EA013748B1 - Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA013748B1
EA013748B1 EA200800403A EA200800403A EA013748B1 EA 013748 B1 EA013748 B1 EA 013748B1 EA 200800403 A EA200800403 A EA 200800403A EA 200800403 A EA200800403 A EA 200800403A EA 013748 B1 EA013748 B1 EA 013748B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
indole
ethyl
carboxylate
fluoro
Prior art date
Application number
EA200800403A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800403A1 (ru
Inventor
Лоран Дюбуа
Янник Эванно
Андре Маланда
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200800403A1 publication Critical patent/EA200800403A1/ru
Publication of EA013748B1 publication Critical patent/EA013748B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой X, X, Х, Хозначают, независимо друг от друга, Н, F, CF, N(СН)или tBu; W означает группу, выбранную из бензимидазолила, индолила, хинолила, тетрагидрохинолила, бензотиазолила или бензоксазинила; причем эти группы могут быть замещены 1 или 2 раза группами, выбранными из (С-С)алкила, С-С-циклоалкила и оксо, которые сами могут быть замещены С-С-циклоалкилом; n равно 1, 2 или 3; Y означает группу, выбранную из пиридила, имидазолила, бензимидазолила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фурила, хиноксалинила, пиридазинила, пиразинила или пиримидинила; причем эти группы могут быть замещены 1 или 2 раза группами, выбранными из (C-C)алкила, (C-C)фторалкила, бензила, морфолинила; в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата; в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата; способу получения и применению в терапии.

Description

Объектом изобретения являются соединения, производные Ы-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1Ниндол-2-карбоксамидов, которые обладают антагонистической активностью ίη νίΐτο и ίη νίνο по отношению к рецепторам типа ТКРУ1 (или УК1).
Первый объект изобретения относится к соединениям, отвечающим нижеприводимой общей формуле (I).
Другой объект изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I).
Следующий объект изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях.
Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I)
в которой Х1, Х2, Х3, Х4 означают, независимо друг от друга, Н, Е, СЕ3, Ы(СН3)2 или 1Ви;
означает группу, выбранную из бензимидазолила, индолила, хинолила, тетрагидрохинолила, бензотиазолила или бензоксазинила; причем эти группы могут быть замещены 1 или 2 раза группами, выбранными из (С1-С6)алкила, С3-циклоалкила и оксо, которые сами могут быть замещены С3-циклоалкилом;
η равно 1, 2 или 3;
Υ означает группу, выбранную из пиридила, имидазолила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фурила, хиноксалинила, пиридазинила, пиразинила или пиримидинила; причем эти группы могут быть замещены 1 или 2 раза группами, выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)фторалкила, бензила, морфолинила.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, в которых Х2 отличается от атома водорода.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, в которых η равно 1 или 2.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, третья подгруппа соединений образована соединениями, в которых означает бензимидазолил, причем атом или атомы углерода и/или азота вышеуказанной группы ^, возможно, замещены, как указано в случае общей формулы (I);
Υ означает пиридинил, возможно замещенный, как указано в случае общей формулы (I).
Соединения, в которых одновременно Х1, Х2, Х3, Х4, ^, η и Υ являются такими, как определенные в вышеуказанных подгруппах соединений, образуют четвертую подгруппу.
В рамках настоящего изобретения под (СГС2), где ΐ и ζ имеют значения 1-7, понимают углеродную цепь, которая может включать от ΐ до ζ атомов углерода, например (С1-С3)углеродная цепь, которая может включать 1-3 атома углерода;
под термином алкил понимают линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу; в качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.д.;
под термином циклоалкил понимают циклическую углеродную группу; в качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;
под термином фторалкил понимают алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом фтора;
под термином тиоалкил понимают радикал -8-алкил, где алкил имеет вышеуказанное значение;
под термином арил понимают циклическую ароматическую группу, включающую 6-10 атомов углерода; в качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил;
под термином гетероарил понимают 5-10-членную циклическую ароматическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбираемых среди О, 8 или Ν; в качестве примера можно назвать имидазолил, тиазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил;
под термином гетероцикл понимают 5-7-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбираемых среди О, 8 или Ν;
под атомом галогена понимают фтор, хлор, бром или иод;
оксо означает =О;
тио означает =8.
- 1 013748
Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая туда рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме основания или аддитивных солей с кислотами. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли с другими кислотами, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В нижеследующем контексте под термином удаляемая группа понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы за счет разрыва гетеролитической связи, с удалением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в книге I. Магсй Лдуапеез ίη Огдаше Сйеш181гу, 5-е изд., ШИеу Шегзехепее, 2001.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать согласно способу, проиллюстрированному на нижеприводимой схеме 1.
Схема 1
Согласно схеме 1 соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой Х1, Х2, Х3, Х4 имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I), и В означает (С1-С6)алкоксил с соединением общей формулы (III), в которой Υ и η имеют указанные в случае общей формулы (I) значения и СР означает удаляемую группу или СР означает гидроксильную группу.
Соединения общей формулы (II) коммерчески доступны или их получают согласно многочисленным способам, описанным в литературе (например, Ό. КпЩе1, ЗупШеыз, 2, 186 (1985); Т.М. АИНатз, I.
- 2 013748
Меб. Сбет., 36(9), 1291 (1993); заявка на патент Японии 1Р 2001151771 А2).
Когда соединение общей формулы (III) является таким, что η равно 1, 2 или 3 и СР означает удаляемую группу, такую как атом хлора, брома или иода, реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон (п=1: Ко1а§а Т., Вюогд. Меб. Сбет., 5(3), 507 (1997); η=2: АЬгатоуйеб В. , 8уп1б., Соттип., 25(1), 1 (1995)).
Когда соединение общей формулы (III) является таким, что η равно 1, 2 или 3 и СР означает гидроксильную группу, соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и реагента, такого как, например, диэтилазодикарбоксилат, в виде раствора в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (О. МбзопоЬи, Зупбюбх 1-28 (1981)).
Соединение общей формулы (I) затем получают путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), такого как полученное выше, с амидом соединения общей формулы (V), в которой А имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, такого как толуол. Амид соединения общей формулы (V) получают путем предварительного воздействия триметилалюминия на амины общей формулы (V).
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают цианогруппу или арил, могут быть получены путем реакции связывания, катализируемой металлом, таким как палладий, осуществляемой при использовании соединений соответствующих общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают удаляемую группу, например бром, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают группу С(О)ЫВ1В2, могут быть получены из соединений соответствующих общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают цианогруппу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X!, Х2, Х3 и/или Х4 означают группу -8(О)алкил или -8(О)2-алкил, могут быть получены путем окисления соединений соответствующих общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают (С1-С6)тиоалкильную группу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают группу ΝΒιΒ2, ЫВ3СОВ4 или ΝΒ38Ο2Β5, могут быть получены из соединений соответствующих общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают нитрогруппу, например, путем восстановления, затем ацилирования или сульфонилирования согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают группу NΒ1Β2, NΒ3СΟΒ4 или NΒ38Ο2Β5, могут быть получены из соединений соответствующих общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают, например, атом брома, путем реакции связывания, соответственно, с амином, амидом или сульфонамидом в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 означают группу 8Ο2NΒ1Β2, могут быть получены способом, аналогичным таковому, описанному в Р11агта/1е. 45, 346 (1990), или согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (I), в которой В7 означает атом водорода, могут быть получены из соединений общей формулы (I), в которой, например, В7 означает фенилметил, путем гидрирования, катализируемого, например, палладием, или любыми способами, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
В вышеприведенном контексте соединения формулы (III) являются коммерчески доступными, описываемыми в литературе (Сагбпд В.А. и др., 1. Меб. Сбет., (47), 1807-1822 (2004) или Ви88е1 ΜΌ.Ν. и др., 1. Меб. Сбет., (48), 1367-1383 (2005)), или доступными путем получения при использовании способов, известных специалисту в данной области. Соединения (V) и другие реагенты, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описываемыми в литературе (например, АО 03049702, АО 03068749).
Объектом изобретения согласно другому из его аспектов являются также соединения формулы (ГУ1-35) или У1-6). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I) и, вообще говоря, при получении предназначенных для терапии соединений.
- 3 013748
Индолы (ΙΥ1.35), перечисленные в табл. 1, все были получены согласно одному из способов, представленных на схеме 1.
