JP6147670B2 - 改善された半減期を有する修飾された抗体 - Google Patents
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Description
この書類は、USSN61/425,858の優先権を主張し、その全内容を参照することによって本明細書中に援用する。
本発明の分野
本発明は、(i)修飾されたIgG4Fc領域もしくはそのFcRn結合ドメインと(ii)修飾されたIgG4ヒンジ領域配列の組合せによって生体内半減期が延長される抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質に関する。
IgGは、ヒトおよび他の哺乳動物における最も一般的な免疫グロブリンクラスであり、様々なタイプの免疫療法と診断法で利用される。これらの治療法の1つの重要問題が、血液循環内での免疫グロブリンの残留期間である。投与された免疫グロブリンのクリアランス速度は、免疫グロブリンの投薬の量と頻度に直接影響する。血液循環内でのIgG異化の研究では、FcRn(新生児型Fc受容体)との相互作用により血清中のIgG分解速度を含めたIgG代謝を制御するIgG定常ドメイン部分を特定した。FcRnに対する高い結合親和性は、IgGの血液循環(または血清)半減期を延長する(例えば、Kim et al., Eur J Immunol., 24:2429 (1994)を参照のこと)。例えば、WO97/43316、US5,869,046、US5,747,035、WO96/32478には、FcRn結合ポリペプチドを分子内に導入することによってその半減期が変更された生理学的に活性な分子を得る方法が記載されている。抗体またはそのFcRn結合ドメインフラグメントに分子を融合する方法は、例えば、WO99/43713に記載されている。しかしながら、上記の文献では、半減期に影響するIgG定常ドメインにおける特定の変異体を開示していない。
IgG4は、非還元条件でのSDS−PAGEにより、2つのタンパク質種が観察されるという点で他のヒトIgGアイソタイプと異なっており、主要種は四量体IgG(H2L2、すなわち、2本の重鎖と2本の軽鎖)であり、そして次に少ない種は1本の重鎖と1本の軽鎖を含んでいる(HL)「半分の免疫グロブリン」であるである。これらの知見は、ヒンジ領域での2本の重鎖間のジスルフィド結合生成における不均一性を示している。さらに、異なった抗原結合特異性を有する異なったヒトIgG4が一緒に混ざっているとき、個々のIgG4分子は半分の免疫グロブリン(HL)に分離でき、そしてそれらは、その後、再結合して、2種類の別々の抗原に結合する四量体IgG(H2L2)(二重特異性抗体)を形成する。HL種は、IgG4の組立てにおける主要な中間体であると考えられる。ヒトIgG重鎖のヒンジ配列の分析では、(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 4th Edition. Washington DC United States Department of Health and Human Servicesの付番方式による)IgG4の第228残基(いくつかの刊行物では第241残基とも言われている;誤解を避けるために、これはIgG4ヒンジ領域配列CPSCP(配列番号1)の中心のセリンを指している)に存在するセリンが不均一性の原因となり得ることが示唆された。IgG4内のこの残基がセリンからプロリン(IgG1およびIgG2内のその位置にて天然に見られる残基)に変更されるとき、それは延長された血清中半減期を有する均一な抗体の産生につながる(Angal S et al., Molecular Immunology vol 30, no 1: 105-108 (1993); Labrijn et al, Nature Biotechnology vol 27, no 8:767-771; Schuurman J et al., Molecular Immunology 38 (2001) 1-8)。
例えば、強化された血中半減期などの強化された特性を有する、治療目的のための抗体を作り出す必要性が今なお存在している。
さらに、該分子がIgG4アイソタイプ定常ドメインとIgG4ヒンジ領域を含むので、該分子は生体内においてエフェクター機能を示さないか、または最小限しか示さない。
(i)KabatのEUインデックスに従って付番された第251−256アミノ酸残基の1もしくは複数に置換を含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)アミノ酸配列CPSCP(配列番号1)内のセリン残基のプロリンへの置換を含むヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないものと比べて延長される、
抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を提供する。
本発明はまた、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番した置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないものと比べて延長される、
抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を提供する。
一例において、本発明は、以下の:
(i)ヒトまたはヒト化Fab
(ii)KabatのEUインデックスに従って付番された第251−256アミノ酸残基の1もしくは複数に置換を含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(iii)KabatのEUインデックスに従ってS228P置換とも記述されるアミノ酸配列CPSCP(配列番号1)におけるセリン残基のプロリンへの置換を含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する単離された抗体であって、
修飾された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の生体内半減期が、対応する修飾されていない抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質と比べて延長される、
抗体を提供する。
別の例において、本発明は、以下の:
(i)抗体フラグメント、
(ii)KabatのEUインデックスに従って付番された第251−256アミノ酸残基の1もしくは複数に置換を含むように、対応する修飾されていないCH2ドメインに対して修飾したヒトIgG4CH2ドメイン、および
(iii)KabatのEUインデックスに従ってS228P置換とも記述される、アミノ酸配列CPSCP(配列番号1)内のセリン残基のプロリンへの置換を含むヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する単離された免疫グロブリン構築物であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないものと比べて延長される、
免疫グロブリン構築物を提供する。
好ましくは、単離された免疫グロブリン構築物は、KabatのEUインデックスに従って付番した置換M252Y、S254T、およびT256Eを含む。
具体的な抗体フラグメントには、これだけに制限されるものではないが、(i)Fabフラグメント、(ii)Fdフラグメント、(iii)Fvフラグメント、(iv)dAbフラグメント、(v)単離されたCDR領域、(vi)F(ab’)2フラグメント、(vii)一本鎖Fv分子(scFv)、(viii)二重特異性一本鎖Fv、ならびに(ix)二重特異性抗体(x)三重特異性抗体および(xi)四重特異性抗体が含まれる。
生理活性分子には、タンパク質、非タンパク質性物質、あるいは非免疫グロブリンタンパク質が含まれ得る。
別の例において、本発明は、以下の:
(i)生理活性分子;
(ii)KabatのEUインデックスに従って付番された第251−256アミノ酸残基の1もしくは複数に置換を含むように、IgG4CH2ドメインに対して修飾したヒトIgG4CH2ドメイン;および
(iii)KabatのEUインデックスに従ってS228P置換と記述されるプロリンへの、アミノ酸配列CPSCP(配列番号1)内のセリン残基への置換を含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する免疫グロブリンIgG4融合タンパク質であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないものと比べて延長される、
免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を提供する。
好ましくは、単離された免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、KabatのEUインデックスに従って付番した置換M252Y、S254T、およびT256Eを含んでいる。
本発明によるヒトIgG4コアヒンジ領域配列は、KabatのEUインデックスによるS228P置換を好ましくは含んでいる。この置換は、Kabatら(1987 Sequences of proteins of immunological interest. United States Department of Health and Human Services, Washington DC)によるとS241Pとも呼ばれる。上記置換には、ヒンジ領域のコアの配列を野生型IgG1またはIgG2アイソタイプ抗体のものと同じにするという効果がある。IgG4アイソタイプ抗体に関して、それは、IgG4抗体の均一系形態の産生をもたらし、それにより、ヘテロ二量体IgG4抗体の産生につながることが多い重鎖の解離、そして再会合を防ぐ。
もう1つの実施形態において、本発明による抗体または免疫グロブリン構築物は、部分を含むように、更に遺伝子組換えにより融合されても、化学的に結合されても、または遺伝子操作されてもよい。本発明による部分は、これだけに制限されるものではないが、抗体に直接的または間接的に結合される治療薬、細胞毒、放射性同位元素、免疫調節薬、抗血管新生剤、抗新生血管形成、および/または他の血管新生作用物質、毒素、抗増殖性作用物質、アポトーシス促進性作用物質、化学療法薬、および治療用核酸から選択され得る。
従って、一例において、本発明は、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、IL−5に特異的に結合する単離された抗体であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないものの半減期と比べて延長される、
抗体を提供する。
もう1つの実施形態において、単離された抗体のFab配列は、メポリズマブの軽鎖および重鎖可変領域配列に相当し得る。
別の例において、本発明は、IL−5に特異的に結合する抗体、配列番号6に規定される定常重鎖配列を含んでいる抗体、および配列番号7に規定される重鎖可変領域配列を提供する。別の例において、IL−5に特異的に結合する抗体は、配列番号8に規定される可変および定常領域配列を含んでいる軽鎖をさらに含んでいる。
(i)KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、CD33に特異的に結合する単離された抗体であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないものの半減期と比べて延長される、
抗体を提供する。
別の例において、本発明は、CD33に特異的に結合する抗体、配列番号11に規定される重鎖配列を含んでいる抗体、および配列番号12に規定される軽鎖配列を提供する。
本発明はまた、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番された第251−256アミノ酸残基の1もしくは複数に置換を含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域または修飾されていないそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによりS228P置換とも記述される、プロリン(配列番号1)へのアミノ酸配列CPSCP内のセリン残基の置換を含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の使用を提供する。
本発明はまた、疾患を処理するかまたは予防するための薬剤の製造における発明に従って修飾された単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の使用を提供する。
本発明は、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによりアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、延長された生体内半減期を有する単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の、対象の疾患を処置または予防するための薬剤の製造における使用を提供する。
本発明はまた、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番した置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはその修飾されていないFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含み、IL−5を特異的に結合する単離された抗体であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていないもの半減期と比べて延長される、
抗体を対象に投与することを含む、余分な好酸球産生を特徴とする対象の疾患を処置する方法を提供する。
一例において、本発明は、対象の余分な好酸球産生を特徴とする疾患を処置または予防するための薬剤の製造における、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含み、IL−5に特異的に結合する、延長された生体内半減期を有する単離された抗体の使用を提供する。
余分な好酸球産生を特徴とする疾患は、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、小児脂肪便症、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性筋肉痛症候群、特発性好酸球増加症候群、偶発性血管性浮腫を含めた浮腫性反応、蠕虫感染、オンコセルカ皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性小腸炎、好酸球性結腸炎、鼻マイクロポリポーシス、鼻ポリポーシス、アスピリン不耐喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、強皮症、および心内膜線維症から成る群から選択される。
本発明による修飾された抗IL−5抗体が余分な好酸球産生を特徴とする疾患に関連する予防または診断の方法で使用できることも理解される。
本発明はまた、本発明により修飾された抗CD33抗体を対象に投与することを含む、対象の癌疾患を処置する方法も提供する。
(i)KabatのEUインデックスに従って付番した置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはその修飾されていないFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、CD33に特異的に結合する単離された抗体であって、
修飾されたその生体内半減期が、対応する修飾されていない抗体の半減期と比べて延長される、
抗体を対象に投与することを含む、対象の癌疾患を処置する方法も提供する。
特定の例において、癌疾患は急性骨髄性白血病である。
別の例において、本発明は、対象の癌疾患を処置または予防するための薬剤の製造における、以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないヒトIgG4Fc領域またはその修飾されていないFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列、
を含む、CD33に特異的に結合する延長された生体内半減期を有する単離された抗体の使用を提供する。
特定の例において、癌疾患は急性骨髄性白血病である。
(i)KabatのEUインデックスに従って付番されたアミノ酸置換M252Y、S254TおよびT256Eを定常領域配列またはそのFcRn結合ドメインに導入し、そして、
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pをコアヒンジ領域配列に導入する、
を含む、IgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインとIgG4ヒンジ領域を含んでいるヒトまたはヒト化IgG4アイソタイプ抗体または免疫グロブリン構築物の生体内半減期を延長する方法も提供する。
更なる特定の例において、上記の方法は、抗CD33抗体の半減期を延長するのに使用できる。
本発明はまた、以下のステップ:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番されたアミノ酸置換M252Y、S254TおよびT256EをヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに導入し、そして
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228PをヒトIgG4コアヒンジ領域配列に導入する、
を含む、IgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインとIgG4ヒンジ領域を含んでいる免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の生体内半減期を延長する方法も提供する。
本発明はまた、配列番号14を含んでいる融合タンパク質も提供する。
一例において、融合タンパク質は、配列番号14に、C末端に直に結合している一つのリジンをさらに含んでいる。
(i)非IgG4抗体の重鎖定常領域を、KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように修飾されたヒトIgG4定常領域またはそのFcRn−結合ドメインと置き換え、そして
(ii)非IgG4抗体のヒンジ領域を、KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるIgG4ヒンジ領域と置き換える、
を含む、非IgG4抗体のエフェクター機能を低減する方法も提供する。
(i)ヒト以外のIgG4抗体の重鎖定常領域を、KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含んでいる修飾されたヒトIgG4定常領域またはそのFcRn−結合ドメインと置き換え、そして
(ii)ヒト以外のIgG4抗体のヒンジ領域を、KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるIgG4ヒンジ領域と置き換える、
を含む、ヒト以外のIgG4抗体の生体内半減期を延長する方法も提供する。
本発明はまた、いずれかの実施形態により本明細書中に記載した抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を発現する形質転換細胞も提供する。
本発明はまた、本明細書中に記載した抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質をコード化する核酸を含んでいる形質転換細胞も提供する。
通則
「および/または」という用語、例えば、「Xおよび/またはY」は「XとY」または「XまたはY」のいずれかも意味するものと理解されなければならず、両方の意味またはいずれかの意味の明確な支持を提供するものと解釈されなければならない。
開示の各実施例は、別段の具体的な記載のない限り、必要な変更を加えて、他のありとあらゆる実施形態に適用される。
本明細書中で使用される場合、「対応する」修飾されていない抗体という用語は、修飾された抗体と同じ配列の抗体であるが、本明細書中に記載したアミノ酸配列、特にFcとヒンジ領域に変化のない抗体を意味する。
「エピトープ」という用語は、それに対して抗体が生じ、そしてそれに抗体が結合する抗原分子の部分を指すことを意図する。「エピトープ」という用語は、本明細書中に使用される場合、(a)動物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトまたはヒトの免疫機構の関連成分を発現するトランスジェニック動物の大部分に抗原性または免疫原性活性を有するペプチドの(単数もしくは複数の)部分を指す。エピトープは、タンパク質、タンパク質断片、ペプチド、炭水化物、脂質、および他の分子を含み得るが、本発明の目的のためには、最も一般的に短いオリゴペプチドである。「エピトープ」という用語は、「免疫原性エピトープ」、「抗原性エピトープ」、または「抗原エピトープ」を包含することを意図する。
ヒトIgGのFc領域のCH2ドメインは、通常、KabatのEUインデックスによると第231アミノ酸から第341アミノ酸に及ぶ。ヒトIgGのFc領域のCH3ドメインは、通常、KabatのEUインデックスによると第342〜447アミノ酸に及ぶ。Fc領域は、抗原結合活性を持っていないが、炭化水素部分と新生児型Fc受容体(FcRn)を含めたFc受容体に対する結合部位を含んでいる。
「FcRn受容体」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトまたは霊長類の胎盤を通過して胎児への、および小腸を通過して初乳から新生児への母親のIgGsの移行にかかわるFc受容体(新生児期を示す「n」)を指す。FcRnはまた、IgG分子に結合し、そして血清中にそれらを再循環させることによって、一定の血清IgGレベルの維持にかかわっている。IgG分子へのFcRnの結合は、pH6.0にて至適結合を有する厳密なpH依存である。FcRnは通常、β2ミクログロブリンと複合体を形成している。
ある定常ドメインとある可変ドメインから構成される抗体の領域(一価の抗原結合フラグメント)を指すことを意図するが、ここで、重鎖は、CH2およびCH3ドメインを欠くように短縮され(すなわち、VH、CH1、VL、およびCL)、かつ、ヒンジ領域の一部またはすべてを欠いていてもよい。それは、酵素パパインを用いた抗体全体の消化で生じる。Fabは、分離物のこの領域を指しても、または完全長抗体、免疫グロブリン構築物またはFab融合タンパク質と関連するこの領域を指してもよい。
「免疫グロブリンIgG4融合タンパク質」という用語は、修飾されたヒトIgG4ヒンジ領域および修飾されたヒトIgG4Fc領域および/またはそのFcRn結合ドメインに連結または結合された生理活性分子を指す。融合タンパク質については、後で詳細に議論する。
本明細書中に使用される場合、「対象」という用語は、ヒトもしくはヒト以外の霊長類、またはヒトFcRnを有する霊長類以外の哺乳動物を意味する。
アミノ酸を置換する方法は当該技術分野で知られている。例えば、アミノ酸置換は、部位特異的変異誘発によって行われることができる(例えば、Zoller and Smith Nucl. Acids Res. 10:6487 (1982))。変異誘発は、修飾される抗体の定常ドメインの配列中の1以上の修飾を有するオリゴヌクレオチドの合成によって行うことができる。部位特異的変異誘発は、所望の変異のDNA配列と、横断する欠失結合部の両側で安定な二本鎖を形成するのに十分なサイズおよび配列複雑度のプライマー配列を与えるのに十分な数の隣接ヌクレオチドとをコードする特異的オリゴヌクレオチド配列の使用により、変異体の産生を可能にする。典型的には、改変される配列の結合部の両側に約10〜約25以上の残基を有する約17〜約75ヌクレオチド以上の長さのプライマーが好ましい。変異体のライブラリーを作製するために、1以上の位置に種々の異なる変異を導入する多数のそのようなプライマーを使用することができる。
FcRnに対する親和性増加と延長された生体内半減期をもたらす変異体は、例えば、後に記載するものなどの、常套的な分析を使用することでスクリーニングできる。
代表的なアミノ酸置換は、EU Kabat付番システムによるT250Qおよび/またはM428LもしくはT252A、T254SおよびT266FまたはM252Y、S254TおよびT256EまたはH433KおよびN434Fを含んでいる。追加または代替のアミノ酸置換は、例えば、US20070135620またはUS7083784に記載されている。
本発明による抗体または免疫グロブリンは、抗原に結合する(特異的な抗原−抗体結合をアッセイするための、当該技術分野で知られている免疫学的アッセイによって決定される)いずれかの免疫グロブリン分子または抗体を含んでいて、そしてFc領域またはFcRn結合ドメインを含んでいる。抗体は、ポリクローナル、モノクローナルまたは単一特異性、二重特異性(抗体の多様型との関連において)、ヒト、ヒト化、キメラ、superhumanised(登録商標)、霊長類化、または脱免疫化されたものであってよい。別の例において、本発明の抗体は、単一特異性(または二重特異性、三重特異性、あるいは多量体で存在しているのであれば、より多くの多重特異性)であってもよい。
抗体(本明細書中に記載した他の免疫グロブリン構築物または融合タンパク質)は、どんな動物起源由来であってもよい。好ましくは、抗体は、ヒトまたはヒト化されたものである。本明細書中で使用される場合、「ヒト」抗体という用語は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を含んでいる抗体を含み、そしてヒト免疫グロブリンライブラリまたは、例えば、US5,939,598に記載されているように、内在性免疫グロブリンを発現しない、1もしくは複数のヒト免疫グロブリンをトランスジェニックした動物から単離された抗体を含む。
本発明はまた、本明細書中に記載の抗体分子(例えば、VHドメインおよび/またはVLドメイン)のバリアント(誘導体を含む)を含むかまたはこれらから成る抗体を提供し、これらの抗体は、抗原ペプチド(例えば、IL−5抗原またはCD33抗原)に特異的に結合する。例えば、アミノ酸置換を生じる部位特異的変異誘発およびPCR媒介変異誘発を含めた当業者に知られている標準的な技術が、本発明の分子をコード化するヌクレオチド配列に変異群を導入するのに使用できる。本発明による抗体誘導体はまた、免疫グロブリンVLおよび/またはVH領域に保存的なアミノ酸置換を包含する。「保存的なアミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基で置換されたものである。同様の電荷を有するアミノ酸側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野において定義されてきた。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性残基(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、β位−分岐側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸が、挙げられる。あるいは、変異は、コード配列の全てまたは一部に沿って、例えば、飽和変異誘発によってランダムに導入され得、そして、生じた変異は、活性を保持する変異を同定するために、生物学的活性(例えば、本発明の抗原ペプチドを結合する能力)について、スクリーニングされ得る。
非古典的アミノ酸としては、これだけに限定されるものではないが、通常のアミノ酸のD型異性体、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えば、β−メチルアミノ酸、Cγ−メチルアミノ酸、Nγ−メチルアミノ酸、および一般的なアミノ酸アナログなどが挙げられる。
抗体と治療薬の複合体は、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えば、これだけに限定されるものではないが、4−(4’アセチルフェノキシ)ブタン酸(AcBut)、3−アセチルフェニル酢酸(AcPac)、4−メルカプト−4−メチル−ペンタン酸(Amide)、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオール)プロピオナート(SPDP)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えばアジプイミド酸ジメチルHCL)、活性なエステル(例えばスベリン酸ジサクシンイミジル)、アルデヒド(例えばグルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えばビス-(p-アジドベンゾイル)-ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えばビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアナート(例えばトリエン-2,6-ジイソシアナート)、およびビス-活性フッ素化合物(例えば1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)、ならびその誘導体を用いて作製される。例えば、リシンイムノトキシンは、Vitetta et al., Science 238: 1098 (1987)に記載されるように調製できる。炭素-14-標識1-イソチオシアネートベンジル-3-メチルジエチレン トリアミン五酢酸(MX-DTPA)は、抗体への放射性ヌクレオチドのコンジュゲートのための代表的なキレート剤である(WO94/11026)。
本明細書中で使用する場合、「免疫グロブリン構築物」という用語は、本発明に従って、抗原結合抗体フラグメントが修飾されたヒトIgG4ヒンジ領域と修飾されたヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに連結された構築物を指すことを意図している。
特別な興味は、Fc領域、Fc融合、および重鎖の定常領域を含んでいる免疫グロブリン構築物(CH1−ヒンジ−CH2−CH3)にある。
別の例において、抗体フラグメントが、(Hu, Shi-zhen et al., (1996) Cancer Research 56:3055-3061に記載の)scFV−CH3とヒンジ領域配列から成る柔軟性ミニボディであってもよい。
抗体の調製
本発明の抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、遺伝子組換えにより作り出すことができる。例えば、本発明の抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離され、配列が決定される。ハイブリドーマ細胞は、このDNAの好ましい供給源として用いられる。組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体を合成するため、そのDNAは一旦単離後は発現ベクター中に配置してよく、次にその発現ベクターは、E.コリ細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または別の状況では抗体タンパク質を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞に導入される。抗体をコードするDNAの細菌による組換え発現の総説については、Skerra et al, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993)およびPluckthun, Immunol. Revs., 730:151-188 (1992)が挙げられる。これらの目的を達成するための分子クローン技術が、当該技術分野で知られている。さまざまなクローニングおよび試験管内増幅法が、遺伝子組換え核酸の構築に好適である。多くのクローニング試行を経た当業者を導くのに十分な技術と教示の例は、Berger and Kimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology volume 152 Academic Press, Inc., San Diego, Calif. (Berger); Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning A Laboratory Manual (2nd ed.) Vol. 13, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Press, N.Y., (Sambrook);およびCurrent Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1994 付録) (Ausubel)に見られる。組換え免疫グロブリンの作製方法もまた、当技術分野で知られている。Cabilly, U.S. Pat. No. 4,816,567;およびQueen et al. (1989) Proc. Natl Acad. Sci. USA 86: 10029-10033を参照のこと。
真核細胞についてもプロモーターが知られている。実質的に全ての真核遺伝子は、転写か開始される部位の上流、約25〜30塩基に位置するATリッチな領域を有している。多くの遺伝子の転写開始点の上流70〜80塩基に見られる別の配列は、CNCAAT領域であり、ここでNはいかなるヌクレオチドをも意味する。多くの真核遺伝子の3’末端には、ボリAテイルをコード配列の3 ’末端に付加するシグナルとなりえるAATAAA配列がある。これらの配列の全ては、真核発現ベクター中に適切に挿入されている。酵母宿主で用いるのに適切な促進性配列の例には、3−ホスホグリセレートキナーゼ、または例えば、エノラーゼ、グリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ビルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−6−リン酸イソメラーゼ、3−ホスホグリセレートムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、およびグルコキナーゼなどの他の解糖系酵素用のプロモーターが含まれる。他の酵母プロモーターで、増殖条件により転写が制御されるという付加的な利点を有する誘導性プロモーターであるものは、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロームC、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、並びにマルトースおよびガラクトースの利用に関与する酵素用のプロモーター領域である。酵母中での発現に使用する適切なベクターおよびプロモーターは、更にはEP73,657中に記載されている。酵母エンハンサーもまた、酵母プロモーターと有利に使用される。
本発明による抗体は、キメラ抗体であってもよい。キメラ抗体は、ある種の抗体産生細胞から得られた可変軽鎖および重鎖領域(VLとVH)を、別の種の定常軽鎖および重鎖領域と組み合わせることによって遺伝子組換え手段によって作られる。通常、キメラ抗体は、ヒトドメインを優先的に持つ抗体を生じさせるために、齧歯動物やウサギの可変領域とヒト定常領域を利用する。例えば、キメラ抗体は、ヒト定常領域に融合させたマウス抗体からの可変領域を含んでいる。そうしたキメラ抗体の産生が当該技術分野で知られていて、そして(例えば、Morrison, Science 229: 1202 (1985); Oi et al, BioTechniques 4:214 (1986); Gillies et al, (1989) J. Immunol. Methods 725: 191-202;米国特許第5,807,715号;同第4,816,567号;および同第4,816,397号に記載の)標準的な手段で達成され得る。
「霊長類化抗体」という用語は、サル可変領域とヒト定常領域を含んでいる抗体を指す。霊長類化抗体を作製する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、米国特許第5,658,570号;同第5,681,722号;および同第5,693,780号を参照のこと。
本発明の範囲内に含まれるのは、例えば、特許公報EP0983303、WO00/34317、およびWO98/52976に記載の方法を使用して作製された配列多様性を有する脱免疫化抗体である。
用語「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を含んでいる抗体を含んでいて、そして、ヒト免疫グロブリンライブラリまたは、例えば、米国特許第5,939,598号に記載のヒト免疫グロブリンの1もしくは複数でトランスジェニックした動物から単離された抗体を含んでいる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列から得られた抗体ライブラリーを使用したフェーズディスプレイを含めた当該技術分野で知られているさまざまな方法で作製できる。また、WO98/46645、WO98/24893、W098/16654、WO96/34096、WO96/33735、およびWO91/10741も参照のこと。
そうしたマウスは一つには、XenoMouse(商標)技術(Abgenix; Fremont, Calif)を使用することで得られ、米国特許第6,075、181号;同第6,091,001号および同第6,114,598号で開示されている。完全ヒト抗体は、マウスまたはマウス誘導体化モノクローン抗体に対する内在性の免疫原性およびアレルギー応答を最小限にし、それにより投与された抗体の有効性と安全を高めると予想される。
「親和性成熟」抗体は、それらの修飾を持たない親抗体と比較して、IL−5に対する抗体の親和性の改善をもたらす、1もしくは複数のそのCDRにおける1もしくは複数の修飾を有するものである。Marks et al (1991) J Mol Biol 222:581-597は、VHおよびVLドメインシャッフリングによる親和性成熟を説明している。
本発明の抗体は、当業者に公知の任意の好適な方法によって特異的結合についてアッセイされ得る。使用できる免疫アッセイは、技術、例えば、BIAcore分析、FACS (蛍光活性化セルソーター) 分析、免疫蛍光、免疫細胞化学、ウェスタンブロット、放射免疫アッセイ、ELISA、「サンドウィッチ」型免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル内沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量測定、蛍光免疫アッセイ、プロテインA免疫アッセイなどを用いる競合および非競合アッセイ系を含むが、これだけに限定されるものではない。
本発明はまた、本発明の修飾されたヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインと修飾されたヒトIgG4コアヒンジ領域配列に遺伝子組換えにより融合されるまたは(共有結合または非共有結合を含めて)化学的に結合される生理活性分子を含んでいる融合タンパク質も提供する。融合タンパク質という用語は、「免疫接着」という用語と同義であることが多い。理論に拘束されることを望むものではないが、免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の変異がヒンジ領域を安定させ、そしてFc領域の変異がヒトFcRnに対する親和性を高めると考えられる。特定の実施形態において、融合タンパク質は、配列番号14のアミノ酸配列、またはC末端アミノ酸(リジン)を欠いているそのバリアントを含んでいる。
融合される生理活性分子はまた、非タンパク性重合体、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールであってもよい。
ポリヌクレオチド
本発明はまた、本発明の修飾された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質をコード化するヌクレオチド配列と、高ストリンジェンシー下でそれにハイブリダイズするポリヌクレオチド配列を含んでいるポリヌクレオチドを提供する。
本発明の抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンlqG4融合タンパク質の半減期のアッセイ
延長された抗体半減期が、改善された生体内活性と関連することが最近報告された(Zalevsky J et al., (2010) nature Biotechnology 28(2): 157-159)。
本発明の抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、予防薬または治療療法のための非経口、局所、経口、もしくは局部投与、エアロゾル投与、または経皮投与に有用である。医薬組成物は、投与方法によって、さまざまな単位剤形で投与できる。例えば、経口投与に好適な単位剤形は散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、およびロゼンジを含んでいる。経口的に投与する場合、本願発明の医薬組成物を消化から保護しなければならないと認識されている。これは、酸と酵素の加水分解に対してそれに耐性を与えるために組成物とタンパク質の錯形成によって、または適当な耐性担体、例えば、リポソームなどの中にタンパク質をパッケージすることによって通常達成される。消化からタンパク質を保護する手段は当該技術分野で知られている。
無菌注射剤溶液の調製のための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分に加え、どんな追加の所望の構成要素でも、前もって滅菌濾過した溶液から散剤をもたらす真空乾燥および凍結乾燥技術である。
本発明の抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の投薬量は、当業者によって測定できる。しかしながら、投薬量は、修飾された免疫グロブリンまたは融合タンパク質の生体内半減期が延長されていることにある程度依存する。さらに、本発明による抗体または融合タンパク質の投与の投薬量と頻度はまた、例えば、脂質化などの修飾によって取り込みと(例えば、肺への)組織透過性を上げることによって、削減されてもよい。
本発明の修飾された抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、様々な非治療目的に使用される。それらは、親和性精製作用物質として使用できる。それらはまた、例えば、細胞、組織または血清中の着目の抗原の発現の特異的検出などの診断アッセイに有用でもあり得る。診断応用において、抗体は、放射性同位元素、蛍光標識、および様々な酵素基質標識を含めた検出可能な部分で通常標識される。抗体はまた、例えば、競争結合アッセイ、直接的もしくは間接的なサンドイッチ法、および免疫沈降反応アッセイなどのあらゆる公知の分析法に利用され得る。抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質はまた、生体内診断アッセイに使用されてもよい。一般に、抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、抗原またはそれを発現する細胞が免疫シンチグラフィを使用して局在化できるように、放射性ヌクレオチドで標識される。
喘息と他の慢性アレルギー疾患の発症機序における一般的な特徴は、特に肺の気管支粘膜における、高い好酸球数であると判明した。活性化により、好酸球は、炎症性気道反応にかかわる多くの伝達物質を活発に分泌する。好酸球の活性化において、インターロイキン5(IL−5)は重要な役割を果たしている。
IL−5は、特に多くの哺乳類種で見つけられ、ついてヒトとマウスの両方でIL−5の遺伝子がクローン化された。ヒト遺伝子は、第5染色体に3つのイントロンと4つのエクソンから成り、134アミノ酸のN末端リーダー配列をコードする。活性なIL−5は、ホモ二量体であり、そして、遺伝子組換えhlL−5の3次元構造はX線結晶学によって測定された。IL−5の受容体は、主に好酸球に存在しており、α鎖とβ鎖から構成される。受容体のα鎖はIL−5に特異的であり、そして(高親和性結合とシグナル伝達を確保する)β鎖はIL−3とGM−CSFのヘテロ二量体受容体と共有される。
好酸球に対するIL−5の作用は、走化性、内皮細胞への接着促進、および細胞の終末分化の活性化を含んでいる。さらに、IL−5が成熟好酸球のアポトーシスを阻止することが実証された。これらの知見は、好酸球分化のための最も重要なサイトカインであるというIL−5の概念に寄与した。
修飾された抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質には、様々な治療への適用がある。修飾された抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、疾患または障害に罹患しているか、または罹患しやすい(修飾された抗体の投与から利益を得る場合がある)対象を処置するのに使用でできる。抗体を用いて処置される状態としては、癌;例えば、喘息などの炎症状態;自己免疫疾患;およびウイルス感染などが挙げられる。
本発明の修飾された抗CD33抗体は、癌、より具体的には骨髄性白血病の治療に有用である。本発明はまた、その半減期を延長するために本発明に従って修飾された、カリケアマイシンを結合させた抗CD33を包含する(Hamann PR et al., (2002) Bioconj Chem. 13(1):40-6)。抗CD33−カリケアマイシン複合体は、急性骨髄性白血病を治療するのに使用できる。
本発明の抗体、免疫グロブリン構築物、および免疫グロブリンIgG4融合タンパク質は、修飾されたヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン、および修飾されたヒトIgG4コアヒンジ領域配列を含んでいる。抗体定常ドメインのアイソタイプが抗体のエフェクター機能に影響を及ぼすことは、当該技術分野では知られている。様々なヒト免疫グロブリンクラスの中で、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgMだけが補体を活性化することが知られている;そして、ヒトIgG1とIgG3は、IgG2やIgG4より効果的に抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介する。本発明の免疫グロブリンと融合タンパク質は、IgG4定常領域配列を含んでいるので、補体カスケードまたはADCC活性を活性化できないので、それにより、あらゆる望ましくないNK細胞またはT細胞活性化も引き起こさない。従って、それらは、状態を悪化させるだけである細胞の活性化を引き起こすことが望ましくないアレルギー状態、例えば喘息などに適している。
本発明は、本発明による修飾されたヒトIgG4Fc領域と修飾されたヒトIgG4ヒンジ領域に加えられた既知のIL−5抗体の軽鎖および重鎖の可変領域配列を含んでいる抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質に及ぶ。抗IL−5抗体のいくつかの例が、US5,683,892、US5,693,323、US5,783、184、US5,851、525、US6、129,913、US5,096,071、US6,056,957、およびUS6,451,982に記載されている。加えて、(US RE39,548Eに記載の)ヒト化抗IL−5抗体であるCTIL−5−10gH/−gL6(本明細書中では39D10またはhu39D10とも呼ばれる)とメポリズマブは、本発明による修飾に特に好適である。
本発明者らは、IgG4抗体のS228Pヒンジ領域変異に組み合わせられると、IgG4免疫グロブリンまたは抗体Fc領域のYTE置換(すなわち、M252Y、S254T、およびT256E変異群)が相乗的に修飾されたIgG4抗体の生体内半減期を延長することを見出した。これは、実施例に記載されているとおり、2つの異なった、関係ない抗原に結合する2つの異なった抗体について実証された。
本明細書に含まれている文献、行為、材料、デバイス、物品などに関するあらゆる考察は、それが本出願のそれぞれの請求項の優先日以前に存在した場合、これらの内容のいずれまたはすべてが、本発明の関連分野の一般的な一般知識であるかまたはそれに基づく従来技術の一部を形成する。
材料と方法
hu39D10とそのバリアントの作製
ヒトIgG4重鎖定常領域をコード化する遺伝子を、Quickclone cDNA Library(Clontech, Mountain View, CA)から単離し、そしてpTT5発現ベクター(Durocher et al, Nucleic Acids Research vol 30, No. 2, pp e9)内にクローン化した。Fcドメインに先に記載した変異を導入するために、1もしくは複数の変異を伴う相補的配列から成る2つのプライマーのセットを合成し、そしてPCRベースの部位特異的変異誘発に使用した。Igκ発現ベクターを、同様の手段によって組み立てた。hu39D10可変領域(図1)をコード化するDNAフラグメントを、PCRベースの遺伝子アッセンブリによって18個(重鎖)または16個(軽鎖)のオリゴヌクレオチドを使用して、公開されているタンパク質配列(US RE39,548E)からリバースデザインした。フラグメントを、クローニングのためにベクターに組み込まれた制限部位を使用することで発現ベクターにクローン化した。hu39D10の重鎖および軽鎖の最終的なアミノ酸配列を図1に示す。図面もまた、4つのアミノ酸置換を含むhu39D10の配列を示す(YTE+S228P、配列番号6)。
hu39D10とそのバリアントのためのpTT5発現ベクターを、Durocher et al, Nucleic Acids Research vol 30, No. 2, pp e9に従ってHEK293 6E細胞内に形質移入した。トランスフェクションの6日間後に、培養液を分け取り、そして、Protein G−アガロースビーズ(GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ)を使用した親和性精製にかけた。
ヒトFcRnとβ2ミクログロブリンをコード化するDNAフラグメントを、Superscript III First-strand Synthesis kit(Invitrogen, Carlsbad, CA)を使用し、ヒトUniversal RNA(BioChain, Hayward, CA)のヒト全RNAのプールを使用して合成したcDNAから単離した。FcRnの細胞外ドメイン(第24−290アミノ酸)とβ2ミクログロブリンの成熟部分(第21−119アミノ酸)を、個別にpTT5発現ベクター内にクローン化した。ヒトFcRn細胞外ドメインとβ2ミクログロブリンの配列を、図2と図3にそれぞれ示す。
ヒトFcRnとβ2ミクログロブリンを製造するためのpTT5発現ベクターを、HEK293 6E細胞に同時形質移入した。トランスフェクションの6日後に、培養液を、分け取り、そしてIgG-Sephasoreビーズ(GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ)を使用した親和性精製にかけた。
Maxisorp96−ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific, Rochester, NY)を、5μg/mlの抗β2ミクログロブリンモノクローナル抗体によってコーティングした。次に、ウェルを、PBSで洗浄し、Superblockブロッキング溶液(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)で処置した。次に、FcRn/β2ミクログロブリン複合体を、5μg/mlのSPBS6T(50mMのリン酸ナトリウムバッファーpH6.0、150mM NaCl、0.05%のTween−20)中に希釈し、そして加えて、室温で60分間、コート化抗β2ミクログロブリン抗体に捕獲させた。次に、ウェルを、SPBS6Tで洗浄し、次に、SPBS6T中でhu39D10またはそのバリアントに晒し、そして室温で60分間インキュベートした。インキュベーションで形成されたhu39D10/FcRn複合体を、室温で30分間、抗ヒトκHRPコンジュゲート(SourthernBiotechnology, Birmingham, AL;SPBS6Tで1/5000に希釈)のF(ab’)2フラグメントでプローブした。SPBS6Tで洗浄した後に、シグナル検出のために100μlのTMB(Sigma)を各ウェルに添加した。次に、50μlの2N硫酸を加え、発色現像を止め、次いで、A450をVmaxプレートリーダ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で計測した。FcRnに対するIgGバリアントの親和性を、GraphPad Software(La Jolla, CA)によるPrismソフトウェアを使用して計算し、そしてプロットした。
図4に示したように、ヒトFcRnに対するhu39D10の親和性(EC50=3.8nM)は、YTE変異群を加えることによって、4.7倍高まった(EC50=0.81nMに)。S228P変異の更なる付加は、FcRn親和性に対して効果がなかった(EC50=0.81nM、YTE変異を有するhu39D10と同じ)。FcRnと相互作用するFcの領域からS228P変異が遠かったので、この結果は予期外ではなかった。この結果に基づいて、当業者は、循環半減期に対してYTEとS228P変異群の間にいずれの相乗効果も期待しないだろう。
PK試験
マウスPK試験を、それらの内在性FcRnはノックアウトされているが、ヒトFcRnがノックインされているマウス(Petkova et al, (2006) International Immunology vol. 18, No. 12, pp. 1759-1769に記載の4919Tg276半接合マウスモデル)を用いて、Jackson試験所−ウエスト(Sacramento, CA)によって実施した。0日目に、各群の7匹のマウスに、hu39D10またはそのバリアントを腹腔内(IP)(200μg)に与えた。血漿サンプルを調製するために、各マウスで、2、12、24時間および2、4、7、10、14、18、21、および28日間に後眼窩洞から採血した。
Maxisorp96−ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific, Rochester, NY)を、冷蔵庫内で一晩、PBS中の2μg/mlの遺伝子組換えIL−5(hu39D10抗原;R&D Systems, Minneapolis, MN)でコーティングした。次に、ウェルをPBSで洗浄し、非特異的結合を最小限にするために、200μlのSuperblockブロッキング溶液(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)で30分間ブロッキングした。次に、血漿サンプルを、PBS−Tween20(PBST)で1/50に希釈し、IL−5コートウェルに添加した。加えて、遺伝子組換えhu39D10標準を、2%のマウス血清(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を含むPBSTで希釈し、定量化のための検量線を作るためにコート化ウェルに添加した。室温にて60分間のインキュベーション後に、ウェルをPBSTで洗浄し、次に、抗ヒトFc−HRPコンジュゲート(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO、PBSTで1/1000に希釈)を加え、室温にて30分間インキュベートした。そして、ウェルをPBSTで洗浄した。シグナル検出のために、100μlのTMB(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を各ウェルに添加した。次に、50μlの2N硫酸を加えて、発色現像を止め、そして次に、A450をVmaxプレートリーダ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で計測した。血漿中のhu39D10およびバリアントの濃度を、Prism(GraphPad Software, La Jolla, CA)ソフトウェアを使用して、hu39D10の検量線を使用して計算した。各マウスついて、1日目に計測した濃度(100%と規定)と比較したhu39D10の相対濃度を、時間の関数としてプロットした。個々の動物におけるhu39D10またはそのバリアントの半減期もまた、指数関数的減衰とゼロの漸近線を前提として、ソフトウェアを使用して計算した。複合変異(S228P+YTE)を有するバリアントの半減期計算において、(計算した半減期を延長する)2つの異常値結果(すなわち2匹のマウスからの結果)を、平均半減期の計算のために除外した。
図5に示したように、S228P変異を有するhu39D10の血清中半減期(t1/2=6.5日間)は、修飾されていないFcを有するhu39D10(t1/2=4.6日間)と比較して42%延長された。YTE変異もまた、血清中半減期の75%(t1/2=8.0日間)の有意な延長を示す。驚いたことに、組合せた場合、S228PとYTE変異群がさらに相乗効果的に血中半減期を延長した(t1/2=13.3日間まで)。YTE変異へのS228P変異の追加は、単独のYTEに対して血中半減期を66%(または5.3日間)延長したのに対して、S228Pの半減期延長は、非YTE変異IgG4においては42%(1.9日)の延長に留まった。S228PとYTE変異の間の相乗効果を欠くとき、S228P変異は、YTE変異hu39D10において、非YTE変異hu39D10においてそれがなしたのと同じかまたは少ないくらいの半減期の延長しか起こさないが、YTEおよびS228P変異群の両方を有するhu39D10に関して11日間以下の半減期をもたらす。
材料と方法
huMab195およびそのFcバリアントの作製
CD33結合抗体huMab195可変領域をコード化するDNAフラグメント(図6)を、PCRベースの遺伝子アッセンブリによって18個(重鎖)と18個(軽鎖)のオリゴヌクレオチドを使用して、公開されたタンパク質配列(US5,693,761)からリバースエンジニアリングした。そして、重鎖および軽鎖可変領域フラグメントを、前項に記載のヒトIgG4(天然とバリアント)発現ベクターにクローン化して、天然IgG4定常ドメイン配列を有するhuMab195のIgG4/κバージョン、またはS228P変異、YTE変異、またはその両方のS228PおよびYTE変異群を含んでいるバージョンを作製した。S228PとYTE変異群の両方を有するhuMab195 IgG4重鎖の配列を、軽鎖配列のように図6に示す。
huMab195とそのバリアントのpTT5発現ベクターを、実施例2に記載のとおり、様々なIgG4タンパク質を産生させるように、HEK293 6E細胞内に形質移入した。そして、これらのタンパク質を、実施例2のようにProtein G−アガロースビーズを使用して精製した。
ヒトCD33細胞外ドメイン(hCD33ECD、リーダー配列を含む第1−258アミノ酸)をコード化するDNAフラグメントを、QuickcloneヒトcDNA Library(Clontech、Mountain View CA)から増幅した。トロンビン切断部位(Leu−Val−Pro−Arg−Gly−Ser)が続く(His)6タグをコードするDNAを、これらの配列を担持するプライマーを使用したPCRによってhCD33ECDフラグメントの3’末端に加えた。次に、his6−タグ付与hCD33 ECDコードDNAフラグメントを、PCRによってFcコード化ヒトIgG1DNAフラグメントに連結し(hCD33ECD−Fc)、そしてpTT5発現ベクター内にクローン化した。hCD33ECD−Fcのタンパク質配列を図7に示す。
hCD33ECD−Fc融合タンパク質をコードするpTT5発現ベクターを、HEK293 6E細胞内に形質移入し、次に、培養液を取り分け、そしてProtein G−アガロースビーズ(GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ)を使用した親和性精製にかけた。hCD33 ECDを単離するために、精製した融合タンパク質をトロンビン(EMD Chemicals, San Diego, CA)で処理し、Fc部分を取り出した。そして、hCD33 ECDを、NiNTA−アガロース(Qiagen GmbH, Hilden, Germany)親和性クロマトグラフィーによって単離した。
マウスPK試験を、それらの内在性FcRnはノックアウトされているが、ヒトFcRnがノックインされているマウス(Petkova et al, International Immunology vol. 18, No. 12, pp. 1759-1769に記載の4919Tg276半接合マウスモデル)を用いて、Jackson試験所−ウエスト(Sacramento, CA)によって実施した。0日目に、各群の7匹のマウスに、huMAb195またはそのバリアントを腹腔内(IP)(200μg)に与えた。投与の2、12、24時間および2、4、7、10、14、18、21、および28日間後に、各マウスから採血して、血漿サンプルを調製した。
Maxisorp96−ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific, Rochester, NY)を、PBS中の2μg/mlの遺伝子組換えhCD33 ECDでコーティングした。次に、ウェルをPBSで洗浄し、Superblockブロッキング溶液(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)でブロッキングした。次に、血漿サンプルを、PBS−Tween20(PBST)で1/50に希釈し、hCD33 ECDコートウェルに添加した。平行して、既知濃度の遺伝子組換えhuMab195標準を、2%のマウス血清(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を含むPBSTで希釈し、定量化のための検量線を作るためにコート化ウェルに添加した。室温にて60分間のインキュベーション後に、ウェルをPBSTで洗浄し、次に、抗ヒトκフラグメントHRPコンジュゲート(Invitrogen, Carlsbad, CA、PBSTで1/2000に希釈)を加え、室温にて30分間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、実施例2に記載のとおり、シグナルを現像し、計測し、そして分析した。
図8に示したように、S228P変異を有するhuMab195の血清中半減期(t1/2=2.0日間)は、修飾されていないFcを有するhuMAb195(t1/2=1.6日間)と比較して26%延長された。YTE変異もまた、血清中半減期の110%(t1/2=3.4日間)の有意な延長を示した。S228PとYTE変異群が組合わせられたとき、半減期はさらに14日間まで延長され、YTEバリアントと比較して312%の延長であった。相乗効果を欠くとき、YTE含有huMab195へのS228P変異の追加からの最大の延長は26%であり、4.3日間の半減期をもたらすが、観察された14日間より有意に短かかった。この第2の実施例では、ヒトIgG4抗体へのS228PおよびYTE修飾が、ヒトFcRnを持つ対象におけるIgG4抗体の血中半減期を延長するそれらの効果が相乗的であるという観察を確認した。そうした相乗効果は、増大する免疫原性の可能性にもかかわらず、同じタンパク質に対するこれらの2つの修飾の使用を正当化し得る。
Claims (10)
- 以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番した第251−256アミノ酸残基の1もしくは複数における置換を含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン;および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列;
を含んでいる、特異的にインターロイキン(IL)−5と結合する単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質であって、
修飾された抗−IL−5抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質の生体内半減期が、対応する修飾されていない抗−IL−5抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質と比べて延長され、
M252Y、S254T、およびT256E、ならびにS228Pアミノ酸置換の組合せにより、半減期の相乗的長期化がもたらされる、
抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質。 - キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、CDRグラフト抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体、または化粧張り抗体である、請求項1に記載の抗体または免疫グロブリン構築物。
- 治療薬、細胞毒、放射性同位元素、免疫調節薬、抗血管新生剤、抗新生血管形成、および/または他の血管新生作用物質、毒素、抗増殖性作用物質、アポトーシス促進性作用物質、化学療法薬、ならびに治療用核酸からなる群から選択される部分を含むように、化学的に結合したか、遺伝子組換えにより融合したか、または遺伝子操作した、請求項1または2に記載の抗体または免疫グロブリン構築物。
- 配列番号6に規定される重鎖定常領域配列および配列番号7に規定される重鎖可変領域配列を含み、配列番号8に規定される可変および定常領域配列を含んでいる軽鎖をさらに含んでいる、請求項1に記載の抗体。
- 以下の:
(i)KabatのEUインデックスに従って付番したアミノ酸置換M252Y、S254T、およびT256Eを含むように、対応する修飾されていないIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメインに対して修飾したヒトIgG4Fc領域またはそのFcRn結合ドメイン;および
(ii)KabatのEUインデックスによるアミノ酸置換S228Pを含んでいるヒトIgG4コアヒンジ領域配列;
を含んでいる、延長された生体内半減期を有する、単離された抗−インターロイキン(IL)−5抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を含む、疾患の処置または予防用の薬剤。 - 請求項1または4に記載の単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を含む、余分な好酸球産生を特徴とする疾患の治療用の薬剤。
- 前記疾患が、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、小児脂肪便症、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性筋肉痛症候群、特発性好酸球増加症候群、偶発性血管性浮腫を含めた浮腫性反応、蠕虫感染、オンコセルカ皮膚炎、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性小腸炎、好酸球性結腸炎、鼻マイクロポリポーシス、鼻ポリポーシス、アスピリン不耐喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、強皮症、および心内膜線維症から成る群から選択される、請求項5または6に記載の薬剤。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項8に記載された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質をコードする核酸を含む形質転換細胞。
- 医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に請求項1から4のいずれか一項に記載された単離された抗体、免疫グロブリン構築物または免疫グロブリンIgG4融合タンパク質を含んでいる医薬組成物。
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