EA023827B1 - Способ индуцирования апоптоза в клетке - Google Patents
Способ индуцирования апоптоза в клетке Download PDFInfo
- Publication number
- EA023827B1 EA023827B1 EA201001624A EA201001624A EA023827B1 EA 023827 B1 EA023827 B1 EA 023827B1 EA 201001624 A EA201001624 A EA 201001624A EA 201001624 A EA201001624 A EA 201001624A EA 023827 B1 EA023827 B1 EA 023827B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oncogenic
- protein
- markers
- expression
- level
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу индукции апоптоза в раковой клетке с помощью доставки в неё экзогенного кофермента Q10 или его метаболитов в фармацевтически приемлемом носителе для осуществления контакта эндогенного кофермента Q10 или его метаболитов в дополнение, но без ограничения, к мевалоновой кислоте и олеиновой кислоте, с образованием внутриклеточного комплекса. Настоящее изобретение включает также способ модуляции р53 пути и белков семейства Bcl-2 таким образом, который восстанавливает апоптотический потенциал раковой клетки с помощью доставки кофермента Q10 в фармацевтически приемлемом носителе. Помимо этого настоящее изобретение включает способ специфической нормализации отношения проапоптотических и антиапоптотических членов семейства генов Bcl-2 в такой пропорции, которая позволяет перепрограммировать раковую клетку так, чтобы она подвергалась апоптозу.
Description
Предпосылки создания изобретения
Запрограммированная гибель клеток (апоптоз) является неотъемлемой частью поддержания жизни, так как постоянное обновление тканей обеспечивает физиологическую основу регенеративных метаболических процессов. Апоптоз облегчает гомеостатические механизмы обновления клеток, содействуя жизнеспособности всех тканей, так что поддерживается целостность пролиферативного, иммуномодулирующего и ангиогенного компонентов тканевого метаболизма. Дисрегуляция в любом из вышеуказанных процессов, или в их комбинации, может привести к утрате апоптотического контроля. Такая утрата апоптотического контроля может иметь результатом преимущественно онкогенную среду.
В нормальных условиях хранитель генома, белок р53, узнаёт, когда нарушается целостность клетки, и вовлекает её в апоптоз путём использования семейства белков Вс1-2 в митохондрии, что приводит к фрагментации ядра. См., например, ЗеПуапоуа е! а1., КеасИуаНоп оГ тШаШ р53: то1еси1аг тесНаш8Ш8 апб (НегареиОс ро!епНа1, Опсодепе (2007) 26, 2243-2254.
Кроме того, соотношение про- и анти-апоптотических членов семейства белков Вс1-2 может определять общий апоптотический потенциал клетки. Более чем в 60% всех раковых заболеваний р53 мутирует или инактивируется, а белок Вс1-2 сверхэкспрессируется, что приводит к резистентности к клеточной смерти и химиотерапевтическим методам.
Было показано, что у больных раком наблюдается общий пониженный сывороточный уровень СоО10, что может вызвать признаки и симптомы недомогания, слабости и сонливости, в особенности при использовании химиотерапевтических средств. См., например, Окато1о, е! а1. 8егит 1еуе18 оГ соеп/уте 010 апб 1ίρίάδ ш раНеп18 бигшд !о!а1 рагеп!ега1 пиШбоп, ΐ. ΝιιΙγ δα Уйатгпо1 (Токуо), (1986) РеЬ; 32(1): 1-12. В исследованиях, проведённых в Университете Майами на модели бестимусных мышей, показано, что липосомный препарат СоО 10 уменьшает человеческую меланому на 53.2% в течение 30 дней, в то же время наблюдается общее ослабление опухолевого ангиогенеза. См., например, Рег8аиб, е! а1., АОепиаОоп оГ 1итог апдюдепе818 ш тигше те1апота тобе1 и8шд Про8ота1 Готш1аНоп оГ Соеп/уте 010, Ргосеебтд8 оГ (Не Ашепсап А88оаабоп Гог Сапсег Ке8еагсН, (2006); 47: А977. Кроме того, позднее было показано, что эффект Со010 опосредуется \\а8 теб1а1еб Ьу отрицательной регуляцией белка Вс1-2. См., например, №га1п, е! а1., Соеп/уте 010: А поуе1 Вс1-2 бгид 1агде1 Гог !Не 1геа1теп1 оГ те1апота, Ргосеебшд8 оГ !Не Атепсап А88оаа1юп Гог Сапсег Кс8еагсН, (2006); 47: А791.
В процессе работы, связанной с попытками восстановления баланса про- и антиапоптотических белков, были разработаны лекарства для нацеливания на семейство белков Вс1-2 либо прямым ингибированием антителом, либо с применением специфических конструкций, препятствующих связыванию, которое может привести к димеризации или олигомеризации. См., например, патенты США № 6514761 и 6040181. Однако это несущественно меняет предшествующие уровни основных апоптотических членов семейства Вс1-2 белков, таких как Вс1-2, Вах и В1б, после реактивации р53, который способствует тому, что данная клетка подвергается апоптозу.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении раскрыт способ доставки Со010 или его метаболитов в клетку и образование комплекса с эндогенным Со010 и мембранными липидами, который индуцирует активацию р53 и инициирование апоптоза, опосредуемого Вс1-2 в раковой клетке, с помощью модуляции членов семейства Вс1-2.
В некоторых вариантах настоящее изобретение включает композицию, содержащую СоО 10 и фосфолипидные липосомы, которые связываются с эндогенными липидами, поддерживающими целостность мембраны, такими как олеиновая кислота, в дополнение к мевалоновой кислоте и хинонам. Настоящее изобретение относится также к способам активации р53 и модуляции экспрессии белков семейства Вс1-2 таким образом, который заставит данную клетку претерпеть апоптоз в том случае, если данная клетка является онкогенной клеткой.
В некоторых вариантах изобретение включает композицию для лечения рака, содержащую Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
В других вариантах изобретения композиция может быть в виде геля, мази, крема, бальзама, лосьона, мусса, пены, спрея и/или аэрозоля, жидкости (внутривенно), распыляемого порошка, суппозитория или в любом другом возможном с промышленной точки зрения виде для парентерального введения.
В других вариантах изобретение охватывает способ лечения рака, который включает введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
В других вариантах изобретение охватывает способ контактирования эндогенного СоО 10 путём введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция может включать примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
Настоящее изобретение охватывает также способ нацеливания на белки семейства Вс1-2, который включает введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей тера- 1 023827 певтически эффективное количество СоЦК). липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
Настоящее изобретение охватывает также способ реактивации белка р53, который включает введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Соф10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
Настоящее изобретение охватывает также способ модуляции ВН3 связывающих доменов белков семейства Вс1-2 (например, ВЦ, В1т, В!к) путём введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
Некоторые варианты настоящего изобретения включают также введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
Настоящее изобретение включает также способ модуляции ангиогенных факторов, таких как УБОР, РСР, Н1Т-1а и ангиостатин, путём введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
В другом варианте изобретение включает способ модуляции факторов клеточного цикла, таких как белки 8таф ТОР-β, сбк (циклинзависимых киназ) и Р13К/ак1, путём введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество Со010, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010.
Краткое описание фигур
Вышеуказанные и приведённые ниже преимущества данного изобретения можно лучше понять с помощью последующего описания в сочетании с прилагаемыми фигурами:
на фиг. 1 представлен метаболический синтез Со010;
на фиг. 2 кратко представлено взаимодействие Вах, Р53 и Вс1-2 при индукции апоптоза;
на фиг. 3 показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы и неонатальных фибробластах после добавления 50 мкМ Со010;
на фиг. 4 показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ Со010 в течение 24 ч;
на фиг. 5 показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие Со010 по методу Таке Л\уау (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью Со010 в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Вс1-2 для оценки коммитирования клеток к апоптозу.
на фиг. 6 показана экспрессия Вах в клетках меланомы после инкубации с 50 и 100 мкМ Со010 в течение 12 и 24 ч;
на фиг. 7 показана экспрессия Вах в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие Со010 по методу Таке Л\\ау (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью Со010 в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Вах для оценки коммитирования клеток к апоптозу;
на фиг. 8 показана экспрессия ВЦ в клетках меланомы, инкубированных с Со010 в течение 12 ч; на фиг. 9 показан гистопатологический анализ человеческой меланомы, индуцированной у голых бестимусных мышей. Группам подопытных животных наносят Со010 местно в течение 30 дней. Данные лабораторного исследования показывают нарушение сосудистой сети опухоли;
на фиг. 10а-10б показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы, инкубированных с Со010 и/или сосудистым эндотелиальным фактором роста (УЕОР) в течение 24 ч;
на фиг. 11 показана экспрессия р53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ Со010 в течение 24 ч;
на фиг. 12 показан график, изображающий экспрессию р53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ Со010 в течение 12 ч;
на фиг. 13 показана экспрессия Вс1-х1 в клетках меланомы, инкубированных с Со010 в течение 6 ч; на фиг. 14 показана экспрессия Вс1-х1 в клетках меланомы, инкубированных с Со010 в течение ч;
на фиг. 15 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вс1-х1 в клетках меланомы, обработанных Со010 в течение 12 ч;
на фиг. 16 представлен график, показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обрабо- 2 023827 танных С.'оР10 в течение 12 ч;
на фиг. 17 представлен график, количественно показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обработанных С.'оР10 в течение 12 ч;
на фиг. 18 показана экспрессия Мс1-1 в клетках меланомы, обработанных коферментом р10 в течение 3, 6, 12 и 24 ч;
на фиг. 19а представлен график, количественно показывающий экспрессию Мс1-1 в клетках меланомы, инкубированных с СоР10 в течение 12 ч;
на фиг. 19Ь представлен график, количественно показывающий экспрессию Мс1-1 в клетках меланомы, инкубированных с СоР10 в течение 24 ч;
на фиг. 20 представлен график, количественно показывающий экспрессию ВАХ в клетках РС-3 (рака предстательной железы (простаты)), инкубированных с СоР10 в течение 4 ч;
на фиг. 21 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вс1-2 в клетках РС-3, инкубированных с СоР10 в течение 4 ч;
на фиг. 22 представлен график, показывающий сравнение во времени экспрессии Вс1-2 в клетках РС-3, обработанных СоР10 в течение 4 и 24 ч;
на фиг. 23 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вс1-2 в клетках 8кВг-3 (рака молочной железы), инкубированных с СоР10 в течение 4 ч;
на фиг. 24 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вах в клетках 8кВг-3. инкубированных с СоР10 в течение 8 ч;
на фиг. 25 представлена экспрессия Вах в клетках 8кВг-3. инкубированных с СоР10 в течение 8 ч; на фиг. 26 представлен график сравнения экспрессии Вс1-2 и Вах после 24-часовой обработки с помощью СоР10.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, включающие кофермент Р10 (С.'оР10). и способы связывания с молекулами эндогенных липидов с целью модуляции молекулярных механизмов, связанных с онкогенным состоянием. Настоящее раскрытие относится к области молекулярной медицины и онкологии, специфической к генной модуляции метаболического пути р53 и генов семейства Вс1-2.
Определения.
В соответствии с данным описанием, если однозначно не указано иначе, нижеприведённые термины имеют следующие значения.
Фармацевтически приемлемый компонент по данному описанию обозначает компонент, пригодный для применения у людей и/или животных без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с допустимым соотношением польза/риск.
Выражение безопасное и терапевтически эффективное количество по данному описанию относится к количеству компонента, достаточному для получения заданного терапевтического ответа без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с допустимым соотношением польза/риск, при применении указанным в данном описании способом. Под терапевтически эффективным количеством понимают количество соединения по настоящему описанию, эффективное для получения заданного терапевтического ответа. Например, ускоренного заживления раны, уменьшения боли и утомляемости. Конкретное безопасное и эффективное количество или терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от таких факторов, как конкретное подлежащее лечению состояние, физическое состояние пациента, тип подлежащего лечению животного или млекопитающего, продолжительность лечения, характер одновременно проводимого лечения (если таковое проводится) и конкретные применяемые препараты и структура соединений или их производных.
Термин фармацевтическая соль по данному описанию включает, но без ограничения, соли органических кислот с основными остатками, такими как амины; соли щелочных металлов или органические соли кислот, таких как карбоновые кислоты. Подходящие соли можно получать из органических или неорганических кислот. Такие соли включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, малаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и т.п. В некоторых вариантах изобретения могут использоваться гидрохлориды.