Нижеследующая табл. 1 иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений общей формулы (ΐν1-35) согласно изобретению. В этой таблице в колонке Т.пл. указываются температуры плавления продуктов в градусах Цельсия (°С);
когда продукты выделены в виде аморфного твердого вещества или масла, они характеризуются в этой колонке их массой ([МН]+) или нижеприводимыми подробными данными их ЯМР;
ΐ-Ви означает трет-бутил, Ме означает метил и Εΐ означает этил.
Таблица 1
ίί
Х2Х Гы
V ЛА О
Хд /\|П
№ Χ1λ χ2, Хзл Х4 η Υ В Т.пл. (°С)
IV! Η, £ Λ Нл н П X тиазол-2-ил ОЕЕ 95-96
ιν2 Η, τ - Γ Нл И 2 пиридин-3-ил ОЕЕ 105-106
ΐν3. Η, Ελ Нл н 1 пиридин-3-ил ОЕЕ 104-105
ιν4 Η, Γζ Нл н 1 пиридин-4-ил ОЕЕ ЯМР
τν5· Η, Ε, Нл н 1 пиридин-2-ил ОЕЕ 67-69,
ιν6 Η, Ε, Нл н 1 2-ме тилпиридин-3-ил ОЕЕ [МН]“=313
ιν7 Η, А Нл н ‘ 1 1-К-бензилимидазол-2-ил ОЕЕ 84-85
ινδ Η, Ε, Нл н 1 2-пирролидинопиридин-3-ил ОЕЕ [МН]'=368
ιν9 Η, Ε, Нл н 1 2-бензотиазол-2-ил ОЕЕ [МН]'=355
ΐν10 Η, Ελ Нл н -1 ± 1-метилбензимидазол-2-ил ОЕЕ 198-199
Η, Е/ Нл н 2 4-метилтиазол-5-ил ОЕЕ [МН]=333
ιν12 Η, ΕΛ Нл н 1 хинолин-2-ил ОЕЕ 105-106
ϊν13 . Η, Нл н 1 хиноксалин-2-ил ОЕЕ [МН]=350
ιν14 Α Ε, Нл н 1 пиразин-2-ил ОЕЕ [МН]'=300
ΐν15 Η, Ег Н, н 1 3-метилпиридин-2-ил ОЕЕ [МН]'=313
IV! 6 Η, Ελ Нл н 1 изохинолин-1-ил ОЕЕ 125-126
1У17 ΗΛ Ελ Нл н 1 4-метилпиридин-2-ил ОЕЕ ГМН]=313
ΐνΐ8 Η, Ελ Нл н 2 2-метилпиридин-4-ил ОЕЕ [МН]“=327
ΐν25 Η, Ελ Нл н 1 2-метилпиридин-4-ил ОЕЕ 71-72
ΐν20 А Ε, Нл н 1 5-метилпиридин-2-ил ОЕЕ [МН] '=313
ιν2- Η, Ε, Нл н 1 диметилпиразин-2-ил* ОЕЕ [МН] =328*
ΐν22 Η, Εζ Нл н 1 б-ме тилпиразин-2-ил ОЕЕ [МН]=314
ΐν23 Η, Ε, Нл н у 6-метилпиридазин-З-ил ОЕЕ [МН]=314
τν24 Η, Ε, Нл н 1 б-ме тилпиридин-2-ил ОЕЕ ЯМР
ΐν25 Η, Ελ Нл н- 1 2-фенилпиридин-4-ил ОЕЕ ЯМР
ιν26 Η, η, ЕВил Ή 1 пиридин-4-ил ОМе ЯМР
ΐν27 Η, СЕ3 л Нл н 1 пиридин-4-ил ОЕЕ ЯМР
ΐν2δ Α . Η, ΝΜθ2Λ Η 1 пиридин-4-ил ОЕЕ ЯМР
ιν29 Η, Η, Ст! 3 л н 1 пиридин-4-ил ОМе ЯМР
ιν30 Η, ΕΒυ г Нл н 1 пиридин-4-ил ОЕЕ ЯМР
ιν32 Η, ЕВи л Нл н 1 пиридин-2-ил ОЕЕ ЯМР
τν32 Η, ЕВи л Нл н 1 пиридин-3-ил ОЕЕ ЯМР
ΐν33 Нг ЕВи л Нл н 1 2-ме тилпиридин-3-ил ОЕЕ [МН]=351
ΐν34 Η, ЕВи л Нл н 1 б-ме тилпиридин-2-ил ОЕЕ ГМН]’=351
ΐν3Ξ Η, Ел Нл н 1 пиримидин-4-ил ОЕЕ [МН]=300
где * - продукт (ΐν2ι) получен в виде смеси 3 ожидаемых изомеров, такой, которая, при продолжении синтеза соединения (I), описываемого на схеме 1, после разделения путем хроматографии приводит к продуктам 94, 95 и 96 (см. экспериментальную часть).
- 4 013748
Ниже представлены данные ЯМР некоторых соединений табл. 1:
Соединение № ΐν4: 1Н-ЯМР (СЭС13), δ (м.д.): 1,3 (т, 3Н); 4,2 (кв, 2Н); 5,79 (с, 2Н); 6,82 (д, 2Н); 7,07 (м, 2Н); 7,27 (м, 2Н); 8,41 (д, 2Н).
Соединение № ΐν24: 1Н-ЯМР (СЭС13), δ (м.д.): 1,38 (т, 3Н); 2,6 (с, 3Н); 4,32 (кв, 2Н); 5,91 (с, 2Н); 6,39 (д, 1Н); 7,05 (м, 2Н); 7,35 (м, 4Н).
Соединение № ΐν25: 1Н-ЯМР (СЭС13)£ (м.д.): 1,54 (т, 3Н); 4,51 (кв, 2Н); 6,1 (с, 2Н); 6,97 (м, 1Н); 7,29 (тхд, 1Н); 7,41 (м, 1Н); 7,6 (м, 6Н); 8,06 (м, 2Н); 7,5 (д, 1Н).
Соединение № ΐν26: 1Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 1,25 (с, 9Н); 3,79 (с, 3Н); 5,90 (с, 2Н); 6,96 (дхд, 2Н); 7,27 (дхд, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 7,66 (д, 1Н); 8,45 (дхд, 2Н).
Соединение № ΐν27: 1Н-ЯМР (ДМСО-дв), δ (м.д.): 1,27 (т, 3Н); 4,29 (кв, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 6,93 (д, 2Н); 7,58 (с, 1Н); 7,61 (дхд, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 8,45 (дхд, 2Н).
Соединение № ΐν28: 1Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 1,23 (т, 3Н); 2,91 (с, 6Н); 4,2 (кв, 2Н); 5,79 (с, 2Н); 6,56 (с, 1Н); 6,8 (дхд, 1Н); 6,94 (дхд, 2Н); 7,26 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 8,45 (дхд, 2Н).
Соединение № ΐν2..:'ΐ [-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 3,82 (с, 3Н); 6 (с, 2Н); 6,9 (д, 2Н); 7,46 (д, 1Н); 7,54 (с, 1Н); 7,99 (д, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 8,45 (дхд, 2Н).
Соединение № ГУ^: 1Н-ЯМР (СЭС^), δ (м.д.): 1,41 (м, 12Н); 4,35 (кв, 2Н); 5,81 (с, 2Н); 6,97 (д, 2Н); 7,21 (д, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,74 (м, 1Н); 8,54 (д, 2Н).
Соединение № ΐν31: 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,25 (т, 3Н); 1,32 (с, 9Н); 4,25 (кв, 2Н); 5,88 (с, 2Н); 6,79 (д, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,65 (м, 2Н); 8,46 (м, 1Н).
Соединение № ΐν32: 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,28 (т, 3Н); 1,32 (с, 9Н); 4,29 (кв, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,48 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 8,36 (д, 1Н); 8,41 (д, 1Н).
Амины (ν1-6) могут быть получены согласно пути синтеза, представленного на схеме 2.
На этой схеме Ζ1 и Ζ2 означают, каждый, независимо друг от друга, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С3)алкилен.
Циклизация с использованием 4-нитро-1,2-фенилендиамина (νΐ) и реагента, такого как карбоновая кислота формулы Ζ2-6Ό2ΙI, в которой Ζ2 означает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С3)алкилен, позволяет получать бензимидазол (νΐΐ). Он затем может быть замещен группой Ζ1 путем введения во взаимодействие с соединением формулы Ζ1-ΟΡ, где СР имеет указанное в случае схемы 1 значение и Ζ1 означает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С3)алкилен, например, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, как тетрагидрофуран. Получаемую смесь бензимидазолов (νΐΐΐ) затем превращают в амины (У1-6) путем восстановления, например путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, или согласно любому другому способу восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известному специалисту в данной области.
