，1H)，7.22(m，1H)。
2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯胺。
将浓盐酸(6.3mL)缓慢加入到冷至0℃的锌粉(4.9g)和4-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-吗啉(3.69g)在四氢呋喃(40mL)的混合物中。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时，在25℃搅拌2小时。通过硅藻土(10g)过滤反应混合物，真空浓缩，用快速色谱法纯化，得到1.76g(54％产率)标题化合物，为橙色固体。GC-MS(m/z)215(M+)；tR＝5.11.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：2.81(t，4H)，3.76(t，4H)，4.52(s，2H)，6.66(dt，1H)，6.82(m，1H)。
2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺。
将溶于乙酸(11mL)的溴(0.60mL)滴加到4-硝基-2-三氟甲基-苯基胺(2.4g)的乙酸(12mL)溶液中。将反应混合物加热至120℃溶液2.5小时，倒入水(400mL)中，过滤。收集固体，用水(200mL)洗涤，真空干燥，得到3.03g(91％产率)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：7.08(s，2H)，8.23(d，1H)，8.51(d，1H)。
N-(2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺。
将2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺(2.0g)和环己基丙酰氯(1.30mL)在乙腈(10mL)中混合，在密封微波管中加热酯150℃反应10分钟。将反应冷至0℃，滤出产物，用冷乙腈(50mL)洗涤，得到0.97g(33％产率)标题化合物，为黄色固体。该粗产物无需进一步纯化而使用。LC-MS(m/z)424(MH+)；tR＝3.53，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.88(m，2H)，1.17(m，3H)，1.28(m，1H)，1.51(m，2H)，1.68(m，5H)，2.38(t，2H)，8.45(d，1H)，8.82(d5 IH)，10.17(s，1H)。
N-(4-氨基-2-溴-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺。
将乙酸(3.70mL)缓慢加入到锌粉(7.88g)和N-(2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺(1.99g)在四氢呋喃(40mL)中的混合物中。然后将反应混合物在25℃搅拌1.5小时。过滤反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.85g(100％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR＝3.22，(UV，ELSD)92％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.86(q，2H)，1.17(m，3H)，1.26(m，1H)，1.46(q，2H)，1.67(m，5H)，2.40(t，2H)，5.83(s，2H)，6.88(d，1H)，7.07(d，1H)，9.27(s，1H)。
[2-甲基-6-硝基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
将(4-氨基-2-甲基-6-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯(0.50g)和4-三氟甲基-苯甲醛(0.29mL)溶于乙醇(10mL)并回流16小时。将反应混合物倒入水(75mL)中，通过过滤收集沉淀物。将氰基硼氢化钠(0.3g)和乙酸(0.5mL)加入到分散于甲醇(10mL)中的沉淀物中，并搅拌60分钟。过滤反应混合物，加入水(50mL)，真空除去有机溶剂。使产物在25℃下沉淀，并通过过滤收集，用水(100mL)洗涤，得到0.47g(75％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)398(MH+)；tR＝3.18，(UV，ELSD)86％，94％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.20(t，3H)，2.10(s，3H)，4.05(m，2H)，4.45(m，2H)，6.75(m，1H)，6.90(m，1H)，7.55(m，2H)，7.73(m，2H)，8.75(s，1H)。
(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯
向(3，5-二甲基-4-硝基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(9.5g)的乙醇(150mL)溶液中加入锌粉(22g)和乙酸(13mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后过滤。溶液真空浓缩，重新在乙酸乙酯(100mL)中溶解，用水(2×50mL)萃取。干燥(MgSO4)有机相，过滤，真空浓缩得到标题化合物，为米白色化合物。产率：6.5g(78％).LC-MS(m/z)395(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)89％，96％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.40(s，9H)，2.10(s，6H)，3.50(宽，2H)，4.75(s，2H)，6.70(s，2H)，7.35(d，2H)，7.55(d，2H)。
(3，5-二甲基-4-硝基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯
向(3，5-二甲基-4-硝基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺(7.7g)的乙腈(150mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.45g)、三乙基胺(4.95mL)和二碳酸二叔丁酯(5.71g)。将反应混合物搅拌12小时，用快速色谱法纯化，得到9.6g(95％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)299(MH+)；tR＝3.09，(UV，ELSD)100％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.93(t，3H)，1.39(m，4H)，1.76(qui，2H)，2.20(s，6H)，2.40(t，2H)，6.57(b，1H)，7.23(s，2H)。
(3，5-二甲基-4-硝基-苯基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺
将3，5-二甲基-4-硝基-苯胺(3.95g)和4-三氟甲基-苯甲醛(4.87mL)溶于乙醇(50mL)中，并回流16小时。将反应混合物倒入水(75mL)中，通过过滤收集沉淀物。将氰基硼氢化钠(3.1g)和乙酸(7.0mL)加入到分散于甲醇(130mL)的沉淀物中，并搅拌60分钟。过滤反应混合物，加入水(350mL)，真空除去有机溶剂。使产物在25℃沉淀，并通过过滤收集，用水(300mL)洗涤，得到6.7g(85％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)325(MH+)；tR＝2.00，(UV，ELSD)92％，93％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.30(s，6H)，4.45(宽，3H)，6.25(s，2H)，7.45(d，2H)，7.60(d，2H)。
2-氯-4-硝基-6-三氟甲基苯胺
将4-硝基-2-三氟甲基苯胺(15g)和N-氯代琥珀酰亚胺(10.7g)溶于乙腈(100ml)中，在密封微波管中加热至150℃反应15分钟。将反应混合物冷至室温，倒入5％氢氧化钠(500ml)和乙酸乙酯(400ml)中。分离有机相后，将其干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，然后用快速色谱法纯化，得到17.0g(97％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)240(MH+)；tR＝4.76，(UV，ELSD)97％，96％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.15(s，2H)，8.15(d，1H)，8.40(d，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
2-氯-6-甲基-4-硝基-苯胺
LC-MS(m/z)186(MH+)；tR＝6.40，(UV，ELSD)97％，98％.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：2.20(s，3H)，6.55(s，2H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)。
本发明化合物
本发明化合物酸加成盐很容易由本领域熟练化学家已知的方法制得。
实施例1
1a 己酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
将4-溴-2，6-二甲基-苯胺(0.50g)和己酰氯(0.45mL)溶于乙腈(4mL)中，在密封微波管中加热至250℃反应10分钟。将反应混合物真空浓缩，用快速色谱法纯化，得到0.37g(50％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)299(MH+)；tR＝3.09，(UV，ELSD)100％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.93(t，3H)，1.39(m，4H)，1.76(qui，2H)，2.20(s，6H)，2.40(t，2H)，6.57(b，1H)，7.23(s，2H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
1b N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：24％.LC-MS(m/z)337(MH+)；tR＝3.04，(UV，ELSD)97％，98％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.05(s，6H)，3.63(s，2H)，7.16(t，2H)，7.27(t，2H)，7.38(t，2H)，9.46(s，1H)。
1c N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
将2-溴-4，6-二甲基-苯胺(600mg)和(4-氟-苯基)-乙酰氯(543mg)溶于乙腈(6mL)中，在密封微波管中加热至150℃反应10分钟。将反应冷至0℃，滤出产物用冷乙腈(50mL)洗涤，得到665mg(66％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)337(MH+)；tR＝2.93，(UV，ELSD)90％，98％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.05(s，6H)，2.25(s，3H)，3.63(s，2H)，7.05(b，1H)，7.15(dt，2H)，7.32(b，1H)，7.40(dt，2H)，9.67(s，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
1d N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
产率：98％.LC-MS(m/z)299(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)77％，97％。
1e N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。
产率：75％.LC-MS(m/z)311(MH+)；tR＝3.08，(UV，ELSD)77％，99％。
1f N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
产率：70％.LC-MS(m/z)340(MH+)；tR＝3.17，(UV，ELSD)82％，98％。
1g N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：80％.LC-MS(m/z)378(MH+)；tR＝3.07，(UV，ELSD)99％，98％。
1h N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。
产率：66％.LC-MS(m/z)352(MH+)；tR＝3.18，(UV，ELSD)94％，99％。
1i 庚酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
将庚酰氯(16mg)加入到溶于乙腈的4-溴-2，6-二甲基-苯胺(20mg)中，加热至70℃反应16小时。将反应混合物真空浓缩，重新溶解于二甲亚砜/甲醇(1∶1，0.5mL)中，用制备LC-MS进行纯化，得到10mg(33％产率)标题化合物，为油状物。LC-MS(m/z)313(MH+)；tR＝3.33，(UV，ELSD)93％，100％。
下面的化合物用类似的方法制备：
1j 环己烷甲酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
产率：22％.LC-MS(m/z)311(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)97％，100％。
1k N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺。
产率：14％.LC-MS(m/z)325(MH+)；tR＝2.85，(UV，ELSD)97％，100％。
1l 2-苯基-环丙烷甲酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
产率：15％.LC-MS(m/z)345(MH+)；tR＝3.22，(UV，ELSD)97％，100％。
1m N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺。
产率：49％.LC-MS(m/z)353(MH+)；tR＝3.16，(UV，ELSD)99％，100％。
1n 戊酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
产率：54％.LC-MS(m/z)285(MH+)；tR＝2.81，(UV，ELSD)99％，100％。
1o 辛酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺。
产率：44％.LC-MS(m/z)327(MH+)；tR＝3.58，(UV，ELSD)100％，100％。
1p N-(4-溴-2，6-二甲基-苯)-2-环戊基-乙酰胺。
将4-溴-2，6-二甲基-苯胺(4.3g)和环戊基乙酰氯(3.46g)在乙腈(50mL)和四氢呋喃(20mL)中混合，将反应混合物加热回流1小时。加入碳酸钾(4.5g)，将反应混合物回流1小时，然后倒入碎冰和饱和碳酸钾水溶液(50mL)中。通过过滤收集产物，用水(100mL)洗涤，得到6.6g(100％产率)固体标题化合物。LC-MS(m/z)311(MH+)；tR＝3.07，(UV，ELSD)100％，100％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.21(m，2H)，1.52(m，2H)，1.61(m，2H)，1.77(m，2H)，2.11(s，6H)，2.25(m，1H)，2.31(d，2H)，7.27(s，2H)，9.23(s，1H)。
lq 2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。
将二环[2.2.1]庚-2-基-乙酸(0.20mL)、N，N-二异丙基-乙基胺(0.50mL)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(0.55g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中在氩气下混合，并搅拌2分钟。将溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯胺(0.20g)加入到反应混合物中，在氩气下在60℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和氯化铵水溶液/水(1∶1，20mL)、水(20mL)、盐水/水(1∶1，20mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩并用快速色谱法纯化，得到0.17g(51％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝2.94，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.12(m，4H)，1.41(m，4H)，1.87(m，1H)，1.99(d，2H)，2.13(dd，1H)，2.20(m，1H)，2.27(dd，1H)，2.88(t，4H)，3.70(t，4H)，6.72(m，1H)，6.89(dt，1H)，9.10(s，1H)。
1r(S)-2-氨基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺。
将叔丁氧基羰基-1-缬氨酸(21.7mg)、N，N-二异丙基-乙基胺(35uL)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(0.38g)和2，6，N′-三甲基-N′-(4-三氟甲基-苄基)-苯-1，4-二胺(15.4mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中在氩气下混合并搅拌2小时。向反应混合物中加入盐水(2mL)，用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空浓缩，用快速色谱法纯化。分离得到15.4mg(61％产率)N-Boc-保护的标题化合物，将其溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1，2mL)中，在25℃搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到18mg(96％产率)标题化合物。LC-MS-TOF(m/z)408(MH+)；tR＝2.19，(UV，ELSD)93％，98％。
下面的化合物用类似的方法制备：
1s(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-酰胺。
产率：59％.LC-MS-TOF(m/z)All(MH+)；tR＝2.34，(UV5ELSD)97％，99％。
1w(R)-2-氨基-4-甲基戊酸[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-酰胺
产率：43％.％.LC-MS-TOF(m/z)408(MH+)；tR＝2.14，(UV，ELSD)96％，97％。
1t(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯。
将4-溴-2，6-二甲基-苯胺(10g)、氯甲酸乙酯(5.4g)和碳酸钾(10.4g)在四氢呋喃(100mL)中混合，加热回流16小时，冷却，过滤，真空浓缩。向粗产物中加入庚烷(200mL)，将其在70℃下搅拌30分钟。过滤混合物，真空浓缩，得到12g(88％产率)固体标题化合物。LC-MS(m/z)273(MH+)；tR＝2.95，(UV，ELSD)99％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.31(t，3H)，2.24(s，6H)，4.19(q，2H)，5.92(b，1H)，7.22(s，2H)。
1u(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯。
将4-溴-2，6-二甲基-苯胺(4.3g)和氯甲酸丙酯(2.70mL)在乙腈(50mL)和四氢呋喃(20mL)中混合物，将反应混合物加热回流1小时。加入碳酸钾(4.5g)，将反应混合物回流1小时，然后倒入碎冰和饱和碳酸钾水溶液(50mL)中。通过过滤收集产物，用水(100mL)洗涤，得到5.26g(86％产率)固体标题化合物。LC-MS(m/z)287(MH+)；tR＝3.18，(UV，ELSD)99％，95％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.93(t，3H)，1.62(m，2H)，2.15(s，6H)，4.00(t，2H)，7.28(s，2H)，8.74(b，1H)。
1v N-(2-氨基-4-溴-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
将锌粉(16g)经2小时分批加入到冷至0℃的N-(4-溴-2-甲基-6-硝基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(2.74g)的四氢呋喃(50mL)和乙酸(12mL)溶液中，然后在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入碳酸钠(16g)在四氢呋喃中的混悬液中，通过硅胶(50g)过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。真空浓缩有机相，得到2.47g(100％产率)标题化合物，为淡红色固体。LC-MS(m/z)300(MH+)；tR＝2.54，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.04(s，9H)，2.05(s，3H)，2.21(s，2H)，4.94(s，2H)，6.59(d，1H)，6.74(d，1H)，8.85(s，1H)。
1×[2-氨基-6-甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
向[2-甲基-6-硝基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(0.45g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(1.8g)的水(5mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(m/z)368(MH+)；tR＝2.39，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.20(t，3H)，1.90(s，3H)，4.00(m，2H)，4.30(d，2H)，4.40(s，2H)，5.75(s，2H)，6.00(t，1H)，7.50(d，2H)，7.65(d，2H)，7.85(s，1H)。
实施例2
2a 2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-乙酰胺。
将二(二亚苄基丙酮)钯(3.6mg)和(2′-二环己基膦烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺(3.7mg)在无水甲苯(2mL)中在氩气下混合5分钟。向该混合物中加入碳酸铯(41mg)、2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷(15mg)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(1p，20mg)，在4mL密封管中在氩气下将反应加热至110℃反应48小时。加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩。粗产物用真空液相色谱法纯化，得到7.6mg(27％产率)油状标题化合物。LC-MS-TOF(m/z)445(MH+)；tR＝3.91，(UV，ELSD)98％，99％。
2b N-(4-氮杂环庚烷-1-基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。
将二(二亚苄基丙酮)钯(2.8mg)和(2′-二环己基膦烷基(phosphanyl)-联苯-2-基)-二甲基-胺(3.8mg)在无水甲苯(2.5mL)中在氩气下混合5分钟。向该混合物中加入叔丁醇钠(6mg)、氮杂环庚烷(7.5mg)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(1p，15mg)，将反应在4mL密封管中在氩气下加热至110℃反应48小时。将反应混合物真空浓缩，加入氢氧化钠(2M5 1.5mL)，将产物用乙酸异丙酯(3×1.5mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩，用快速色谱法纯化，得到7.9mg(50％产率)油状标题化合物。LC-MS-TOF(m/z)329(MH+)；tR＝2.08，(UV5 ELSD)90％，99％。
2c 2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-呲咯-1-基-苯基)-乙酰胺。
将二亚苄基丙酮(1.1mg)和1，10-二氮菲(17mg)在无水甲苯(1mL)中在氩气下混合5分钟，然后加入三氟甲磺酸铜(II)(1.8mg)、碳酸铯(35mg)、吡咯(10mg)和N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(1p，30mg)，将反应在4mL密封管中在氩气下加热至110℃反应48小时。将反应混合物真空浓缩，加入氢氧化钠(2M，1.5mL)，将产物用乙酸异丙酯(3×1.5mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩，重新溶于二甲亚砜(0.50mL)中，取0.25mL用制备LC-MS纯化，得到1.3mg(9％产率)油状标题化合物。LC-MS-TOF(m/z)297(MH+)；tR＝3.11，(UV，ELSD)97％，99％。
2d 3，3-二甲基-N-[2-甲基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-丁酰胺
将N-(4-溴-2-甲基-6-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(0.030g，6a)、4-三氟苄基胺(0.056g)、乙酸钯(II)(0.009g)、外消旋-2，2′-双(联苯膦基)-1，1′-联萘(0.0028g)和叔丁醇钾(0.010g)溶于无水二甲基甲酰胺(2mL)中，在密封微波管中加热至180℃反应15分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相，真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，得到0.014g(37％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)464(MH+)；tR＝3.02，(UV，ELSD)89％，99％。
实施例3
3a N-(3′-氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
将N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺(1c，15.1mg)、3-氨基苯硼酸(30.8mg)、碳酸钾水溶液(5M，90uL)和乙酸钯(II)(1mg)在丙酮(2mL)中混合，在密封微波管中加热至125℃反应15分钟。将反应混合物通过硅胶(500mg)过滤，真空浓缩，重新溶于二甲亚砜(0.5mL)中，用制备LC-MS纯化，得到14.9mg(95％产率)油状标题化合物。LC-MS(m/z)349(MH+)；tR＝1.92，(UV，ELSD)98％，99％。
下面的化合物用类似的方法制备：
3b N-(4′-二甲基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：12％.LC-MS(m/z)311(MH+)；tR＝2.00，(UV，ELSD)99％，99％。
3c N-(2，4-二甲基-6-喹啉-3-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：34％.LC-MS(m/z)384(MH+)；tR＝1.95，(UV，ELSD)97％，99％。
3d 2-(4-氟-苯基)-N-(4′-羟基-3′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。
产率：15％.LC-MS(m/z)380(MH+)；tR＝2.71，(UV，ELSD)91％，78％。
3e 2-(4-氟-苯基)-N-(3′-羟基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。
产率：52％.LC-MS(m/z)350(MH+)；tR＝2.73，(UV，ELSD)94％，90％。
3f 2-(4-氟-苯基)-N-(2′-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。
产率：22％.LC-MS(m/z)427(MH+)；tR＝2.90，(UV，ELSD)93％，99％。
3g N-(4′-异丙基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-3，3-二甲基-丁酰胺。
产率：19％.LC-MS(m/z)338(MH+)；tR＝3.81，(UV，ELSD)99％，99％。
3h 2-环戊基-N-(3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。
产率：35％.LC-MS(m/z)308(MH+)；tR＝3.32，(UV，ELSD)98％，99％。
3i N-(4′-氟-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：23％.LC-MS(m/z)352(MH+)；tR＝3.20，(UV，ELSD)99％，96％。
3j N-(3，5-二甲基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：9％.LC-MS(m/z)470(MH+)；tR＝3.79，(UV，ELSD)99％，99％。
3k N-(3′-乙酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：23％.LC-MS(m/z)391(MH+)；tR＝2.60，(UV，ELSD)95％，99％。
312-(4-氟-苯基)-N-(2′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。
产率：12％.LC-MS(m/z)364(MH+)；tR＝3.20，(UV，ELSD)95％，99％.
3m N-(3，5-二甲基-4′-乙烯基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：20％.LC-MS(m/z)360(MH+)；tR＝3.41，(UV，ELSD)99％，99％。
3n N-(3′-氰基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：6％.LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝3.01，(UV，ELSD)81％，95％。
3o N-(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：20％.LC-MS(m/z)418(MH+)；tR＝3.55，(UV，ELSD)99％，99％。
3p N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)-4，6-二甲基-苯基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：58％.LC-MS(m/z)392(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)99％，99％。
3q N-[2，4-二甲基-6-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-苯基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。
产率：9％.LC-MS(m/z)418(MH+)；tR＝3.80，(UV，ELSD)99％，99％。
实施例4
4a N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺。
将N-(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-乙酰胺(1.2g)和4-三氟甲基-苯甲醛(1.3g)溶于乙醇(100mL)并回流16小时。将反应混合物倒入水(3L)中，通过过滤收集沉淀物。将氰基硼氢化钠(2g)和乙酸(2mL)加入到分散于甲醇(50mL)的沉淀物中，搅拌15分钟。过滤反应混合物，加入水(100mL)，真空除去有机溶剂。使产物在25℃下沉淀，并通过过滤收集，用水(200mL)洗涤，得到0.68g(30％产率)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(m/z)337(MH+)；tR＝2.39，(UV，ELSD)99％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.95(s，3H)，1.96(s，6H)，4.34(d，2H)，6.18(t，1H)，6.25(s，2H)，7.55(d，2H)，7.69(d，2H)，8.81(s，1H)。
4b N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-乙酰胺。
向搅拌的N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺(4a，1.0g)和甲醛(1mL)的甲醇(20mL)和乙酸(1mL)溶液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.30g)。15分钟后，将反应混合物冷至5℃16小时以沉淀出产物，通过过滤收集产物，用水(100mL)洗涤，得到0.63g(60％产率)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS-TOF(m/z)351(MH+)；tR＝2.58，(UV，ELSD)99％，99％.1E NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.97(s，3H)，2.02(s，6H)32.97(s，3H)，4.63(s，2H)，7.41(d，2H)，7.68(d，2H)，8.88(s，1H)。
4c{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
将(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯(84mg)和5-氯-噻吩-2-甲醛(48uL)溶于甲醇(3mL)中，在密封微波管中加热至130℃反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(95mg)，将反应混合物在密封微波管中加热至130℃反应5分钟，然后加入水/盐水(1∶1，3mL)。所得产物用乙酸乙酯(3×3mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，粗产物用快速色谱法纯化，得到66mg(49％产率)油状标题化合物。LC-MS(m/z)353(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)87％，87％。
下面的化合物用类似的方法制备：
4d [4-(4-氟-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯。
产率：71％.LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝2.57，(UV，ELSD)97％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.91(t，3H)，1.60(m，2H)，2.02(s，6H)，3.96(t，2H)，4.11(b，1H)，4.28(b，2H)，6.47(s，2H)，7.16(t，2H)，7.41(t，2H)，8.32(s，1H)。
4e [2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯。
产率：73％.LC-MS(m/z)381(MH+)；tR＝3.17，(UV，ELSD)98％，95％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.91(t，3H)，1.59(m，2H)，2.00(s，6H)，3.95(t，2H)，4.37(s，2H)，4.48(b，1H)，6.36(s，2H)，7.57(d，2H)，7.68(d，2H)，8.25(s，1H)。
4f [4-(3-氟-4-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯。
产率：61％.LC-MS(m/z)399(MH+)；tR＝3.46，(UV，ELSD)95％，95％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.91(t，3H)，1.59(m，2H)，1.99(s，6H)，3.57(s，2H)，3.95(t，2H)，4.35(b，1H)，6.26(s，2H)，7.37(d，1H)，7.42(d，1H)，7.73(t，1H)，8.19(s，1H)。
4g {2，6-二甲基-4-[(4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯。
将(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯(22mg)和4-甲基-2-苯基-5-嘧啶甲醛(20mg)溶于甲醇(0.5mL)中，在密封微波管中加热至170℃反应10分钟。加入氰基硼氢化钠(2M的甲醇溶液，250uL)和乙酸(100uL)，将反应混合物加热至50℃反应2小时。加入碳酸钠水溶液(10％，1mL)，所得产物用乙酸乙酯(2×1mL)萃取，真空浓缩合并的有机相。将粗产物重新溶解于二甲亚砜(0.5mL)，取0.25mL用制备LC-MS纯化，得到6.6mg(33％产率)油状标题化合物。LC-MS(m/z)405(MH+)；tR＝3.12，(UV，ELSD)84％，99％。
下面的化合物用类似的方法制备：
4h {2，6-二甲基-4-[(6-对-甲苯基氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：25％.LC-MS(m/z)420(MH+)；tR＝2.90，(UV，ELSD)83％，99％。
4i {4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：22％.LC-MS(m/z)344(MH+)；tR＝2.02，(UV，ELSD)66％，95％。
4j {4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
将[4-(3-氟-4-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯(4f，22mg)和甲醛(0.1mL)在甲醇(1mL)中回流3小时。加入氰基硼氢化钠(35mg)，将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后加入水(3mL)。所得产物用乙酸乙酯(3×3mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物用制备LC-MS纯化，得到9.7mg(43％产率)固体标题化合物。LC-MS(m/z)413(MH+)；tR＝3.68，(UV，ELSD)88％，96％。
4k 2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺。
将N-(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(207mg)和4-三氟甲基-苯甲醛(125uL)溶于乙腈(2mL)，在密封微波管中加热至150℃反应5分钟。加入氰基硼氢化钠(0.7M的甲醇溶液，5mL)和乙酸(500uL)，将反应混合物在25℃反应16小时。加入碳酸钠水溶液(10％，25mL)，通过过滤收集产物，得到0.31g(91％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)405(MH+)；tR＝3.19，(UV，ELSD)97％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-de)：1.19(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，1.96(s，6H)，2.22(m，3H)，4.34(d，2H)，6.18(t，1H)，6.25(s，2H)，7.55(d，2H)，7.67(d，2H)，8.76(s，1H)。
4l 2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-乙酰胺。
向溶于甲醇(20mL)和乙酸(2mL)的2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺(4k，150mg)中加入氰基硼氢化钠(175mg)和甲醛(200uL)，将反应混合物在25℃反应70分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，通过过滤收集产物，得到151mg(97％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)419(MH+)；tR＝3.39，(UV，ELSD)99％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.20(m，2H)，1.51(m，2H)，1.61(m，2H)，1.75(m，2H)，2.02(s，6H)，2.24(m，3H)，2.97(s，3H)，4.63(s，2H)，6.42(s，2H)，7.41(d，2H)，7.68(d，2H)，8.83(s，1H)。
4m 2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酰胺
将N-(4-氨基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(204mg)和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(163mg)溶于乙腈(3mL)，在密封微波管中加热至150℃反应10分钟。将反应混合物真空浓缩，重新溶解于甲醇(5mL)中，然后加入乙酸(0.5mL)和氰基硼氢化钠(244mg)，在25℃搅拌16小时。加入碳酸钠水溶液(10％，25mL)，通过过滤收集产物，得到0.311g(92％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)406(MH+)；tR＝2.90，(UV，ELSD)98％，99％.1U NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.20(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，1.97(s，6H)，2.22(m，3H)，4.39(d，2H)，6.20(t，1H)，6.28(s，2H)，7.85(d，1H)，7.99(d，1H)，8.75(s，1H)，8.77(s，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
4n N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺。
产率：91％.LC-MS(m/z)394(MH+)；tR＝2.87，(UV，ELSD)98％，99％.1H NMR(500MHz5 DMSO-d6)：1.03(s，9H)，1.99(s，6H)，2.13(s，2H)，4.39(d，2H)，6.21(t，1H)，6.29(s，2H)，7.85(d，1H)，7.99(d，1H)，8.73(s，1H)，8.75(s，1H)。
4o N-{2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-6-三氟甲基-苯基}-3-环己基-丙酰胺。
将N-(4-氨基-2-溴-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺(1.03g)和5-氯-噻吩-2-甲醛(310uL)溶于甲醇(16mL)中，在密封微波管中加热至130℃反应8分钟。加入氰基硼氢化钠(800mg)，将反应混合物在密封微波管中加热至130℃反应5分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，所得产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，得到517mg(33％产率)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(m/z)524(MH+)；tR＝4.09，(UV，ELSD)99％，99％.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：0.86(q，2H)，1.15(m，3H)，1.26(m，1H)，1.46(q，2H)，1.65(m，5H)，2.24(t，2H)，4.89(d，2H)，6.94(d，1H)，6.95(d，1H)，6.98(d，1H)，7.04(t，1H)，7.13(d，1H)，9.32(s，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
4p N-{2-氯-6-甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺
LC-MS(m/z)452(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)96％，98％.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：1.95(s，3H)，3.60(s，2H)，4.40(d，2H)，6.40(s，1H)，6.55(s，1H)，6.60(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(s，2H)，7.35(m，1H)，7.85(m，1H)，8.05(m，1H)，8.75(s，1H)，9.35(s，1H)。
4q N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-2-环戊基乙酰胺
LC-MS(m/z)481(MH+)；tR＝3.52，(UV，ELSD)99％，99％.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：1.15(m，2H)，1.45(m，2H)，1.55(m，2H)，1.75(m，2H)，2.15(m，1H)，2.20(m，2H)，4.55(d，2H)，6.90(m，2H)，7.15(m，1H)，7.55(d，2H)，7.75(d，2H)。
实施例5
5a {4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯.
向溶于无水乙醇(25mL)的(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(230mg)和3-氟苯胺(122mg)中加入3分子筛(0.5g)，将反应混合物在氩气下回流16小时。冷至25℃后，加入氰基硼氢化钠(320mg)和乙酸(3mL)，搅拌1小时。加入第二批氰基硼氢化钠(320mg)，将混合物再搅拌1小时。加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)，所得混合物搅拌1小时，加入水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩，用快速色谱法纯化，得到95mg(29％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS-TOF(m/z)317(MH+)；tR＝3.37，(UV，ELSD)99％，96％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.31(b，3H)，2.25(s，6H)，4.20(m，5H)，5.98(b，1H)，6.30(dt，1H)，6.39(m，2H)，7.06(s，2H)，7.08(q，1H)。
下面的化合物用类似的方法制备：
5b {2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯。
产率：20％.LC-MS-TOF(m/z)367(MH+)；tR＝3.62，(UV，ELSD)98％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.31(b，3H)，2.25(s，6H)，4.21(d，2H)，4.25(b，2H)，4.37(b，1H)，5.99(b，1H)，6.61(d，2H)，7.05(s，2H)，7.38(d，2H)。
5c 2-环戊基-N-{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺。
产率：33％.LC-MS(m/z)355(MH+)；tR＝3.22，(UV，ELSD)99％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.59(m，2H)，1.67(m，2H)，1.91(m，2H)，2.20(s，6H)，2.36(m，1H)，2.40(d，2H)，4.14(b，1H)，4.18(b，2H)，6.29(dt，1H)，6.38(dt，2H)，6.77(b，1H)，7.04(s，2H)，7.08(q，1H)。
5d N-{4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺。
产率：46％.LC-MS(m/z)371(MH+)；tR＝3.43，(UV，ELSD)99％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.24(m，2H)，1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(s，6H)，2.35(m，1H)，2.38(d，2H)，4.11(b，1H)，4.16(b，2H)，6.46(dd，1H)，6.58(m，1H)，6.65(dd，1H)，6.84(b，1H)，7.02(s，2H)，7.05(m，1H)。
5e 2-环戊基-N-{4-[(3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺。
产率：32％.LC-MS(m/z)367(MH+)；tR＝2.73，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(m，1H)，2.39(d，2H)，3.75(s，3H)，3.99(b，1H)，4.19(b，2H)，6.18(m，1H)，6.25(dq，2H)，6.76(b，1H)，7.06(s，2H)，7.07(m，1H)。
5f N-{4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺。
产率：25％.LC-MS(m/z)371(MH+)；tR＝3.31，(UV，ELSD)98％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.26(m，2H)，1.59(m，2H)，1.67(m，2H)，1.92(m，2H)，2.21(s，6H)，2.36(m，1H)，2.40(d，2H)，4.03(b，1H)，4.18(b，2H)，6.53(d，2H)，6.72(b，1H)，7.04(s，2H)，7.09(d，2H)。
5g 2-环戊基-N-{4-[(3，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺。
产率：31％.LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝3.27，(UV，ELSD)97％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.59(m，2H)，1.67(m，2H)，1.92(m，2H)，2.20(s，6H)，2.36(m，1H)，2.39(d，2H)，4.02(b，1H)，4.14(b，2H)，6.26(m，1H)，6.37(m，1H)，6.78(b，1H)，6.92(q，1H)，7.03(s，2H)。
5h 2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺。
产率：22％.LC-MS(m/z)405(MH+)；tR＝3.56，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.26(m，2H)，1.61(m，2H)，1.68(m，2H)，1.93(m，2H)，2.21(s，6H)，2.37(m，1H)，2.40(d，2H)，4.24(d，2H)，4.38(t，1H)，6.61(d，2H)，6.72(b，1H)，7.04(s，2H)，7.38(d，2H)。
5i 2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(对-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-乙酰胺。
产率：10％.LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝2.23，(UV，ELSD)78％，91％。
5j 2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺。
产率：10％.LC-MS(m/z)405(MH+)；tR＝3.60，(UV，ELSD)75％，99％。
5k 2-环戊基-N-{4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺。
产率：10％.LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝3.44，(UV，ELSD)73％，99％。
5l{4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：86％.LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝2.53，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.99(t，3H)，1.70(m，2H)，2.26(s，6H)，3.95(b，1H)，4.11(t，2H)，4.19(s，2H)，5.97(b，1H)，6.56(m，2H)，6.88(dt，2H)，7.07(s，2H)。
5m {4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：64％.LC-MS(m/z)347(MH+)；tR＝3.43，(UV，ELSD)98％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.99(b，3H)，1.70(b，2H)，2.25(s，6H)，4.11(m，3H)，4.20(b，2H)，5.97(b，1H)，6.54(d，2H)，7.06(s，2H)，7.10(d，2H)。
5n {2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：61％.LC-MS(m/z)381(MH+)；tR＝3.56，(UV，ELSD)97％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.99(b，3H)，1.70(b，2H)，2.26(s，6H)，4.12(m，3H)，4.27(b，2H)，5.98(b，1H)，6.62(d，2H)，7.06(s，2H)，7.39(d，2H)。
5o {4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：42％.LC-MS(m/z)349(MH+)；tR＝3.39，(UV，ELSD)94％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.99(b，3H)，1.70(b，2H)，2.26(s，6H)，4.11(m，3H)，4.19(b，2H)，5.99(b，1H)，6.11(m，3H)，7.04(s，2H)。
5p {4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯。
产率：62％.LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝3.22，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：0.99(b，3H)，1.70(b，2H)，2.26(s，6H)，4.11(m，3H)，4.21(b，2H)，5.97(b，1H)，6.31(m，1H)，6.38(m，1H)，7.06(s，2H)，7.09(m，1H)。
5q {4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-氨基甲酸丙酯
产率：41％.LC-MS(m/z)341(MH+)；tR＝1.94，(UV，ELSD)89％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.00(m，3H)，1.70(m，2H)，2.25(s，6H)，3.75(s，3H)，3.80(宽，1H)，4.10(宽单峰，2H)，4.35(s，2H)，5.95(宽，1H)，6.60(d，2H)，6.80(d，2H)，7.10(s，2H)。
5r 戊酸{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-酰胺
产率：64％.LC-MS(m/z)345(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)98％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.00(t，3H)，1.45(m，2H)，1.72(m，2H)，2.20(s，6H)，2.43(t，2H)，4.20(s，2H)，6.51(d，2H)，6.65(b，1H)，7.06(s，2H)，7.15(d，2H)。
5s 2-(4-氯苯基)-N-{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-乙酰胺
产率：43％.LC-MS(m/z)415(MH+)；tR＝3.52，(UV，ELSD)97％，98％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.00(s，6H)，4.15(宽，5H)，6.62(d，2H)，7.05(s，2H)，7.13(d，2H)，7.40(m，4H)。
5t {2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基乙酯
产率：42％.LC-MS(m/z)397(MH+)；tR＝3.22，(UV，ELSD)97％，96％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.25(s，6H)，3.40(b，3H)，3.65(b，2H)，4.27(s，2H)，4.35(b，3H)，6.10(b，1H)，6.60(d，2H)，7.05(s，2H)，7.40(d，2H)。
5u N-{4-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-2-环戊基乙酰胺
产率：63％.LC-MS(m/z)372(MH+)；tR＝1.93，(UV，ELSD)97％，100％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.55(m，4H)，1.92(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(m，1H)，2.45(d，2H)，4.45(d，2H)，4.95(broad t，1H)，6.35(d，1H)，6.75(s，1H)，7.05(s，2H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)。
5v 2-环戊基-N-{4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-乙酰胺
产率：47％.LC-MS(m/z)406(MH+)；tR＝3.18，(UV，ELSD)96％，96％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.60(m，2H)，1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(m，1H)，2.45(d，2H)，4.25(d，2H)，4.60(s，1H)，6.40(s，2H)，6.85(宽，1H)，7.10(s，2H)。
5w 2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺
产率：52％.LC-MS(m/z)395(MH+)；tR＝3.31，(UV，ELSD)96％，99％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.63(m，4H)，1.95(m，2H)，2.35(m，1H)，2.45(d，2H)，4.05(宽，1H)，4.25(宽，2H)，6.50(m，2H)，6.87(m，2H)，7.40(s，2H)。
5x 2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺
产率：47％.LC-MS(m/z)446(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)95％，98％.1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.30(m，2H)，1.65(m，4H)，1.90(m，2H)，2.35(m，1H)，2.45(d，2H)，4.50(宽，1H)，4.65(宽，2H)，6.50(d，1H)，6.90(s，1H)，7.40(s，2H)，7.60(d，1H)，8.40(s，1H)。
实施例6
6a N-(4-溴-2-甲基-6-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺
将N-(2-氨基-4-溴-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(1v，1.01g)、N，N-二异丙基-乙基胺(1.80mL)和二(2-溴乙基)醚(0.50mL)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在密封微波管中加热至180℃反应50分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相，真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，得到0.740g(60％产率)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z)370(MH+)；tR＝3.05，(UV，ELSD)95％，99％.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.05(s，9H)，2.09(s，3H)，2.23(s，2H)，2.80(t，4H)，3.69(t，4H)，7.03(d，1H)，7.15(d，1H)，8.99(s，1H)。
表1.在实施例1-6中制备化合物所用的试剂
  名称  供应商   CAS no.   cat.no.
  (2′-二环己基膦烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺(3-乙酰基氨基苯基)硼酸  STREMLancaster   213697-53-178887-39-5   15-114514023
  [(2-甲磺酰基)氨基苯基]硼酸频那醇酯  Combiblocks 2000   BB-2172-50
  1，10-二氮菲  Avocado   66-71-7   13163
  2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基硼酸  Maybridge   164014-95-3   CC01312
  2，4，6-三氟硝基苯  Aldrich   315-14-0   26,180-7
  2，6-二甲基苯胺  Fluka   87-62-7   39520
  2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷  Array   2AAX-Q07-
  2-氨基-5-氯吡啶  Aldrich   1072-98-6   A4,680-3
  2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶  Acros   74784-70-6   RF04702DA
  2-溴-4，6-二氯苯胺  Aldrich   697-86-9   29,769-0
  2-氨基-5-硝基三氟甲苯  Aldrich   121-01-7   19,657-6
  2-溴-4，6-二甲基苯胺  Aldrich   41825-73-4   52,886-2
  2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚  Aldrich   51,878-6
  2-甲氧基苯基硼酸  Aldrich   5720-06-9   44,523-1
  2-甲氧基吡啶-5-甲醛  Aldrich   65873-72-5   53,306-8
  2-甲基-4-硝基苯胺  Aldrich   99-52-5   14,643-9
  3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚  Aldrich   214360-76-6   52,256-2
  3-(三氟甲氧基)苯硼酸  Frontier Scientific   179113-90-7   T3636
  3，4-二氟苯胺  Aldrich   3863-11-4   27,023-7
  3，5-双(三氟甲基)苯硼酸  Aldrich   73852-19-4   47,107-0
  3，5-二氟苯胺  Aldrich   372-39-4   26,353-2
  3-氨基苯硼酸  ABCR   30418-59-8   AV18189
  3-氯苯胺  Aldrich   108-42-9   C2,240-7
  3-氰基苯基硼酸  Aldrich   150255-96-2   51,301-6
  3-氟-4-三氟甲基苯甲醛  ABCR   204339-72-0   AV20008
  3-氟苯胺  Fluorochem   372-19-0   1438
  3-甲氧基-苯胺  Fluka   536-90-3   10480
  3-喹啉硼酸  Frontier Scientific   191l62-39-7   Q5061
  3-三氟甲基苯胺  Fluka   98-16-8   07060
  4-(二甲基氨基)苯基硼酸  Aldrich   28611-39-4   48,353-2
  4-(三氟甲基)苄基胺  Aldrich   3300-51-4   26,350-8
  4-氨基-2，6-二氯吡啶  Aldrich   2587-02-2   56,534-2
  4-溴-2，6，-二氟苯胺  Avocado   697-88-1   A14884.14
  4-溴-2，6-二甲基苯胺  Aldrich   24596-19-8   19,237-6
  4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺  Maybridge   77811-44-0   BTB 07466
  4-氯苯胺  Aldrich   106-47-8   C2,241-5
  4-氯苯基乙酰氯  Lancaster   25026-34-0   6317
  4-氟苯胺  Fluorochem   371-40-4   F03410
  4-氟苯甲醛  Aldrich   459-57-4   12,837-6
  4-氟苯基乙酰氯  Aldrich   459-04-1   46,695-6
  4-氟苯基硼酸  Aldrich   1765-93-1   41,755-6
  4-异丙基苯基硼酸  Lancaster   16152-51-5   17459
  4-甲基-2-苯基-5-嘧啶甲醛  Maybridge   342405-36-1   CC20204
  4-甲基苯胺  Fluka   106-49-0   89632
  4-硝基-2-三氟甲基-苯胺  Aldrich   121-01-7   19,657-6
  4-三氟甲基苯胺  Aldrich   455-14-1   22,493-6
  4-三氟甲基苯甲醛  Aldrich   455-19-6   22,494-4
  4-乙烯基苯基硼酸  Aldrich   2156-04-9   41,758-0
  5-氯-2-噻吩甲醛  Aldrich   7283-96-7   44,323-9
  6-(4-甲基苯氧基)-吡啶-3-甲醛(nicotinaldehyde)  Bionet Research   5L-355S
  6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛  Fluorochem   9397
  氮杂环庚烷  Aldrich   111-49-9   H1,040-1
  二环[2，2，1]庚-2-基-乙酸  Aldrich   1007-01-8   12,726-4
  二-(2-溴乙基)醚  Aldrich   5414-19-7   38,220-5
  二(二亚苄基丙酮)钯  Acros   32005-36-0   29197-0050
  溴  Aldrich   7726-95-6   20,788-8
  碳酸铯  Aldrich   534-17-8   44,190-2
  氯甲酸2-甲氧基乙基酯  Aldrich   628-12-6   59,229-3
  三氟甲磺酸铜(II)  Aldrich   34946-82-2   28,367-3
  环庚烷甲酰氯  Aldrich   2719-27-9   15,696-5
  3-环己基丙酰氯  Acros   39098-75-4   35071-0250
  环戊基乙酰氯  Lancaster   1122-99-2   14562
  二亚苄基丙酮  Lancaster   35225-79-7   2181
  氟甲酸乙酯  Merck   541-41-3   8.00881.2500
  庚酰氯  Aldrich   2528-61-2   14,724-9
  己酰氟  Aldrich   142-61-0   29,465-9
  异丙基氯化镁(2M的THF溶液)  Aldrich   1068-55-9   23,011-1
  吗啉  Aldrich   110-91-8   25,236-0
  N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物  Fluka   148893-10-1   11373
  氯甲酸正丙酯  Aldrich   109-61-5   24,946-7
  辛酰氯  Fluka   111-64-8   21700
  对甲氧基苯胺  Aldrich   104-94-9   A8,825-5
  乙酸钯(II)  Aldrich   3375-31-3   20,586-9
  戊酰氯  Aldrich   638-29-9   15,714-7
  苯基硼酸  Aldrich   98-80-6   P2,000-9
  吡咯  Aldrich   109-97-7   13,170-9
  叔丁基锂(1.7M的庚烷溶液)  Aldrich   594-194   18,619-8
  叔丁基乙酰氯  Aldrich   7065-46-5   B8,880-2
  叔丁氧羰基-L-亮氨酸  Aldrich   13139-15-6   13,454-6
  叔丁氧羰基-L-缬氨酸  Aldrich   13734-41-3   35,972-6
  噻吩-2-乙酰氯  Aldrich   39098-97-0   19,599-5
  反式-2-苯基-环丙烷甲酰氯  Aldrich   939-87-7   13,430-9
体外和体内试验
经试验，本发明化合物对下面的一种或多种模型显示出效果：
通过KCNQ2通道的相对外向通量(efflux)
这里举例说明了评价本发明化合物的KCNQ2筛选方案。该分析测定通过KCNQ2通道的相对外向通量，按照做了下面描述的修改的Tang et al.(Tang，W.et.al.，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)中对于hERG钾通道所描述的方法。
将稳定表达电压门控KCNQ2通道的足量的CHO细胞以足以在实验当天产生单融合层(mono-confluent layer)的密度进行平板培养。在实验前一天，将细胞接种，并装载1μCi/ml[86Rb]过夜。在实验当天将细胞用包含HBSS的缓冲液洗涤。将细胞与药物预孵育30分钟，在药物持续存在下用次于最大浓度的15mM KCl刺激86Rb+流出，再持续30分钟。经过合适的孵育期后，移出上清液，用液体闪烁计数器(Tricarb)计数。将细胞用2mM NaOH溶解，计算86Rb+的量。计算相对外向通量：
((CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))Cmpd/(CPMsuper/(CPMsuper+CPMcell))15mMKCl)*100-100。
本发明化合物的EC50小于20000nM，在大多数情况下小于2000nM，在许多情况下小于200nM。因此，本发明化合物被认为可有效治疗与KCNQ家族钾通道相关的疾病。
电生理膜片钳记录
通过采用在完整细胞膜片钳构型(whole-cell patch-clampconfiguration)中的常规膜片钳记录技术从哺乳动物CHO细胞记录电压激活的KCNQ2电流(Hamill OP et.al.Pflugers Arch 1981；391：85-100)。使稳定表达电压激活的KCNQ2通道的CHO细胞在正常细胞培养条件下在CO2孵育箱中生长，平板培养后用于电生理记录1-7天。用从-100mV到-40mV的膜保持电位开始，以5-20mV的增量增至+80mV的电压激活KCNQ2钾通道(或用连续递增方案(rampprotocol))(Tatulian L et al.J Neuroscience 2001；21(15)：5535-5545)。用电压激活的KCNQ2电流的各种参数来评价由化合物诱导的电生理作用。特别研究了对所述电流的激活阈值和对最大诱导电流的作用。
在此试验中测试了本发明的一些化合物。激活阈值的左移(left-ward shift)或最大诱导钾电流的增加，预期可降低神经元网络的活性，因此可使所述化合物有效用于治疗神经元活性提高的疾病-如癫痫。
最大电击
采用角膜电极并给予26mA的方波电流0.4秒以诱导以后肢强直性伸展为特征的惊厥来对雄性小鼠组进行试验(Wlaz et al.EpilepsyResearch 1998，30，219-229)。
皮鲁卡品诱导的发作
通过向雄性小时组腹膜内注射皮鲁卡品250mg/kg来诱导皮鲁卡品诱导的癫痫发作，并观察在30分钟内导致跌倒(loss of posture)的发作活性(Starr et al.Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993，45，321-325)。
电发作阈值试验
用修改的上下调节(up-and-down)方法(Kimball et al.RadiationResearch 1957，1-12)来测定诱导雄性小鼠组响应角膜电击的后肢强直性伸展的中间阈值。每组的第一只小鼠接受14mA的电击(0.4s，50Hz)，观察发作活性。如果观察到发作，则对下一只小鼠的电流降低1mA，但是，如果未观察到发作，则将电流增加1mA。对处理组中的15只小鼠全部重复该程序。
化学发作阈值试验
通过对雄性小鼠组的尾静脉定时输注戊撑四唑(5mg/mL，0.5mL/分钟)来测定诱导阵挛性惊厥所需的戊撑四唑的阈剂量(Nutt et al.J Pharmacy and Pharmacology 1986，38，697-698)。
杏仁核诱发
将三极电极经过手术植入大鼠背外侧的杏仁核。待手术后的动物复原后，使大鼠分组接受不同剂量的试验化合物或所述药物的载体。每天用其放电阈值开始后+25μA刺激动物，进行3-5周，并记录每只动物的癫痫发作严重性、癫痫发作持续时间和放电后的电持续时间(duration of electrical after discharge)(Racine.Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972，32，281-294)。
副作用
通过测定小鼠在旋转杆仪器上能保持的时间(Capacio et al.Drugand Chemical Toxicology 1992，15，177-201)；或通过计数试验笼中交叉的红外线数量测定其活动能力(Watson et al.Neuropharmacology1997，36，1369-1375)来测定中枢神经***的副作用。所述化合物对所述动物核体温的体温降低作用通过直肠探测器或植入可测量温度的无线电遥测传感器来测定(Keeney et al.Physiology and Behaviour2001，74，177-184)。
药代动力学
通过i.v.和p.o.对Spraque Dawley大鼠给药，然后将血样对时间(20小时)作图来检测所述化合物的药代动力学特性。用LC/MS/MS测定血浆浓度。

Claims (20)

1.一种具通式I的化合物或其盐
Figure A2005800381130002C1
其中
Z为O或S；
且
q为0或1；
且
R1和R2各自独立选自卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基；
且
R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；
且
R4选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基；其中R5和R6独立选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同时为氢；且R7选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自卤素、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中q为0。
4.权利要求1和2中任一项的化合物，其中q为1。
5.权利要求4的化合物，其中Z为氧原子。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和氨基-C1-6-烷(烯/炔)基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4选自卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、杂芳基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基。
8.权利要求7的化合物，其中R4为NR5R6，其中R5和R6独立选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基和杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同时为氢。
9.权利要求7的化合物，其中R4为R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基，其中R7为芳基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氨基、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基磺酰胺；或两个相邻的取代基可与连接它们的芳基一起形成任选包含一个或两个杂原子并任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代的4-8元环。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中所提到的无论是单独的还是作为较大取代基一部分的任何杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物选自：
1)己酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺，
2)N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
3)N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
4)N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺，
5)N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺，
6)N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺，
7)N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
8)N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-环戊基-乙酰胺，
9)庚酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺，
10)环己烷甲酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺，
11)N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺，
12)2-苯基-环丙烷甲酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺，
13)N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺，
14)戊酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺，
15)辛酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺，
16)N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺，
17)2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺，
18)(S)-2-氨基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺，
19)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-酰胺，
20)(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯，
21)(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸丙酯，
22)N-(2-氨基-4-溴-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺，
23)2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-乙酰胺，
24)N-(4-氮杂环庚烷-1-基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺，
25)2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺，
26)N-(3′-氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
27)N-(4′-二甲基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
28)N-(2，4-二甲基-6-喹啉-3-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
29)2-(4-氟-苯基)-N-(4′-羟基-3′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺，
30)2-(4-氟-苯基)-N-(3′-羟基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺，
31)2-(4-氟-苯基)-N-(2′-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺，
32)N-(4′-异丙基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-3，3-二甲基-丁酰胺，
33)2-环戊基-N-(3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺，
34)N-(4′-氟-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
35)N-(3，5-二甲基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
36)N-(3′-乙酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
37)2-(4-氟-苯基)-N-(2′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺，
38)N-(3，5-二甲基-4′-乙烯基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
39)N-(3′-氰基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
40)N-(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
41)N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)-4，6-二甲基-苯基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
42)N-[2，4-二甲基-6-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-苯基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
43)N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺，
44)N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-乙酰胺，
45){4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
46)[4-(4-氟-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯，
47)[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯，
48)[4-(3-氟-4-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙 酯，
49){2，6-二甲基-4-[(4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯，
50){2，6-二甲基-4-[(6-对-甲苯基氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯，
51){4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
52){4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
53)2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-苯基]-乙酰胺，
54)2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-乙酰胺，
55)2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酰胺，
56)N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺，
57)N-{2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-6-三氟甲基-苯基}-3-环己基-丙酰胺，
58){4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯，
59){2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯，
60)2-环戊基-N-{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺，
61)N-{4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺，
62)2-环戊基-N-{4-[(3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺，
63)N-{4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺，
64)2-环戊基-N-{4-[(3，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺，
65)2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺，
66)2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(对-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-乙酰胺，
67)2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺，
68)2-环戊基-N-{4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺，
69){4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
70){4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
71){2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸丙酯，
72){4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
73){4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯，
74)N-(4-溴-2-甲基-6-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺，
75){4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-氨基甲酸丙酯，
76)(R)-2-氨基-4-甲基戊酸[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-酰胺，
77)戊酸{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-酰胺，
78)2-(4-氯苯基)-N-{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-乙酰胺，
79){2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，
80)N-{4-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-2-环戊基乙酰胺，
81)2-环戊基-N-{4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-乙酰胺，
82)N-{2-氯-6-甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺，
83)N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-2-环戊基乙酰胺，
84)[2-氨基-6-甲基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯，
85)3，3-二甲基-N-[2-甲基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-苯基]-丁酰胺，
86)2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺，
87)2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺
或
其药学可接受盐。
13.一种药用组合物，所述组合物包含一种或多种药学可接受载体或稀释剂和通式I的化合物或其盐：
Figure A2005800381130009C1
其中
Z为O或S；
且
q为0或1；
且
R1和R2各自独立选自卤素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-杂环烷(烯)基氧基；
且
R3选自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基、氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；且
R4选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR5R6和R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基；其中R5和R6独立选自氢、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同时为氢；且R7选自C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基和杂芳基。
14.权利要求13的化合物增加哺乳动物如人的钾通道中离子流量的用途。
15.权利要求14的用途，所述用途为治疗对钾通道中离子流量的增加有响应的疾病或病症，所述疾病或病症优选为中枢神经***疾病或病症。
16.权利要求15的用途，其中所述待治疗的疾病或病症选自发作性疾病、焦虑症、神经性疼痛和偏头痛、神经变性疾病、中风、***滥用、尼古丁戒断症状、乙醇戒断症状和耳鸣。
17.权利要求16的用途，其中所述发作性疾病选自急性发作性疾病、惊厥、癫痫持续状态、癫痫症如癫痫综合征和癫痫发作。
18.权利要求16的用途，其中所述焦虑症选自焦虑和与下述疾病相关的疾病和病症：惊恐发作、广场恐怖症、伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特定性恐惧症、社交恐惧症和其它特定性恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般躯体病症引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症、离别焦虑症、适应失调、表现焦虑、疑病障碍、由一般躯体病症引起的焦虑症和物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症。
19.权利要求16的用途，其中所述神经性疼痛和偏头痛选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与三叉神经痛相关的神经性疼痛和与偏头痛相关的神经性疼痛。
20.权利要求16的用途，其中所述神经变性疾病选自Alzheimer′s病、Huntington′s舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、Creutzfeld-Jakob′s病、Parkinson′s病、由AIDS引起的或由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属或未知病原体感染诱导的脑病、外伤诱导的神经变性性病变、神经元兴奋过度状态如在药物戒断或中毒症状中以及外周神经***的神经变性疾病如多发性神经病和多发性神经炎。
CNA200580038113XA 2004-09-13 2005-09-02 取代的苯胺衍生物 Pending CN101056845A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200401394 2004-09-13
DKPA200401394 2004-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101056845A true CN101056845A (zh) 2007-10-17

Family

ID=36654136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580038113XA Pending CN101056845A (zh) 2004-09-13 2005-09-02 取代的苯胺衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7601870B2 (zh)
EP (1) EP1791809A1 (zh)
JP (1) JP2008512402A (zh)
KR (1) KR20070058502A (zh)
CN (1) CN101056845A (zh)
AR (1) AR050644A1 (zh)
AU (1) AU2005284501A1 (zh)
BR (1) BRPI0515174A (zh)
CA (1) CA2580131A1 (zh)
EA (1) EA200700633A1 (zh)
IL (1) IL181679A0 (zh)
MX (1) MX2007002911A (zh)
NO (1) NO20071843L (zh)
UA (1) UA89503C2 (zh)
WO (1) WO2006029623A1 (zh)
ZA (1) ZA200702125B (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073455A (zh) * 2011-10-25 2013-05-01 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN103508943A (zh) * 2012-06-29 2014-01-15 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN103694163A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN104020195A (zh) * 2014-05-27 2014-09-03 安徽师范大学 双识别多巴胺印迹电化学传感器及其制备方法和应用
WO2015165352A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN107108485A (zh) * 2014-10-24 2017-08-29 小野药品工业株式会社 Kcnq2～5通道活化剂
CN108707087A (zh) * 2018-06-29 2018-10-26 河北医科大学 一种4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途
CN109071441A (zh) * 2016-04-22 2018-12-21 小野药品工业株式会社 Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型
CN111954663A (zh) * 2017-12-13 2020-11-17 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
WO2023143388A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
CA2641564C (en) * 2006-02-07 2012-06-12 H. Lundbeck A/S Use of kcnq-openers for treating or reducing the symptoms of schizophrenia
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
JP5419691B2 (ja) 2006-08-23 2014-02-19 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8030518B2 (en) 2006-11-28 2011-10-04 Valeant Pharmaceuticals International 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators
WO2008135447A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Neurosearch A/S Acetamide derivatives as potassium channel modulators
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
JP2011513196A (ja) * 2007-08-01 2011-04-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ドーパミン作動系が破壊された障害もしくは状態の症状を軽減するためまたはその障害もしくは状態を処置するためのｋｃｎｑカリウムチャネル開口薬の使用
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
WO2009074593A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Neurosearch A/S Novel 2-pyrrolidinyl-3-amido-6-amino-pyridine derivatives useful as potassium channel activators
AU2009271302A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Valeant Pharmaceuticals International Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators
AU2010256541B2 (en) * 2009-06-03 2016-03-10 Marquette University Modulation of KCNQ potassium channel activity for treatment of psychiatric disorders and the symptoms thereof
PE20150354A1 (es) * 2012-07-10 2015-03-21 Bayer Pharma AG Metodos para preparar triazolopiridinas sustituidas
JP6197971B1 (ja) * 2016-04-22 2017-09-20 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤
KR20190008411A (ko) * 2016-06-10 2019-01-23 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
CN110511220B (zh) * 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112010808B (zh) * 2019-05-31 2021-11-30 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
WO2022211520A1 (ko) * 2021-04-02 2022-10-06 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362992A (en) * 1965-05-27 1968-01-09 Schwartz Herbert Novel cycloalkenecarboxanilides
JPS5214745A (en) * 1975-07-23 1977-02-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of phenylcarbamic acid esters
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
JPH106578A (ja) * 1996-06-21 1998-01-13 Canon Inc 印刷装置および印刷制御方法
DE69914931T2 (de) * 1998-10-09 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dehydroisoxazole derivate und ihre pharmazeutische verwendung
ATE380176T1 (de) * 1999-08-04 2007-12-15 Icagen Inc Benzanilide als öffner des kaliumkanals
DE60327522D1 (de) * 2002-05-29 2009-06-18 Hoffmann La Roche Bitoren der monoaminoxidase b
AU2004220424B2 (en) * 2003-03-14 2009-01-22 H. Lundbeck A/S Substituted aniline derivatives
JP4551667B2 (ja) * 2003-09-26 2010-09-29 富士フイルム株式会社 液晶組成物及び液晶素子
TWI349666B (en) * 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073455B (zh) * 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN103073455A (zh) * 2011-10-25 2013-05-01 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN103508943A (zh) * 2012-06-29 2014-01-15 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN103508943B (zh) * 2012-06-29 2017-06-09 江苏先声药业有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN108250128A (zh) * 2012-09-27 2018-07-06 江苏先声药业有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
WO2014048165A1 (zh) * 2012-09-27 2014-04-03 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN103694163A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
US10316008B2 (en) 2014-04-28 2019-06-11 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences KCNQ potassium channel agonist, and preparation method therefor and use thereof
WO2015165352A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
US10077245B2 (en) 2014-04-28 2018-09-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences KCNQ potassium channel agonists, method of preparation and method of use thereof
CN104020195B (zh) * 2014-05-27 2016-03-09 安徽师范大学 双识别多巴胺印迹电化学传感器及其制备方法和应用
CN104020195A (zh) * 2014-05-27 2014-09-03 安徽师范大学 双识别多巴胺印迹电化学传感器及其制备方法和应用
CN107108485A (zh) * 2014-10-24 2017-08-29 小野药品工业株式会社 Kcnq2～5通道活化剂
CN107108485B (zh) * 2014-10-24 2020-06-12 小野药品工业株式会社 Kcnq2～5通道活化剂
CN109071441A (zh) * 2016-04-22 2018-12-21 小野药品工业株式会社 Kcnq2-5通道活化剂的晶体多晶型
CN111954663A (zh) * 2017-12-13 2020-11-17 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
WO2020001298A1 (zh) * 2018-06-29 2020-01-02 河北医科大学 一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途
CN108707087A (zh) * 2018-06-29 2018-10-26 河北医科大学 一种4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途
CN108707087B (zh) * 2018-06-29 2020-10-16 河北医科大学 一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途
US11247966B2 (en) 2018-06-29 2022-02-15 Hebei Medical University 4-(p-trifluoromethylbenzyl)-3-fluoro-1,2,4-triphenylamine derivative and pharmaceutical composition and applications thereof
WO2023143388A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
NO20071843L (no) 2007-04-11
AR050644A1 (es) 2006-11-08
KR20070058502A (ko) 2007-06-08
MX2007002911A (es) 2007-04-27
AU2005284501A1 (en) 2006-03-23
ZA200702125B (en) 2008-09-25
BRPI0515174A (pt) 2008-07-08
UA89503C2 (uk) 2010-02-10
US20100063044A1 (en) 2010-03-11
EA200700633A1 (ru) 2007-10-26
US20060155121A1 (en) 2006-07-13
WO2006029623A1 (en) 2006-03-23
CA2580131A1 (en) 2006-03-23
JP2008512402A (ja) 2008-04-24
EP1791809A1 (en) 2007-06-06
IL181679A0 (en) 2007-07-04
US7601870B2 (en) 2009-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101056845A (zh) 取代的苯胺衍生物
CN1930138A (zh) 取代的吗啉和硫代吗啉衍生物
CN1214008C (zh) 治疗用的联芳基衍生物
CN1054850C (zh) 用于治疗的哌嗪化合物
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1143854C (zh) 新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物
CN1741999A (zh) 用作GSK－3β抑制剂的哒嗪酮衍生物
CN101080226A (zh) 酰氨基化合物及它们作为药物的用途
CN85108623A (zh) 制备具有药用活性的杂环酰胺之新方法
CN1798738A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
CN1767823A (zh) 哮喘和过敏性炎症调节剂
CN1705635A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN1922144A (zh) 包括n－取代二芳基胺类似物在内的磷酸二酯酶4抑制剂
CN1688552A (zh) 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途
CN1169792C (zh) 取代的乙烯基吡啶衍生物和含有它们的药物
CN1414849A (zh) 羧酸酰胺,包含该化合物的药物组合物,其用途及制备
CN1183116C (zh) 取代的异喹啉类衍生物、含有它们的药物组合物、其制备方法及用途
CN1058964C (zh) 支链氨基被取代的噻唑、其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1478092A (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用
CN1656086A (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1894240A (zh) 阿片受体拮抗剂
CN1064273A (zh) 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物
CN1105358A (zh) N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途
CN1163477C (zh) 经取代的β-丙氨酸
CN1878750A (zh) 芳基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其在治疗学中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1114370

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20071017

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1114370

Country of ref document: HK