Диагностика или диагностируемый означает идентификацию присутствия или характера (природы) патологического состояния. Методы диагностики (диагностические методы) различаются по своей чувствительности и специфичности. Чувствительность диагностического анализа представляет собой процент заболевших индивидуумов, тестированных как положительные (процент истинно положительных). Больные, не детектируемые данным анализом, обозначаются как ложноотрицательные. Субъектов, не являющихся больными и у которых тест является отрицательным, называют истинно отрицательными. Специфичность диагностического анализа выражается как 1 минус доля ложноположительных, где доля ложноположительных определяется как доля здоровых людей, которых анализ определил как положительных. Хотя конкретный диагностический метод может не показать определённого
- 3 023827 диагноза состояния, его может быть достаточно, если метод даст достоверное показание, которое способствует установлению диагноза.
Термины пациент или индивидуум применяются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к млекопитающему, подлежащему лечению, при этом в некоторых вариантах изобретения эти термины обозначают человека. В некоторых случаях способы по настоящему изобретению находят применение при работе на экспериментальных животных, в ветеринарии и при разработке животных моделей заболевания, включая, но без ограничения, грызунов, в том числе мышей, крыс и хомяков; и приматов.
Термин образец (выборка) применяется в данном описании в самом широком смысле. Образец, содержащий полинуклеотиды, полипептиды, пептиды, антитела и т.п., может включать жидкость организма; растворимую фракцию клеточного препарата или среду, в которой выращены клетки; хромосому, органеллу или мембрану, выделенную или экстрагированную из клетки; геномную ДНК, РНК или кДНК, полипептиды или пептиды в растворе или связанные с субстратом; клетку; ткань; тканевый отпечаток; отпечатки пальцев, кожу или волос; и т.п.
Лечение обозначает вмешательство, осуществляемое с намерением предупредить развитие или изменить патологию (данные лабораторного исследования) или симптомы расстройства. Следовательно, термин лечение относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех субъектов, у которых уже наблюдается расстройство, а также тех, у которых расстройство следует предотвратить. Выражения с уменьшенной интенсивностью или (про)лечен(н)ый относятся к симптому, приближающемуся к нормализованному значению (например, к значению, наблюдаемому у здорового пациента или индивидуума), например, менее чем на 50% отличающемуся от нормализованного значения, в некоторых вариантах изобретения менее чем на 25% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения менее чем на 10% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения наличие симптома незначительно отличается от нормализованного значения, определяемого с применением обычных статистических критериев.
Выражения симптом с меньшей интенсивностью или пролеченный симптом по данному описанию относятся к симптому, приближающемуся к нормализованному значению, например, менее чем на 50% отличающемуся от нормализованного значения, в некоторых вариантах изобретения менее чем на 25% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения менее чем на 10% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения наличие симптома незначительно отличается от нормализованного значения, определяемого с применением обычных статистических критериев.
Субъекты.
Субъектов, принадлежащих ко многим различным видам, можно лечить с помощью композиций по настоящему описанию. Неполный перечень примеров таких животных включает млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки и приматы, такие как обезьяны, человекообразные обезьяны и люди. Животных, заведомо испытывающих мышечную утомляемость, боль, имеющих раны и т.п., можно лечить по настоящему описанию. В частности, люди, имеющие травмы, перенесшие хирургическую операцию, страдающие артритом, мышечной утомляемостью и т.п., являются подходящими животными объектами лечения по настоящему описанию. Адаптируя методы, представленные в данном описании к другим методам, известным в медицине или ветеринарии (например, корректируя дозы вводимых веществ в соответствии с массой рассматриваемого животного), композиции, используемые в настоящем раскрытии, можно легко оптимизировать для применения на других животных.
Фармацевтические композиции и введение субъекту.
В некоторых вариантах настоящее изобретение включает композиции СоЦ10 для лечения и предупреждения рака. Препараты 2,3-диметокси-5-метил-6-декапренил-1,4-бензохинона (кофермента Ц-10) для трансдермального, перорального, внутривенного и других способов введения могут включать, среди прочего, вспомогательные вещества, эффективное количество лёгочного сурфактанта и/или они могут комбинироваться с липосомами.
В некоторых вариантах изобретения композиции, включающие СоО10. можно вводить (наносить) местно (топически). Может быть желательно представить активный ингредиент, например СоЦ10, в виде фармацевтического препарата. Примеры композиций подробно описаны в нижеприведённых примерах. Активный ингредиент для местного введения может составлять от 0.001 примерно до 60 вес.% от веса препарата в конечном продукте, хотя он может составлять вплоть до 80%, в некоторых вариантах изобретения он может составлять, примерно, 0.001-60 вес.% от веса препарата. Препараты для топического (местного, локального) применения по настоящему изобретению включают активный ингредиент наряду с одним или более приемлемых носителей и, необязательно, любой другой терапевтический ингредиент (любые другие терапевтические ингредиенты). Носитель (носители) должен (должны) быть приемлемым(и) в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами препарата и не вредными для их реципиента.
В некоторых вариантах изобретения СоЦ10 может входить в состав композиции, такой как компо- 4 023827 зиция, раскрываемая в патентной заявке США Регистрационный № 12/052825, полное раскрытие которой вводится в данное описание в качестве ссылки.
Состав по настоящему описанию можно вводить пациенту либо сам по себе, либо в виде фармацевтической композиции, в которой он смешан с подходящими носителями или эксципиентом (эксципиентами). При лечении пациента с целевым расстройством вводят терапевтически эффективное количество агента или агентов, таких как агенты по данному описанию. Выражение терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения, которое вызывает уменьшение интенсивности симптомов или увеличение продолжительности жизни пациента.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определять стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или на подопытных животных, например, определяя ЬИ50 (дозу, смертельную для 50% популяции) и ΕΌ50 (дозу, терапевтически эффективную для 50% популяции). Отношение (средней) смертельной дозы к (средней) терапевтически эффективной дозе представляет собой терапевтический индекс и его можно выразить отношением ΕΌ50/ΕΌ50. Могут быть желательны соединения с большими терапевтическими индексами. Данные, полученные в этих анализах на клеточных культурах и в исследованиях на животных, можно использовать при приготовлении интервала доз для применения на людях. Доза таких соединений может соответствовать интервалу концентраций в кровотоке, которые включают ΕΌ50, с низкой или отсутствующей токсичностью. Доза может варьироваться в этом интервале в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого пути введения.
Для любого соединения, применяемого в методе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу сначала можно определять в анализах на клеточных культурах. Например, при исследовании на животных моделях можно приготовить дозу, чтобы достичь интервала концентраций в плазме, который включает значение 1С50 по определению в анализе на культуре клеток. Такую информацию можно использовать для более точного определения доз, применимых для человека. Уровни в плазме можно определять, например, методом ВЭЖХ.
Точную рецептуру, конкретный способ введения и конкретную дозу может выбрать врач индивидуума с учётом состояния пациента (см., например, Ршд1е с1 а1., в ТЬе РЬагтасо1одюа1 Вак15 οί ТЬегареиΐΐοκ, 1975, СЬ. 1, р. 1). Следует отметить, что лечащий врач должен знать, как и когда заканчивать, прерывать или корректировать введение из-за токсичности или дисфункции органа. В свою очередь, лечащий врач также должен уметь довести уровни терапевтического средства до более высоких, если клиническая реакция не является адекватной (предупреждая токсичность). Величина вводимой дозы при лечении целевого онкогенного расстройства меняется в зависимости от тяжести подлежащего лечению состояния и от способа введения. Тяжесть состояния можно, например, частично оценивать стандартными методами прогностической оценки. Помимо этого, доза и возможная частота введения доз также меняются в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. В ветеринарии можно использовать обсуждавшуюся выше программу, аналогичную программе, применяемой для лечения людей.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту методами лечения, специально подобранными для пациента в зависимости от типа поражения, тяжести поражения, локализации поражения. Например, процентное содержание активной композиции можно модулировать в процессе лечения опять же в зависимости от тяжести, типа поражения и т.д. Активный ингредиент, СоО10. в конечном продукте может составлять, примерно, 0.001-60 вес.% от веса рецептуры, хотя он может составлять вплоть до 80%, в некоторых вариантах изобретения он может составлять, примерно, 0.001-60 вес.% от веса препарата (рецептуры).
Композиции можно вводить пациенту по меньшей мере один раз в день. В других вариантах изобретения фармацевтические композиции можно вводить два раза в день, три раза в день или чаще. Лечащий врач может легко определить частоту введения и композиции, содержащие активный ингредиент.
В зависимости от конкретных подлежащих лечению состояний такие агенты можно приготовить и вводить системно или местно (локально). Методы приготовления и введения можно найти, например, в Репйпфоп'к РЬагтасеибса1 8с1епсе8, 18* еб., Маск РиЬЬкЫпд Со., Еа81оп, Ра. (1990). Соответствующие способы (пути) введения могут включать пероральный, ректальный, трансдермальный, вагинальный, чресслизистый или интестинальный (кишечный) способы введения; парентеральную доставку, включая внутримышечную, подкожную, интрамедуллярную инъекции, а также, например, интратекальную (подоболочечную), прямую внутрижелудочковую, внутривенную, интраперитонеальную (внутрибрюшинную), интраназальную или внутриглазную инъекции.
Описанные выше композиции можно вводить субъекту в виде любой подходящей рецептуры. Помимо лечения рака препаратами СоО10 для местного (топического) применения, в других аспектах настоящего изобретения СоО10 можно доставлять другими методами. Например, СоО10 можно приготовить для парентеральной доставки, например, для доставки в виде подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутриопухолевой инъекции. Можно использовать другие методы доставки, например, липосомную доставку или диффузию из устройства, пропитанного композицией. Композиции можно вводить в виде единичного болюса, в виде многократных инъекций или в виде непрерывной инфузии (вливания, например, внутривенно или с помощью перитонеального диализа). Для парентерального вве- 5 023827 дения композиции можно приготовить в виде стерилизованного апирогенного препарата. Композиции по настоящему изобретению можно также вводить ίη νίίτο в клетку (например, для продуцирования Вс1-2 в клетке или ίη νίίτο в культуре), просто добавляя композицию в жидкость, в которой содержится клетка.
В зависимости от конкретного подлежащего лечению состояния такие агенты можно приготовить и вводить системно или локально. Методы их приготовления и введения можно найти в РепипдЮп'з РЬаттасеийса1 8с1спсс5. 18'1' ей., Маск РиЪйкЫпд Со., ЕазЮп. Ра. (1990). Соответствующие способы (пути) введения могут включать пероральный, ректальный, трансдермальный, вагинальный, чресслизистый или интестинальный (кишечный) способы введения; парентеральную доставку, включая внутримышечную, подкожную, интрамедуллярную инъекции, а также, например, интратекальную (подоболочечную), прямую внутрижелудочковую, внутривенную, интраперитонеальную (внутрибрюшинную), интраназальную или внутриглазную инъекции.
Для инъекций агенты по настоящему изобретению можно приготовить в водных растворах, например, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Для такого чресслизистого (трансмукозного) введения в рецептуре применяются проникающие (смачивающие, пенетрантные) агенты (пенетранты), соответствующие барьеру, сквозь который следует просочиться. Такие агенты (пенетранты) в целом известны в уровне техники.
В объём настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые носители для приготовления соединений по данному описанию для практического применения в виде доз, пригодных для системного введения. В случае подходящего выбранного носителя и подходящего метода получения композиции по настоящему изобретению, в частности, в виде растворов, можно вводить парентерально, например, внутривенной инъекцией. Композиции можно легко приготовить, используя фармацевтически приемлемые носители, известные в уровне техники, в виде доз, пригодных для перорального введения. Такие носители позволяют готовить соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, кашицы, суспензий и т.п. для проглатывания пролечиваемым пациентом.
Агенты, предполагаемые для внутриклеточного введения, можно вводить методами, хорошо известными рядовому специалисту в данной области техники. Например, такие агенты можно инкапсулировать в липосомы, и затем вводить, как описано выше. Липосомы представляют собой сферические липидные бислои с водной внутренней частью. Все молекулы, присутствующие в водном растворе на момент образования липосом, включены в водную внутреннюю часть. Содержимое липосом защищено от внешнего микроокружения и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие того, что липосомы сливаются с клеточными мембранами. Помимо этого, ввиду своей гидрофобности малые органические молекулы могут непосредственно вводиться внутрь клетки.