Схема 2
- 5 013748
Амины (У1-б) перечислены в табл. 2а и 2Ъ. Описание способа получения одного из этих аминов подробно указано в экспериментальной части.
Таблица 2а
(ν„)
№ Ζι ζ2 Масса [МН]+
V! (циклопропил)метил метил 202
ν2 метил циклопропил 188
ν3 метил изопропил 190
Таблица 2Ъ
№ Ζι ζ2 Масса [МН]+
ν4 (циклопропил)метил метил 202
ν5 метил циклопропил 188
νδ метил изопропил 190
В следующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объема охраны изобретения и служат только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера приводимых в примерах соединений соответствуют таковым, указанным в табл. 3. Элементные микроанализы, анализы БС-М8 (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), ИК-спектры или ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений.
Пример 1 (соединение № 3). Гидрохлорид (1:1) Н-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4ил)метил]-1 Н-индол-2-карбоксамида.
1.1. Этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат.
Добавляют по каплям раствор 1 г (4,73 ммоль) этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата к перемешиваемой при температуре 0°С и в атмосфере аргона суспензии 0,38 г (9,45 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь охлаждают и несколькими порциями добавляют 1,24 г (4,2 ммоль) 4-бромметилпиридингидробромида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь снова охлаждают до температуры 0°С и добавляют дополнительные 0,38 г (9,45 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 30 мин при температуре 0°С несколькими порциями добавляют 1,24 г (4,2 ммоль) 4-бромметилпиридингидробромида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С. Спустя это время смесь выливают в раствор из 100 мл воды со льдом и 100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяют, а водную фазу снова экстрагируют с помощью 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-ацетон). Получают 0,65 г ожидаемого продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, при продолжении синтеза.
1.2. Гидрохлорид (1:1) Н-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамида (соединение № 3).
В атмосфере аргона к раствору 0,18 г (1,21 ммоль) 5-амино-1-метил-1Н-индола (Ι.Τ. ГогЪез, I. Меб. СНет., 36(8), 1104 (1993)) в 10 мл безводного толуола добавляют 1,26 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Спустя 15 мин добавляют 0,3 г (1,01 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Ниндол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают ее на лед и экстрагируют два раза по 30 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-ацетон). Получают 0,35 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении.
- 6 013748
Температура плавления (основание): 204-205°С.
Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 30 мл дихлорметана и добавляют 0,26 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и метанола. Таким образом, получают 0,33 г ожидаемого продукта в виде гидрохлорида.
Температура плавления (1 НС1): 258-260°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-Ю6), δ (м.д.): 3,76 (с, 3Н); 6,1 (с, 2Н); 6,33 (д, 1Н); 7,11 (дхд, 1Н); 7,25 (д, 2Н); 7,37 (м, 2Н); 7,52 (м, 5Н); 7,9 (с, 1Н); 8,7 (д, 2Н).
Пример 2 (соединение № 4). Гидрохлорид (2:1) №(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-3 -ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида.
2.1. Этил-5 -фтор-1 -[(пиридин-3-ил)метил]- 1Н-индол-2-карбоксилат.
Добавляют по каплям раствор 1 г (4,73 ммоль) этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата к перемешиваемой при температуре 0°С и в атмосфере аргона суспензии 0,38 г (9,45 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь охлаждают и несколькими порциями добавляют 1,24 г (4,8 ммоль) 3-бромметилпиридингидробромида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь снова охлаждают до температуры 0°С и добавляют дополнительные 0,38 г (9,45 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 30 мин при температуре 0°С, несколькими порциями добавляют 1,24 г (4,8 ммоль) 3-бромметилпиридингидробромида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 58 ч при температуре 20°С. Смесь затем выливают в раствор из 100 мл воды со льдом и 100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяют, а водную фазу снова экстрагируют с помощью 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-ацетон). Получают 0,5 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества, используемого таким, какое есть, при продолжении синтеза.
Т.пл.=104-105°С.
2.2. Гидрохлорид (2:1) №(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)метил]-1Ниндол-2-карбоксамида (соединение № 4).
В атмосфере аргона к раствору 0,414 г (2,82 ммоль) 5-амино-1-метил-1Н-бензимидазола в 10 мл безводного толуола добавляют 4,1 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Спустя 15 мин добавляют 0,7 г (2,35 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают ее на 100 г льда и 50 мл дихлорметана. Получают суспензию, которую отфильтровывают и промывают водой и диэтиловым эфиром. Остаток очищают препаративной хроматографией на глиноземе (элюент: дихлорметан-метанол). Получают 0,36 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении.
Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 30 мл дихлорметана и добавляют 0,55 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и метанола. Таким образом, получают 0,36 г ожидаемого продукта в виде гидрохлорида.
Температура плавления (2 НС1): 268-270°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-Ю6), δ (м.д.): 4,03 (с, 3Н); 6 (с, 2Н); 7,18 (дхд, 1Н); 7,56 (дхд, 1Н); 7,68 (м, 2Н); 7,9 (м, 4Н); 8,41 (с, 1Н); 8,69 (м, 2Н); 9,59 (с, 1Н).
Пример 3 (соединение № 6). Гидрохлорид (2:1) №(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трет-бутил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида.
3.1. Этил-5-трет-бутил-1-[(пиридин-4-ил)метил]- 1Н-индол-2-карбоксилат.
Добавляют по каплям раствор 1 г (4,08 ммоль) этил-5-трет-бутил-1Н-индол-2-карбоксилата к перемешиваемой при температуре 0°С и в атмосфере аргона суспензии 0,33 г (8,15 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь охлаждают и несколькими порциями добавляют 1,06 г (4,08 ммоль) 4-бромметилпиридингидробромида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь снова охлаждают до температуры 0°С и добавляют дополнительные 0,33 г (8,15 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 30 мин при температуре 0°С несколькими порциями добавляют 1,06 г (4,08 ммоль) 4-бромметилпиридингидробромида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 ч при температуре 20°С. Спустя это время, смесь выливают в раствор из 100 мл воды со льдом и 70 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяют, а водную фазу снова экстрагируют с помощью 50 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-ацетон). Получают 0,7 г ожи
- 7 013748 даемого продукта в виде масла, используемого таким, какой есть, при продолжении синтеза.
3.2. Гидрохлорид (2:1) Ы-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трет-бутил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида(соединение № 6).
В атмосфере аргона к раствору 0,24 г (1,43 ммоль) 5-амино-1,2-диметил-1Н-бензимидазола (\νϋ 2002059110) в 20 мл безводного толуола добавляют 0,9 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Спустя 15 мин добавляют 0,4 г (1,19 ммоль) этил-5-трет-бутил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Ниндол-2-карбоксилата, полученного на стадии 3.1. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают ее на 150 г льда и 70 мл дихлорметана. Отделяют водную фазу, которую экстрагируют два раза по 30 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-метанол). Получают 0,4 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении.
Температура плавления (основание): 270-272°С.
Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 30 мл смеси 9:1 дихлорметана и метанола и добавляют 0,5 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Таким образом, получают 0,22 г ожидаемого продукта в виде гидрохлорида.
Температура плавления (2 НС1): 295-300°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 1,31 (с, 9Н), 2,79 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н); 6,08 (с, 2Н); 7,42 (м, 4.Н); 7,8 (м, 4Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (д, 2Н); 10,9 (с, 1Н обмениваемый).
Пример 4 (соединение № 7). Гидрохлорид (2:1) Ы-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 7).
В атмосфере аргона к раствору 0,27 г (1,61 ммоль) 5-амино-1,2-диметил-1Н-бензимидазола (νθ 02059110) в 20 мл безводного толуола добавляют 1 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Спустя 15 мин добавляют 0,4 г (1,34 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксилата, полученного на первой стадии примера 1. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают ее на лед и экстрагируют два раза по 30 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-ацетон). Получают 0,46 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении.
Температура плавления (основание): 249-250°С.
Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 30 мл дихлорметана и добавляют 0,26 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси изопропанола и метанола. Таким образом, получают 0,33 г ожидаемого продукта в виде гидрохлорида.
Температура плавления (2 НС1): 285-287°С.
Ή-ЯМР (ДМСОЮ6), δ (м.д.): 2,8 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н); 6,1 (с, 2Н); 7,16 (дхд, 1Н); 7,51 (м, 4Н); 7,75 (с, 1Н); 7,85 (д, 2Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (д, 2Н).
Пример 5 (соединение № 11). Ы-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)этил]-1Ниндол-2-карбоксамид.
5.1. Этил-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)этил]-1Н-индол-2-карбоксилат.
Добавляют по каплям раствор 0,365 г (1,44 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина в 10 мл тетрагидрофурана к раствору 0,2 г (0,97 ммоль) этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата, 0,178 г (1,45 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)этанола и 0,36 мл (1,44 ммоль) трибутилфосфина в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают с помощью 50 мл циклогексана. Суспензию после этого отфильтровывают и фильтрат хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Получают 0,125 г ожидаемого продукта.
5.2. Ы-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)этил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 11).
В атмосфере аргона и при температуре 0°С к раствору 0,7 г (0,478 ммоль) 5-амино-1-метил-1Ниндола (Ι.Τ. ЕотЬек, 1. Меб. Сйет., 36(8), 1104 (1993)) в 5 мл безводного толуола добавляют 0,54 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Спустя 15 мин добавляют 0,125 г (0,4 ммоль) этил-5-фтор-1[(пиридин-3ил)этил]-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 5.1. Кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают ее на 50 г льда, 10 мл 1н. соляной кислоты и 30 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и добавляют 15 мл 1н. раствора гидроксида натрия к водной фазе, которую экстрагируют с помощью дополнительных 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
- 8 013748
Полученный остаток обрабатывают с помощью 15 мл диизопропилового эфира и нерастворимую часть отфильтровывают, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом, выделяют 50 мг ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
Температура плавления (основание): 188-189°С.
1Н-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 3,19 (т, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 4,85 (т, 2Н); 6,49(д, 1Н); 6,92 (с, 1Н); 7,1 (м, 3Н); 7,29 (м, 4Н); 7,49 (дхт, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,21 (д, 1Н); 8,4 (д, 1Н).
Пример 6 (соединение № 94, 95 и 96).
N-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3,6-диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 94).
N-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(5,6-диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 95).
N-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3,5-диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 96).
6.1. (Хлорметил)диметилпиразин (смесь 3 изомеров).
Добавляют в течение 1 ч, 7,6 г (32,74 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты к доведенному до температуры кипения с обратным холодильником раствору 10 г триметилпиразина (81,85 ммоль) в 820 мл дихлорэтана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до температуры 20°С, перемешивают в течение дополнительных 12 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 200 мл диэтилового эфира, снова отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 9,6 г метилдиметилпиразинхлорида в виде смеси, которую используют такой, какая есть, на следующей стадии.
6.2. Этил-5-фтор-1-[(диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат (смесь соединений ГУ21).
Добавляют по каплям раствор 5 г (24,13 ммоль) этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата к перемешиваемой при температуре 0°С и в атмосфере аргона суспензии 1,45 г (36,2 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 200 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение 1 ч при температуре 20°С. После этого несколькими порциями добавляют 9,45 г (60,33 ммоль) смеси метилдиметилпиразинхлоридов, полученной на предыдущей стадии. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 20°С, затем добавляют 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, а водную фазу повторно экстрагируют с помощью 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают 2 раза по 50 мл воды, 50 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-этилацетат). Получают 1,1 г смеси трех ожидаемых изомеров (ГУ21), используемой такой, какая есть, при продолжении синтеза.
6.3. №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3,6-диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол2-карбоксамид (соединение № 94).
№(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(5,6-диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 95) №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3,5-диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 96).
В атмосфере аргона к раствору 0,568 г (3,53 ммоль) 5-амино-1,2-диметил-1Н-бензимидазола (ЛУО 02059110) в 20 мл безводного толуола добавляют 2,57 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Спустя 15 мин добавляют 1,05 г (3,21 ммоль) этил-5-фтор-1-[(диметилпиразин-2-ил)метил]-1Ниндол-2-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают ее на лед и экстрагируют два раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают последовательно с помощью 50 мл воды и 50 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией ВЭЖХ (элюенты: этанол-гептан-триэтиламин).
Выделяют
0,59 г изомера № 94 в виде твердого вещества; температура плавления: 269-275°С;
'Н-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 2,31 (с, 3Н); 2,46 (с, 3Н); 2,6 (с, 3Н); 3,69 (с, 3Н); 5,95 (с, 2Н); 7,02 (тхд, 1); 7,4 (м, 5Н); 7,86 (с, 1Н); 8 (с, 1Н);
0,139 г изомера № 95 в виде твердого вещества;
температура плавления: 226-228°С;
!Н-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 2,36 (с, 6Н); 2,49 (с, 3Н); 3,9 (с, 3Н); 6,41 (с, 2Н); 7,8 (тхд, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 8,2 (м, 1Н); 8,29 (м, 2Н); 8,4 (м, 1Н); 8,71 (с, 2Н); 11,6 (с, 1Н); и
0,51 г изомера № 96 в виде твердого вещества;
температура плавления: 266-269°С;
!Н-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 2,18 (с, 3Н); 2,49 (с, 3Н); 2,6 (с, 3Н); 3,71 (с, 3Н); 6,41 (с, 2Н); 7,1 (тхд, 1Н); 7,4 (м, 5Н); 7,85 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 10,3 (с, 1Н).
Пример 7 (соединение № 32). №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)ме
- 9 013748 тил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 32).
7.1. Этил-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат (соединение № ΐν14).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.2, исходя из 2 г (9,65 ммоль) этил-5фтор-1Н-индол-2-карбоксилата, получают 1,55 г этил-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксилата (соединение № ΐν14).
[МН]+=300.
7.2. №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 32).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.3, исходя из 0,5 г этил-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата (соединение № ΐν14), получают 0,2 г Ы-(1,2-диметил-1Нбензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 32).
Температура плавления: 239-240°С; ’Н-ЯМР (ДМСО-П6), δ (м.д.): 2,5 (с, 3Н); 3,7 (с, 3Н); 5,98 (с, 2Н); 7,11 (тхд, 1Н); 7,49 (м, 5Н); 7,9 (д, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,5 (с, 2Н); 10,39 (с, 1Н).
Пример 8 (соединение № 37). Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(4-метилпиридин2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 37).
8.1. Этил-5-фтор-1-[(4-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат (соединение № ГУ17).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.2, исходя из 2 г (9,65 ммоль) этил-5фтор-1Н-индол-2-карбоксилата, получают 1,2 г этил-5-фтор-1-[(4-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол2-карбоксилата (соединение № ΐν17).
[МН]+=313.
8.2. Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(4-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 37).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.3, исходя из 0,51 г этил-5-фтор-1-[(4метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата (соединение № ΐν17), получают 0,48 г N-(1,2диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(4-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 37).
Температура плавления: 213-215°С;
!Н-ЯМР (ДМСО-О6), δ (м.д.): 2,18 (с, 3Н); 2,49 (с, 3Н); 3,67 (с, 3Н); 5,88 (с, 2Н); 6,82 (с, 1Н); 7,08 (м, 2Н); 7,4 (м, 5Н); 7,9 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 10,4 (с, 1Н).
Пример 9 (соединение № 67). №(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиримидин-4-ил)метил]-1Ниндол-2-карбоксамид (соединение № 67).
9.1. Этил-5-фтор-1-[(пиримидин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат (соединение № ΐν35).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.2, исходя из 3,3 г (15,93 ммоль) этил-5фтор-1Н-индол-2-карбоксилата, получают 2,6 г этил-5-фтор-1-[(пиримидин-4-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксилата (соединение № ΐν35).
[МН]+=300.
9.2. №(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиримидин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 67).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.3, исходя из 0,5 г этил-5-фтор-1[(пиримидин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата (соединение № ΐν35), получают 0,41 г Ν-Ц-метил1Н-индол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиримидин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 67).
Температура плавления: 199-200°С;
!Н-ЯМР (ДМСО-П6), δ (м.д.): 2,5 (с, 3Н); 3,69 (с, 3Н); 5,93 (с, 2Н); 6,91 (д, 1Н); 7,08 (тхд, 1Н); 7,42 (м, 5Н); 7,85 (с, 1Н); 8,62 (д, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 10,31 (с, 1Н).
Пример 10 (соединение № 68). №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(6-метилпиразин2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 68).
10.1. Этил-5-фтор-1-[(6-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат (соединение № ΐν22).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.2, исходя из 3,3 г (15,93 ммоль) этил-5фтор-1Н-индол-2-карбоксилата, получают 0,32 г этил-5-фтор-1-[(6-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол2-карбоксилата (соединение № ΐν22).
[МН]+=314.
10.2. №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(6-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 68).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.3, исходя из 0,38 г этил-5-фтор-1-[(6метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата (соединение № ΐν22), получают 0,28 г N-(1,2диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(6-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 68).
Температура плавления: 244-249°С;
!Н-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 2,39 (с, 3Н); 2,49 (с, 3Н); 3,69 (с, 3Н); 5,91 (с, 2Н); 7,08 (м, 1Н); 7,42 (м, 5Н); 7,9 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н).
Пример 11 (соединение № 24). №(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(пири
- 10 013748 дин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 24).
11.1. Этил-5-трифторметил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат (соединение № ΐν27).
Добавляют по каплям раствор 1,47 г (5,83 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина в 50 мл толуола к раствору 1 г (3,89 ммоль) этил-5-трифторметил-1Н-индол-2-карбоксилата, 0,63 г (5,83 ммоль) 4-пиридилкарбинола и 1,46 мл (5,83 ммоль) трибутилфосфина в 50 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Получают 1,05 г ожидаемого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-Ι)..). δ (м.д.): 1,27 (т, 3Н); 4,29 (кв, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 6,93 (д, 2Н); 7,58 (с, 1Н); 7,61 (дхд, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 8,45 (дхд, 2Н).
11.2. Ы-(1,2-Диметил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол2-карбоксамид (соединение № 24).
По методике, аналогичной таковой, описанной в примере 6.3, исходя из 0,5 г этил-5-трифторметил1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата (соединение № ΐν27), получают 0,65 г Ы-(1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5 -ил)-5-трифторметил-1- [(пиридин-4-ил)метил]-1 Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 24).
Температура плавления: 250-251°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-Ι)..). δ (м.д.): 2,49 (с, 3Н); 3,69 (с, 3Н); 5,95 (с, 2Н); 6,98 (д, 1Н); 7,49 (м, 4Н); 7,69 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,42 (д, 2Н).
Пример 12 (соединение № 91). Ы-(2-Циклопропил-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 91).
12.1. 2-Циклопропил-5-нитро-1Н-бензимидазол.
По аналогии с описанным способом (АО 96/04270), раствор 5 г (32,65 ммоль) 4-нитро-1,2фенилендиамина в 77 мл (0,979 моль) циклопропанкарбоновой кислоты перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, потом обрабатывают с помощью 150 мл этилацетата и 100 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают с помощью 100 мл воды, затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 6,5 г масла каштанового цвета, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
12.2. 2-Циклопропил-1-метил-5-нитро-1Н-бензимидазол и 2-циклопропил-1-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол.
К перемешиваемой в атмосфере аргона и при комнатной температуре суспензии 2,6 г гидрида натрия (63,98 ммоль) в 150 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 6,5 г (32 ммоль) 2-циклопропил-5-нитро-1Н-бензимидазола, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 20°С, затем добавляют 2,2 мл (35,2 ммоль) метилиодида. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 48 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, после чего прямо хроматографируют при использовании колонки с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Получают, таким образом, 4,5 г ожидаемой смеси изомеров в виде твердого вещества, которое используют таким, какое есть, на следующей стадии.
12.3. 2-Циклопропил-1-метил-5-амино-1Н-бензимидазол (соединение № ν2) и 2-циклопролил-1метил-6-амино-1Н-бензимидазол (соединение № ν5).
К перемешиваемой при температуре 20°С суспензии 0,3 г 10%-ного палладия-на-угле в 50 мл этанола добавляют 15 г формиата аммония (0,236 моль). С этим первым реактором соединяют второй, где при температуре 20°С интенсивно перемешивают суспензию 4,5 г (20,7 ммоль) смеси 2-циклопропил-1метил-5-нитро-1Н-бензимидазола и 2-циклопропил-1-метил-6-нитро-1Н-бензимидазола, полученной на предыдущей стадии, и 0,4 г 10%-ного палладия-на-угле в 130 мл этанола.
После перемешивания в течение 48 ч при температуре 20°С, 15 г (0,236 моль) формиата аммония, 0,3 г 10%-ного палладия-на-угле и 50 мл этанола добавляют к смеси, которую перемешивают в течение дополнительных 24 ч, после чего фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении, получая 4 г масла, которое очищают с помощью ВЭЖХ.
Выделяют
1,1 г продукта ν2, [МН]+=188;
Ή-ЯМР (ДМСО-О..). δ (м.д.): 1,05 (м, 4Н); 2,25 (м, 1Н); 3,81 (с, 3Н); 6,61 (дхд, 1Н); 6,72 (с, 1Н); 7,26 (д, 1Н).
0,92 г продукта ν5, [МН]+=188;
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 1,02 (м, 4Н); 2,2 (м, 1Н); 3,71 (с, 3Н); 6,5 (дхд, 1Н); 6,61 (с, 1Н); 7,19 (д, 1Н).
- 11 013748
12.4. М-(2-Циклодропил-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2- карбоксамид (соединение № 91).
1,26 мл 2н. раствора триметилалюминия в толуоле добавляют по каплям к перемешиваемому при температуре 0°С и в атмосфере аргона раствору 0,376 г (2,01 ммоль) 2-циклопропил-1-метил-5-амино1Н-бензимидазола (У2) в 70 мл толуола. Смесь затем в течение 15 мин выдерживают при температуре 50°С, после чего охлаждают и несколькими порциями добавляют 0,5 г (1,68 ммоль) этил-5-фтор-1[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Смесь перемешивают в течение 14 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждают. Добавляют 15 мл воды, затем 25 мл 1н. раствора соляной кислоты. Значение рН полученного раствора доводят до величины >8 путем добавления концентрированного раствора гидроксида натрия. Отфильтровывают твердое вещество, которое обрабатывают с помощью 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении, затем хроматографируют (элюенты: дихлорметан-метанол), получая 0,3 г ожидаемого продукта № 91.
Температура плавления=260-261°С;
'Н-ЯМР (ДМСО-Э6), δ (м.д.): 1 (м, 4Н); 2,19 (м, 1Н); 3,82 (с, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 7,02 (д, 2Н); 7,12 (тхд, 1Н); 7,47 (м, 5Н); 7,82 (д, 1Н); 8,42 (д, 2Н).
В нижеследующей табл. 3 представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений общей формулы (I) согласно изобретению. В этой таблице в колонке Т.пл. указываются температуры плавления продуктов в градусах Цельсия (°С);
в колонке соль/основание знак - означает соединение в форме свободного основания, тогда как НС1 означает соединение в виде гидрохлорида и указанное в скобках соотношение означает соотношение (кислота:основание);
ΐ-Ви означает трет-бутил и Ме означает метил.
- 12 013748
Таблица 3
- 13 013748
17 Н л Ε, Η, 1 хинояин-2-ил 1-метилиндол-5-ил — 266- 267
Η
18 Η, Ε, Η Η, 1 пиридин-4-ил индол-5-ил 298- 300
19 Η, Η СЕ3, г Η 1 пиридин-4-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 154- 155
20 Η, Ε, Η Η, 1 хинолин-2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил НС1 (1:1) 254- 255 292- 296
21 Η, Ε, Η η, 5- трифторметилф уран-2-ил 1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин- 7-ил 237- 238
22 Η, Ε, Η η, ι тиазол-2-ил 1-метилиндол-5-ил 236- 238
23 Η, Ε, Η Η, 1 пиридин-4-ил 2- метилбензимидазол- 5-ил 300- 305
24 Ή, СЕ3, Η, Η пиридин-4-ил 1,2- диме тил б е н з ими д азол -5-ил 250- 251
25 Η, Η бВи, Η 1 пиридин-4-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 229- 230
26 Η, Ε, Η Η, 1 бензотиазол- 2-ил 1-метилиндол-5-ил 250- 254
27 Η, Ε, Η Η, 1 бензотиазол- 2-ил 1,2- · диметилбензимидазол -5-ил 270- 271 '
28 Η, Ε, Η Η, 1 хиноксалин-2- ил 1-метилиндол-5-ил 212- 214
29 Η, Ε, Η Η, 2 2- метилпиридин- 4 -ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 24 9- 250
30 Η, Ε, Η Η, 1 изохинолин-2- ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 263- 268
31 Η, Ε, Η Η, 1 пиразин-2-ил 1-метилиндол-5-ил 197- 207
32 Η, Ε, Η Η, 1 пиразин-2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 239- 240
33 Η, Ε, Η Η, пиридин-4-ил 2-метилиндол-5-ил 260- 261
34 Η, Ε, Η Η, 1 4- метилпиридин- 2-ил 1-метилиндол-5-ил 202- 204
35 Η, Ε, Η Η, 1 хиноксалин-2- ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 243- 247
- 14 013748
3 б Η, Ε, Η, Η ]_ пиридин-4-ил бензимидазол-5-ил — 255- 257
37 Η, Ε, Η, Η 1_ 4- метилпиридин- 2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 213- 215
38 Η, Ε, Η, Η 1 2- метилпиридин- 4-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 263- 265
39 Η, Η, ΝΜθ2, Η 1 пиридин-4-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 255- 256
40 Η, Ε, Η, Η 1 пиридин-4-ил 1-метил-2трифторметилбензимидазол-5-ил 224- 226
41 Η, Ε, Η, Η 3- метилпиридин- 2-ил 1-метилиндол-5-ил 198- 199
42 Η, СЕз, ' Η, Ή 1 пиридин-4-ил индол-5-ил ~~ 225- 226
43 Η, СЕ3, Η, Η 1 пиридин-4-ил 1-метилиндол-5-ил 385- 386
44 Η, СЕз, Η, Η 1_ пиридин-4-ил 2- метилбензимидазол- 5-ил . 294- 296
45 Η, СЕз, Η, Η 1 пиридин-4-ил 2-метилбензотиазол- 5 -ил 233- 234
46 Η, СЕ3, . Η, Η 1 пиридин-4-ил хинолин-7-ил 395- 397
47 Η, Η, ΝΜθ2, Η 1 пиридин-4-ил . индол-5-ил — 277- 278
48 Η, Η, ΝΜθ2, Η Ί пиридин-4-ил 1-метилиндол-5-ил 226- 227
49 η, Η, ΝΜβ2, Η 1 пиридин-4-ил 2- метилбензимидазол- 5-ил ГМН]'~ 425
50 Η, Η, ΝΜθ2, Η 1 пиридин-4-ил 2-метилбензотиазол- 5-ил — 256- 257
51 Η, Η, ΝΜβ2, Η 1 пиридин-4-ил хинолин-7-ил - 266- 267
52 Η, Η, СЕз, Η 1 пиридин-4-ил индол-5-ил — 332- 333
53 Η, Η, СЕз, Η 1 пиридин-4-ил 1-метилиндол-5-ил 230- 231
54 Η, Η, СЕз, Η Ί пиридин-4-ил 2- метилбензимидазол- 5-ил 154- 155
55 Η, Η, СЕз, Η 1 пиридин-4-ил 2-метилбензотиазол- 5-ил 252- 253
56 Η, Η, СЕз, Η 1 пиридин-4-ил хинолин-7-ил 237- 238
57 Η, Η, . СВи, Η 1 , пиридин-4-ил индол-5-ил ” 255- 256
- 15 013748
58 Η, Η, ТВи, Η 1 пиридин-4-ил 1-метилиндол-5-ил - [МН] ' 437
59 Η, Η, ТВи, Η -ι ± пиридин-4-ил 2- метилбензимидазол- 5-ил 272- 274
60 Η, Η, ЬВи,Н 1 пиридин-4-ил 2-метилбензотиазол- 5-ил — 204- 208
61 Η, Η, йВи, Η Ί пиридин-4-ил хинолин-7-ил 280- 282
62 Η, Β, Η, Η 3- ме тилпиридин- 2-ил 1,2- диме т илб е н з имида з ол -5-ил 223- 227
63 Η, Β, Η, Η 1 пиридин-4-ил 2-изопропил-1метилбензимидазол5-ил 138- 139
64 Η, Β, Η, Η 1 5- метилпиридин- 2-ил 1-ме тилиндол-5-ил 188- 190
65 Η, Γ, Η, Η 1 5- ме тилпиридин- 2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил : 222- 223
66 Η, Β, Η, .Η 1 6- метилпиридазин-3-ил 1-метилиндол-5-ил 226- 227
67 Η, Β, Η, Η 1 пиримидин-4- ил 1-метилиндол-5-ил — 199- 200
68 Η, Γ, Η, Η η 6- . метилпиразин- 2-ил. 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 244- 249
69 Η, Ε, Η., Η ' 2 пиридин^3-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 234- 235
70 Η, бВи, Η, Η 1 пиридин-2-ил индол-5-ил 188- 190
71 Η, бВи, Η, Η _ί_ пиридин-2-ил 1-метилиндол-5-ил — 161- 163
72 Η, бВи, Η, Η 1 пиридин-2-ил 7 _ X метилбензимидазол- 5-ил 223- 225
73 Η, бви, Η, Η 1 пиридин-2-ил 4-метил-3-оксо-2Нбензо[1,4]оксазин6-ил 136- 138
74 Η, ΡΒυ., Η, Η 1 пиридин-2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 272- 274 .
75 Η, бВи, Η, Η 1 пиридин-2-ил 2- метилбензимидазол- 5-ил 222- 224
76 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-2-ил 2-метилбензотиазол- 5 -ил 176- 178
77 Η, бВи, Η, Η ι пиридин-2-ил хинолин-7-ил ~ 232- 234
- 16 013748
78 Н, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-2-ил 1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин7-ил 123- 125
79 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-2-ил 3-ОКСО-2Н- бензо[1,4]оксазин- 6-ил [МН] ' 455
80 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-3-ил .индол-5-ил [МН]' 423
81 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-3-ил 1-ме тилиндол-5-ил 291- 292
82 Η, ЬВи, Η, Η пиридин-3-ил ' 1- метилбензимидазол- 5-ил 272- 274
83 Η, ЬВи, Η, Η пир идин-3-ил 4-метил-3-оксо-2Нбензо[1,4]оксазин- 6-ил 125- 127
8 4 Η, ЬВи, Η, Η пиридин-3-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 279- 281
85 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-3-ил 2-метилбензотиазол- 5-ил — . 235- . 237
86 Η, ίΒυ, Η, Η 1 пиридин-3-ил 2-метилбензотиазол- 5-ил 235- 237
.87 Η, ЬВи, Η, Η Ί пиридин-3-ил хинолин-7-ил 242- 244
88 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-3-ил 1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин7-ил 99-101
89 Η, ЬВи, Η, Η 1 пиридин-3-ил 3-ОКСО-2Н- бензо[1,4]оксазин- 6-ил ' 153- 155
90 Η, Ε, Η, Η пиридин-4-ил 1-циклопропилметил- 2- метилбензимидазол- 6-ил 282- 284
91 Η, Ε, Η, Η пиридин-4-ил 2-циклопропил-1метилбензимидазол- 5-ил 260- 261
92 Η, Ε, Η, Η 6- метилпиридазин-3-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 240- 243
93 Η, Ε, Η, Η 1 пиримидин-4- ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 242- 244
94 Η, ε, Η, Η 3, 6- диметилпиразин-2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 269- 2 75
95 Η, Ε, Η, Η 5, 6- диметилпиразин-2-ил 1,2- диме тилбензимидазол -5-ил 226- 228
- 17 013748
96 Η, Е, Н, Н 3,5- диме тилпир азин-2-ил 1,2- диметилбензимидазол -5-ил 2 66- 269
97 Η, Е, Н, Н 1 пиридин-4-ил т _ (циклопропил)метил- 2- метилбензимидазол- 5-ил 232- 233
98 Н, БВи, Н, Н 1 пиридин-4-ил 3-ОКСО-2Н- бензо[1,4]оксазин- 6-ил 276- 278
99 Н, УВи, Н, Н 1 пиридин-4-ил 1-метил-1,2,3,4- т е тр а гидр охин олин- 7-ил 292- 293
100 Ή, БВи, Н, Н 1 пиридин-4-ил ' ' хинолин-7-ил 203- 205
101 Н, АВи, Н, Н у пиридин-4-ил индол-5-ил 336- 338
102 Н, бВи, . н, Н. 1 _ί_ пиридин-4-ил 1-ме тилиндол-5-ил 248- 250
103 Н, Ави, н, н пиридин-4-ил 1- метилбензимидазол- 5-ил 259- 261
104 . Н, БВи, Н, Н 1 пиридин-4-ил 4-метил-3-оксо-2Нбензо[1,4]оксазин6-ил 218- 220
105 Н, УВи, н, н 1 пиридин-4-ил бензимидазол-5-ил 292- 293
106 Н, бВи, Н, Н 1 пиридин-4-ил 2-метилбензотиазол- - 5-ил 255- 257
Соединения согласно изобретению подвергали фармакологическим испытаниям ίη νίίτο и ίη νίνο, которые выявили, что они представляют интерес в качестве веществ с терапевтическими активностями.
Соединения согласно изобретению также обладают характеристиками растворимости в воде, которая благоприятствует хорошей активности ίη νίνο.
Тест в отношении ингибирования тока, индуцируемого капсаицином в ИКС- крысы Первичная культура ганглионарных клеток заднего корешка (ИКС-) крысы
Нейроны ОКО естественно продуцируют рецептор ТКРУ1.
Первичные культуры ПКС новорожденных крыс приготовляли из крысят в возрасте 1 день. Кратко, после препарирования, ганглии трипсинировали и клетки механически раздробляли путем осторожного растирания в порошок. Клетки ресуспендировали в базальной культуральной среде Игла, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ КС1, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/мл фактора роста нервной ткани, затем помещали на тонкие стеклянные пластинки, покрытые ламинином (0,25 х 106 клеток на пластинку), которые затем помещали в 12-луночные планшеты Корнинга. Клетки инкубировали при температуре 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха. Спустя 48 ч после культивирования добавляли цитозин-β^-арабинозид (1 мкМ) для предотвращения развития не нейронных клеток. Пластинки переносили в экспериментальные камеры для исследований фиксации потенциала после культивирования в течение 7-10 суток.
Электрофизиология
Измерительные камеры (объем 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещали на предметный столик инвертированного микроскопа (О1ушри§ 1МТ2), снабженный оптикой Нойтап (ΜοίΙιιΙηίίοιι Соп1га§1, Нью-Йорк), и проводили наблюдения при 400-кратном увеличении. Камеры непрерывно перфузировали под силой тяжести (2,5 мл/мин) с помощью дозатора растворов, имеющего 8 входных отверстий, и единственный выход которого, образованный полиэтиленовой трубкой (отверстие 500 мкм), помещали менее чем за 3 мм от исследуемой клетки. Использовали конфигурацию целая клетка по методу фиксации потенциала. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) приближали к клетке благодаря пьезоэлектрическому микроманипулятору 31) (ΒιιιΌμΙι, РС1000). Общие токи (мембранный потенциал, фиксированный при -60 мВ) регистрировали с помощью усилителя ΑχοραίΠι 11) (Αχοη 1п81гитеп18, Γοδί^Γ сйу, Калифорния), соединенного с персональным компьютером (ПК), управляемым программным обеспечением Рс1атр8 (Αχοη 1н81гнтен1). Следы тока регистрировали на бумаге и одновременно переводили в цифровую форму (частота выборки 15-25 Гц) и переносили на жесткий диск ПК.
Введение 300 нМ раствора капсаицина вызывает в клетках ОКО (фиксированное при -70 мВ напряжение) входящий катионный ток. В целях минимизации десенсибилизации рецепторов соблюдали интервал минимум одна минута между двумя введениями капсаицина. После контрольного периода (стаби
- 18 013748 лизация ответа на один капсаицин) тестируемые соединения вводили индивидуально в заданной концентрации (концентрация 10 или 0,1 нМ) в течение продолжительности 4-5 мин, во время которых осуществляли несколько тестов капсаицин-соединение (достижение максимального ингибирования). Результаты выражали в % ингибирования контрольного ответа на капсаицин.
Проценты ингибирования ответа на капсаицин (300 нМ) составляли от 20 до 100% для наиболее активных соединений согласно изобретению, тестируемых в концентрации от 10 до 0,1 нМ (см. пример табл. 4).
Соединения согласно изобретению, следовательно, являются эффективными антагонистами ΐη νίΐτο в отношении рецепторов типа ТКРУ1.
Таблица 4
№ соединения % ингибирования в пэтч ЭКС
6 80% (3 нМ)
Тест в отношении роговичного раздражения мыши
Раздражающий характер капсаицина легко заметен на уровне роговицы, так как этот орган представляет собой один из наиболее пронизанных волокнами С. В данном контексте согласно предварительным экспериментам нанесение очень незначительного количества капсаицина (2 мкл при концентрации 160 мкМ) на поверхность роговицы животного вызывает некоторое количество стереотипных поведений, связанных с раздражением и которые легко регистрировать. Из них следует назвать: моргание глаза, трение глаза, осуществляемое передней гомолатеральной лапой, трение морды двумя передними лапами, чесание морды задней гомолатеральной лапой. Продолжительность этих поведений не превышает 2 мин наблюдения, и животное тогда снова приобретает свою нормальную активность. Его внешний вид, кроме того, также нормальный. Мышь не забивается в угол с взъерошенными волосками и не проявляет каких-либо заметных симптомов страдания. Можно сделать вывод, что продолжительность воздействия капсаицина в этих дозах менее 2 мин.
Краткое изложение методологии
Принципом серии экспериментов является определение, могут ли соединения согласно изобретению влиять на поведенческий ответ, вызываемый данным количеством капсаицина. Капсаицин сначала разводили до концентрации 25 мМ в ДМСО и для его конечного использования разводили в 10%-ном Твин 80 в физиологической сыворотке. Из контрольных исследований следует, что в этих условиях растворитель не оказывает никакого эффекта.
На практике тестируемый продукт вводили перорально и в срок (время предварительной обработки: ΐ), который зависит от фармакокинетических данных, животному закапывают в глаз 2 мкл 160 мкМ раствора капсаицина, приготовленного как указано выше. Во время наблюдения в течение 2 мин после закапывания зарегистрировано некоторое число трений инстиллированного глаза гомолатеральной задней лапой. В случае данного животного процент защиты рассчитывали следующим образом: Р=100-((число наблюдаемых чесаний/среднее число чесаний обработанной растворителем группы)х 100).
Этот процент защиты усредняли для каждой группы животных (п=число животных, тестируемых с помощью соединения согласно изобретению).
Оцененные проценты защиты, в случае этой модели, для наиболее активных соединений согласно изобретению, используемых в дозе 1 мг/кг (перорально), составляли от 20 до 100% (см. некоторые примеры в табл. 5)
Таблица 5
№ соединения % Р-(Б) при 1 мг/кг (перорально)
6 24%-(1 час)
3 44%-(1 час)
Результаты этих испытаний показывают, что наиболее активные соединения согласно изобретению блокируют эффекты, индуцируемые стимуляцией рецепторов ТКРУ1.
Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, в которых принимают активное участие рецепторы типа ТКРУ1.
Таким образом, согласно другому из его аспектов объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват вышеуказанного соединения.
Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности в профилактике и/или лечении боли и воспаления; хронической, невропатической (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, индуцированной противораковым лечением или гиатрогенной), (остео)артритной, ревматической боли; фибромиалгий, боли в спине, связанной с раковым заболеванием боли, невралгии лицевого нерва, головной боли, мигрени, зубной боли, ожога, солнечного удара, укуса или укола, постгерпетической невралгии, мышечной боли, нервной (центральной и/или периферической) компрессии, травм спинного мозга и/или головного мозга, ишемии (спинного мозга и/или головного моз
- 19 013748 га), нейродегенерации, геморрагических васкулярных нарушений (спинного мозга и/или головного мозга), боли после инсульта.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения урологических нарушений, таких как гиперактивность мочевого пузыря, нестабильность мочевого пузыря, недержание, неотложное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечная колика, тазовая гиперчувствительность и тазовая боль.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения гинекологических нарушений, таких как вульводиния, боли, связанные с сальпингитами, дисменореями.
Эти продукты также можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как нарушение гастроэзофагического рефлекса, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, ΣΒδ, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика.
Продукты согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны для профилактики и/или лечения респираторных нарушений, таких как астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхоконстрикция и воспалительные нарушения. Эти продукты также могут быть использованы для профилактики и/или лечения псориаза, зуда, дермальных ирритаций, ирритаций глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессии.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введений действующее начало вышеприведенной формулы (I) или его возможная(ый) соль, сольват или гидрат может быть введено в стандартной лекарственной форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения нарушений или заболеваний, указанных выше.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального пути введения, такие как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения согласно изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие ингредиенты, мг: соединение согласно изобретению 50,0, маннит 223,75, натриевая кроскармеллоза 6,0, кукурузный крахмал 15,0, гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25, стеарат магния 3,0.
Вышеуказанные стандартные лекарственные формы для возможности ежедневного введения 0,001-30 мг действующего начала на кг массы тела в зависимости от галеновой формы.
Могут встречаться особые случаи, где применимы более высокие или более незначительные дозы; такие дозы не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозу, соответствующую каждому пациенту, определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и ответной реакции вышеуказанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одной(го) из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отвечающее формуле (I) в которой Х1, Х2, Х3, Х4 означают, независимо друг от друга, Н, Е, СЕ3, Х(СН3)2 или 1Ви;
    V означает группу, выбранную из бензимидазолила, индолила, хинолила, тетрагидрохинолила, бензотиазолила или бензоксазинила; причем эти группы могут быть замещены 1 или 2 раза группами, выбранными из (С1-С6)алкила, С3-циклоалкила и оксо, которые сами могут быть замещены С3-циклоалкилом;
    η равно 1, 2 или 3;
    Υ означает группу, выбранную из пиридила, имидазолила, бензимидазолила, тиазолила, хинолила, изохинолила, фурила, хиноксалинила, пиридазинила, пиразинила или пиримидинила; причем эти группы могут быть замещены 1 или 2 раза группами, выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)фторалкила, бензила, морфолинила;
    в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что η равно 1 или 2;
    в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
  3. 3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Υ и η имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает (С1-С6)алкоксил, вводят во взаимодействие с амидом соединения общей формулы (V) (V) в которой V имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I) по п.1, при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, причем амид соединения общей формулы (V) получают путем предварительного воздействия триметилалюминия на амины общей формулы (V).
  4. 4. Соединение формулы (IV), выбираемое среди следующих соединений: этил-5-фтор-1-[(тиазол-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)этил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(пиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(пиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1 -[(2-метилпиридин-3-ил)метил]-1 Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(1-Х-бензилимидазол-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(2-пирролидинопиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(бензотиазол-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(1-метилбензимидазол-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(4-метилтиазол-5-ил)этил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(хинолин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(хиноксалин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(пиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(3-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(изохинолин-1-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(4-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(2-метилпиридин-4-ил)этил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(5-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат;
    - 21 013748 этил-5-фтор-1-[(диметилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(6-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(2-фенилпиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; метил-6-трет-бутил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-трифторметил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-6-Ы-диметиламино-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; метил-6-трифторметил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-трет-бутил-1-[(ииридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-трет-бутил-1-[(ииридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-трет-бутил-1-[(ииридин-3-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-трет-бутил- 1-[(2-метилпиридин-3 -ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-трет-бутил- 1-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат; этил-5-фтор-1-[(пиримидин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилат;
    в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
  5. 5. Соединение формулы (V), выбираемое среди следующих соединений:
    5-амино-1 -(циклопропил)метил-2-метил-1Н-бензимидазол;
    5-амино-2-циклопропил-1 -метил-1Н-бензимидазол;
    5- амино-2-изопропил-1-метил-1Н-бензимидазол;
  6. 6- амино-1-(циклопропил)метил-2-метил-1Н-бензимидазол;
    6-амино-2-циклопропил-1-метил-1Н-бензимидазол;
    6-амино-2-изопропил-1-метил-1Н-бензимидазол;
    в форме основания или аддитивной соли с кислотой, а также в форме гидрата или сольвата.
    6. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).
  7. 7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  8. 8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологий, в которых участвуют рецепторы типа ΤΒΡν1.
  9. 9. Применение соединения формулы (I) по п.8 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения боли, воспаления, урологических нарушений, гинекологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, респираторных нарушений, псориаза, зуда, дермальных ирритаций, ирритаций глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая или лечения депрессии или диабета.
EA200800403A 2005-07-22 2006-07-20 Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии EA013748B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507803A FR2888847B1 (fr) 2005-07-22 2005-07-22 Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
PCT/FR2006/001782 WO2007010144A1 (fr) 2005-07-22 2006-07-20 Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800403A1 EA200800403A1 (ru) 2008-06-30
EA013748B1 true EA013748B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36156910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800403A EA013748B1 (ru) 2005-07-22 2006-07-20 Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7745467B2 (ru)
EP (1) EP1910335B1 (ru)
JP (1) JP5281890B2 (ru)
KR (1) KR20080027864A (ru)
CN (1) CN101228152B (ru)
AR (1) AR054857A1 (ru)
AU (1) AU2006271524B2 (ru)
BR (1) BRPI0613758A2 (ru)
CA (1) CA2615751C (ru)
CR (1) CR9590A (ru)
EA (1) EA013748B1 (ru)
EC (1) ECSP088084A (ru)
FR (1) FR2888847B1 (ru)
HK (1) HK1123050A1 (ru)
IL (1) IL188643A (ru)
MA (1) MA29698B1 (ru)
MX (1) MX2008001019A (ru)
MY (1) MY146545A (ru)
NI (1) NI200800015A (ru)
NO (1) NO20080871L (ru)
NZ (1) NZ565148A (ru)
TN (1) TNSN07469A1 (ru)
TW (1) TWI386402B (ru)
UA (1) UA93687C2 (ru)
UY (1) UY29690A1 (ru)
WO (1) WO2007010144A1 (ru)
ZA (1) ZA200800438B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
FR2888847B1 (fr) 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
EP2079466B1 (en) 2006-09-29 2014-01-15 GlaxoSmithKline LLC Substituted indole compounds
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911605B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
CA2691512A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
US8309581B2 (en) * 2009-09-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole derivatives
JP6331882B2 (ja) * 2014-08-28 2018-05-30 ソニー株式会社 送信装置、送信方法、受信装置および受信方法
WO2024026290A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Cayman Chemical Company Incorporated NOVEL HETEROCYCLES AS sPLA2-X INHIBITORS

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2004072069A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
DE10147672A1 (de) 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
CA2510811A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2888848B1 (fr) 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2004072069A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA200800403A1 (ru) 2008-06-30
TNSN07469A1 (en) 2009-03-17
ZA200800438B (en) 2009-04-29
CR9590A (es) 2008-03-06
IL188643A (en) 2013-05-30
TW200732322A (en) 2007-09-01
FR2888847A1 (fr) 2007-01-26
MX2008001019A (es) 2008-03-14
EP1910335B1 (fr) 2013-11-06
US20130046095A1 (en) 2013-02-21
US20100222368A1 (en) 2010-09-02
US8318775B2 (en) 2012-11-27
CA2615751C (fr) 2013-12-17
CA2615751A1 (fr) 2007-01-25
CN101228152A (zh) 2008-07-23
FR2888847B1 (fr) 2007-08-31
WO2007010144A1 (fr) 2007-01-25
US7745467B2 (en) 2010-06-29
KR20080027864A (ko) 2008-03-28
BRPI0613758A2 (pt) 2011-02-08
AR054857A1 (es) 2007-07-18
JP2009502767A (ja) 2009-01-29
ECSP088084A (es) 2008-02-20
IL188643A0 (en) 2008-04-13
US20080146646A1 (en) 2008-06-19
MY146545A (en) 2012-08-15
EP1910335A1 (fr) 2008-04-16
AU2006271524B2 (en) 2012-04-12
UY29690A1 (es) 2007-02-28
TWI386402B (zh) 2013-02-21
NZ565148A (en) 2011-03-31
NI200800015A (es) 2010-12-17
UA93687C2 (en) 2011-03-10
NO20080871L (no) 2008-02-19
AU2006271524A1 (en) 2007-01-25
US8735432B2 (en) 2014-05-27
MA29698B1 (fr) 2008-08-01
CN101228152B (zh) 2012-12-12
HK1123050A1 (ru) 2009-06-05
JP5281890B2 (ja) 2013-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013748B1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
US8227489B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
EP2049525B1 (fr) Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2006204405B2 (en) N- (heteroaryl) -1H-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid TRPV1 receptor ligands
CN105793262A (zh) 二环炔衍生物及其用途
EA013747B1 (ru) Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU