CN1671416B - 超人源化抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种将抗体人源化的方法,其基于通过比较非人抗体的可变区的CDR序列的规范CDR结构类型与人抗体序列文库的相应CDR的规范CDR结构类型而自人抗体基因中选出可变区构架序列,优选的是胚系抗体基因片段。具有与非人CDR相似的规范CDR结构类型的人抗体可变区形成了一种成员人抗体序列的亚组,从中可选出人构架序列。通过人与非人CDR序列之间的氨基酸相似性可以对亚组成员进一步评级。选择评级靠前的人序列以提供构架序列,用于利用所选定的亚组成员人构架来构建嵌合抗体,该嵌合抗体用非人CDR对应物功能性取代了人CDR序列,因此提供了具有高亲和力及低免疫原性的人源化抗体,且不需要比较非人与人抗体之间的构架序列。本发明还公开了根据本发明方法制备的嵌合抗体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2001年7月12日提交的美国临时申请60/305,111的优先权。
政府资助声明
本发明的研发受到美国国立卫生研究院基金的资助,基金号为CA-18029。
技术领域
本发明涉及将抗体人源化的方法,特别涉及通过生成含有来自非人抗体的CDR序列以及人抗体的构架序列(framework sequences)的嵌合抗体将抗体人源化的方法,更特别涉及选择用于进行人源化的适宜的人抗体构架序列的方法,以及仍更特别涉及用非人抗体的规范CDR结构类型(canonical CDR structure types)与人抗体的胚系的规范CDR结构类型的比较作为选择用于人源化抗体的适宜的人构架序列的基础。
背景技术
抗体是天然蛋白质,是脊椎动物免疫***对外来物质(抗原)的反应形式,主要用于对抗感染。一个多世纪以来,已经在人工条件下在动物体内诱导出抗体并收集用于疾病的治疗或诊断,或用于生物学研究。每一个单个的产生抗体的细胞产生在化学上具有明确组成成分的单一类型的抗体,然而,直接从反应于抗原接种的动物血清中获得的抗体事实上包括各不相同的一群产生抗体的细胞所产生的一群不完全一样的分子(也就是,多克隆抗体)。
杂交瘤技术提供了繁殖单个产生抗体的细胞无数代的方法以及识别能与特殊抗原相互作用的产生抗体的细胞克隆的筛选方法。本技术的发展容许生成无限量的具有几乎任何所需的抗原特异性的结构完全一致的抗体。这些抗体通常被称作为单克隆抗体,并且绝大多数都来源于啮齿动物。对单克隆抗体基因的测序可以定义抗体的一级氨基酸结构。
重组DNA方法学的出现使得可以对抗体基因进行结构改造并产生具有杂交瘤技术所不能获得的特性的经改造的抗体分子。在治疗领域,该方法学的一个目标是通过改造啮齿动物的单克隆抗体的一级氨基酸结构以减少这些抗体在人体内的免疫原性。减弱治疗性抗体的免疫原性是合乎需要的,因为所诱导的免疫反应可引起患者的多种副作用,范围从治疗性抗体被加速清除并因此造成的作用丧失,到最极端的致死性过敏反应。
减弱外源性单克隆抗体的免疫原性的一个策略是用人源的类似功能区取代单克隆抗体的轻链和重链恒定区,只留下完整的外源性抗体的可变区。轻链和重链的可变区负责抗体与抗原之间的相互作用。连接可变区与恒定区的铰链区位于远离抗原结合部位的区域,因此可变区与恒定区之间的铰链区通常不干扰抗原结合。小鼠可变区连接到人恒定区的嵌合分子通常与嵌合分子所起源的小鼠抗体以相同的亲和常数与抗原结合。这些嵌合抗体比它们的完全的鼠对应物在人体内具有更少的免疫原性。虽然如此,保留有整个鼠可变区的抗体仍在相当一部分患者中引发了免疫反应。例如,INFLIXIMABTM,一种被广泛处方的被认为是安全的嵌合抗体,它在47个克隆病患者的7个患者中诱导了人抗嵌合抗体反应(Rutgeerts,P.,et al(1999)Efficacy and safety of retreatment with anti-tumornecrosis factor antibody(INFLIXIMAB)to maintain remission in Crohn′sdisease.Gastroenterology 117,761-769)。
人会发动对整个鼠可变区的免疫反应是在预料之中的,因此甚至在报道这些标准嵌合抗体的临床试验之前已经开始获得具有更多人特征的可变区的尝试。常被称为“人源化”的方法的一个策略旨在通过重组地构建具有鼠与人特征的抗体可变区将鼠单克隆抗体的可变区转变为更多的人的形式。人源化策略依照于对抗体结构数据的一些共识。首先,可变区含有在同一物种内是保守的而在进化遥远的物种之间例如鼠和人之间是不同的肽序列的毗邻束(contiguous tracts)。第二,其它毗邻束在同一物种内是不保守的,而且甚至在同一个体的产生抗体的细胞之间甚至都不同。第三,抗体与抗原的接触主要通过可变区的非保守区域发生。第四,抗体可变区的分子结构在不同物种之间是十分相似的,因此只根据位置而无需试验数据,就可以定义不同物种之间的相应的氨基酸残基的位置。
人源化策略的前体是用在人抗体的相应位置上发现的残基取代鼠序列的特征性氨基酸残基将减少所形成的抗体在人体内的免疫原性。然而,不同物种之间的序列取代常造成抗体与抗原的结合能力的下降。因此人源化的技术在于平衡为减少免疫原性而对原始鼠序列的取代与人源化抗体所需的保持治疗有用的足够多的抗原结合性。用两种方法已经达到这种平衡。
在一个方法中,如Studnicka的美国专利No.5,869,619以及Padlan(1991)A possible procedure for reducing the immunogenicity of antibodyvariable domains while preserving their ligand binding properties,MolecularImmunology 28:489-498所例示的,用于特征性取代鼠可变区残基的人残基被认为或被预计是(i)在与抗原的相互作用上不发挥重要的化学作用,以及(ii)定位于延伸到溶剂的侧链上,因此,远离于抗原结合位点的外在残基被人源化,而内在残基、抗原结合残基以及形成可变区之间的接触面的残基仍是鼠的。它的方法的一个缺点是需要相当多的试验数据来确定残基在抗原结合上是否发挥不重要的化学作用或残基在特殊的三维抗体结构上是否位于溶剂中。
在一个更常用的方法中,如Winter的美国专利No.5,225,539以及Jones et al(1986)Replacing the complementarity determining regions in ahuman antibody with those from a mouse,Nature 321:522-525所例示的,被认为是保守的鼠可变区肽序列的毗邻束被人抗体的相应的毗邻束所取代。在这个更常用的方法中,除了涉及抗原结合的非保守区域外,所有可变区残基都被人源化。为了确定用于取代的适宜的毗邻束,Winter和Jones等(1986)利用了Wu和Kabat(1970)先前已经开发的抗体可变区序列的分类。
Wu和Kabat首创对抗体肽序列的线性排列,并且他们在这方面的贡献是多方面的:首先,通过对可变区之间的序列相似性的研究,他们识别了在所有脊椎动物物种的所有抗体之间是更大或更少程度同源的相应的残基,因为这些残基采用了同样的三维机构、起到了同样的功能作用、与周围残基同样的相互作用以及存在于相同的化学环境中。第二,他们创造了肽序列编号***,其中同源的免疫球蛋白残基被赋予相同的位置号码。本领域人员不依赖于除外序列本身的其它任何的试验数据就可以明确地指定任何可变区序列的现在常被称为Kabat编号的号码。第三,对于每个Kabat编号的序列位置,Kabat和Wu计算变异性,它指的是将可变区序列线性排列时的少数或许多可能的氨基酸的所见。他们识别出隐藏于四个较少变异的毗邻区域内的三个高变异性的毗邻区域。其它研究者先前已经注意到近乎在这些区域(高变区)的变异性并断言高变区代表着用于抗原结合的氨基酸残基。Kabat和Wu正式区分构成这些可变束的残基,并将它们称为“互补决定区(CDR)”,指的是抗体与抗原之间的化学互补性。剩余的较少变异功能区,现在被命名为“构架区”的作用是可变区的三维折叠,而不是抗原识别。第四,Kabat和Wu建立了抗体肽和核酸序列的公用数据库,该数据库被持续地维护并为本领域人员所熟知。
Wrinter和Jones使用Kabat分类所阐述的人源化方法生成了一种嵌合抗体,其包含来自一种抗体的CDR以及另一种在物种起源、特异性、亚型或其它特性上都有所不同的抗体的构架区。然而,构架区没有被赋予任何特殊的序列或特性,事实上,Winter认为任何的构架组都可以与任何的CDR组结合。目前已经认识到构架序列对于形成保持较好的抗原结合所必须的抗体可变区的三维结构是至关重要的。因此,Winer和Jones所描述的常用的人源化方法的缺点是频繁地生成无活性抗体,因为这些参考文献没有提供在许多可能的人构架序列中合理地选择出那些最可能支持非人抗体的特殊CDR区域所需的抗原结合的构架序列所必需的信息。本领域随后的发展是在Winter的范围内的改进,以解决在一些人源化抗体中所观察到的相对于相应的鼠抗体的对抗原的抗体亲抗原性(avidity)的丢失(抗体亲抗原性是在接近化学平衡的条件下,在存在抗原时,对抗体在游离形式与抗原结合形式之间的分布的定量测定。对于溶液中的非多价结合作用的反应,抗体亲抗原性与亲和力一样就是生化平衡常数)。
Queen等的美国专利No.5,693,761阐述了一种对Winter的将抗体人源化的改进方法,所依据的前提是把抗体亲抗原性的丢失归结于人源化构架中的结构基序的问题,它因为空间或其它的化学不兼容性而干扰CDR折叠成在鼠抗体中所见的可结合的构象。为了解决这个问题,Queen所使用的人构架序列在线性肽序列上非常同源于被人源化的鼠抗体的构架序列。因此,Queen的方法集中于比较物种之间的构架序列。通常将所有可获得的人可变区序列与特殊的鼠序列进行比较,并计算出对应的构架残基之间的相同性百分比。选择具有最高百分比的人可变区用作为提供进行人源化操作的构架序列。Queen也认为在人源化构架中保留有鼠构架的对支持CDR的可结合构象是关键的特定氨基酸残基是重要的。用分子模型评价潜在的重要性。所保留的候选的残基通常是那些在线性序列上邻近于CDR或物理地在任何CDR残基的6以内的残基。
在其它方法中,一旦得到低抗体亲抗原性的人源化构建体,如Riechmann等(1988)等描述的通过将单个残基恢复为鼠序列并测定抗原结合性,可以试验性地确定出特殊的构架氨基酸残基的重要性。另一个用于识别构架序列的氨基酸重要性的实例方法是Carter等的美国专利No.5,821,337以及Adair等的美国专利No.5,859,205所阐述的方法。这些参考文献阐述了构架中的特殊的Kabat残基位点,人源化抗体中的这些残基可能需要用相应的鼠的氨基酸取代以保留抗体亲抗原性。Queen的改进方法以及Ricechmann、Carter和Adair的方法的缺点之一都是需要非常大量的人构架序列进行比较和/或指引,因为所保留的关键氨基酸不能完全充分地预测出功能性。因此,所构建形成的部分是人和部分是鼠的构架仍经常表现出人免疫原性或抗原结合性的减弱,所以需要大量重复的构架构建以获得用于治疗的适宜的构架。
Padlan等(1995)Identification of specificity-determining residues inantibodies,FASEB J.9:133-139;以及Tamura等(2000)Structuralcorrelates of an anti-carcinoma antibody:identification of specificity-determining residues(SDRs)and development of a minimally immunogenicantibody variant by retention of SDRs only.J.Immunol.164:1432-1441例举了对Winter的第二种类型的改进方法。这些参考文献共有的前提是增加人源化抗体中的人特征性序列的比例将减弱抗体的免疫原性,并因此阐述了移植部分CDR序列的方法。对抗体-抗原复合物的三维结构的测定表明许多被指定为Kabat和Wu所定义的CDR的残基位点很少直接参与抗原结合。这些参考文献显示移植CDR残基亚组将使得人源化抗体具有足够高的抗原结合性。然而,仍需要人源化的构架序列,这些参考文献没有说明用于选择足够多的与给定的鼠CDR组一起使用的人构架序列的方法。
因此,在本领域需要一种将抗体人源化的方法,它能可靠地识别支持非人的CDR区的适宜的人构架序列,并提供保留有高抗原结合性以及人体内低免疫原性的人源化抗体,且不需要对构架序列的直接比较,不需要确定构架中的关键重要的氨基酸残基,以及不需要重复n次构建来获得具有适宜的治疗特性的人源化抗体。
发明内容
本发明通过提供不需要比较非人与人抗体之间的构架序列而制备具有高亲和力以及低免疫原性的人源化抗体的方法满足了这种需求,以及也提供了所制备的人源化抗体。在此所提供的方法不是依赖于将人构架序列作为分析点,而是依赖于比较非人抗体的规范CDR结构类型和人抗体的CDR结构类型,尤其是人胚系序列所编码的人抗体,识别出从中可以得到适宜的人构架序列的候选的人抗体序列。
更具体地,提供了一种制备人源化抗体的方法,包括获得非人的成熟抗体基因编码的被研究的可变区的肽序列,以及鉴别出非人抗体可变区内的至少两个CDR的一个第一组规范CDR结构类型。然后也得到人抗体的人抗体可变区的肽序列文库。在一个优选的实施方案中,文库包括胚系核酸片段编码的人胚系可变区序列。然而,在其它的实施方案中,文库可以包括成熟的人抗体序列。在这两种情况中,方法都包括鉴别出人可变区序列文库内的每个序列的至少两个CDR的规范CDR结构类型(也就是,一个第二组规范CDR结构类型)。通过比较第一组规范CDR结构类型与第二组规范CDR结构类型(也就是比较在可变区内的相应位点的小鼠的规范CDR结构类型与人的规范CDR结构类型)并选择那些其中在非人与人的可变区内的相应位点的CDR序列的第二组规范CDR结构与第一组规范CDR结构类型一样的人序列,从该文库中选择出候选的序列的亚组。本方法用这些候选的人可变区序列作为构建嵌合分子的基础,嵌合分子包括结合了候选的人可变区序列的构架区的至少两个非人可变区的CDR序列(例如小鼠CDR)。该构建体的结果是嵌合蛋白,该蛋白包括在可变区的相应位点取代了每一个人CDR序列的每一个非人CDR序列,如此使得嵌合抗体的构架序列与候选的人构架序列的差异不超过10个氨基酸。在特定的实施方案中,嵌合抗体的构架序列与人构架序列的差异不超过5个氨基酸。在其它实施方案中,嵌合抗体的构架序列与人构架序列的差异不超过2个氨基酸。在绝大多数实施方案中,构建嵌合抗体分子包括构建编码嵌合抗体序列的核酸序列。
在典型的实施方案中,本方法进一步包括根据评级标准通过比较非人CDR序列与相应的人CDR序列的位点对位点的氨基酸残基的相似性,对候选的人序列亚组的成员进行评级。在特定的实践中,人序列的候选的序列只包括前25%的经评级的成员。在一些实施方案中,评级标准包括非人与人CDR序列之间在至少一个CDR、或至少两个CDR、或最常见的每个相应的CDR的相应残基位点上的氨基酸相同性的积分。在其它实施方案中,评级标准包括非人与人CDR之间在至少一个、至少两个或每个相应的CDR的相应残基位点上的氨基酸同源性的积分。仍在其它实施方案中,积分标准同时包括至少一个、至少两个或每个相应的CDR的氨基酸相同性积分以及氨基酸同源性的积分。使用不同体系所定义的CDR都可以实践本方法。例如,在特定的实施方案中,CDR是Kabat定义的CDR,在其它实施方案中,CDR是Chothia定义的CDR袢。
本方法不局限于严格地使用非人源的精确的CDR序列或来自成员组的人构架的精确序列。在特定的实施方案中,方法也可以包括用不同的氨基酸取代非人CDR序列中的至少一个氨基酸,但是设定在任何一个非人的轻链CDR1、轻链CDR2、轻链CDR3、重链CDR1或重链CDR3上的取代不超过4个残基,以及在非人的重链CDR2上的取代不超过10个氨基酸。在其它的实施方案中,方法也包括用不同的氨基酸残基取代人构架序列上的至少一个但不超过10个的氨基酸残基。
本方法也承认在某些时候非人可变区可以包括人可变区所缺少的规范类型的CDR序列。对于三个非人CDR的每一个都是轻链CDR的情况,如果三个非人CDR序列的其中一个序列是人可变区序列文库中所缺少的规范结构类型,那么选择人序列包括,在相应位点选择与所缺少的非人CDR类型具有不同规范类型的CDR的人可变区序列,条件是该不同的规范人CDR类型的长度比所缺少的非人CDR的规范CDR结构类型的长度短或长不超过2个氨基酸。通常如果缺少的CDR序列是规范类型1,那么可选择在相应的位点为规范类型2的CDR的人序列,或如果非人的CDR序列为规范类型5,那么可选择在相应的位点为规范类型4或3的CDR的人序列。
在绝大多数实施方案中,非人可变区是鼠可变区。同样的,在绝大多数实施方案中,人可变区序列的文库包括作为人构架来源的人Vκ、Vλ、VH、JH、Jκ或Jλ序列。在绝大多数实施方案中,方法包括通常用Vκ和VH序列的人构架装配具有嵌合的可变轻链及嵌合的可变重链的嵌合抗体。在典型的实施方案中,嵌合的可变轻链和嵌合的可变重链被合成为Fab片段、或(Fab)’2分子、或单链Fv分子、或者可变轻链和可变重链与人抗体的恒定区一起被装配形成完整的抗体。
本方法适用于通过制备含有结合了被研究的物种的CDR的目标物种的构架序列的嵌合抗体,将任何被研究的物种的被研究的抗体序列转化成适合于在目标物种中使用的具有更弱免疫原性的形式。在这些情况中,前述的方法在执行技术上是一样的,其中可变区可来自任何被研究的物种以及目标可变区可以来自任何被应用抗体的目标物种。因此,例如,在不同的实施方案中,可以将被研究的抗体与牛、猪、鼠或马来源的构架序列嵌合,相应地形成牛源化、猪源化、鼠源化或马源化抗体。
在另一方面,本发明提供了包含根据所述的方法制备的嵌合抗体分子的组合物。因为,方法利用了鉴别与被研究的CDR序列结合的适宜的目标构架序列的新方法,所以制备得到的嵌合抗体也是新的。因此,在此提供了一种人源化抗体,它包括一个含有至少两个邻近融合于(fusedadjacent to)人可变区构架序列的非人CDR序列的嵌合抗体可变区。该人构架序列选自一个构架序列亚组,所述构架序列的特点是与人抗体可变区的构架序列有着不超过10个氨基酸残基的差异,所述人抗体可变区在嵌合抗体与人抗体之间的至少两个相应位点上具有至少两个与非人CDR序列相同的规范结构类型的人CDR序列。
非人可变区CDR通常来自小鼠。人可变区序列通常是Vκ、Vλ、VH、JH、Jκ或Jλ序列。最典型地,嵌合抗体包括每一个可变轻链以及可变重链的嵌合抗体序列。在常见实施方案中,嵌合的可变轻链和嵌合的可变重链形成Fab片段、或(Fab)’2分子、或单链Fv分子、或者可变轻链和可变重链与人抗体的恒定区一起被装配形成完整抗体的形式。最典型地,人可变区序列是来自人胚系可变区片段的序列。在其它实施方案中,人可变区序列是来自人成熟抗体的序列。
在优选的实施方案中,人源化抗体与它的抗原的解离常数至少是106M-1、优选至少107M-1,以及更优选至少108M-1。当施用于人后,人源化抗体通常不引发免疫反应。举例说明本发明的具体的实施方案包括与蝎毒抗原结合、与人CD28受体结合、与人溶菌酶结合、与人谷氨酸脱羧酶(GAD65)结合的人源化抗体。
附图说明
图1描述了人胚系VH基因片段文库。
图2描述了人胚系Vκ基因片段文库。
图3描述了小鼠D1.3(抗鸡溶菌酶)抗体可变轻链序列的一部分以及所选定的在相应位点上具有与鼠D1.3轻链序列同样类型的规范CDR的人胚系Vκ可变区序列的亚组。用D1.3 CDR与人CDR之间的氨基酸相似性对亚组评级,并首先描述了评级最高的序列。
图4描述了鼠D1.3抗体可变重链序列的一部分以及所选定的具有与D1.3同样类型的规范CDR的人胚系VH可变区序列的亚组。用类似于图3的相应的CDR的氨基酸序列的相似性对亚组评级。
图5描述了人源化D1.3抗体的嵌合Vκ可变区以及VH可变区的氨基酸序列,举例说明了本发明的一个方面。
图6描述了编码(和表达)图5的人源化嵌合D1.3抗体的DNA构建体的核酸序列,举例说明了本发明的另一个方面。
图7是举例说明人源化D1.3抗体的抗原结合性的图表,它具有的亲和常数大于108M-1,举例说明了本发明的一个实施方案。
图8描述了鼠的被称为9.3的抗人CD28抗体的可变轻链序列的一部分,以及所选定的在相应的位点上具有与鼠9.3可变轻链序列同样类型的规范CDR的人胚系Vκ可变区序列的亚组,用与图3类似的氨基酸序列的相似性对亚组评级。
图9描述了鼠9.3抗体的可变重链序列的一部分,以及所选定的在相应的位点上具有与鼠可变重链序列同样类型的规范CDR的人胚系VH可变区序列的亚组,也用氨基酸序列的相似性评级。
图10描述了具有嵌合可变重链及可变轻链的人源化的抗人CD28(Hu.9.3)Fab片段,举例说明了本发明的另一个实施方案。
图11是举例说明Hu.9.3Fab片段的抗原结合性的图表,它的亲和常数大于106M-1,举例说明了本发明的一个实施方案。
图12描述了具有嵌合的可变重链及可变轻链的人源化抗蝎毒素Fab片段,举例说明了本发明的一个实施方案。
图13描述了具有嵌合的可变重链及可变轻链的人源化抗人谷氨酸脱羧酶(GAD65)Fab片段,举例说明了本发明的另一个实施方案。
图14是举例说明人源化抗GAD Fab片段的抗原结合性的图表,它的亲和常数大于1011M-1,举例说明了本发明的一个实施方案。
具体实施方案
在下面的描述中,对各种参考文献的引用将有助于本领域人员完全理解并实施发明。因此,将下面描述中所引用的每篇参考文献的全部内容一起并入本文作为参考。为了更好地帮助理解发明的各个实施方案,解释在此使用的特定术语的意义可能是有帮助的。
“成熟抗体基因”是编码例如淋巴细胞比如B细胞、杂交瘤或任何已经经历成熟过程的产生抗体的细胞所表达的免疫球蛋白的基因序列,因此表达的是特异免疫球蛋白。该术语包括成熟基因组的核酸序列、cDNA的核酸序列或其它编码这些成熟基因的核酸序列,这些核酸序列已经被分离并/或重组加工到其它细胞类型进行表达。成熟抗体基因已经经历各种成熟及重排,使得能从结构上将它们与除淋巴细胞以外的所有细胞所编码的抗体基因区别开来。人、啮齿动物以及许多其他哺乳动物的成熟基因对于抗体轻链是由V与J基因片段融合形成,而对于抗体重链是由V、D与J基因片段融合形成。许多成熟抗体基因获得融合后的点突变,一些点突变增加了抗体蛋白对特异抗原的亲和力。
“胚系抗体基因”或基因片段是由非淋巴细胞编码的免疫球蛋白序列,它没有经历导致表达特异免疫球蛋白的遗传学重排及成熟的成熟过程。本发明的各种实施方案所提供的一个优点来源于一种认识,那就是胚系抗体基因比成熟抗体基因更多地保留了动物物种个体的特征性的重要氨基酸序列结构。因此当被治疗性应用于该物种时,更少地被该物种识别为外源物质。图1和图2显示了编码人可变重链区(VH)以及可变轻链区(Vκ)抗体(也就是,免疫球蛋白)的人胚系抗体基因的肽序列。这些序列列表中的每一个序列都举例说明了人抗体基因文库,特别是人胚系抗体基因文库。
“CDR”是抗体可变序列中的互补决定区。在每个可变重链和可变轻链序列中都各有三个CDR,被称为每个可变区的CDR1、CDR2和CDR3。依照不同体系已经不同地定义这些CDR的准确界限,然而,所有的CDR都有重叠残基,它们构成了可变序列内所谓的“高变区”。Kabat描述的***(CITE)不仅提供了明确的适用于抗体的任一可变区的残基编号***,也提供了定义了这三个CDR的准确的残基界限。这些CDR可以被称作为Kabat CDR。Chathia和合作者(CITE)发现Kabat CDR内的某些亚部分采用几乎完全一样的构架构象,尽管它们在氨基酸序列水平上有着很大的不同。这些亚部分被称作为L1、L2和L3或H1、H2和H3,其中“L”和“H”相应指的是轻链和重链区。这些区域可以被称为ChothiaCDR,它们具有与Kabat CDR有重叠的界限。表I举例说明了根据Kabat残基编号***Chotia与Kabat CDR的重叠残基编号。
表I
Padlan(1995)或MacCallum(1996)已经描述了与Kabat CDR有重叠的其它的界限定义的CDR。其它的CDR界限定义仍然可以不严格遵循上述***的其中一个***,但是它们仍与Kabat CDR有重叠,尽管依照特异残基或残基组或甚至整个CDR没有显著影响抗原结合性的预测或试验发现可以缩短或延长CDR。在此使用的方法可以利用根据这些***的任何一个***所定义的CDR,尽管优选的实施方案使用Kabat或Clonthia定义的CDR。
“构架”或“构架序列”是可变区除去CDR后的剩余序列。因为CDR序列的准确定义可以被不同的***所确定,因此构架序列的含义相应地有着不同的解释。为了阐明在此所用的含义,构架序列意思是那些在抗体的可变区内除了那些被定义为CDR序列外的序列,因此构架的准确序列只依赖于如何定义CDR。例如,在此提供的方法中所用的CDR通常是被认为是Kabat CDR的亚组,但是例如对于重链的CDR1,也包括在Kabat体系中被分类为构架残基的残基。
“规范CDR结构类型”是Chothia(CITE)所称的结构类型。Chothia和合作者发现许多抗体的CDR的关键部分几乎采用完全一样的构架构象,尽管在氨基酸序列水平有着很大的不同。因此,Chothia给每条链的每个CDR定义了一个或一些“规范结构”。每个规范结构主要特异于一组形成袢的氨基酸残基的毗邻片段的肽构架扭转角。表II中列举了Chothia所定义的规范CDR结构类型。
表II
“相应CDR”相对地指的是在两个不同可变序列内的相应位点的两种不同可变序列之间的CDR。因此,例如鼠轻链CDR1相应于人轻链CDR1,反之亦然,无论CDR的准确界限是由Kabat、Chothia或一些其它体系所定义的,每个都映射了Kabat编号体系所定义的位点。同样,“相应的”残基、序列或氨基酸相对地指的是两种不同的肽序列之间Kabat编号体系所映射的残基位点。
在此所提供的可以被称为CDR移植的方法的目的是提供获得用于将被研究的非人抗体人源化的适宜的人构架序列的方法。在所有以往的方法中,对人源化构架序列的选择是依照于比较人构架与被研究的(鼠)构架。相反,在此所描述的方法的基础是根据人抗体的CDR与被研究的抗体的CDR的相似性选择提供人源化构架的人抗体,而不用比较两种抗体之间的构架序列。
在两个水平上评价每个功能区与候选的人抗体序列的被研究的CDR的相似性。首先,寻找三维构象完全一样的CDR肽构架。试验性确定被研究的CDR的原子坐标几乎是不可能的,因此通过确定被研究的CDR的Chothia规范结构类型以及从进一步分析中排除具有不同规范结构的候选的序列,可以近似确定三维构象的相似性。其次,分析被研究的CDR与剩余的人候选的CDR之间的残基对残基的同源性,并选择具有最高同源性的候选的序列。
根据用于评级具有与非人可变区一样的规范结构的候选的人可变区的各种标准选择最高同源性。用于评级所选择组的成员的标准可以是氨基酸相同性或氨基酸同源性或两者。氨基酸相同性是简单的氨基酸残基位点对位点匹配的积分。氨基酸同源性所确定的相似性是特征性的残基结构中的位点对位点的相似性。例如根据Henikoff和Henikoff,(1992)Amino acid substitution matrices from protein blocks,Proc.Natl.Acad.Sci89:10915-10919所描述的表和方法或Henikoff和Henikoff,(1996)所描述的BLOSUM系列可以将同源性积分。
方法的步骤如下:
确定出被研究的抗体的重链及轻链可变区的肽序列。可以用一些方法中的任何一种方法确定出这些序列,例如在传统cDNA克隆后对相应基因的DNA测序;对用聚合酶链反应从逆转录或被研究的杂交瘤株的DNA扩增得到的克隆产物的DNA测序;或对纯化的抗体蛋白的肽测序。
将Kabat编号***(Kabat等,1991)应用到被研究的非人抗体的重链及轻链序列。
确定出被研究的非人抗体的每一个CDR的规范结构类型。根据Chothia和Lesk(1987)、Chothia等(1992)、Tomlinson等(1995)、Martin和Thornton(1996)以及Al-Lazikani等(1997)讨论的指南检查肽序列,可以完成此确定。所确定的每一个CDR规范结构的显著特点如下。
对于重链CDR1,目前已知有三种规范结构类型。对一个新序列的指定是直截了当的,因为每种规范结构类型都具有不同的氨基酸数目。如在Al-Lazikani等(1997)中所描述的,当将Kabat编号指定给序列时,对于相应的规范结构,残基31-35的编号如下:
规范结构类型1:31、32、33、34、35。
规范结构类型2:31、32、33、34、35、35a。
规范结构类型3:31、32、33、34、35、35a、35b。
对于重链CDR2,目前已知有四种规范结构类型。一些结构类型具有独特的残基数目,从它们独特的Kabat编号的位点52-56的可以将它们轻易地区别开,即:
规范结构类型1:52、53、54、55、56。
规范结构类型4:52、52a、52b、52c、53、54、55、56。
重链CDR2的规范结构类型2与3具有相同的残基数目,因此必须通过它们序列内的线索进行区别,如在Chothia等(1992)中所讨论的。含有这些线索的片段的Kabat编号为:52、52a、53、54、55。规范类型2在52a位点为Pro或Ser以及在55位点为GLy或Ser,而在其它位点没有限制。规范类型3在54位点为GLy、Ser、Asn、或Asp,而在其它位点没有限制。在大多数情况下,这些标准足够进行正确的指定。另外,对于规范类型2,构架残基71通常是Ala、Val、Leu、Ile、或Thr,而对于规范类型3通常是Arg。
重链CDR3是所有CDR中变化最多的一种CDR。它是通过淋巴细胞的一些随机的、独特的遗传学加工所生成的。因此,CDR3的规范结构是难以预测的。在任何情况下,人胚系V基因片段都不编码CDR3的任何部分;因为V基因片段终止于Kabat位点94,而位点95到102编码CDR3。因为这些原因,选择候选的人序列时不用考虑CDR3的规范结构。
对于轻链CDR1,在κ链上目前已知有六种CDR1的规范类型结构。每种规范类型结构都有不同的残基数目,因此,根据Kabat编号的残基位点27-31给新序列指定规范类型结构是显而易见的。
规范结构类型1:27、29、30、31。
规范结构类型2:27、28、29、30、31。
规范结构类型3:27、27a、27b、27c、27d、27e、27f、28、29、30、31。
规范结构类型4:27、27a、27b、27c、27d、27e、28、29、30、31。
规范结构类型5:27、27a、27b、27c、27d、28、29、30、31。
规范结构类型6:27、27a、28、29、30、31。
对于轻链CDR2,在κ链上已知只有一种CDR2的规范结构类型,因此,除了特殊的被研究的抗体序列外,指定是自动的。
对于轻链CDR3,在κ链上已经描述了最多到6种CDR3的规范结构类型,但其中三种罕见。。三种常见的规范结构类型可以被它们的长度所区别,反映于Kabat编号的残基位点91-97:
规范结构类型1:91、92、93、94、95、96、97(在位点95必须是Pro以及在位点90为Gln、Asn或His)。
规范结构类型3:91、92、93、94、95、97。
规范结构类型5:91、92、93、94、95、96、96a、97。
在鉴别出被研究的非人抗体的规范CDR结构类型后,鉴别出具有与被研究的抗体同样的规范结构类型组合的同一链类型(重链或轻链)的人基因作为人序列的候选的组。在优选的实施方案中,只比较人胚系免疫球蛋白VH和Vκ基因片段的肽序列。这些基因片段的绝大多数已经被阐明并已经被指定到一种规范结构类型(Chothia等,1992、Tomlinson等,1995)。在此提供了这些参考文献所没有阐明的其它V基因片段,它们显示于图1及图2所列举的序列中。对于重链,评价了CDR1和CDR2与鼠规范结构类型的一致性,排除了不一致的基因。对于轻链,首先评价了每个人序列的CDR1和CDR2与被研究的抗体的规范结构类型的一致性。通过基因与J区的融合,并将CDR3的规范CDR结构类型的确定标准应用于融合序列,评价了候选的Vκ基因的残基89-95形成与被研究的抗体一样的规范结构类型的CDR3的能力,并排除不符合的序列。
在其它实施方案中,适当地当被研究的抗体的可变区是人基因组所没有的规范结构类型时,那么考虑用于比较的是具有三维相似的但不完全一样的规范结构类型的人胚系V基因。这样的情况经常出现在鼠抗体的κ链CDR1上,包括下面描述的其它两个实施例。在鼠抗体的这个CDR上已经观察到了所有6种可能的规范结构类型,而人基因组只编码规范类型2、3、4和6。在这些情况下,可以选择用于比较的是具有被研究的非人序列的氨基酸长度的两倍长度内的氨基酸长度的规范CDR结构类型。例如,如果在被研究的抗体中发现1型规范结构,那么应当用于比较的是具有规范结构类型2的人Vκ序列。如果在鼠抗体中发现的是5型规范结构,那么应当被用于比较的是具有规范结构类型3或4的人Vκ序列。
在另一个实施方案中,成熟的、重排的人抗体序列可被考虑用于序列比较。在多种情况下可以有这种考虑,这些情况包括但不限定于其中成熟的人序列是(1)非常接近于胚系;(2)已知在人体内没有免疫原性;或(3)含有与被研究的抗体完全一样的,但在人胚系中没有发现的规范结构类型的情况。
在优选的实施方案中,对于每一个具有匹配的规范结构类型的候选的V基因,也评估了与被研究的序列的残基对残基的序列相同性和/或同源性以评级候选的人序列。在一个特别的实施方案中,评估的残基如下:
链 CDR 残基位点
κ 1 26-32
κ 2 50-52
κ 3 91-96
重链 1 31-35
重链 2 50-60
在优选的实施方案中,首先用被研究的序列与候选的人序列之间的同一氨基酸残基的数目将残基对残基的同源性评分。从最高积分前25%的候选的序列中选出用于随后构建转化抗体的人序列。在其它实施方案中,适当地当一些候选的序列具有相似的相同性积分,还可以考虑非一致的氨基酸残基之间的相似性。在积分中添加了被研究的序列与目标序列之间的脂肪族与脂肪族、芳香族与芳香族或极性与极性的匹配。在其它实施方案中,用例如Henikoff和Henikoff(1992)的BLOSUM62阵列的氨基酸取代阵列可以进行序列同源性的定量评估。
从已知的人胚系J片段组中选出CDR3序列的C末端构架区的目标序列。通过用上面提及的特异地用于评估候选的V基因的积分标准评估每个J片段的、CDR3与J重叠的序列位点的残基对残基的同源性选出优选的J肽序列。从最高积分的前25%候选的序列中选出用于随后构建转化抗体的J基因肽序列。
在一个实施方案中,嵌合可变链含有至少两个被研究的非人序列的CDR以及候选的人序列的构架序列。在其它实施方案中,嵌合轻链含有三个被研究的非人序列的CDR以及候选的人序列的构架序列。在其它实施方案中,嵌合重链含有至少两个被研究的重链的CDR以及候选的人重链的构架序列。在另一个实施方案中,嵌合重链含有每一种被研究的重链的CDR以及候选的人重链的构架序列。仍在另一个实施方案中,嵌合抗体重链含有被研究的非人序列的CDR1和2以及CDR3的残基50-60以及候选的人重链的CDR的残基61-65,以及候选的人序列的构架序列。在其它实施方案中,嵌合重链序列含有每一种被研究的非人序列的CDR,被研究的序列的构架序列27-30,以及构架序列的候选的序列。然而,在所有情况中,嵌合抗体分子含有的构架序列与候选的人可变区的构架序列的差异不超过10个氨基酸残基。
在其它实施方案中,适当地当需要增加人源化抗体的亲和力时,可以另外地用其它氨基酸取代转化抗体的CDR内的残基。通常,除重链CDR2内可以改变多达10个氨基酸外,CDR内被改变的氨基酸残基不超过4个,最常见的是CDR内被改变的残基不超过2个。相似地,在特定的实施方案中,可以改变构架序列中的一些氨基酸。在所有的实施方案中,被改变的氨基酸残基不超过10个。
然后通过本领域已知的基因合成及重组蛋白表达方法物理地装配人源化抗体序列。用在此所描述的方法制备的具有嵌合可变链的人源化序列的最终形式可以采取多种形式。最典型地,通过构建编码嵌合可变链的核酸序列并将其重组地表达于合适的细胞类型可以生产嵌合抗体。嵌合抗体的最常见形式之一是Fab抗体片段。嵌合抗体的其它适宜形式包括(Fab)’2分子,或单链Fv分子。其它形式仍然可以包括进一步与人抗体的恒定区融合形成完整的抗体。在优选的实施方案中,轻链以及重链可变链都可被人源化。然而,在其它实施方案中,可以混和可变轻链及重链,也就是一个是完整的鼠可变链(或重链或轻链),而另一个是人源化的可变链。
在大多数实施方案中,方法包括筛选候选的嵌合抗体,以选出那些具有适合于计划用途的对抗原的解离常数的抗体。在大多数实施方案中,根据这些方法可以制备解离常数为至少约106M-1、至少约107M-1或至少约108M-1的人源化抗体。对于大多数治疗性用途优选的Kd值为至少约108M-1。
作为例子,下面的实施例通过显示结合不同类型抗原的人源化抗体的具体实施方案举例说明了本发明。本领域人员要理解的是,采用在此描述的方法可以形成许多其它的具体实施方案,并且本发明不受这些具体实施例的限制。
实施例1.人源化的抗鸡溶菌酶抗体
小鼠抗体D1.3与鸡溶菌酶抗原结合。D1.3可变区的肽序列来自蛋白数据库,登记号1VFA。根据Kabat将轻链编号,并按如下给小鼠CDR指定规范结构类型。
根据Kabat标号的轻链CDR1由以下序列组成:
24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34
R A S G N I H N Y L A
因为在残基27与31之间没有***或缺失,因此CDR1有规范结构类型2。
根据Kabat标号的轻链CDR2由以下序列组成:
50 51 52 53 54 55 56
Y T T T L A D
这不是一个特殊的序列,它的结构类型为1型。
根据Kabat标号的轻链CDR3由以下序列组成:
89 90 91 92 93 94 95 96 97
Q H F W S T P R T
因为它的长度以及位点95的Pro,该序列与规范结构类型1一致。
在图2以及Tomlinson等(1995)的汇编中,21个无重复的人胚系Vκ基因编码(1)具有规范结构类型2的CDR1;(2)具有规范结构类型1的CDR2;(3)具有形成规范结构类型1的CDR3的能力的序列。在图3的D1.3Vκ序列的下面罗列了这些序列。也给出了它们的序列中构成Chothia规范结构类型的残基位点,以及根据这些序列中的残基对残基的相同性数目将图3中的人Vκ基因分层。L23有7个相同性,而在列表中的后三个序列有6个相同性。此外,L23在CDR3内的位点91和92具有保守残基,也优于后三个候选的序列,因此L23被选定用于人源化构建体。
在图3的人Jκ片段中,没有一个与D1.3中的位点96的Arg匹配,并且所有片段在后三个位点都完全一致。复制了D1.3的位点99-101的GGG基序的Jκ4是J片段的最佳匹配,被用于人源化构建体。
根据Kabat将D1.3的重链可变区编号,如图4中所示。如下给CDR指定规范结构类型。
重链CDR1区的序列是
27 28 29 30 31 32 33 34 35
F S L T G Y G V N
该序列没有任一***的残基,因此被指定为规范结构类型1。
D1.3的Kabat CDR2具有序列
50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
I V I W G D G N T D H S A L K S
因为在52与56残基之间没有***,因此CDR2被指定为规范结构类型1。预计具有规范结构类型1的CDR1以及规范结构类型1的CDR2的人胚系VH基因来自Chothia等(1992)以及图1,并列于图4中。
被选定用于同源性评估的片段是27-35,对应于Kabat CDR1加上形成Chothia规范结构的附加残基,以及50-60,对应于缺少残基61-65的kabat CDR2,它很少直接参与抗原结合。当与小鼠序列比较时,这些序列中的前两个序列有8个相同之处,而后5个有7个相同之处。因此在相似性评级中前25%的序列是具有8个相同之处的两个基因以及所有具有7个相同之处的基因。尽管所有这些七个基因都是人源化构建体的候选的基因,但是因为在非同一残基上的保守性,其中一些基因是优选的。排除了三个在50号残基处Glu或Arg取代了Met的基因,因为疏水片段中间的带电荷侧链的埋没似乎给出了被变更的三维结构。因此从剩下的4个基因中选出V71-4。
JH4显然是CDR3的C末端的最佳匹配。
通过D1.3的Kabat CDR与V71-4、JH4、L23以及Jκ4编码的Kabat构架的组合设计出嵌合的人源化抗体。图5中显示了该抗体的重链及轻链可变区的序列。
用Ye等(1992)的方法从合成的寡核苷酸制备编码人源化Vκ及VH的合成的可变区基因,在此一起并入作为参考。然后如Carter等(1992)描述的将这些基因转移到Fab表达载体pAK19中,在此一起并入作为参考。在图6中显示了合成的基因以及pAK19的Fab表达框的DNA序列。在E.coli中表达重组Fab,通过渗透压冲击将Fab从胞质中释放出来,并通过溶菌酶-琼脂糖层析进行纯化。
用Foote和Winter(1992)中描述的荧光淬灭法测定SHuD1.3对溶菌酶的亲和力。方法依赖于在复合物形成后抗体及抗原的内在的色氨酸荧光的变化。在图7的实验中,用小测定量的浓缩的溶菌酶溶液滴定200nM人源化D1.3Fab。将荧光数据以最小平方(least squares)用于滴定方程,以得到解离常数值以及标准差,23±5nM。经比较,D1.3IgG的Kd已知为4nM(Foote和Winter,1992)。因此实施例1中的人源化抗体具有与被研究的鼠抗体完全一样的抗原特异性,与抗原结合的亲和力相对于被研究的抗体减少了不到6倍。
实施例2.人源化抗人CD28抗体
将被称为9.3的鼠抗人CD28抗体用作为非人的被研究的抗体。分离鼠9.3杂交瘤系,并且Hansen等(1980)描述了该杂交瘤系。
通过逆转录和聚合酶链反应克隆9.3的重链及轻链可变区基因,从用异硫氰酸胍盐方法(Chomczynski和Sacchi,1987)以及寡dT柱层析分离的信使RNA开始。用与恒定区互补的寡核苷酸以及对应于单肽区或N末端构架序列的寡核苷酸引导扩增。
根据Kabat将轻链编号,并参考于图8,如下给CDR指定规范结构类型。
根据Kabat编号的轻链CDR1,由以下序列组成
24 25 26 27 a b c d 28 29 30 31 32 33 34
R A S E S V E Y Y V T S L M Q
因为27与31之间无***残基,CDR1有规范结构类型5。
根据Kabat编号的轻链CDR2,由以下序列组成
50 51 52 53 54 55 56
A A S N V E S
这不是一个特殊序列,它的规范结构类型为1型。
根据Kabat编号的轻链CDR3,由以下序列组成
89 90 91 92 93 94 95 96
Q Q S R K V P Y
因为长度以及位点95的Pro,该序列与规范结构类型1一致。
在人胚系中没有CDR1为规范结构类型5的Vκ序列,但是结构3以及4与规范结构类型5类似,被进一步考虑使用。
在图2的汇编中,8个无重复的人胚系Vκ基因编码(1)具有规范结构类型3或4的CDR1;(2)具有规范结构类型1的CDR2;(3)具有形成规范结构类型1的CDR3的能力的序列。在图8的9.3Vκ序列的下面罗列了这些序列。也给出了它们在Kabat CDR内的序列。根据形成Chothia规范结构类型的残基位点的残基对残基的相同性数目将图3中的人Vκ基因分级。B3基因在这些位点有7个相同之处,而在列表中的后三个序列有5个相同之处。因此B3被选定用于人源化构建体。依照Kabat CDR位点而不是Chothia的积分,B3仍是首选的候选者。人Jκ2的5’-编码的Tyr残基与9.3的相应位点完全匹配,因此使用这个胚系片段。
根据Kabat将9.3的重链可变区编号,如图9中所示。如下给CDR指定规范结构类型。
重链CDR1区的序列是
27 28 29 30 31 32 33 34 35
F S L S D Y G V H
该序列没有任一***的残基,因此被指定为规范结构类型1。
9.3的Kabat CDR2具有序列
50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
V I W A G G G T N Y N S A L M S
因为在52与56残基之间没有***,因此CDR2被指定为规范结构类型1。
预计具有规范结构类型1的CDR1以及规范结构类型1的CDR2的人胚系VH基因来自Chothia等(1992)及图1,并列于图9中。
选定用于同源性评估的片段是27-35,对应于Kabat CDR1加上形成Chothia规范结构的附加残基,以及50-60,对应于缺少残基61-65的kabatCDR2,它们很少直接参与抗原结合。当与9.3比较时,将序列按相同残基的数目评分,并在图9中按积分评级。基因DP-45在与9.3的残基对残基的比较中具有最多的相同之处的数目10个;后6个都是9个。DP-45被选定用于人源化构建体。
在人JH片段中,JH4具有与9.3的CDR3的C末端最接近的同源性,因此被用于构建体。
如下组合序列设计出嵌合的人源化抗体可变区。轻链可变区的组成为:9.3轻链的Kabat CDR序列,但残基34除外,认为它在抗原识别中不是关键的残基,因此取而代之的是Ala,这是在该位点与B3中的残基一致的残基;以及构架序列,其在残基88之内与B3一致、从98-108与Jκ2一致,但残基70和72除外,这两个残基与9.3一致以保留它们与残基71组合形成的糖基化基序。重链可变区的组成为:9.3重链的KabatCDR序列,但残基60-65除外,认为它们在抗原识别中不是关键的残基,因此在这些位点取而代之的是与DP-45序列一致的残基;以及Kabat构架序列,其在残基94之内与DP-45一致、从残基103-113与JH4一致。
图10中显示了这种抗体的重链及轻链可变区的序列。如实施例1中所描述的制备具有这些序列的可变区的重组Fab片段,除用蛋白G-琼脂糖亲和层析纯化外。作为对照,用相似的方法制备鼠9.3可变区与人恒定区构成的Fab片段,以及人恒定区、鼠9.3重链可变区与人源化轻链可变区构成的杂交Fab片段。
用ELISA测定三种Fab与CD28的结合能力。将CD28Ig包被板与浓度范围从1pM到10mM的Fab溶液一起孵育。然后,用抗人κ免疫缀合物测定结合能力。如Jin等(1992)所描述的,处理生成的结合恒定线(isotherm)确定抗体与CD28Ig的半数最大结合(EC50)的平衡浓度,在此一起并入作为参考。在图11中显示的分析表明小鼠Fab的EC50为20nM,Hu9.3的EC50为630nM,以及杂交Fab的EC50为30nM。杂交Fab与小鼠Fab的抗体亲抗原性的相似性表明人源化9.3的结合能力的下降可能归结于涉及重链的相互作用的减弱;因此,单独轻链的人源化可使得抗体亲抗原性的减弱最小化。
实施例3.人源化抗蝎毒素抗体
将称为BCF2的鼠抗蝎毒素抗体作为人源化抗蝎毒素的被研究的非人序列。鼠BCF2杂交瘤已经被描述,并且Licea等(1996)证明了BCF2抗体在鼠模型中的有效性。Selisko等(1999)阐明了BCF2的可变区序列,在图12中罗列了这些序列。
如前述的确定出轻链的规范结构类型,是CDR1为5型、CDR2为1型和CDR3为1型。重链CDR的规范结构类型是CDR1为1型和CDR2为2型。利用上面讨论的对选择人胚系V及J基因序列的考虑因素,设计了BCF2的人源化版本。
轻链可变区的组成为:BCF2轻链的Kabat CDR序列;以及构架序列,其在残基88之内与人基因A2/DPK12一致,且位点98-108与Jκ一致。重链可变区的组成为:BCF2重链的Kabat CDR序列,但残基62-65除外,认为这些残基在抗原鉴别上不是关键的残基,因此在这些位点上是与1-f/DP3序列一致的残基;以及Kabat构架序列,其在残基94之内与1-f/DP3一致,且残基103-113与JH6一致。
图12显示了人源化BCF2抗体的重链及轻链可变区的序列。如实施例2所描述的制备具有这些序列可变区的重组Fab片段。作为对照,用胃蛋白酶消化从杂交瘤获得的小鼠BCF2IgG制备成(Fab)’2片段。
用BIAcore生物传感器设备测定了两种Fab与CD28的结合能力,其中毒素被固定于传感器芯片的表面以及抗体在上清液内。Jnsson等(1991)已经描述了本方法,在此一起并入作为参考。然后将浓度差异超过至少10倍范围的Fab溶液流经过芯片以观察结合相。在液体相中继续单用缓冲液处理传感器以观察解离。从动力学速度常数Kon/Koff的比例测定出作为解离平衡常数Kd的亲和力。小鼠(Fab)’2以及人源化版本的相应的亲和力为10nM以及140nM。
实施例4.人源化抗人GAD65抗体
小鼠对人谷氨酸脱羧酶65kD同功型的抗体,NGAD65。
Hampe等(2001)描述了鼠NGAD65杂交瘤株以及它的抗体可变区的序列,图13中罗列了这些序列。删除轻链的前两个残基,因为它们是来自于用于克隆的寡核苷酸。
轻链CDR的规范结构类型是CDR1为4型、CDR2为1型以及CDR3为1型。重链CDR的规范结构类型是CDR1为1型以及CDR2为2型。
利用上面讨论的对选择人胚系V及J基因序列的考虑因素设计NGAD65的人源化版本。轻链可变区的组成为:NGAD65轻链的KabatCDR序列;以及构架序列,其在残基88之内与人Vκ基因A17/DPK18一致,且位点98-108与Jκ3一致。重链可变区的组成为:BCF2重链的Kabat CDR序列,但残基61-65除外,认为这些残基在抗原识别上不是关键的残基,因此在这些位点上是与1-v序列一致的残基;以及Kabat构架序列,其在残基94之内与1-f/DP3一致,且残基103-113与JH4一致。
图13显示了人源化NGAD65抗体的重链及轻链可变区的序列。如实施例2所描述的制备了可变区为这些序列的重组Fab片段。作为对照,用相似的方法制备了由鼠NGAD65可变区及恒定区构成的Fab片段。
用免疫沉淀法测定两种Fab与抗原的结合力。用35S-蛋氨酸体外翻译制备放射性的人谷氨酸脱羧酶。将标记的抗原与各种浓度的这两种Fab片段一起孵育过夜。然后加入蛋白G-琼糖脂珠分离出Fab以及任何相结合的抗原。用闪烁计数器测定放射性并从结合放射性对Fab片段浓度的曲线的中点肉眼确定出EC50。鼠Fab的EC50值为0.36pM,以及人源化Fab的EC50值为9pM。甚至假定人源化抗体的亲和力比鼠抗体减少了25倍,用于人体治疗的人源化抗体仍能有效地结合抗体,而不需要进一步诱导序列突变来弥补亲和力25倍的减少。
用将鼠成熟抗体基因作为第一个Chothia规范CDR的来源以及将人抗体基因作为第二个Chothia规范CDR的来源的用法举例说明了在此所提供的方法。这些实施例特别适合于构建用于人体治疗的人源化抗体。这些人源化抗体不仅含有足够多的鼠氨基酸序列以保持有效的抗原结合性所必需的三维结构,还含有足够多的人抗体序列以预防人体内所不需要的免疫原性。然而,本领域的任何一个人员要知道在此阐述的方法同样可以适用于制备含有来源于任何两种不同的脊椎动物物种的嵌合的高变区的转化抗体。
综上所述,通过抗体与抗原的结合性而最初被选定的第一抗体序列可以被称为“被研究的(subject)”抗体序列。通常,被研究的抗体序列是小鼠或大鼠来源。选自靶动物的抗体序列的第二抗体序列可以被称为“目标(object)”抗体序列。目标抗体序列通常是来源于作为治疗对象的人或饲养动物。根据本发明的方法,含有嵌合的高变区的抗体组合形成了通常可被称为“转化(converted)”抗体序列的第三抗体序列。转化抗体序列在某些特定的结构特点上不同于每个被研究的抗体以及目标抗体序列,而在其它特定的结构特点上与每个被研究的序列或目标序列一致。
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Claims (31)
1.一种构建嵌合抗体分子的方法,包括:
确定被研究抗体的被研究可变区内的至少两个CDR的规范CDR结构类型;
自目标抗体选择目标可变区,所述目标可变区在所述目标可变区的相应位置上具有与所述被研究可变区的至少两个规范CDR结构类型相同的规范CDR结构类型;
构建所述嵌合抗体分子,所述分子包含嵌合可变区,所述嵌合可变区具有移植到选定的目标可变区构架序列中相应位置上的来自被研究可变区的所述至少两个CDR,其中所述嵌合可变区的构架序列与所选定的目标可变区构架序列的差异不超过10个氨基酸残基;和
其中所述嵌合抗体分子所结合的抗原与所述被研究抗体的可变区所结合的抗原相同。
2.权利要求1的方法,其中构建所述嵌合抗体分子包括将来自所述被研究可变区的三个CDR中的每一个移植到所述选定的目标可变区构架序列的相应位置上。
3.权利要求1的方法,其中该嵌合可变区的构架序列与所述目标可变区构架序列的差异不超过5个氨基酸残基。
4.权利要求1的方法,其中该嵌合可变区的构架序列与所述目标可变区构架序列的差异不超过2个氨基酸残基。
5.权利要求1的方法,其中选择所述目标可变区包括获得一组与所述被研究可变区的CDR具有相同规范CDR结构类型的候选目标可变区,并通过比较所述被研究可变区的CDR与所述选定的目标可变区的相应位置的CDR的氨基酸残基的点对点的相似性对该组候选目标可变区进行评级。
6.权利要求5的方法,其中所述目标可变区选自经评级的候选目标可变区中的前25%的候选目标可变区。
7.权利要求5的方法,其中所述评级包括对被研究可变区的CDR序列和目标可变区的CDR序列之间在至少一个CDR的相应残基位点上的氨基酸相同性进行积分。
8.权利要求5的方法,其中所述评级包括对被研究可变区的CDR序列和目标可变区的CDR序列之间在至少两个CDR的相应残基位点上的氨基酸相同性进行积分。
9.权利要求5的方法,其中所述评级包括对被研究可变区的CDR序列和目标可变区的CDR序列之间在三个CDR中的每一个的相应残基位点上的氨基酸相同性进行积分。
10.权利要求8的方法,其中所述评级进一步包括对被研究可变区的CDR序列和目标可变区的CDR序列之间在至少一个CDR的相应残基位点上的氨基酸同源性进行积分。
11.权利要求8的方法,其中所述评级进一步包括被研究可变区的CDR序列和目标可变区的CDR序列之间在至少两个CDR的相应残基位点上的氨基酸同源性进行积分。
12.权利要求8的方法,其中所述评级包括被研究可变区的CDR序列和目标可变区的CDR序列之间在三个CDR的每一个的相应残基位点上的氨基酸同源性进行积分。
13.权利要求1的方法,其中CDR是Kabat定义的CDR。
14.权利要求1的方法,其中CDR是Chothia定义的CDR袢。
15.权利要求1的方法,其中构建该嵌合抗体分子进一步包括用不同的氨基酸取代被研究可变区的CDR序列的至少一个氨基酸残基,条件是在轻链中的被研究可变区的CDR1、轻链中的被研究可变区的CDR2、轻链中的被研究可变区的CDR3、重链中的被研究可变区的CDR1或重链中的被研究可变区的CDR3中任何一个内的取代不超过4个残基,且在重链中的被研究可变区的CDR2内的取代不超过10个氨基酸。
16.权利要求1的方法,其中构建该嵌合抗体分子进一步包括用不同的氨基酸残基取代所选定的目标可变区的构架序列的至少一个但不超过10个氨基酸残基。
17.权利要求1的方法,其中三个被研究CDR中的每一个CDR都是轻链CDR,且如果三个被研究CDR序列中的一个序列是所述轻链的目标可变区中所缺乏的规范结构类型时,那么所述选择进一步包括选择具有与所缺乏的被研究可变区的CDR类型不同的规范结构类型的CDR的目标可变区,条件是所述目标可变区的所述不同的规范结构类型的长度长于或短于所缺乏的被研究可变区的规范结构类型均不超过2个氨基酸。
18.权利要求17的方法,其中如果所缺乏的CDR序列为规范类型1,那么所述选择包括选择一个在相应位置上为规范类型2的CDR的目标可变区,或者,如果所述被研究可变区的CDR序列为规范类型5,那么所述选择包括选择一个在相应位置上为规范类型4或3的CDR的目标可变区。
19.权利要求1的方法,其中所述被研究可变区是小鼠的可变区。
20.权利要求1的方法,其中所述目标可变区是人可变区。
21.权利要求1的方法,其中所述被研究可变区是小鼠的可变区,而所述目标可变区是人可变区。
22.权利要求20或21的方法,其中所述目标可变区序列选自由人Vκ、Vλ、VH、JH、Jκ和Jλ序列组成的组。
23.权利要求1的方法,其中构建所述嵌合抗体分子包括构建每一个轻链和每一个重链的嵌合可变区。
24.权利要求23的方法,其中所述嵌合可变区包括来自人Vκ和VH序列的构架。
25.权利要求23的方法,其中将轻链和重链的嵌合可变区构建为形成一种分子,所述分子选自由Fab片段、(Fab)’2分子和单链FV分子组成的组。
26.权利要求23的方法,其中将轻链和重链的嵌合可变区进一步构建为包括所述目标抗体的抗体恒定区结构域以形成完整的抗体。
27.权利要求1的方法,其中所述选定的目标可变区由人胚系可变区基因编码。
28.权利要求1的方法,其中所述选定的目标可变区来自成熟的人抗体。
29.权利要求1的方法,进一步包括制备编码所述嵌合抗体分子的核酸。
30.权利要求1的方法,进一步包括构建一组具有不同目标可变区的分子,测定所述抗原与该组分子的不同成员之间的解离常数,以及选择解离常数至少为106M-1或至少为107M-1或至少为108M-1的分子。
31.一种制备人源化抗体或其结合片段的方法,包括:
鉴定被研究非人抗体的轻链可变区内的至少两个CDR的规范CDR结构类型;
鉴定候选人抗体轻链可变区序列,所述候选人抗体轻链可变区序列包含至少两个与来自所述被研究非人抗体的轻链可变区的至少两个CDR序列具有相同的规范CDR结构类型的CDR序列;
构建人源化抗体轻链,所述轻链包含可变区,所述可变区包括来自所述被研究非人抗体的轻链可变区的三个CDR和来自所述候选人抗体轻链可变区序列的可变区构架,条件是所述候选人抗体轻链可变区序列的可变区构架内有多达10个残基被取代;
鉴定被研究非人抗体的重链可变区内的两个CDR的规范CDR结构类型;
鉴定候选人抗体重链可变区序列,所述候选人抗体重链可变区序列包含两个与来自所述被研究非人抗体的重链可变区的两个CDR序列具有相同的规范CDR结构类型的CDR序列;
构建人源化抗体重链,所述重链包含可变区,所述可变区包括来自所述被研究非人抗体的重链可变区的三个CDR和来自所述候选人抗体重链可变区序列的可变区构架,条件是所述候选人抗体重链可变区序列的可变区构架内有多达10个残基被取代,
其中所述人源化抗体轻链和所述人源化抗体重链形成与所述非人抗体结合相同抗原的人源化抗体或其片段,所述片段选自Fab片段、(Fab)’2分子和单链Fv分子;
条件是所述被研究非人抗体的重链内的残基61-65是来自所述候选人抗体重链的相应残基,
且其中所述候选人抗体轻链和重链可变区序列的选择不用比较所述候选序列的可变区构架序列与所述被研究非人抗体的轻链和重链可变区的构架序列;和
其中根据Kabat对残基进行编号。
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