Фармацевтические композиции, пригодные для применения по настоящему изобретению, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Определение эффективных количеств входит в компетенцию специалиста в данной области техники, в особенности учитывая приводимое в данном описании подробное раскрытие изобретения. Помимо активных ингредиентов, эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые способствуют приготовлению фармацевтических препаратов активных соединений. Препараты, приготовленные для перорального введения, могут быть в виде таблеток, драже, капсул или растворов. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению (раскрытию) можно получать способами, которые сами по себе известны, например, такими как обычное смешение, растворение, грануляция, приготовление драже, левитация, эмульгирование, инкапсулирование, захват (улавливание) или лиофилизация.
Препараты (рецептуры), пригодные для топического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, пригодные для проникновения через кожу в место, требующее лечения, такие как линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты и капли, пригодные для введения в глаз, ухо или нос. Капли по настоящему изобретению могут включать стерильные водные или масляные растворы или суспензии можно приготовить, растворяя активный ингредиент в подходящем водном растворе бактерицидного и/или фунгицидного агента и/или любого другого подходящего консерванта, а в некоторых вариантах изобретения включающем поверхностно-активный агент. Полученный раствор можно затем осветлять и стерилизовать фильтрацией и переносить в контейнер асептическим методом. Примерами бактерицидных и фунгицидных агентов для включения в состав капель являются нитрат или ацетат фенилртути (0.002%), хлорид бензалкония (0.01%) и ацетат хлоргексидина (0.01%). Подходящие растворители для приготовления масляного раствора включают глицерин, разбавленный спирт и пропиленгликоль.
Лосьоны по настоящему изобретению включают растворы, пригодные для нанесения на кожу или на глаз. Лосьон для глаз включают стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицид, и его можно приготовить методами, аналогичными методам приготовления капель. Лосьоны или линименты для нанесения на кожу могут также включать агент для ускорения высушивания и для охлаждения кожи, такой как спирт или ацетон, и/или увлажнитель, такой как глицерин, или масло, такое как касторовое масло или арахисовое масло.
- 6 023827
Кремы, мази или пасты по настоящему изобретению представляют собой полутвёрдые препараты активного ингредиента для наружного применения. Их можно приготовить, смешивая активный ингредиент в тонкоизмельчённом или порошковообразном виде, индивидуально или в растворе или в суспензии в водной или неводной жидкости, с помощью подходящего устройства, с жировой или нежировой основой.
Основа может включать углеводороды, такие как твёрдый или жидкий парафин, глицерин, пчелиный воск, металлическое мыло; камедь; масло натурального происхождения, такое как миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое; ланолин или его производные, или жирную кислоту, такую как стеариновая или олеиновая кислота, вместе со спиртом, таким как пропиленгликоль, или макрогели. Рецептура может включать любой подходящий поверхностно-активный агент, такой как анионный, катионный или неионный поверхностно-активный агент, например, сложные эфиры сорбитана или их производные, содержащие полиоксиэтиленовые цепи. Также в состав рецептур могут входить суспендирующие агенты, такие как природные камеди, производные целлюлозы или неорганические материалы, такие как кремнийсодержащие суспендирующие вещества, и другие ингредиенты, например, ланолин.
Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных веществ можно приготовить в виде масляных суспензий, подходящих для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирный масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.
Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать смешением активных соединений с твёрдым эксципиентом, необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления, при необходимости, подходящих вспомогательных веществ для получения таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП, РУР). При необходимости можно добавлять вещества, способствующие распадению таблеток, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар-агар или альгиновая кислота или её соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже покрывают подходящей оболочкой. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые, необязательно, могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия драже или таблеток можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для характеризации различных комбинаций активных доз соединений.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают капсулы с плотной посадкой, приготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с плотной посадкой содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такие как крахмалы и/или смазками, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Помимо этого, могут добавляться стабилизаторы.
При необходимости, композиция может включать буферную систему. Буферные системы выбирают для того, чтобы сохранить или забуферить композиции в заданном интервале рН. Термин буферная система или буфер по данному описанию относится к растворённым агентам или агенту, которые, в водном растворе, предохраняют такой раствор от значительного изменения рН (или концентрации или активности ионов водорода) при добавлении к нему кислот или оснований. Растворённые агент или агенты, отвечающие, следовательно, за устойчивость или изменение рН по сравнению со значением рН исходного забуференного раствора в указанном выше интервале, общеизвестны. Хотя известно бесчисленное количество буферов, подходящим буфером может быть моногидрат фосфата калия.
Конечное значение рН фармацевтической композиции может варьироваться в физиологически совместимом интервале величин. Конечное значение рН на должно быть раздражающим для человеческой кожи, и его можно также выбирать таким образом, чтобы способствовать трансдермальному транспорту активного соединения, например, Сорю. Не нарушая это условие, значение рН можно выбирать таким образом, чтобы повысить стабильность Сорю соединения и, при необходимости, скорректировать консистенцию. В одном варианте изобретения значение рН может составлять, примерно, 3-7.4, в некоторых вариантах изобретения примерно 3.2-6.5, в других вариантах изобретении примерно 3.5-6.
- 7 023827
В некоторых вариантах изобретения остальным компонентом носителя для местной доставки может являться вода, в некоторых вариантах изобретения очищенная, например, деионизированная, вода. Такие композиции с носителем для доставки могут содержать воду в примерном количестве от 50 до 95% от общего веса композиции. Конкретное количество воды не является критически важным, однако, таким, которое можно регулировать для достижения нужной вязкости (обычно, примерно, 50-1000 сП) и/или концентрации других компонентов. Носитель для местной (топической) доставки может иметь вязкость по меньшей мере около 30 сП.
Другие известные усилители (энхансеры) проникновения через кожу (трансдермальной пенетрации) также можно применять для содействия доставке Соф10. Иллюстрирующими примерами являются сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п.; циклические амиды, такие как 1додецилазациклогептан-2-он (ΑΖΟΝΕ®, зарегистрированная торговая марка №коп КекеагсЬ, 1пс.) и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилацетамид (ДМАА, ΌΜΑ), Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилдекамид и т.п.; производные пирролидона, такие как ^метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, 2-пирролидон-5карбоновая кислота, ^(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон или сложные эфиры этих соединений и жирных кислот, 1-лаурил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, твёрдые Ν-алкилпирролидоны и т.п.; полиолы, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, гексантриол и т.п.; линейные и разветвлённые жирные кислоты, такие как олеиновая, линолевая, лауриновая, валериановая, гептановая, капроновая, миристиновая, изовалериановая, неопентановая, триметилгексановая, изостеариновая и т.п.; спирты, такие как этанол, пропанол, бутанол, октанол, олеиловый, стеариловый, линолеиловый и т.п.; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия и т.п.; катионные поверхностно-активные вещества, такие как бензалкония хлорид, додецилтриметиламмония хлорид, цетилтриметиламмония бромид, и т.п.; неионные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры пропоксилированного полиоксиэтилена, например, полоксамер 231, полоксамер 182, полоксамер 184 и т.п., этоксилированные жирные кислоты, например, Твин 20, Муц 45 и т.п., производные сорбитана, например, Твин 40, Твин 60, Твин 80, 8рап 60 и т.п., этоксилированные спирты, полиоксиэтилен(4)лауриловый эфир (Вгу 30), полиоксиэтилен(2)олеиловый эфир (Вгу 93), и т.п., лецитин и производные лецитина и т.п.; терпены, такие как И-лимонен, α-пинен, β-карен, α-терпинеол, карвол, карвон, ментон, лимонена оксид; α-пинена оксид, эвкалиптовое масло и т.п.
Также в качестве энхансеров трансдермальной пенетрации применимы органические кислоты и сложные эфиры, такие как салициловая кислота, метилсалицилат, лимонная кислота, янтарная кислота и т.п.
Эффективные количества.
Вышеописанные композиции можно вводить субъекту в эффективном количестве. Эффективное количество представляет собой количество, которое способно давать заданный результат у пролеченного животного или в обработанной клетке. Как хорошо известно в медицине и ветеринарии, доза для любого животного зависит от многих факторов, включая габариты конкретного животного, площадь поверхности тела, возраст, конкретную композицию, которую следует вводить, время и способ введения, общее состояние здоровья и другие лекарства, которые вводятся одновременно. Полагают, что соответствующая доза для топического введения композиций по настоящему изобретению составляет, примерно, 0.12.5 мг СоО 10/кг массы тела (например, около 10-500 мг для пациентов с массой тела в примерном интервале 110-300 фунтов (около 50-136 кг)). Эффективное количество для применения в культуре клеток также меняется, но его можно легко определить эмпирически (например, добавляя различные концентрации к клеткам и отбирая концентрацию, которая лучше всего даёт желаемый результат). Полагают, что подходящая концентрация составляет примерно 1-250 мкМ.
Примеры
Материалы, применяемые в экспериментах для получения результатов в данном описании, включают следующие: 8кМс1-28 (НТВ-72), РС-3 (СКЬ-1435) и 8кВг3 (НВТ-30) получены из АТСС. Линии клеток выращивают в среде ΌΜΕΜ/Ρ12 (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла: питательная смесь Р-12, получена от 1пуйгодеп Согрогайоп), дополненной 5% телячьей сывороткой. Вс1-2 (Са! #:2872), Вах (Са!#: 2774), Βίά (Са!#: 2002), р53 (Са!#: 9282), Вс1-х1 (Са!#: 2762), каспаза-3 (Са!#: 9662), Мс1-1 (Са!#: 4572), Вах (Са!#: 2772), антитела против кроличьего 1§О (Са!#: 7074) и антитела против мышиного 1§О (Са!#: 7076) получены от фирмы Се11 81дпайп§ Тесйпо1оду (Во§!оп, ΜΑ). Реагенты и химические вещества получают от 81дта А1йпсЬ (8! Ьош8, МО). Гели и буферы для Вестерн-блоттинга получают от Вю-Кай (Негси1е§, СА).
Пример 1.
Методика экспрессии белка (полученные данные приводятся на фиг. 3, 4, 5, 6, 7, 10а-10й, 13, 14, 16, 18, 19а и 25).
Клетки 8кΜс1-28, РС-3 и 8кВг3 выращивают до 80% монослоя и субкультивируют в чашках Петри. Через 24 ч происходит адгезия клеток к стеклу и среду экстрагируют. В каждую плашку добавляют среду для обработки. После запланированного времени инкубации среду удаляют и клетки отмывают холодным фосфатно-солевым буферным раствором (РВ8). Клетки соскребают в холодный РВ8 и собирают в
- 8 023827 центрифужные пробирки. Затем клетки осаждают центрифугированием и отмывают холодным ΡΒδ (3 раза). ΡΒδ удаляют, добавляют буфер для лизиса и подвергают действию ультразвука для диспергирования белковых структур. В каждую пробирку добавляют буфер для образца и растворы кипятят в течение 5 мин. Используя набор с ВСА (бицинхониновой кислотой) для анализа белка определяют концентрацию белка в каждом образце. Эти величины определяют объёмы для нанесения каждого образца.
Образцы наносят в виде 4% концентрирующего геля и 12% рабочего геля Τήδ-ΗΟΙ для Вестернблоттинга. После разделения полосы белка с помощью электрофореза переносят на нитроцеллюлозную бумагу. Нитроцеллюлозную бумагу блокируют в течение ночи 5%-ным раствором молока. К нитроцеллюлозной бумаге (к каждому листу), содержащей образцы белка, добавляют соответствующие антитела. Через 24 ч первичное антитело удаляют и бумагу для экстракции отмывают с целью удаления несвязанных первичных антител. В зависимости от типа первичного антитела к белковым экстрактам добавляют вторичное антитело против мышиного или кроличьего иммуноглобулина. После инкубации антитела удаляют и нитроцеллюлозную бумагу отмывают. Добавляют хемилюминесцентный субстрат Ρίοο и нитроцеллюлозную бумагу экспонируют с рентгеновской плёнкой в тёмной комнате. Плёнку проявляют, регистрируя экспрессию белка.
Графический анализ для Вестерн-блоттинга (полученные данные приводятся на фиг. 12, 15, 17, 19а, 20, 21, 22, 23, 24, 26).
Для получения фотографического изображения экспрессии белка используют методику экспрессии белка. Эти изображения сканируют в файлы изображения для компьютерного анализа. Уровни экспрессии белка количественно определяют с помощью программы 1тадеТ разработанной Национальным институтом здоровья США (ΝΙΗ). Затем рассчитывают экспрессию, исходя из уровня экспрессии актина в качестве 1оабтд-контроля для образцов. Статистическую значимость численных значений проверяют статическим анализом.
Гистологические образцы.
Клетки δ1<ΜΟ-28 выращивают в среде ΌΜΕΜ/Ρ12, дополненной 5% сывороткой, до 80% монослоя. Клетки трипсинизируют и осаждают в центрифуге. Клеточный осадок ресуспендируют в холодном ΡΒδ. Субъектами данного исследования являются голые (пибе) бестимусные мыши. Каждой мыши делают две инъекции клеточной суспензии в область спины. После визуального установления введения опухоли начинают лечение с помощью местного нанесения. После лечения в течение 30 дней опухоли оперативно удаляют и помещают в формалин. Каждый образец опухоли заключают в парафин и делают срезы с помощью микротома. Препараты окрашивают с помощью Н & Е или δ-100. Эти образцы затем анализируются патологом для оценки целостности сосудов опухоли.
На фигурах представлены подробные данные, касающиеся синтеза СофЮ и взаимодействия эндогенных белков при раковых заболеваниях. На фигурах представлены также результаты, полученные в вышеописанных экспериментах, и показано действие введения соединения, такого как СофЮ, в различных концентрациях и в течение различных периодов времени, на различные типы раковых клеток. Коротко говоря, на фигурах показано следующее.
На фиг. 1 представлен метаболический синтез СофК).
На фиг. 2 кратко показано взаимодействия Вах, Р53 и Вс1-2 при индукции апоптоза.
На фиг. 3 показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы и неонатальных фибробластах после обработки с помощью 50 мкМ СоР10.
На фиг. 4 показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ Соф10 в течение 24 ч.
На фиг. 5 показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие СофЮ по методу Таке Л\уау (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью СофЮ в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Вс1-2 для оценки коммитирования клеток к апоптозу.
На фиг. 6 показана экспрессия Вах в клетках меланомы после инкубации с СофЮ (50 и 100 мкМ) в течение 12 и 24 ч.
На фиг. 7 показана экспрессия Вах в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие СофЮ по методу Таке Л\уау (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью СофЮ в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Вах для оценки коммитирования клеток к апоптозу.
На фиг. 8 показана экспрессия Βίά в клетках меланомы после инкубации с Соф10 в течение 12 ч.
На фиг. 9 показан гистопатологический анализ человеческой меланомы, индуцированной у голых бестимусных мышей. Группам подопытных животных наносят СофЮ местно в течение 30 дней. Данные лабораторного исследования показывают нарушение сосудистой сети опухоли.
На фиг. 10а-10б показана экспрессия Вс1-2 в клетках меланомы, инкубированных с Соф10 и/или сосудистым эндотелиальным фактором роста (УЕСР) в течение 24 ч.
На фиг. 11 показана экспрессия р53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ Соф10 в
- 9 023827 течение 24 ч.
На фиг. 12 показан график, изображающий экспрессию р53 в клетках меланомы, инкубированных с и 100 мкМ СоЦ10 в течение 12 ч.
На фиг. 13 показана экспрессия Вс1-х1 в клетках меланомы, инкубированных с СоЦ10 в течение 6 ч.
На фиг. 14 показана экспрессия Вс1-х1 в клетках меланомы, инкубированных с СоЦ10 в течение 12
ч.
На фиг. 15 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вс1-х1 в клетках меланомы, обработанных СоЦ10 в течение 12 ч.
На фиг. 16 представлен график, показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обработанных СоЦ10 в течение 12 ч.
На фиг. 17 представлен график, количественно показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обработанных СоЦ10 в течение 12 ч.
На фиг. 18 показана экспрессия Мс1-1 в клетках меланомы, обработанных коферментом 010 в течение 3, 6, 12 и 24 ч.
На фиг. 19а представлен график, количественно показывающий экспрессию Мс1-1 в клетках меланомы, инкубированных с СоЦ10 в течение 12 ч; на фиг. 19Ь представлен график, количественно показывающий экспрессию Мс1-1 в клетках меланомы, инкубированных с СоЦ10 в течение 24 ч.
На фиг. 20 представлен график, количественно показывающий экспрессию ВАХ в клетках РС-3 (рака предстательной железы (простаты)), инкубированных с СоЦ10 в течение 4 ч.
На фиг. 21 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вс1-2 в клетках РС-3, инкубированных с СоЦ10 в течение 4 ч.
На фиг. 22 представлен график, показывающий сравнение во времени экспрессии Вс1-2 в клетках РС-3, обработанных СоЦ10 в течение 4 и 24 ч.
На фиг. 23 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вс1-2 в клетках 8кВг-3 (рака молочной железы), инкубированных с СоЦ10 в течение 4 ч.
На фиг. 24 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вах в клетках 8кВг-3, инкубированных с СоЦ10 в течение 8 ч.
На фиг. 25 представлена экспрессия Вах в клетках 8кВг-3, инкубированных с СоЦ10 в течение 8 ч.
На фиг. 26 представлен график сравнения экспрессии Вс1-2 и Вах после 24-часовой обработки с помощью СоЦ10.
Состояния/расстройства/применение.
Как указывается выше, композиции по настоящему раскрытию можно применять для лечения рака. Такие композиции могут включать СоЦ10 или его метаболиты в фармацевтически приемлемом носителе. Такая композиция может осуществлять клеточный контакт эндогенного кофермента 010 или его метаболитов, наряду, но без ограничения, с мевалоновой кислотой и олеиновой кислотой, с образованием внутриклеточного комплекса. В некоторых вариантах изобретения такая композиция может включать, примерно, от 0.001 до 60% (вес.) кофермента 010. Такие композиции могут представлять собой композиции для топического (местного, наружного) применения, которые, в свою очередь, могут представлять собой гели, мази, жидкости, кремы, бальзамы, лосьоны, спреи, аэрозоли, муссы, пены, их комбинации и т.п.
Также, как отмечается выше, композиции по настоящему раскрытию могут быть в жидкой форме, которую можно вводить субъекту любым способом или любым путём введения, известным специалисту в данной области техники. Например, пути введения композиции могут включать, но без ограничения, введение в лёгкое, внутривенный, пероральный, трансдермальный, ректальный, подкожный, чресслизистый, трансбуккальный (защёчный), сублингвальный (подъязычный) путь введения, их комбинации и т.п.
В некоторых вариантах изобретения может быть желательным применять композиции по изобретению в распылённом состоянии в виде тумана или аэрозоля.
Также данное изобретение включает методы лечения болезненных состояний композициями по данному описанию. При использовании для лечения рака композиции могут находиться в фармацевтически приемлемом носителе и их можно вводить в терапевтически эффективном количестве в область онкогенеза в виде монотерапии, в комбинации по меньшей мере с одним отличным химиотерапевтическим агентом для данного показания, в комбинации с лучевой терапией, после хирургической операции по радикальному удалению опухоли, в комбинации с другой альтернативной и/или дополнительной приемлемой терапией рака и т.п.
В некоторых вариантах изобретения настоящее раскрытие включает также способ, претендующий на реактивацию мутантного/инактивированного белка р53, путём введения в область онкогенеза пациента композиции по настоящему раскрытию.
Настоящее раскрытие включает также способы модуляции белков, участвующих в онкогенезе, путём введения в область онкогенеза пациента композиции по настоящему раскрытию. Такие белки, которые можно модулировать композициями по настоящему раскрытию, включают, но без ограничения: белок Вс1-2; белок Вах; белок В1й; белок В1ш; белок Вай; белок Вак; белок тс1-1; белок Вс1-х1; белок Вс1х8; белок Вс1-\у; белок ВИ<; белок Вок; белок В1тЬ; белок А1; белок Нгк; белок В1к; белок ВЫ1Р3; белок
- 10 023827
В1к белок; белок Ыоха; белок Рита; белок УЕОР; белок ΡΟΡ-1/ΡΟΡ-2; белок ΗίΓ-а; белок ангиостатин; белок ΤΟΡ-β; белки 8таб; сбк (циклинзависимые киназы); комплекс РОК/акЕ
В других вариантах изобретения композиции по настоящему раскрытию могут применяться для регуляции и/или восстановления нормального апоптоза в раковых клетках. Митохондриальная дисфункция и дисрегуляция апоптоза задействованы во многих заболеваниях, таких как рак и нейродегенерация. Дисфункция респираторной цепи (КС) может играть некоторую роль в апоптозе, как было продемонстрировано при использовании в качестве генетических моделей мутаций митохондриальной ДНК. Хотя некоторые мутации элиминируют целую КС, другие мишень-специфические комплексы приводит либо к снижению, либо к полной утрате потока электронов, что имеет результатом ослабленное дыхание и синтез аденозинтрифосфата (АТФ, АТР). Несмотря на это сходство, проявляются значительные различия откликов на апоптотические стимулы. Клетки, не содержащие КС, защищены от апоптоза, индуцируемого как митохондриальным стрессом, так и стрессом эндоплазматического ретикулума (ЕК). Клетки с КС, но неспособные генерировать поток электронов, защищены от митохондриального апоптоза, хотя они проявляют повышенную чувствительность к ЕК стрессу. Наконец, у клеток с частичным уменьшением потока электронов наблюдается повышенный апоптоз в обоих состояниях. КС модулирует апоптоз в контекстно-зависимой манере вне зависимости от продукции АТФ, и эти апоптотические реакции являются результатом взаимодействия между митохондриальным функциональным состоянием и внешними стимулами.
Осуществление апоптоза и связь между онкогенными факторами может быть опосредована также факторами, такими как цитохром С, эндо Ο или ΑΙΡ, высвобождающимися через поры митохондриальной мембраны, которые открываются при деполяризации мембраны.
Раковые клетки в присутствии кислорода вырабатывают также избыточный лактат (аэробный гликолиз). В настоящее время становится ясно, что этот процесс является результатом действия двух факторов: возврата к более активному гликолитическому метаболизму эмбриона и изменений в окислительном фосфорилировании (ΟΧΡΗΟδ) с увеличением образования реакционноспособных форм кислорода (ΚΟδ). Изменения на Ка8-Р13К-Ак1 пути сигнальной трансдукции могут привести к индукции гексокиназы II и к её связыванию с митохондриальным порином, переключая митохондриальную АТФ на фосфорилирование и к запуску гликолиза. Помимо этого, частичное ингибирование ΟΧΡΗΘδ с помощью мутаций в митохондриальном гене (в клетках зародышевой линии или соматических) могут уменьшать поток электронов в цепи транспорта электронов, повышая продукцию митохондриальных ΚΟδ. Повышенное количество ΚΟδ мутагенизирует ядерный протоонкогенез (инициация) и запускает репликацию ядер (промотирование, стимуляция), приводя к раку. Следовательно, гексокиназа II и митохондриальные ΚΟδ могут представлять собой полезные альтернативные мишени для противораковой терапии.
Метаболический поток, когда он относится к раковому заболеванию, нарушается в онкогенном состоянии и сдвигается к гликолитическому состоянию. Выживание раковой клетки в высшей степени зависит от метаболизма глюкозы и низких уровней кислорода. Большее недоумение вызывает то, что митохондриальная активность (активность систем митохондриального дыхания) значительно ослабляется до точки покоя. Окислительное фосфорилирование, обычно ассоциируемое с комплексом 1НУ, который получает электроны от цикла лимонной кислоты (ТСА), в значительной степени прерывается. Наблюдается заметное увеличение количества свободных радикалов и повышение активности лактатдегидрогеназы. Следовательно, раковая клетка находится в состоянии, которое характеризуется следующими признаками:
1) пониженное содержание кислорода (гипоксия);
2) усиленное образование свободных радикалов;
3) дисрегулированный апоптоз (клеточная смерть);
4) зависимость от метаболизма глюкозы;
5) усиленное образование кровеносных сосудов;
6) изменённое иммунологическое распознавание (начало состояния ауторегуляторных реакций).
В некоторых вариантах изобретения действие, которое СоО10 может оказывать на раковые клетки, может зависеть, частично, от различных состояний метаболического и окислительного потока, наблюдаемых в раковых клетках. СоО10 можно применять для прерывания модификации и/или вмешательства в модификацию зависимости онкогенных клеток от гликолиза и повышенной полезности лактата. Поскольку это относится к раковому заболеванию, это вмешательство в гликолитический и окислительный поток микроокружения опухоли может влиять на апоптоз и ангиогенез таким образом, что замедляется развитие раковой клетки.
В некоторых вариантах изобретения взаимодействие кофермента 010 с факторами гликолитического и окислительного потока может повышать способность кофермента 010 проявлять регенеративный апоптотический эффект при раке, в то же время определяя жизнеспособные мишени для лекарства с целью открытия и разработки лекарств.
Хотя в вышеприведённом описании основное внимание уделяется коферменту 010 и его метаболитам, вместо него или в комбинации с ним можно вводить другие соединения, родственные коферменту 010. которые включают, но без ограничения, бензохиноны, изопреноиды, фарнезолы, фарнезилацетат,
- 11 023827 фарнезилпирофосфат, Ь-фенилаланин, Ό-фенилаланин, ΌΕ-фенилаланин, Ь-тирозин, Ό-тирозин, ΌΌтирозин, 4-гидроксифенилпируват, 4-гидроксифениллактат, 4-гидроксициннамат, дипептиды и трипептиды тирозина или фенилаланина, 3,4-дигидроксиманделат, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, 3метокси-4-гидроксиманделат, ванилиновую кислоту, фенилацетат, пиридоксин, 8-аденозилметионин, пантенол, мевалоновую кислоту, изопентилпирофосфат, фенилбутират, 4-гидроксибензоат, декапренилпирофосфат, бета-гидроксибутират, 3-гидрокси-3-метилглутарат, ацетилкарнитин, ацетоацетилкарнитин, ацетилглицин, ацетоацетилглицин, карнитин, уксусную кислоту, поровиноградную кислоту, 3-гидрокси3-метилглутарилкарнитин, все изомерные формы серина, аланина, цистеина, глицина, треонина, гидроксипролина, лизина, изолейцина и лейцина, соли карнитина и глицина и жирных кислот С4-С1§ с чётным числом атомов углерода (масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислоты), например, пальмитоилкарнитин и пальмитоилглицин, и 4гидроксибензоат полипренил-трансферазу, любые соли этих соединений, а также их любые комбинации, и т.п.
Фигуры представлены только для иллюстрации, не в качестве ограничения. Хотя представлены конкретные примеры, вышеприведённое описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Любой один или более признаков вышеописанных вариантов изобретения можно комбинировать любым способом с одним или более признаков любых других вариантов изобретения в настоящем раскрытии. Помимо этого, многие варианты настоящего раскрытия станут очевидны для специалистов в данной области техники после рассмотрения описания.
Другие ссылочные материалы.
Все публикации и патентные документы, цитируемые в данном изобретении, вводятся ссылкой в части, относящейся к предмету заявки (пертинентной части), для всех целей в той же степени, как если бы отдельно указывалась каждая индивидуальная публикация или каждый индивидуальный патентный документ. Цитируя различные ссылочные материалы в данном документе, заявители не считают, что любой конкретный ссылочный материал представляет собой предыдущий уровень техники для их раскрытия.
Следует понимать, что хотя настоящее раскрытие представлено в виде подробного его описания, предполагается, что вышеприведённое описание иллюстрирует, а не ограничивает объём настоящего раскрытия, который определяется объёмом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объём приведённой ниже формулы изобретения и её эквивалентов.
Claims (43)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции, содержащей фосфолипид, кофермент С10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления препарата для нормализации экспрессии или активности в раковой клетке по меньшей мере двух онкогенных маркеров, выбранных из группы, состоящей из Вс1-2; Вах; Βίά; В1т; Вай; Вак; Мс1-1; Вс1-х1; Вс1-х§; Вс1-\у; В1к; Вок; В1тЬ; Вс1-2-связанного белка А1; Нагакш (Нгк); ВСЬ2/аденовирусный Е1В 19 кДа белоквзаимодействующего белка 3 (В№Р3); В1к; белка Иоха; белка Рита; фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР); фактора роста фибробластов (Р0Р)-1, Р0Р-2; Ηίί-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ)-β; ктай; циклинзависимой киназы (СИК); фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), каспазы 3 и Акт
- 2. Применение по п.1, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 3. Применение композиции, содержащей фосфолипид, кофермент С10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель для приготовления препарата для нормализации экспрессии или активности в раковой клетке по меньшей мере двух онкогенных маркеров, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 4. Применение по п.3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вс1-2; Вах; В1й; В1т; Вай; Вак; Мс1-1; Вс1-х1; Вс1-х§; Вс1-\у; В1к; Вок; В1тЬ; Вс1-2-связанного белка А1; Нагакт (Нгк); ВСЬ2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (ВИ1Р3); В1к; белка Иоха; белка Рита; фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР); фактора роста фибробластов (Р0Р)-1, Р0Р-2; Нй-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ)-β; 8тай; циклинзависимой киназы (СИК); фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), каспазы 3 и Акт
- 5. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вс1-2, В1т, Вай, В1й, Вс1-х1, каспазы 3, Вах и Мс1-1.
- 6. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Вс1-2.
- 7. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и В|й.- 12 023827
- 8. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вс1-2, белков семейства Вс1-2 и Вах.
- 9. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Βίά, В1т и ΒίΚ.
- 10. Применение по п. 1 или 3, дополнительно включающее нормализацию активности белка р53.
- 11. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из УБОР, РСР, ΗίΓ-1α и ангиостатина.
- 12. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из белков ктай, ТОР-β, циклинзависимых киназ и Р13К/Лк1.
- 13. Применение по п.1 или 3, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 14. Применение по п.1 или 3, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 15. Применение по п.1 или 3, в котором композиция находится в виде, выбранном из группы, состоящей из гелей, мазей, кремов, бальзамов, лосьонов, муссов, пен, спреев, аэрозолей, жидкостей, распыляемых порошков и суппозиториев.
- 16. Применение по п.1 или 3, в котором композицию вводят системно или локально.
- 17. Применение по п.1 или 3, в котором композицию вводят пероральным, ректальным, трансдермальным, вагинальным, чресслизистым, интестинальным, парентеральным, внутримышечным, подкожным, интрамедуллярным, интратекальным, внутривенным, интраперитонеальным, интраназальным или внутриглазным способом введения.
- 18. Применение по п. 1 или 3, в котором препарат дополнительно предназначен для лечения рака.
- 19. Способ ίη νίίτο, включающий детектирование уровней экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров в образце опухоли больного раком, в котором больному раком вводили кофермент 010. и где по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы онкогенных маркеров, состоящей из Вс1-2; Вах; Βίά; В1т; Вай; Вак; Мс1-1; Вс1-х1; Вс1-хк; Вс1-те; В1к; Вок; В1тЬ; Вс1-2-связанного белка А1; Нагакш (Нгк); ВСЬ2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (ΒΝΙΡ3); В1к; белка Νοχα; белка Рита; фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР); фактора роста фибробластов (РОР)-1, РОР2; ΗίΓ-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ)-β; ктай; циклинзависимой киназы (СОК); фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ), каспазы 3 и Акр
- 20. Способ по п.19, в котором уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров, детектируемых в образце опухоли менее чем на 50%, отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 21. Способ ίη νίίτο, включающий детектирование уровней экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров в образце опухоли больного раком, в котором больному раком вводили кофермент 010, и где по меньшей мере два онкогенных маркера, детектируемых в образце опухоли менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 22. Способ по п.21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы онкогенных маркеров, состоящей из Вс1-2; Вах; Вй; В1т; Вай; Вак; Мс1-1; Вс1-х1; Вс1-хк; Вс1-\у; В1к; Вок; В1тЬ; Вс1-2-связанного белка А1; Нагакш (Нгк); ВСЬ2/аденовирусный Е1В 19 кДа белоквзаимодействующего белка 3 (В№Р3); В1к; белка №ха; белка Рита; фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР); фактора роста фибробластов (РОР)-1, РОР-2; Ηίί-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ)-β; ктай; циклинзависимой киназы (СОК); фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), каспазы 3 и АЙ.
- 23. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вс1-2, Вай, В1й, Вс1-х1, каспазы 3, Вах и Мс1-1.
- 24. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Вс1-2.
- 25. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и В1й.
- 26. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вс1-2, белков семейства Вс1-2 и Вах.
- 27. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вй, В1т и ВП<.
- 28. Способ по п.19 или 21, дополнительно включающий нормализацию активности белка р53.
- 29. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из УЕОР, РОР, Ηί-1 α и ангиостатина.
- 30. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из белков ктай, ТОР-β, циклинзависимых киназ и Р13К/Ак1.- 13 023827
- 31. Способ по п.19 или 21, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 32. Способ по п.19 или 21, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 33. Способ по п.19 или 21, в котором субъекту вводили кофермент Р10 до лечения рака.
- 34. Композиция, содержащая фосфолипид, кофермент Р10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, пригодная для нормализации экспрессии у субъекта, больного раком, по меньшей мере двух онкогенных маркеров, выбранных из группы онкогенных маркеров, состоящей из Вс1-2; Вах; Βίά; Вш; Ваб; Вак; Мс1-1; Вс1-х1; Вс1-хк; Вс1-\у; ВП<; Вок; ВшЬ; Вс12-связанного белка А1; Нагакт (Нгк); ВСЬ2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (ВЫ1Р3); В1к; белка Ыоха; белка Рита; фактора роста эндотелия сосудов (УБОР); фактора роста фибробластов (РОР)-1, РОР-2; Ηί£-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ)-β; ктаб; циклинзависимой киназы (СОК); фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), каспазы 3 и Ак1. таким образом, что нормализуется уровень экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров.
- 35. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 36. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 37. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 38. Композиция по п.34, в которой субъекту вводили кофермент Р10 для лечения рака, в котором регуляция экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров нарушена.
- 39. Композиция, содержащая фосфолипид, кофермент Р10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, пригодная для нормализации экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров у субъекта, больного раком, при этом уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 40. Композиция по п.39, в которой по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Вс1-2; Вах; В1б; В1т; Ваб; Вак; Мс1-1; Вс1-х1; Вс1-хк; Вс1-\у; В1к; Вок; ВтЬ; Вс1-2связанного белка А1; Нагакт (Нгк); ВСЬ2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (В№Р3); В1к; белка Ыоха; белка Рита; фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР); фактора роста фибробластов (РОР)-1, РОР-2; НТ-а; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ)-β; ктаб; циклинзависимой киназы (СОК); фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), каспазы 3 и Ак1.
- 41. Композиция по п.39, в которой уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 42. Композиция по п.39, в которой нормализованный уровень по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.
- 43. Композиция по п.39, в которой субъекту вводили кофермент Р10 для лечения рака, в котором регуляция экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров нарушена.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4408508P | 2008-04-11 | 2008-04-11 | |
PCT/US2009/039992 WO2009126764A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201001624A1 EA201001624A1 (ru) | 2011-06-30 |
EA023827B1 true EA023827B1 (ru) | 2016-07-29 |
Family
ID=41162239
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201001624A EA023827B1 (ru) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | Способ индуцирования апоптоза в клетке |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20110136231A1 (ru) |
EP (2) | EP3015104A1 (ru) |
JP (3) | JP6058263B2 (ru) |
KR (1) | KR20100136997A (ru) |
CN (2) | CN103462896A (ru) |
AU (1) | AU2009233785B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0911658A2 (ru) |
CA (1) | CA2721071C (ru) |
CO (1) | CO6311073A2 (ru) |
EA (1) | EA023827B1 (ru) |
IL (1) | IL208579A (ru) |
MX (1) | MX2010011032A (ru) |
SG (1) | SG189687A1 (ru) |
WO (1) | WO2009126764A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3015104A1 (en) * | 2008-04-11 | 2016-05-04 | Berg LLC | Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells |
CN102481271A (zh) | 2009-05-11 | 2012-05-30 | 博格生物***有限责任公司 | 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗代谢障碍的方法 |
NZ701451A (en) * | 2010-03-12 | 2016-09-30 | Berg Llc | Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof |
US20120269867A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-25 | Jimenez Joaquin J | Methods of treating central nervous system tumors |
CN107095863A (zh) | 2011-06-17 | 2017-08-29 | 博格有限责任公司 | 可吸入药物组合物 |
JP6272857B2 (ja) * | 2012-07-27 | 2018-01-31 | ニューロダイン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッドNeurodyn Life Sciences Inc. | 選ばれた処方物によるガランタミンの向上した脳バイオアベイラビリティおよび親油性プロドラッグの経粘膜投与 |
CN113797343A (zh) | 2013-04-08 | 2021-12-17 | 博格有限责任公司 | 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症 |
NZ717504A (en) | 2013-09-04 | 2022-07-01 | Berg Llc | Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10 |
WO2017161205A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Berg Llc | Methods for the treatment of cancer using coenzyme q10 and fatty acid metabolism inhibitors |
CN109856351B (zh) * | 2019-04-03 | 2022-05-06 | 广东省人民医院(广东省医学科学院) | 一种预测tak1与药物协同影响细胞凋亡的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070253941A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Naidu A Satyanarayan | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
Family Cites Families (296)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4525350A (en) | 1975-02-20 | 1985-06-25 | The New England Institute, Inc. | Methods of stimulating host defense system with coenzymes Q4 to Q.sub.1 |
US4452901A (en) | 1980-03-20 | 1984-06-05 | Ciba-Geigy Corporation | Electrophoretically transferring electropherograms to nitrocellulose sheets for immuno-assays |
JPS5775916A (en) | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Coenzyme q pharmaceutical and its preparation |
JPS58113127A (ja) | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Ajinomoto Co Inc | ユビデカレノン含有水性液 |
IT1157269B (it) | 1982-03-19 | 1987-02-11 | Seuref Ag | Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica |
JPS58201711A (ja) | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体 |
US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
US4824669A (en) | 1985-04-11 | 1989-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of coenzyme Q10 for intravenous use |
US4895727A (en) | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
US5651991A (en) | 1987-10-28 | 1997-07-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Drug carriers |
US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
US5015483A (en) | 1989-02-09 | 1991-05-14 | Nabisco Brands, Inc. | Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances |
AU637097B2 (en) | 1989-05-09 | 1993-05-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing an improved western blot immunoassay |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5962243A (en) | 1990-04-18 | 1999-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors |
JP3008131B2 (ja) | 1990-11-14 | 2000-02-14 | ロレアル | グリセリンから誘導される非イオン両親媒性化合物、その調製方法、相応する中間体化合物及び前記化合物を含有する組成物 |
SE502569C2 (sv) | 1991-05-31 | 1995-11-13 | British Tech Group | Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit |
BR9102789A (pt) | 1991-07-02 | 1993-02-09 | Petroleo Brasileiro Sa | Processo para aumentar a recuperacao de petroleo em reservatorios |
US5378461A (en) | 1991-07-12 | 1995-01-03 | Neigut; Stanley J. | Composition for the topical treatment of skin damage |
US5605930A (en) | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
US6461593B1 (en) | 1992-02-19 | 2002-10-08 | Biomedical And Clinical Research | Therapy with coenzyme Q10 to reduce subgingival microorganisms in patients with periodontal disease |
ATE193447T1 (de) | 1992-02-24 | 2000-06-15 | Univ East Carolina | Verfahren zur hemmung der karzinogenese durch behandlung mit dehydroepiandrosteron und dessen analoge |
US6093706A (en) | 1992-03-04 | 2000-07-25 | Bioresponse, L.L.C. | Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders |
US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
US5719303A (en) | 1993-03-08 | 1998-02-17 | Eisai Co., Ltd. | Phosphonic acid derivatives |
DE59406065D1 (de) | 1993-03-24 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung einer Liposomendispersion im Hochdruckbereich |
US5550019A (en) | 1993-05-26 | 1996-08-27 | La Jolla Cancer Research Foundation | Methods of identifying compounds which alter apoptosis |
DE4327063A1 (de) | 1993-08-12 | 1995-02-16 | Kirsten Dr Westesen | Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften |
US7083572B2 (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
DE4410238A1 (de) | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel |
US20020049422A1 (en) | 1994-03-31 | 2002-04-25 | Brewitt Barbara A. | Homeopathic preparations |
EP0796108A2 (en) | 1994-12-06 | 1997-09-24 | Ryan Pharmaceuticals, Inc. | Water soluble ubiquinone compositions, prodrugs, and methods relating thereto |
US6958150B2 (en) | 1994-12-15 | 2005-10-25 | Advance Biofactures Of Curacao, N.V. | Reduction of adipose tissue |
US6005086A (en) | 1995-01-13 | 1999-12-21 | The Salk Institute For Biological Studies | Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same |
DE19537027A1 (de) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel für alte Haut |
EP0856026A1 (en) | 1995-10-19 | 1998-08-05 | Receptagen Corporation | Discrete-length polyethylene glycols |
US5944012A (en) | 1996-03-25 | 1999-08-31 | Pera; Ivo E. | Method for dispensing antioxidant vitamins by inhalation background of the invention |
DE19615577A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-10-23 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen |
US5891465A (en) | 1996-05-14 | 1999-04-06 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
GB9625895D0 (en) | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
EP1007021B1 (de) | 1997-02-11 | 2001-06-13 | MSE Pharmazeutika GmbH | Transdermale, orale und intravenöse zubereitungen von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon |
US20040228910A1 (en) | 1997-02-11 | 2004-11-18 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Transdermal, oral and intravenous formulations of 2, 3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1, 4-benzoquinone |
WO1998035658A2 (de) | 1997-02-12 | 1998-08-20 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Verwendung von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon |
US6599513B2 (en) | 1997-05-27 | 2003-07-29 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US6372234B1 (en) | 1997-05-27 | 2002-04-16 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US6726924B2 (en) | 1997-09-04 | 2004-04-27 | Biozone Laboratories, Inc. | Oral liposomal delivery system |
US6696484B2 (en) | 1997-10-31 | 2004-02-24 | University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property | Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
EP1027045A4 (en) | 1997-10-31 | 2004-12-08 | Arch Dev Corp | METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING 5-ALPHA-REDUCTASE ACTIVITY |
WO1999026657A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US6372880B1 (en) | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
US6048846A (en) | 1998-02-26 | 2000-04-11 | Cochran; Timothy M. | Compositions used in human treatment |
AU759467B2 (en) | 1998-04-02 | 2003-04-17 | Avicena Group, Inc. | Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent |
AU3169999A (en) | 1998-04-14 | 1999-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing isoprenoid compounds by using microorganisms and method for detecting compounds having antibacterial or herbicidal activity |
US6503523B2 (en) | 1998-05-07 | 2003-01-07 | Gs Development A.B. | Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones |
US6093743A (en) | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
DE19828081C2 (de) | 1998-06-24 | 2000-08-10 | Cognis Deutschland Gmbh | W/O-Emulsionsgrundlagen |
DE59905858D1 (de) | 1998-07-16 | 2003-07-10 | Cognis Deutschland Gmbh | Verwendung von pit-emulsionen |
SI1098641T1 (sl) | 1998-07-27 | 2016-08-31 | St. Jude Pharmaceuticals, Inc. | Kemično inducirana intracelularna hipertermija |
CA2339473A1 (en) | 1998-08-04 | 2000-02-17 | John V. Kosbab | Nutrient and therapeutic compositions for the treatment of cancer |
US6048886A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-11 | Neigut; Stanley | Compositions and delivery systems for the topical treatment of psoriasis and other conditions of the skin |
IT1304406B1 (it) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Danital Italia S R L | Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3. |
US20040034107A1 (en) | 1999-02-11 | 2004-02-19 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Ubiquinone Qn for the treatment of pain |
US20050019268A1 (en) | 1999-02-11 | 2005-01-27 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Spray containing ubiquinone Qn |
US20030104048A1 (en) | 1999-02-26 | 2003-06-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6632443B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-10-14 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
US6803193B1 (en) | 1999-06-23 | 2004-10-12 | The Penn State Research Foundation | Methods to identify modulators of the mevalonate pathway in sterol synthesis |
US6242491B1 (en) | 1999-06-25 | 2001-06-05 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of creatine or creatine compounds for skin preservation |
ATE304344T1 (de) | 1999-07-02 | 2005-09-15 | Cognis Ip Man Gmbh | Mikrokapseln - iii |
US20030104080A1 (en) | 1999-09-07 | 2003-06-05 | Singh Parashu Ram | Topical urea composition |
US6630160B1 (en) | 1999-09-07 | 2003-10-07 | Genetic Services Management, Inc. | Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical |
US7005274B1 (en) | 1999-09-15 | 2006-02-28 | Migenix Corp. | Methods and compositions for diagnosing and treating arthritic disorders and regulating bone mass |
KR20020063877A (ko) | 1999-10-14 | 2002-08-05 | 니신 오일 밀스 가부시키가이샤 | 피부개선제, 피부노화 방지제, 미백제 및 피부외용제 |
US7309688B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US7083780B2 (en) | 1999-12-11 | 2006-08-01 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Cosmetic composition containing hydroxyethers |
US20030091518A1 (en) | 1999-12-20 | 2003-05-15 | Gilles Pauly | Cosmetic and/or pharmaceutical preparations |
AUPQ515000A0 (en) | 2000-01-19 | 2000-02-10 | Grigg, Geoffrey Walter | Treatment of uv induced immunosuppression |
US7105572B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-09-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable emulsion compositions |
NZ509803A (en) | 2000-02-09 | 2001-08-31 | Paul A | Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid |
US20020044913A1 (en) | 2000-02-11 | 2002-04-18 | Hamilton Nathan D. | Cosmetics to support skin metabolism |
FR2804864B1 (fr) | 2000-02-11 | 2003-04-04 | Serobiologiques Lab Sa | Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie |
DE10007322A1 (de) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Cognis Deutschland Gmbh | Perlglanzmittel |
DE50115609D1 (de) | 2000-02-17 | 2010-10-14 | Basf Se | Wässrige Dispersion wasserunlöslicher organischer UV-Filtersubstanzen |
FR2805464B1 (fr) | 2000-02-25 | 2003-02-14 | Serobiologiques Lab Sa | Preparations cosmetiques contenant des extraits de la plante mourera fluviatilis |
DE10009996B4 (de) | 2000-03-02 | 2005-10-13 | Cognis Ip Management Gmbh | Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
US6664287B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
US6866864B2 (en) | 2000-03-20 | 2005-03-15 | Ahmed Mousa | Compositions and methods of use in the treatment of angiogenesis and vascular-related disorders |
JP2004500404A (ja) | 2000-03-27 | 2004-01-08 | カール − ツァイス − シュティフツング | 生物活性ガラスを含む新規化粧品、ボディケア、洗浄剤および栄養サプリメント組成物および製造方法およびその使用 |
CA2406570C (en) | 2000-05-09 | 2011-07-12 | Kaneka Corporation | Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient |
US6468552B1 (en) | 2000-06-02 | 2002-10-22 | Neutrogena Corporation | Stabilized compositions containing oxygen-labile active agents |
DE10031703A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Calcium freisetzenden oder bindenden Substanzen zur gezielten Schächung oder Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
EP1170015A1 (de) | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) | Verwendung von Extrakten des Pilzes Grifola frondosa |
DE10033022A1 (de) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Aerosole |
US20030012825A1 (en) | 2000-07-10 | 2003-01-16 | Charles Kapper | Metallized molecule therapies |
US6465517B1 (en) | 2000-07-11 | 2002-10-15 | N.V. Nutricia | Composition for the treatment of migraine |
DE10034619A1 (de) | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Cognis Deutschland Gmbh | Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel |
DE10036655A1 (de) | 2000-07-26 | 2002-02-07 | Basf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide |
DE10036799A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Beiersdorf Ag | Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut |
US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
US20020045230A1 (en) | 2000-08-14 | 2002-04-18 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
US6441050B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-08-27 | Raj K. Chopra | Palatable oral coenzyme Q liquid |
FR2813195B1 (fr) | 2000-08-29 | 2003-04-04 | Serobiologiques Lab Sa | Utilisation d'extraits de la plante cassia alata dans des produits de soin |
DE10048260A1 (de) | 2000-09-29 | 2002-04-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung |
DE10053328A1 (de) | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
US20070003536A1 (en) | 2000-11-21 | 2007-01-04 | Zimmerman Amy C | Topical skin compositions, their preparation, and their use |
AUPR177300A0 (en) | 2000-11-29 | 2000-12-21 | Centre For Molecular Biology And Medicine | Therapeutic methods |
JP2004515508A (ja) | 2000-12-16 | 2004-05-27 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 化合物の健康促進組成物 |
DE10064818A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Basf Ag | Verwendung von Chroman-Derivaten in kosmetischen oder dermatologischen Zubreitungen |
US6806069B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-10-19 | Pharmachem Laboratories, Inc. | Ubiquinone composition and methods related thereto |
FR2819414A1 (fr) | 2001-01-15 | 2002-07-19 | Cognis France Sa | Preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques comprenant des extraits de plantes dites a resurrection |
AU2002226650A1 (en) | 2001-01-18 | 2002-07-30 | Arnold Hoffman | Redox therapy for tumors |
NL1017205C2 (nl) | 2001-01-26 | 2002-07-29 | Adriaan Emanuel Hendricus Wiel | Medicinale en cosmetische toepassing van hop en co-enzym Q10. |
ITMI20010204A1 (it) | 2001-02-02 | 2002-08-02 | Hunza Di Marazzita Maria Carme | Specialita' terapeutiche dotate di attivita' antiossidante ed in grado di controllare l'eccesso del peso corporeo |
IL157367A0 (en) | 2001-03-09 | 2004-02-19 | Nestle Sa | Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity |
DE10113046A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende schaumförmige Zubereitungen mit organischen Hydrokolliden und partikulären hydrophobisierten und/oder ölabsorbierenden Festkörpersubstanzen |
DE10113050A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen organischen Hydrokolloiden |
DE10113053A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen mit anorganischen Gelbildnern und organischen Hydrololloiden |
DE60211581D1 (de) | 2001-03-23 | 2006-06-29 | Oreal | Hautbehandlungsmittel enthaltend Fasern und Ubichinone |
US20030031688A1 (en) | 2001-04-02 | 2003-02-13 | Dipak Ghosh | Cosmetic composition with improved skin moisturizing properties |
US6727234B2 (en) | 2001-04-03 | 2004-04-27 | University Of Iowa Research Foundation | Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof |
US6469061B1 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-22 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Limited | Jasmonate pharmaceutical composition for treatment of cancer |
DE10118269A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
US6686485B2 (en) | 2001-04-19 | 2004-02-03 | Daniel David West | Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone |
WO2002085297A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | East Carolina University | Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease |
US20070021360A1 (en) | 2001-04-24 | 2007-01-25 | Nyce Jonathan W | Compositions, formulations and kit with anti-sense oligonucleotide and anti-inflammatory steroid and/or obiquinone for treatment of respiratory and lung disesase |
US20040049022A1 (en) | 2001-04-24 | 2004-03-11 | Nyce Jonathan W. | Composition & methods for treatment and screening |
US6582723B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-06-24 | Wayne F. Gorsek | Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals |
JP3742602B2 (ja) | 2001-05-09 | 2006-02-08 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素qの安定な溶液 |
JP4603192B2 (ja) | 2001-05-10 | 2010-12-22 | 株式会社カネカ | 毛髪頭皮用組成物 |
US7754205B2 (en) | 2001-05-10 | 2010-07-13 | Kaneka Corporation | Composition for transmucosal administration containing conenzyme Q as the active ingredient |
DE10123771B4 (de) | 2001-05-16 | 2019-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Elektrolyten zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
EP1260212A1 (de) | 2001-05-21 | 2002-11-27 | Cognis France S.A. | Kosmetische Mittel |
KR20040004652A (ko) | 2001-05-30 | 2004-01-13 | 랙스데일 리미티드 | 조효소 q 및 에이코사펜타에노산(epa) |
US7091241B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-08-15 | Summa Health System | Nontoxic potentiation/sensitization of cancer therapy by supplementary treatment with combined vitamins C and K3 |
EP1262167A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-04 | Cognis France S.A. | Kosmetische Zubereitungen enthaltend ein Extrakt von keimenden Pflanzen |
US6696060B2 (en) | 2001-06-14 | 2004-02-24 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
US6506915B1 (en) | 2001-06-14 | 2003-01-14 | Daniel David West | Synthesis of coenzyme Q10 ubiquinone |
FR2826017B1 (fr) | 2001-06-15 | 2004-06-11 | Cognis France Sa | Melanges de tensioactifs |
SE0102380D0 (sv) | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Macronova Ab | Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa |
DE10133198A1 (de) | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Kreatin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
JP2003020495A (ja) | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Cognis Japan Ltd | 油脂組成物 |
US20030207834A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-11-06 | Dale Roderic M.K. | Oligonucleotide-containing pharmacological compositions and their use |
CH695085A5 (de) | 2001-07-13 | 2005-12-15 | Mibelle Ag Cosmetics | Formulierungen zur Pflege der Haut nach Laserbehandlungen und/oder chemischen Peelings und Verwendung der Formulierungen. |
TWI235146B (en) | 2001-07-16 | 2005-07-01 | Kaneka Corp | Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization |
NZ530582A (en) | 2001-07-17 | 2008-06-30 | Res Dev Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins, including granzyme, bax and TNF |
FR2827603B1 (fr) | 2001-07-18 | 2003-10-17 | Oreal | Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques |
CN1561218A (zh) | 2001-07-27 | 2005-01-05 | 努特里奇亚有限公司 | 用于预防和/或治疗败血症的肠道组合物 |
EP1281392A1 (de) | 2001-08-02 | 2003-02-05 | Cognis France S.A. | Kosmetische und/oder pharmaceutische Zubereitungen enthaltend Pflanzenextrakte |
DE10139580A1 (de) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an Sterinen und/oder C12-C40-Fettsäuren |
US6503506B1 (en) | 2001-08-10 | 2003-01-07 | Millenium Biotechnologies, Inc. | Nutrient therapy for immuno-compromised patients |
DE10143964A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Emulgatorarme oder emulgatorfreie Systeme vom Typ Öl-in-Wasser mit einem Gehalt an Stabilisatoren und einem aminosubstituierten Hydroxybenzophenon |
DE10143963A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
DE10143962A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
US7425320B2 (en) | 2001-09-18 | 2008-09-16 | Ciba Specialty Chemicals Corp | Use of guaiol for treating the skin |
DE10150725A1 (de) | 2001-10-13 | 2003-04-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel |
AU2002335040A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-28 | Atherogenics, Inc. | Protection against oxidative stress and inflammation by a cytoprotective response element |
US7560123B2 (en) | 2004-08-12 | 2009-07-14 | Everett Laboratories, Inc. | Compositions and methods for nutrition supplementation |
US6723527B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-04-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for determining toxicity reversing agents |
EP1438017B1 (de) | 2001-10-26 | 2006-05-10 | Cognis IP Management GmbH | Imprägnierlösung für kosmetiktücher |
CA2465068A1 (en) | 2001-11-03 | 2003-05-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
US20030105027A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US7435725B2 (en) | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US20030118536A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
US20030105031A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
US6753325B2 (en) | 2001-11-06 | 2004-06-22 | The Quigley Corporation | Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis |
DE10155769A1 (de) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen |
DE10160682A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Cognis Deutschland Gmbh | Emollients und kosmetische Zusammensetzungen |
US6652891B2 (en) | 2001-12-12 | 2003-11-25 | Herbasway Laboratories, Llc | Co-enzyme Q10 dietary supplement |
DE10162351A1 (de) | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen |
DE10162026A1 (de) | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Cognis Deutschland Gmbh | Hochkonzentriert fließfähige Perlglanzkonzentrate |
ITRM20010755A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Simonelli Giuseppe | Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari. |
US20030129253A1 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Milley Christopher J. | Stable aqueous suspension |
TW200302056A (en) | 2002-01-18 | 2003-08-01 | Kaneka Corp | Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 and composition therefor |
CN1617706A (zh) | 2002-01-18 | 2005-05-18 | 巴斯福股份公司 | 用于防止皮肤受到过氧化物损害的化妆品或皮肤病学制剂 |
JP2005522421A (ja) | 2002-01-31 | 2005-07-28 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | ミクロ顔料混合物 |
CN100563622C (zh) | 2002-02-12 | 2009-12-02 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 防晒剂组合物以及二氢吡啶和二氢吡喃 |
EP1476032B1 (en) | 2002-02-14 | 2008-04-16 | DSM IP Assets B.V. | Coenzyme q10 formulation |
EP1340486A1 (de) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Cognis France S.A. | Verwendung von Zuckerestern |
US20030167556A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-11 | Consumers Choice Systems, Inc. | Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging |
DE10254315A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Cognis Deutschland Gmbh | Emollients und kosmetische Zubereitungen |
DE10212528A1 (de) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Cognis Deutschland Gmbh | Ölphasen für kosmetische Mittel |
DE10213957A1 (de) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beiersdorf Ag | Vernetzte kosmetische oder pharmazeutische phospholipidhaltige Gele und Emulsionen auf der Basis von ethylenoxidhaltigen oder propylenoxidhaltigen Emulgatoren |
US7811594B2 (en) | 2002-03-28 | 2010-10-12 | Beiersdorf Ag | Crosslinked oil droplet-based cosmetic or pharmaceutical emulsions |
DE10217474A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-06 | Cognis Deutschland Gmbh | Sonnenschutzemulsion mit Schaumspender |
US20060193905A1 (en) | 2002-05-14 | 2006-08-31 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Direct cellular energy delivery system |
CN100522245C (zh) | 2002-05-23 | 2009-08-05 | Umd公司 | 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物 |
DE10223486A1 (de) | 2002-05-27 | 2003-12-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung mit 2,3-Dibenzylbutyrolactonen |
ES2269955T3 (es) | 2002-06-03 | 2007-04-01 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Formulaciones para proteccion de uv. |
DE10226018A1 (de) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Cognis Deutschland Gmbh | Zubereitungen mit konjugiertem Linolalkohol |
US7182950B2 (en) | 2002-06-12 | 2007-02-27 | Nutralease Ltd. | Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles |
US7147841B2 (en) | 2002-06-17 | 2006-12-12 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Formulation of UV absorbers by incorporation in solid lipid nanoparticles |
AU2003246592A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Europroteome Ag | Tumour marker and the use thereof for the diagnosis and treatment of tumour diseases |
US7060733B2 (en) | 2002-08-15 | 2006-06-13 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species |
AU2003279035B2 (en) | 2002-09-25 | 2009-03-12 | University Of Rochester | Caspase inhibitors as anticancer agents |
US6953786B2 (en) | 2002-10-01 | 2005-10-11 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof |
US7083813B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
EP1421929A3 (de) | 2002-11-21 | 2004-11-24 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Emollients und kosmetische Zubereitungen |
DE10256881A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Beiersdorf Ag | Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten |
US20040110848A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-10 | Peffley Dennis M | Method and kit for treating cancer |
WO2004064797A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-08-05 | Ciba Specialty Chemicals Holding, Inc. | Triazine derivatives as uv absorbers |
JP2006514661A (ja) | 2003-02-03 | 2006-05-11 | デーエスエム アイピー アセッツ ベー. ヴェー. | 新規な安定化されたケイ皮酸エステルサンスクリーン組成物 |
US7258876B2 (en) | 2003-02-05 | 2007-08-21 | Craig Bozzacco | Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa |
CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
US7311897B2 (en) | 2003-03-24 | 2007-12-25 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Symmetrical triazine derivatives |
US20040202740A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Barrie Tan | Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use |
US20050037102A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Barrie Tan | Annatto extract compositions including tocotrienols and tocopherols and methods of use |
US7438903B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-10-21 | Nbty, Inc. | Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10 |
US20040253323A1 (en) | 2003-06-11 | 2004-12-16 | Giles Brian C. | Ionic cancer therapy and methods for using same in the treatment of tumors and metastasis |
JP2007521279A (ja) | 2003-06-25 | 2007-08-02 | アーウィン、チャールス | コエンザイムq10の分配を増加するための化合物及び方法 |
US20050026848A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050026879A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20060035981A1 (en) | 2003-08-02 | 2006-02-16 | Mazzio Elizabeth A | Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment |
US20070248693A1 (en) | 2003-08-02 | 2007-10-25 | Elizabeth Mazzio | Nutraceutical composition and method of use for treatment / prevention of cancer |
US8802161B2 (en) | 2003-08-02 | 2014-08-12 | Florida Agricultural And Mechanical University | Herbal composition and method of use for the treatment of cancer |
US20080069779A1 (en) | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
US20050036976A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Joel Rubin | Topical skin care composition |
JP2007503418A (ja) | 2003-08-27 | 2007-02-22 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 局所使用中に個別には感知不能になる外皮を有するカプセル |
EP1670325A1 (en) | 2003-09-29 | 2006-06-21 | Soft Gel Technologies, Inc. | SOLUBILIZED CoQ-10 |
US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
US7169385B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-01-30 | Ronald G. Udell | Solubilized CoQ-10 and carnitine |
WO2005030169A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Sembiosys Genetics Inc. | Methods for preparing oil bodies comprising active ingredients |
DE10347218A1 (de) | 2003-10-10 | 2005-05-12 | Cognis Deutschland Gmbh | Sonnenschutzmittel |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
DE10347940A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Selbstemulgierende Zubereitungen |
WO2005041945A1 (ja) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Kaneka Corporation | 還元型補酵素q含有組成物 |
WO2005048960A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-06-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Light protecting composition with reduced total amount of uv filter containing a polysiloxane-based uv filter |
US20050100537A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Evans Gregory S. | Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals |
DE20320413U1 (de) | 2003-11-17 | 2004-08-26 | Beiersdorf Ag | Kosmetikum mit empfindlichen Inhaltsstoffen |
RU2355378C2 (ru) | 2003-12-18 | 2009-05-20 | Нестек С.А. | Содержащая флаваноны композиция для улучшения здоровья кожи, волос и шерсти животных |
EP2371363B1 (en) * | 2004-01-22 | 2020-04-08 | University of Miami | Coenzyme Q10 formulations for use in the treatment of solid tumours |
US20050226947A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-10-13 | Dale Kern | Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore |
US20070149618A1 (en) | 2004-02-17 | 2007-06-28 | Action Medicines, S.L. | Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis |
CA2556503A1 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Occell Inc. | Topical formulations for the treatment of skin conditions |
US7780873B2 (en) | 2004-02-23 | 2010-08-24 | Texas A&M University System | Bioactive complexes compositions and methods of use thereof |
CN1917772A (zh) | 2004-02-23 | 2007-02-21 | 得克萨斯A&M大学*** | 抗氧化组合物及其使用方法 |
US20050202521A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Albert Crum | Methods of assessing the need for and the effectiveness of therapy with antioxidants |
DE102004014615A1 (de) | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Beiersdorf Ag | Taurinhaltige Zubereitungen zur Verbesserung der Hautbarriere |
EP1734915A2 (en) | 2004-04-06 | 2006-12-27 | Basf Aktiengesellschaft | COSMETIC FORMULATIONS COMPRISING ZnO NANOPARTICLES |
US20050226858A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-13 | Kaneka Corporation | Compositions containing reduced coenzyme Q10 and carotenoid |
US7351739B2 (en) | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
US7723569B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-05-25 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Method for producing ubiquinone-10 in plant |
IL161899A0 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-20 | Hoffman Arnold | Kit for treatment of cancer |
US20070202090A1 (en) | 2004-05-18 | 2007-08-30 | Mirko Prosek | Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof |
BRPI0511421A (pt) | 2004-05-24 | 2008-01-29 | Basf Ag | composições cosmética e farmacêutica para tratar materiais contendo queratina, uso de composições cosméticas, molécula efetora que liga queratina, uso da mesma, e, processo |
WO2005123075A2 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Controlling angiogenesis with anabaseine analogs |
WO2006009825A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Virun, Inc. | Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents |
US9987217B2 (en) | 2004-06-18 | 2018-06-05 | Symrise Ag | Blackberry extract |
ES2380940T3 (es) | 2004-06-28 | 2012-05-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Composiciones cosméticas que contienen hidrolizados de proteína |
US20070225255A1 (en) | 2004-07-13 | 2007-09-27 | Eleonore Frohlich | Use of Mitochondrially Targeted Antioxidant in the Treatment of Liver Diseases and Epithelial Cancers |
US20060069068A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-03-30 | Nanobac Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification |
CA2574968C (en) | 2004-07-28 | 2014-05-20 | Raymond M. Pleva | Emu oil and fruit composition |
JP2006070016A (ja) | 2004-08-02 | 2006-03-16 | Kaneka Corp | 還元型補酵素qを含有する美白用組成物 |
WO2006017494A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Elizabeth Mazzio | Inhibition of anaerobic glucose metabolism |
ZA200702216B (en) | 2004-08-18 | 2008-11-26 | Ace Aps | Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists |
US20060041017A1 (en) | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Chopra Raj K | Synergistic conjugated linoleic acid (CLA) and carnitine combination |
US20060051462A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
US20060062755A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Woodward John R | Method of cancer screening; method of cancer treatment; and method of diabetes treatment |
JP5093998B2 (ja) | 2004-09-22 | 2012-12-12 | 大塚製薬株式会社 | 色素沈着予防又は改善剤 |
WO2006035417A2 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Dihydropyrimidine microcapsule - formulations |
EP1809272A4 (en) | 2004-10-18 | 2008-01-02 | Maroon Biotech Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DAMAGES THROUGH FREE RADICALS |
US20060120997A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-06-08 | Biomune, Inc. | Cancer therapeutic compositions |
CN101052659B (zh) | 2004-11-02 | 2011-11-23 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于遮光制品的添加剂 |
US8349359B2 (en) | 2004-11-07 | 2013-01-08 | Your Energy Systems, LLC | Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced) |
GB0424891D0 (en) | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Boots Co Plc | Topical compositions |
US20060110415A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Bioderm Research | Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents |
US20060127384A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Sergio Capaccioli | Coenzyme Q10 as antiapoptotic agent |
US7862995B2 (en) * | 2004-12-10 | 2011-01-04 | Targeted Molecular Diagnostics | Methods and materials for predicting responsiveness to treatment with dual tyrosine kinase inhibitor |
WO2006063402A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Melvin Mackenzie Stewart | Therapeutic compositions based on extracts of plants from the genus plumeria (frangipani) |
NO20045674D0 (no) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Uni I Oslo | Thin films prepared with gas phase deposition technique |
US20060286046A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-12-21 | Haber C Andrew | Skin care compositions |
US20060188492A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-08-24 | Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company | Topical management of ocular and periocular conditions |
DE102005007980A1 (de) | 2005-02-22 | 2006-02-23 | Clariant Gmbh | Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse |
CA2603403A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Zymes, Llc | Skin enrichment using coq10 as the delivery system |
PL1889920T3 (pl) | 2005-04-13 | 2010-06-30 | Consejo Superior Investigacion | Sposób identyfikacji związków do terapii antynowotworowej in vitro |
WO2007014392A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Isp Investments Inc. | Benzoquinones of enhanced bioavailability |
US20070053985A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-08 | Kaneka Corporation | Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility |
US20070071779A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Leggit Ingenuity, Llc | Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof |
US20070092469A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-04-26 | Eric Jacobs | Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE) |
US8506956B2 (en) | 2005-10-31 | 2013-08-13 | Kaneka Corporation | Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 |
US9265792B2 (en) | 2005-11-16 | 2016-02-23 | Patricia A. Riley | Integument cell regeneration formulation |
EP1957109A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-08-20 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof |
US20070172436A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Jerry Zhang | Nonaqueous ascorbic acid compositions and methods for preparing same |
US20070184076A1 (en) | 2006-02-07 | 2007-08-09 | Unger Evan C | Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy |
US20070184041A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-09 | Burja Adam M | Methods and compositions related to production of coenzyme q10 |
US7335384B2 (en) | 2006-03-17 | 2008-02-26 | 4K Nutripharma International | Nutrient compositions for the treatment and prevention of inflammation and disorders associated therewith |
CA2650686C (en) | 2006-04-28 | 2014-12-16 | Kaneka Corporation | Method for stabilization of reduced coenzyme q10 |
EP2025662A4 (en) | 2006-04-28 | 2011-07-27 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PURIFYING REDUCED COENZYME Q10 |
US20080020022A1 (en) | 2006-06-05 | 2008-01-24 | Udell Ronald G | Chewable co-enzyme q-10 capsule |
US8894993B2 (en) | 2006-08-04 | 2014-11-25 | Natreon Inc. | Mitochondria-targeted antioxidants |
WO2008116135A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cytotech Labs, Llc | Topical formulations having enhanced bioavailability |
WO2009026163A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Burnham Institute For Medical Research | Compositions and methods for inhibiting growth and metastasis of melanoma |
EP3015104A1 (en) * | 2008-04-11 | 2016-05-04 | Berg LLC | Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells |
-
2009
- 2009-04-09 EP EP15179972.3A patent/EP3015104A1/en not_active Withdrawn
- 2009-04-09 KR KR1020107025030A patent/KR20100136997A/ko active Search and Examination
- 2009-04-09 WO PCT/US2009/039992 patent/WO2009126764A1/en active Application Filing
- 2009-04-09 MX MX2010011032A patent/MX2010011032A/es active IP Right Grant
- 2009-04-09 EA EA201001624A patent/EA023827B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-09 BR BRPI0911658A patent/BRPI0911658A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-04-09 US US12/936,852 patent/US20110136231A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-09 CA CA2721071A patent/CA2721071C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-09 JP JP2011504163A patent/JP6058263B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-09 SG SG2013020367A patent/SG189687A1/en unknown
- 2009-04-09 AU AU2009233785A patent/AU2009233785B2/en not_active Ceased
- 2009-04-09 CN CN201310336835XA patent/CN103462896A/zh active Pending
- 2009-04-09 EP EP20090730148 patent/EP2271325A4/en not_active Ceased
- 2009-04-09 CN CN2009801161421A patent/CN102083424B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-10-07 IL IL208579A patent/IL208579A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-28 CO CO10133917A patent/CO6311073A2/es unknown
-
2012
- 2012-01-06 US US13/345,570 patent/US20120309086A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-10 US US14/177,171 patent/US20150010614A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-30 JP JP2015016605A patent/JP2015108009A/ja active Pending
- 2015-05-06 US US14/705,591 patent/US10668028B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-25 JP JP2016228777A patent/JP2017036341A/ja active Pending
-
2020
- 2020-05-01 US US16/864,220 patent/US20210077424A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070253941A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Naidu A Satyanarayan | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
GRAOS et al. Growth-factor-dependent phosphorylation of Bim in mitosis. Biochem. J. 15 May 2005, Vol. 388, Pt. 1, p. 185-194 * |
HAUPT et al. Apoptosis - the pS3 network. J. Cell Sci. 15 October 2003, Vol. 116, No 20, p. 4077-85. Abstract; pg. 4080, col. 2, top para; pg. 4081, col. 2; pg. 4082, col. 1, last para, and col. 2; and Fig. 1 * |
PERSAUD et al., Attenuation of tumor angiogenesis in murine melanoma model using liposomal formulation of Coenzyme Q10. Proc Amer Assoc Cancer Res, 2006, Vol. 47, Abstract No 977 [online]. [Retrieved on 2009.05.19]. Retrieved from the Internet: , abstract * |
TUCKER et al. Group IVC cytosolic phospholipase A2 is farnesylated and palmitoylated in mammalian cells. J. Lipid Res. October 2005, Vol. 46, No 10, p. 2122-33, abstract * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009233785A1 (en) | 2009-10-15 |
IL208579A0 (en) | 2010-12-30 |
CA2721071A1 (en) | 2009-10-15 |
EP3015104A1 (en) | 2016-05-04 |
CO6311073A2 (es) | 2011-08-22 |
SG189687A1 (en) | 2013-05-31 |
CN102083424A (zh) | 2011-06-01 |
US20110136231A1 (en) | 2011-06-09 |
EA201001624A1 (ru) | 2011-06-30 |
EP2271325A4 (en) | 2011-11-09 |
MX2010011032A (es) | 2011-03-01 |
JP2017036341A (ja) | 2017-02-16 |
JP2015108009A (ja) | 2015-06-11 |
CN103462896A (zh) | 2013-12-25 |
JP2011516568A (ja) | 2011-05-26 |
JP6058263B2 (ja) | 2017-01-11 |
IL208579A (en) | 2017-05-29 |
US20120309086A1 (en) | 2012-12-06 |
AU2009233785B2 (en) | 2015-08-20 |
CN102083424B (zh) | 2013-08-28 |
EP2271325A1 (en) | 2011-01-12 |
US20150010614A1 (en) | 2015-01-08 |
KR20100136997A (ko) | 2010-12-29 |
US20150231091A1 (en) | 2015-08-20 |
CA2721071C (en) | 2017-10-17 |
US20210077424A1 (en) | 2021-03-18 |
WO2009126764A1 (en) | 2009-10-15 |
BRPI0911658A2 (pt) | 2015-10-13 |
US10668028B2 (en) | 2020-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210077424A1 (en) | Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells | |
US11028446B2 (en) | Methods for treatment of oncological disorders using an epimetabolic shifter (coenzyme Q10) | |
US10130648B2 (en) | Therapeutic composition | |
CN117547524A (zh) | 吉马酮化合物的新用途 | |
US20180133239A1 (en) | Therapeutic composition | |
WO2023038999A1 (en) | Compositions and methods for treating ovarian aging, ovarian diseases and conditions, and symptoms thereof | |
US20230149493A1 (en) | Compositions and methods for treating covid-19 and symptoms thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |