CN109311889B - 激活素受体样激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了抑制ALK2及其突变体的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物的方法。

Description

激活素受体样激酶抑制剂
本公开涉及激活素受体样激酶-2(ALK2)抑制剂。
优先权声明
本申请要求于2016年4月15日提交的U.S.S.N.62/332,948的优先权和于2016年10月21日提交的U.S.S.N.62/411,172，其各自以其整体并入本文。
背景技术
激活素受体样激酶-2(ALK2)由激活素A受体I型基因(ACVR1)编码。ALK2是骨形态发生蛋白(BMP)途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶(Shore等，Nature Genetics 2006,38：525-27)。它与包含骨形态发生蛋白(BMP)的复合物结合，并负责转导BMP信号。ALK2中的某些突变导致激酶具有组成型活性并且与各种疾病相关。进行性骨化性纤维发育不良(Fibrodysplasia ossificans progressiva,FOP)是一种罕见的严重衰弱的遗传性病症，其特征是在骨骼外部位的进行性异位骨化。患有该疾病的个体经历显著降低的活动性和缩短的寿命。目前的治疗限于改善表征该疾病的肿胀(突然发作)。
所有FOP患者在ACVR1基因中携带杂合的活化突变。此外，绝大多数FOP患者具有相同的ALK2突变R206H。表达ALK2-R206H的转基因小鼠概括了人类疾病的关键特征，包括后肢第一位畸形和炎性浸润以及肌细胞细胞凋亡、随后通过软骨内途径形成异位骨(Chakkalakal等，J Bone Miner Res.2012,27(8)：1746-1756)。已经开发出第二种工程化小鼠品系，其在肌肉中表达活化的ALK2-Q207D变体并且拟表型人FOP的关键特征。用BMP受体1型激酶抑制剂治疗这些小鼠导致SMAD信号传导的抑制以及异位骨化和相关功能障碍的减少(Fukuda等，Genesis 2006,44,159-167)。与FOP相关的ALK2中的其他突变包括但不限于L196P、PF197-8L、R202I、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P(Kaplan等，Hum Mutat.2009,30(3):379-390；Gregson等，Bone 2011,48:654-658；Kaplan等，Am J Med Genet 2015,167:2265-2271；Petrie等，PLoS One 2009,4(3):e5005；Bocciardi等，Eur J Hum Genetics 2009,17:311-318；Pacifici和Shore,Cytokine&Growth Factor Reviews 2016,27:93-104)。
在某些情况下，异位骨化(HO)也可以在野生型ALK2的人中诱导。这些情况可能包括主要的手术干预，创伤(如头部损伤或***伤)，长期固定或严重烧伤。ALK2抑制剂可能是用于治疗FOP和由HO引起的其他病况的有效疗法。
弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)是一种罕见的侵袭性且通常致命的儿科脑干癌，没有有效的治疗选择。由于其解剖位置和弥漫性质，DIPG不能通过手术治疗。DIPG只在幼儿中出现，并且两年存活率约低于10％。由于它们在脑干中的位置，DIPG对颅神经造成压力，从而导致双重视野、难以控制眼运动、难以咀嚼/吞咽、手臂/腿部无力导致运动丧失和说话困难。随着肿瘤的进展，头骨内部的压力增加，从而导致严重的头痛、恶心/呕吐和疲劳。与许多其他儿科癌症不同，在过去几十年中，在改善DIPG治疗方面几乎没有任何进展。从历史上看，缺乏对DIPG驱动因素的理解阻碍了潜在的新治疗方案的识别。因此，DIPG治疗的医疗需求非常高。最近的基因组表征已经证明～25％的DIPG肿瘤具有体细胞的、杂合的ALK2激活突变。与DIPG相关的ALK2突变包括但不限于R206H、G328V、G328W、G328E和G356D(Jones和Baker,Nature Rev Cancer 2014,14:651-661)。
值得注意的是，DIPG中发现的ALK2突变与FOP中发现的那些突变重叠，表明两种疾病的抑制剂开发努力之间存在潜在的协同作用(例如，经由重叠筛选漏斗和化学努力)。发现大部分DIPG含有活化的ALK2突变表明ALK2抑制剂可能对DIPG患者具有临床益处。
慢性疾病、炎症或癌症的贫血可以在慢性炎症、传染性或肿瘤疾病的环境中发展。在这种形式的贫血中，炎性细胞因子诱导铁调素的肝脏表达，其通过灭活铁转运蛋白负调节铁的生物利用度。尤其通过骨形态发生蛋白(BMP)信号传导，铁调素受转录调控。通过抑制ALK2来抑制BMP磷酸化可以调节BMP介导的信号传导，从而减少铁调素表达。降低的铁调素表达可能是治疗慢性疾病、炎症或癌症的贫血的有效策略。
发明内容
本公开提供了ALK2和ALK2突变体，例如，如本文所定义的ALK2突变体的抑制剂，例如，结构式(I)和式(Ia)的抑制剂以及其药学上可接受的盐和组合物。本公开进一步提供了使用本公开的化合物、以及其药学上可接受的盐和组合物抑制细胞或患者中ALK2或ALK2突变体的活性的方法。本公开进一步提供了使用本公开的化合物以及其药学上可接受的盐和组合物来治疗罹患由异常ALK2活性介导的病况，例如，进行性骨化性纤维发育不良(FOP)或异位骨化或弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)或慢性疾病的贫血或炎症的贫血或癌症的贫血中的至少一者的受试者或患者的方法。
在一个方面，本公开的特征在于结构式(I)的化合物或或其药学上可接受的盐中的至少一种：
Figure BDA0001898463470000031
其中环A、R1、R2、R3和n中的每一个如本文所述定义。
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了用于治疗或改善受试者中的进行性骨化性纤维发育不良的方法。在实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在实施方案中，所述受试者具有ALK2基因突变，其导致具有选自L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。
在另一方面，本公开提供了治疗或改善受试者中的弥漫性内源性脑桥胶质瘤的方法。在实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在实施方案中，所述受试者具有ALK2基因突变，其导致具有选自R206H、G328V、G328W、G328E和G356D中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。
在另一方面，本公开提供了抑制受试者中的异常ALK2活性的方法。在实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在实施方案中，所述受试者具有ALK2基因突变，其导致具有选自L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。
本文所述的方法可另外包括在用本公开的化合物治疗之前，期间和/或之后的各种评估步骤。在实施方案中，在用本公开的化合物治疗之前，期间和/或之后，所述方法还包括评估，例如，可视化受试者中的异位骨化的步骤。这可以通过光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI、正电子发射断层扫描(PET)、微计算机断层扫描(μCT)或通过组织学来实现。
在实施方案中，所述方法包括评估受试者中异位骨化的治疗前或基线水平，例如，使用光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI、正电子发射断层扫描(PET)、微型计算机断层扫描(μCT)或通过组织学。在实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用本公开的化合物；评估异位骨化的治疗后水平，例如，使用光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI、正电子发射断层扫描(PET)、微计算机断层扫描(μCT)或通过组织学；比较受试者中异位骨化的治疗后水平与异位骨化的治疗前或基线水平；并且确定是否继续治疗，例如，使用光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI、正电子发射断层扫描(PET)、微计算机断层扫描(μCT)或通过组织学。
在实施方案中，异位骨化之前是水肿，例如持续性水肿。
本公开的实施方案
定义
如本文所用，术语“患者”、“受试者”、“个体”和“宿主”是指罹患或怀疑罹患与异常的异常ALK2活性(即，由于ALK2基因突变所致的异常ALK2活性，所述突变导致具有氨基酸修饰的ALK2酶的表达)或异常ALK2生物学活性相关的疾病或病症的人或非人动物。
“治疗(Treat，treatment，treating)”此类疾病或病症是指改善本文所述的疾病或病症的至少一种症状。这些术语在与例如进行性骨化性纤维发育不良的病况结合使用时是指以下各项中的一个或多个：控制异向骨生长的速率；缓解与新骨发育相关的疼痛和炎症；延长患者的预期生存时间；减少异位骨生长病变的大小或数量；保持或提高活动性；预防或治疗新的突然发作；抑制新的异位骨病变的发展；使手术能够移除现有的异位骨化以恢复肢体功能和/或移动性；延长生存期；延长无进展生存期；延长进展时间；抑制FOP相关损伤引起的水肿，和/或提高生活质量。当与例如弥漫性脑桥脑胶质瘤的病况一起使用时，这些术语是指以下各项中的一个或多个：阻碍胶质瘤的生长，使胶质瘤按重量或体积收缩，延长患者的预期存活时间，抑制胶质组织生长，减少胶质瘤肿块，减少转移病灶的大小或数量，抑制新转移病灶的发展，延长生存期，延长无进展生存期，延长进展时间，和/或提高生活质量。
术语“治疗效应”是指在动物、特别是哺乳动物且更特别是人中，通过施用本公开的化合物或组合物引起的有益的局部或全身效应。短语“治疗有效量”意指以合理的益处/风险比有效地治疗与异常ALK2活性相关的疾病或病况的本公开的化合物或组合物的量。此类物质的治疗有效量将根据所治疗的受试者和疾病病况、受试者的重量和年龄、疾病病况的严重性、施用方式等而变化，其可容易地由本领域技术人员确定。
“亚烷基”是指烷基基团的二价基团，例如，-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
“烷基”或“烷基基团”是指饱和直链或支链烃的单价基团，例如1-12个、1-10个或1-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
当指的是环时，“芳族”是本领域公知的，并且是指具有4n+2π电子的完全共轭的不饱和环，且通常由示出交替双键和单键的结构式表征。芳族环包括苯和含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环。
“芳基”是指环体系为本领域公认的并且是指其中至少一个环为芳香族的单环、二环或多环烃体系。
“卤代基”是指任一卤素的基团，例如-F、-Cl、-Br或-I。
“碳环体系”是指其中每个环为完全饱和的，或含有一个或多个不饱和单元，但其中环都不为芳族环的单环、二环或多环烃环体系。
“碳环基”是指碳环体系的单价基团。代表性碳环基基团包括环烷基基团(例如，环戊基、环丁基、环戊基、环己基等)和环烯基基团(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”是指具有3至12个碳的环状、双环、三环或多环非芳族烃基团。任一可取代的环原子都可被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基基团可含有稠环或螺环。稠环是共有至少两个共同(碳)原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降冰片基。
“杂烷基”是指单价、直链或支链烷基，其中不为与分子的剩余部分结合的亚甲基单元的一个亚甲基单元被-O-、-S-或-N(Rd)代替，其中Rd如下文所定义。为了清楚起见，部分-CH2-NH-CH3将为杂烷基，但-NH-CH2-CH3将不为杂烷基，因为-NH基团与分子的剩余部分结合。
“亚杂烷基”是指杂烷基基团的二价基团。
“杂芳族环***”是本领域公认的并且是指单环、双环或多环体系，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中其它环都不为杂环基(如下文所定义)。在某些情况下，作为芳族的且包含杂原子的环在所述环中含有1、2、3或4个环杂原子。
“杂芳基”是指杂芳族环体系的单价基团。代表性杂芳基包括环体系，其中(i)每个环包含杂原子并且是芳族的，例如，咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基；(ii)每个环为芳族或碳环基，至少一个芳族环包含杂原子且至少一个其它环为烃环或例如吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基；及(iii)每个环为芳族或碳环基，且至少一个芳族环与另一个芳族环共用桥头杂原子，例如，4H-喹嗪基。
“杂环体系”是指其中至少一个环是饱和或部分不饱和的(但不是芳族的)并且该环包含至少一个杂原子的单环、二环和多环环体系。杂环体系可在任一杂原子或碳原子处连接至其侧基从而产生稳定的结构，并且任一个环原子都可任选地被取代。杂环***可以为稠环。
“杂环基”是指杂环体系的单价基团。代表性杂环基包括如下的环体系：其中(i)每个环是非芳族环并且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂
Figure BDA0001898463470000081
基、氧杂氮杂
Figure BDA0001898463470000082
基、硫杂氮杂
Figure BDA0001898463470000083
基、吗啉基和奎宁环基；(ii)至少一个环是非芳族环并且包含杂原子，并且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；并且(iii)至少一个环是非芳族环并且包含杂原子，并且至少一个其它环是芳族环并且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶。
“氰基”是指–CN基团。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指–OH。
本公开的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本公开考虑了所有这些化合物，包括其顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物，以及它们的其他混合物，都落在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基中，例如烷基基团。所有这些异构体及其混合物都旨在包括在本公开中。因此，当公开的化合物由结构命名或描述而没有指定立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应理解为代表该化合物的所有可能的立体异构体，以及其对映体混合物。当公开的化合物由在每个手性中心指定立体化学的结构命名或描述时，应理解为仅表示在这样的手性中心具有指定立体化学的化合物。然而，当公开的化合物在一些但不是所有手性中心指定立体化学时，应理解为代表化合物的非指定手性中心的所有可能的立体异构体，以及其对映体混合物。
例如，如果需要本公开的化合物的特定对映异构体，那么其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化而制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并将辅助基团裂解以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基的情况下，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过分步结晶或本领域公知的色谱手段拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
组合物的“对映异构体过量”或“对映异构体过量％”可使用下面所示的等式来计算。在下面所示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如，S对映异构体)和10％的另一种对映异构体(即，R对映异构体)。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物据称具有80％的对映异构体过量。
本文所述的化合物或组合物可含有至少50％、75％、90％、95％或99％一种形式的化合物(例如，S-对映异构体)的对映异构体过量。换言之，此类化合物或组合物含有对映异构体过量的S对映异构体超过R对映异构体。
本文所述的化合物也可在构成所述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素(例如像氘(2H)、氚(3H)、碳-13(13C)或碳-14(14C))放射性标记。本文所公开的化合物的所有同位素变型，无论是否为放射性的，均涵盖在本公开的范围内。另外，本文描述的化合物的所有互变异构形式都旨在落入要求保护的本公开的范围内。
所述化合物可用作游离碱或盐。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66:1-19。)
如本文所述，本公开的化合物可含有“任选被取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团可在基团的每个可取代的位置处具有合适的取代基，且当可用超过一个选自指定基团的取代基取代任何给定结构中的一个以上的位置时，每个位置上的取代基可以相同或不同。由本公开所设想的取代基的组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许化合物制备、检测及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上未改变的化合物。
任选取代的烷基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基基团和杂芳基基团的适合取代基包括卤素、＝O、-CN、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基或(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤素、ORc、-NO2、-CN、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基，以及其中Rc为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基或(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其每一个任选地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代；Rd和Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；以及k为0、1或2。要求保护的本公开不旨在以任何方式受上面示例的取代基列表所限制。
化合物
在一个方面，本公开的特征在于具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0001898463470000121
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基或杂芳基，其中环A被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代；
R1选自NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C4烷基、碳环基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-NH-(C0-C4亚烷基)-碳环基和-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R1的每个烷基、亚烷基、碳环基和杂环基部分未被取代，或独立地被1、2、3或4个独立选择的取代基取代；或
R1与一个R3合起来形成与式(I)中的所述哌嗪环稠合的饱和环，并且其中由R1和R3形成的所述环未被取代，或被1、2或3个独立选择的取代基取代；
R2选自卤代基、C1-C6烷基、杂环基、环烷基、-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C1-C4亚烷基)-杂环基和-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R2的任何杂环基、环烷基、烷基或亚烷基部分未被取代，或被1、2、3或4个独立选择的取代基取代；或
R2与环A中的任何环原子合起来形成与环A稠合、螺稠合或桥接的环烷基或饱和杂环基环，并且其中由R2和环A中的所述环原子形成的所述环未被取代，或被1、2或3个独立选择的取代基取代；
每个R3，如果存在的话，独立地选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且
n为0、1、2或3。
在式I的某些实施方案中，R1可另外地选自-NH-芳基、-NH-O-(C1-C4烷基)和-S-杂环基。
在式I的某些实施方案中，R2可另外地选自-(C1-C4亚烷基)-NH-杂环基。
在实施方案中，所述化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基或杂芳基，其中环A被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代；
R1选自NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C4烷基、碳环基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-NH-(C0-C4亚烷基)-碳环基和-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R1的每个烷基、亚烷基、碳环基和杂环基部分未被取代或独立地被1、2、3或4个独立选择的取代基取代；或
R1与一个R3合起来形成与式(I)中的所述哌嗪环稠合的饱和环，并且其中由R1和R3形成的所述环未被取代，或被1、2或3个独立选择的取代基取代；
R2选自卤代基、C1-C6烷基、杂环基、环烷基、-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基和-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R2的任何杂环基、环烷基、烷基或亚烷基部分未被取代或被1、2、3或4个独立选择的取代基取代；或
R2与环A中的任何环原子合起来形成与环A稠合、螺稠合或桥接的环烷基或饱和杂环基环，并且其中由R2和环A中的环原子形成的所述环未被取代，或被1、2或3个独立选择的取代基取代；
每个R3，如果存在的话，独立地选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；以及
n为0、1、2或3。
在实施方案中，n为0或1；并且R3，如果存在的话，选自甲基、乙基和-CHF2。
在实施方案中，环A选自：
Figure BDA0001898463470000141
其中：
“1”表示与吡咯并[1,2-b]哒嗪部分结合的环A的一部分；
“2”表示与R2结合的环A的一部分；并且
环A被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代。
在实施方案中，环A选自：
Figure BDA0001898463470000142
Figure BDA0001898463470000143
其中：
“1”表示与吡咯并[1,2-b]哒嗪部分结合的环A的一部分；
“2”表示与R2结合的环A的一部分；并且
环A被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代。
在实施方案中，环A选自苯基和吡啶基。在该实施方案的一个方面，环A选自苯基和吡啶-2-基。
在实施方案中，环A被0、1或2个除R2之外的取代基取代，其中所述取代基中的每一个独立地选自卤代基、甲基和-OCHF2。
在实施方案中，环A被0、1或2个除R2之外的取代基取代，其中所述取代基中的每一个独立地选自卤代基、甲基、-CN和-OCHF2。
在实施方案中，R1选自-C(O)-(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、-O-(C1-C5烷基)、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C3烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、-NH-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、含O杂环基和含N杂环基，其中R1的任何烷基、环烷基、苯基或杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的环烷基和-OH的取代基取代；或R1与式(I)的哌嗪部分中的任何环原子合起来形成与所述哌嗪部分稠合的碳环基或杂环基环。
在一些实施方案中，R1的任何烷基、亚烷基、环烷基或杂环基部分被1、2或3个独立选自氘、卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的环烷基、-COOH和–OH的取代基取代。
在一些实施方案中，R1选自-O-(C0-C3亚烷基)-(含N杂环基)、-S-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、-NH-O-(C1-C3烷基)和-NH-苯基，其中R1的任何烷基、亚烷基、苯基或杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自氘、卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的环烷基、-COOH和-OH的取代基取代。
在实施方案中，R1选自-C(O)-(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C3烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)和含N杂环基，其中R1的任何烷基、环烷基或杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的环烷基和-OH的取代基取代；或R1与式(I)的哌嗪部分中的任何环原子合起来形成与所述哌嗪部分稠合的碳环基或杂环基环。
在实施方案中，R1选自1-(3-氯苯基)环丙基、1-(3-氟苯基)环丙基、1-乙酰基环丙基、1-环丙基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-氟环丙基、1-甲基丙基氨基、1-吡啶-3-基环丙基、1-噻唑-2-基环丙基、1-噻吩-2-基环丙基、1-三氟甲基环丙基、2-(4-氯苯基)环丙基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟环丙基、2,2-二甲基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基乙基、2-氰基乙基氨基、2-环丁基环丙基、2-氟环丙基、2-氟乙氧基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基环丙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、3,3-二氟环丁基、3-氰基氮杂环丁烷-1-基、3-氰基环丁基、3-氟环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基-3-三氟甲基环丁基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基环丁基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-苯基-3-羟基环丁基、4-氰基环己基、4-氰基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基环己基、4-羟基环己基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基环己基、乙酰基、氮杂环丁烷-1-基、环丁氧基、环丁基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丙基、环丙基甲基、二乙基氨基、乙氧基、乙基、乙基氨基、异丁氧基、异丙氧基、异丙基、异丙基氨基、甲氧基甲基、N-乙基-N-甲基氨基、戊基氨基、哌啶-1-基、丙基氨基、丙基氧基吡咯烷-1-基、叔丁基氨基、叔丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、2,2-二氟乙氧基、N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-(1,2-二甲基丙基)氨基、2,2,2-三氟乙基氨基、N-(甲氧基甲基)氨基、氧杂环丁烷-3-基氧基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基氨基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基和3-氰基环丁氧基、或R1与哌嗪部分中的环原子合起来形成6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基，或2-乙基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基。
在实施方案中，R1选自1,3-二羟基丙烷-2-基氧基、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-羟基-2-羟基羰基乙烷-2-基氧基、1-甲基-2-氟乙氧基、2,2-二氟乙基氨基、2-氰基乙烷-1-基氧基、2-氟乙基氨基、2-氟苯基氨基、2-氟丙氧基、2-甲基氧杂环丁烷-3-基氧基、3-氰基-氧杂环丁烷-3-基氧基、3-氘代-氧杂环丁烷-3-基氧基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基、环丙氧基、乙氧基氨基、氧杂环丁烷-3-基硫基、全氘代乙氧基、苯基氨基、四氢呋喃-2-基氧基和四氢呋喃-3-基。在实施方案中，R1选自1-(3-氯苯基)环丙基、1-(3-氟苯基)环丙基、1-乙酰基环丙基、1-环丙基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-氟环丙基、1-甲基丙基氨基1-吡啶-3-基环丙基、1-噻唑-2-基环丙基、1-噻吩-2-基环丙基、1-三氟甲基环丙基、2-(4-氯苯基)环丙基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟环丙基、2,2-二甲基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基乙基、2-氰基乙基氨基、2-环丁基环丙基、2-氟环丙基、2-氟乙氧基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基环丙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、3,3-二氟环丁基、3-氰基氮杂环丁烷-1-基、3-氰基环丁基、3-氟环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基-3-三氟甲基环丁基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基环丁基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-苯基-3-羟基环丁基、4-氰基环己基、4-氰基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基环己基、4-羟基环己基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基环己基、乙酰基、氮杂环丁烷-1-基、环丁氧基、环丁基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丙基、环丙基甲基、二乙基氨基、乙氧基、乙基、乙基氨基、异丁氧基、异丙氧基、异丙基、异丙基氨基、甲氧基甲基、N-乙基-N-甲基氨基、戊基氨基、哌啶-1-基、丙基氨基、丙基氧基吡咯烷-1-基和叔丁基氨基，或R1与哌嗪部分中的环原子合起来形成6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基，或2-乙基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基。
在实施方案中，R2选自卤代基、环烷基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-(杂环基)、-(C1-C3亚烷基)-杂环基、-(C1-C3亚烷基)-NH-(C1-C3烷基)、-(羟基取代的C1-C3亚烷基)-NH-(C1-C3烷基)、既被羟基又被氨基取代的C1-C3烷基，和氰基取代的C1-C4烷基，或R2与环A中的环原子合起来形成与环A稠合的杂环基或碳环基，其中任何杂环基、环烷基或碳环基任选地被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C4烷基)、＝O、-OH、-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、羟基取代的-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-O-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、任选取代的第二杂环基或-NH-(任选取代的第二杂环基)。
在实施方案中，R2选自-OH、-S(O)2-C1-C4烷基、-(氨基取代的C1-C3亚烷基)-杂环基、C4烷基、既被羟基又被C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基的任一个取代的C1-C3烷基。
在实施方案中，任何杂环基、环烷基或碳环基任选地被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C4烷基)、＝O、-OH、-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、羟基取代的-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(氨基取代的C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基),-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-O-C1-C4烷基、-COOH、C3-C6环烷基、任选取代的第二杂环基或-NH-(任选取代的第二杂环基)。
在实施方案中，R2选自卤代基、环烷基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-(杂环基)和氰基取代的C1-C4烷基，或R2与环A中的环原子合起来形成与环A稠合的杂环基，其中任何杂环基任选地被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤代基、-NH2,＝O、-OH、-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、羟基取代的-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、任选取代的第二杂环基或-NH-(任选取代的第二杂环基)。
在实施方案中，R2选自1-(1-羟基丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(3-二氟甲氧基)丙烷-2-基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(3-甲氧基)丙烷-2-基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基、1-(丙烷-2-基)哌啶-3-基、1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基、1-乙基-3-氟哌啶-4-基、1-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-3-基氧基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基氧基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-乙基吡咯烷-3-基氧基、1H-吡咯烷-2-基、1-羟基-2-氨基丙-2-基、1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基、1-异丙基-3,4-二甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-3-乙氧基哌啶-3-基、1-异丙基-3-氟哌啶-3-基、1-异丙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-3-羟基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-甲氧基哌啶-3-基、1-异丙基-3-甲氧基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-4-氰基哌啶-4-基、1-异丙基-4-乙氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-氟哌啶-4-基、1-异丙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基、1-异丙基-4-三氟甲基哌啶-4-基、1-异丙基-5-甲基吡咯烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-2-基甲氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-异丙基哌嗪-3-基、1-异丙基哌嗪-4-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-甲基-1-氰基乙基、1-仲丁基哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶-4-基、2-(异丙基氨基)-3-羟基丙烷-2-基、2-(异丙基氨基)-丙烷-2-基、2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-二氟甲基哌嗪-1-基、2-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-甲基-1H-吡咯烷-2-基、2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基、2-氧代-4-乙基哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-三氟甲基哌嗪-1-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3,3-二甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-氟哌啶-3-基、3-氟哌啶-4-基、3-羟基氮杂环丁烷-3-基、3-羟基奎宁环-3-基、3-甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)哌嗪-1-基、4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(甲氧基羰基氨基)哌啶-4-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、4-氨基哌啶-1-基、4-氰基哌啶-4-基、4-乙氧基哌啶-4-基、4-乙基吗啉-2-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基乙氧基、4-氟哌啶-4-基、4-氟吡咯烷-3-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、4-异丙基吗啉-3-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲氧基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-4-基、5,5-二氟哌啶-3-基、5-乙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-甲基吗啉-2-基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基、溴基、环戊基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、哌嗪-1-基、哌嗪-1-基乙氧基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、奎宁环-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基，或R2与环A合起来形成3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基、6-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基、7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基，或5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基,1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基，或1-(异丙基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基。
在实施方案中，R2选自1-(1-氟丙烷-2-基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(1-氟丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟丙基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(2-氟丙基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(3-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(四氢呋喃-2-基)-1-氨基甲基、1-氨基-2-羟基-2-甲基丙基、1-氨基-2-甲氧基乙基、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基、1-环丙基-4-乙氧基哌啶-4-基、1-二乙基氨基-2-羟基乙基、1-乙基氨基-2-羟基乙基、1-异丙基-4-二氟甲氧基哌啶-3-基、1-异丙基-4-二氟甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-羟基甲基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基羰基哌啶-4-基、1-异丙基-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-甲基-1-异丙基氨基-2-羟基乙基、2,2,5,5-四甲基-4-羟基哌啶-4-基、2,2-二甲基-4-甲氧基哌啶-4-基、2-氨基-1-羟基乙基、2-氨基-3-羟基丙基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-羟基-1-氨基乙基、2-羟基-1-异丙基氨基乙基、2-羟基乙基氨基甲基、3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、3-乙氧基哌啶-3-基、3-甲氧基哌啶-3-基、4-氨基-四氢吡喃-4-基、4-乙氧基四氢吡喃-4-基、4-羟基羰基哌啶-4-基、4-羟基甲基哌啶-4-基、4-甲氧基羰基哌啶-4-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、4-三氟甲基哌啶-4-基、乙基磺酰基和氧杂环丁烷-3-基氨基甲基。
在实施方案中，R2选自1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基-3-氟哌啶-4-基、1-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-羟基哌啶-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-甲基-1-氰基乙基、2-二氟甲基哌嗪-1-基、2-氧代-4-乙基哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-三氟甲基哌嗪-1-基、3-氟哌啶-3-基、3-氟哌啶-4-基、3-羟基氮杂环丁烷-3-基、3-甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-乙基吗啉-2-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-氟吡咯烷-3-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、6-甲基吗啉-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吗啉-2-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-2-基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-乙基吡咯烷-3-基氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-2-基甲氧基、哌嗪-1-基乙氧基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、1-异丙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-乙基哌啶-4-基氧基、1-乙基哌啶-3-基氧基、1-乙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-异丙基-3-羟基吡咯烷-3-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基乙氧基、1-仲丁基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基-3-甲氧基哌啶-3-基、溴基、环戊基、1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基、5-乙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)哌嗪-1-基、1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基、4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3,3-二甲基-4-乙基哌嗪-1-基、6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基和5,5-二氟哌啶-3-基，或R2与环A合起来形成3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基、6-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基、7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基，或5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基。
在另一方面，所述化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0001898463470000231
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1和R2如对于式(I)所定义。
在实施方案中，环A选自：
Figure BDA0001898463470000232
Figure BDA0001898463470000233
其中：
“1”表示与吡咯并[1,2-b]哒嗪部分结合的环A的一部分；
“2”表示与R2结合的环A的一部分；并且
环A被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代；
R1选自C1-C3烷基、-O-(C1-C5烷基)、-NH(C1-C5烷基)、-NH-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、含N杂环基、-O-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、-NH-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)和含O杂环基，其中R1的任何烷基、环烷基或杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自卤代基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基和-OH的取代基取代；
R2选自杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-(杂环基)、-(C1-C3亚烷基)-杂环基、-(C1-C3亚烷基)-NH-(C1-C3烷基)、-(羟基取代的C1-C3亚烷基)-NH-(C1-C3烷基)和既被羟基又被氨基取代的C1-C3烷基，或R2与环A中的环原子合起来形成与环A稠合的杂环基或碳环基，其中任何杂环基未被取代，或被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、-NH2、-OH、-C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、羟基取代的-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-NH(C1-C4烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-O-C1-C4烷基和任选取代的第二杂环基；以及
R3a选自氢和C1-C4烷基。
在式Ia的实施方案中，环A选自：
Figure BDA0001898463470000241
Figure BDA0001898463470000242
其中：
“1”表示与吡咯并[1,2-b]哒嗪部分结合的环A的一部分；
“2”表示与R2结合的环A的一部分；并且
环A被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代；
R1选自C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)、-NH-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基、-O-(C3-C6环烷基)和含N杂环基，其中R1的任何烷基、环烷基或杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自卤代基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和-OH的取代基取代；
R2选自杂环基和-O-(C0-C4亚烷基)-(杂环基)，或R2与环A中的环原子合起来形成与环A稠合的杂环基，其中任何杂环基未被取代，或被1、2或3个独立选自卤代基、-OH、-C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基取代；并且
R3a选自氢和C1-C4烷基。
在式Ia的另一实施方案中，环A选自：
Figure BDA0001898463470000251
Figure BDA0001898463470000252
其中：
“1”表示与吡咯并[1,2-b]哒嗪部分结合的环A的一部分；
“2”表示与R2结合的环A的一部分；并且
环被0、1、2或3个独立选择的除R2之外的取代基取代；
R1选自C1-C3烷基、-O-(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)、-NH-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、含N杂环基、-O-(含O杂环)和-O-(含N杂环)，其中R1的任何烷基、环烷基或杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自氘、卤代基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和-OH的取代基取代；
R2选自杂环基和-O-(C0-C4亚烷基)-(杂环基)，或R2与环A中的环原子合起来形成与环A稠合的杂环基，其中R2的任何杂环基部分未被取代，或被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代基、-CN、-OH、任选地被一个或多个-OH和/或一个或多个-NH2取代的-C1-C5烷基、氘代C1-C5烷基、-C1-C5卤代烷基、-O-C1-C4烷基和C3-C6环烷基；并且
R3a选自氢和C1-C4烷基。
在实施方案中，环A任选地被至多1个除R2之外的取代基取代，其中所述取代基，如果存在的话，为卤代基或甲基。在实施方案中，环A任选地被至多1个除R2之外的取代基取代，其中所述取代基，如果存在的话，为卤代基。
在实施方案中，R1选自2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙基氨基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二甲基环丙基、2,2-二甲基丙氧基、2-氰基环丙基、2-氰基乙基、2-氰基乙基氨基、2-氟环丙基、2-甲基环丙基、3-氰基氮杂环丁烷-1-基、3-氰基环丁氧基、3-氰基环丁基、3-氟环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基-3-三氟甲基环丁基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基环丁基、4-氰基环己基、4-羟基环己基、4-甲基环己基、环丁氧基、环丁基、环丁基氨基、环丙基、乙氧基、乙基氨基、异丙氧基、异丙基氨基、N-(1,2-二甲基丙基)氨基、N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-(甲氧基甲基)氨基、N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基氨基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、丙基氨基、叔丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基和四氢吡喃-4-基氧基。
在实施方案中，R1选自2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二甲基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基乙基、2-氟环丙基、2-甲基环丙基、3-氰基氮杂环丁烷-1-基、3-氰基环丁基、3-氟环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基-3-三氟甲基环丁基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基环丁基、4-氰基环己基、4-羟基环己基、4-甲基环己基、环丁氧基、环丁基、环丁基氨基、环丙基、乙氧基、乙基氨基、异丙氧基、异丙基氨基和丙基氨基。
在实施方案中，R2选自1-(1-羟基丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(3-二氟甲氧基)丙烷-2-基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(3-甲氧基)丙烷-2-基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(丙烷-2-基)哌啶-3-基、1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基-3-氟哌啶-4-基、1-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-3-基氧基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-乙基吡咯烷-3-基氧基、1H-吡咯烷-2-基、1-羟基-2-氨基丙-2-基、1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基、1-异丙基-3,4-二甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-3-乙氧基哌啶-3-基、1-异丙基-3-氟哌啶-3-基、1-异丙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-3-羟基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-甲氧基哌啶-3-基、1-异丙基-3-甲氧基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-4-氰基哌啶-4-基、1-异丙基-4-乙氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-氟哌啶-4-基、1-异丙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基、1-异丙基-4-三氟甲基哌啶-4-基、1-异丙基-5-甲基吡咯烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基哌嗪-3-基、1-异丙基哌嗪-4-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-仲丁基哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶-4-基、2-(异丙基氨基)-3-羟基丙烷-2-基、2-(异丙基氨基)-丙烷-2-基、2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2-二氟甲基哌嗪-1-基、2-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-甲基-1H-吡咯烷-2-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-氟哌啶-3-基、3-羟基奎宁环-3-基、3-甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)哌嗪-1-基、4-(甲氧基羰基氨基)哌啶-4-基、4-氰基哌啶-4-基、4-乙氧基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-氟哌啶-4-基、4-氟吡咯烷-3-基、4-异丙基吗啉-3-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲氧基哌啶-4-基、4-甲基哌啶-4-基、6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-3-基氧基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基氧基和奎宁环-4-基，或
R2与环A合起来形成6-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基，或1-(异丙基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基。
在实施方案中，R2选自1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基-3-氟哌啶-4-基、1-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-3-基氧基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-乙基吡咯烷-3-基氧基、1-异丙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-3-甲氧基哌啶-3-基、1-异丙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-仲丁基哌啶-4-基、2-二氟甲基哌嗪-1-基、3-氟哌啶-3-基、3-甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-氟吡咯烷-3-基、4-异丙基哌嗪-1-基、6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、吗啉-2-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-3-基氧基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基氧基，或
R2与环A合起来形成6-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基，或5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基。
在实施方案中，R3a选自氢和甲基。
在实施方案中，环A被0或1个除R2之外的取代基取代，其中所述取代基，如果存在的话，为卤代基。
在替代实施方案中，环A被0或1个除R2之外的取代基取代，其中所述取代基，如果存在的话，选自氯基、氟基和甲基。
在又一个实施方案中，所述化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0001898463470000291
或其药学上可接受的盐，其中：
X为C(R13)或N；
R11选自-NH-(C3-C4环烷基)；-NH-C1-C3烷基；-O-C3-C4环烷基；任选地被一个或多个选自氟基、羟基、-CN和氘的取代基取代的-O-C1-C3烷基；和-O-(含O杂环)；
R12选自任选地被C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基或-CN 3-取代的哌啶-3-基；和任选地被C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基、-CN 4-取代的哌啶-4-基，其中R12另外任选地被C1-C5烷基1-取代，所述C1-C5烷基任选地被一个或多个-OH和/或一个或多个-NH2取代；
R13选自氢、-CN和氟基；并且
R14，如果存在的话，为氟基。
在式II的某些实施方案中，所述化合物为式IIa化合物:
Figure BDA0001898463470000301
或其药学上可接受的盐，其中：
X、R11、R14和其子变量如在式II中所定义；
本文所用的术语“子变量”意指用于定义变量的变量。例如，X为C(R13)；R13为X的子变量。
R15选自氢、C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基和-CN；并且
R16为任选地被一个或多个-OH和/或一个或多个-NH2取代的C1-C5烷基。
在式II的某些实施方案中，所述化合物为式IIb化合物：
Figure BDA0001898463470000302
或其药学上可接受的盐，其中：
X、R11、R14和其子变量如在式II中所定义；
R15选自氢、C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基和-CN；并且
R16为任选地被一个或多个-OH和/或一个或多个-NH2取代的C1-C5烷基。
在式IIb的化合物的某些实施方案中，所述化合物为式IIb-1化合物：
Figure BDA0001898463470000311
或其药学上可接受的盐，其中X、R11、R12、R14、R15R16和其子变量如在式IIb中所定义。
在式IIb的化合物的某些实施方案中，所述化合物为式IIb-2化合物：
Figure BDA0001898463470000312
或其药学上可接受的盐，其中X、R11、R12、R14、R15R16和其子变量如在式IIb中所定义。
在式II、IIa、IIb、IIb-1和IIb-2的某些实施方案中，R14不存在。
在式II、IIa、IIb、IIb-1和IIb-2的某些实施方案中，R13为氢。
在式II、IIa、IIb、IIb-1和IIb-2的某些实施方案中，R11选自-NH-C1-C3烷基；任选地被一个或多个选自氟基、羟基、-CN和氘的取代基取代的-O-C1-C3烷基；氧杂环丁烷-3-基和四氢呋喃-3-基。在这些实施方案的一些方面，R11选自-OCH2CH3、-NHCH(CH3)2、氧杂环丁烷-3-基和四氢呋喃-3-基。
在某些实施方案中，所述化合物为式I或式Ia的化合物，其不为式II、IIa、IIb、IIb-1或IIb-2中的任一种的化合物。
在实施方案中，所述化合物为式I、Ia、II、II、IIb、IIb-1或IIb-2中的任一种的化合物，所述化合物选自表1中的化合物。
在另一方面，本公开的特征在于药物组合物，其包含本文所述的式I、Ia、II、II、IIb、IIb-1或IIb-2中的任一种的化合物(例如，表1中的化合物)或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体。
下面表1示出本文所述的化合物的结构。
表1.
Figure BDA0001898463470000321
Figure BDA0001898463470000331
Figure BDA0001898463470000341
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在另一方面，本公开的特征在于治疗或改善受试者中的进行性骨化性纤维发育不良的方法，其包括向所述受试者施用药学上有效量的本文所述的化合物(例如，表1中的化合物)或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在另一方面，本公开的特征在于治疗或改善受试者中的弥漫性内源性脑桥胶质瘤的方法，其包括向所述受试者施用药学上有效量的本文所述的化合物(例如，表1中的化合物)或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在另一方面，本公开的特征在于抑制受试者中的异常ALK2活性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，表1中的化合物)或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
这些化合物的药学上可接受的盐也被考虑用于本文所述的用途。
“药学上可接受的盐”是指保留其生物学性质并且对药物用途无毒或在其它方面没有不合需要的本公开的化合物的任何盐。药学上可接受的盐可衍生自各种有机和无机抗衡离子。这些盐包括下述的一种或多种：(1)与以下有机或无机酸形成的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等类似酸；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子出现以下情况时形成的盐：(a)被金属离子取代，例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子、或碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、氨；或(b)与以下各物配位：有机碱，如脂族、脂环族、或芳族有机胺，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。仅举例来说，药学上可接受的盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，并且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。根据本公开的药学上可接受的盐包括至少一种盐，并且也可以为超过一种的盐的混合物。
药物组合物
本公开的药物组合物包含一种或多种的本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指涉及携带或运输任何主题组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；及(21)药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。
本发明的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口颊、***或通过植入式贮库来施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。在实施方案中，本公开的组合物通过口服、腹膜内或静脉内来施用。本公开的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物适用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油也一样，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬剂还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，如Tween、Spans及其它常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
本公开的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型经口施用，口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。在供经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本公开的药学上可接受的组合物可以供直肠给药的栓剂形式施用。这些组合物可通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体且因此将在直肠中融化释放出药物。这种材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药学上可接受的组合物也可局部施加，特别是当治疗目标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。容易为这些区域或器官中的每个制备合适的局部制剂。针对下肠道的局部施加可以用直肠栓剂(参见上文)或用合适的灌肠剂来实现。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施加，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本公开的药学上可接受的组合物还可通过鼻用气雾剂或吸入剂来施用。这些组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂在盐水中制备成溶液。
可与载体材料组合以生成呈单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将随所治疗的宿主、具体的施用模式以及由施用单一剂型的人决定的其他因素而改变。
剂量
本公开的化合物(包括药学上可接受的盐和氘化变体)的毒性和治疗功效可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定。LD50是50％群体致死的剂量。ED50是在50％群体中治疗有效的剂量。毒性作用与治疗效果之间的剂量比率(LD50/ED50)是治疗指数。展现大治疗指数的化合物是优选的。虽然可以使用表现毒副作用的化合物，但应小心设计使这些化合物靶向受影响组织的部位的递送***，以便使对未受感染的细胞的潜在损伤减到最低，并由此降低副作用。
可在配制用于人的剂量范围中使用由细胞培养测定和动物研究获得的数据。此类化合物的剂量可落在包括ED50且几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。对于任何化合物，治疗有效量可从细胞培养测定初步评估。可在动物模型中配制剂量以获得包括如在细胞培养中所确定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可用于更准确地测定在人类中有用的剂量。血浆水平可例如通过高效液相色谱来测量。
还应理解，对于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将根据以下多种因素而变化，所述因素包括但不限于所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、***率、药物组合、以及主治医师的判断和所治疗的具体疾病的严重程度。组合物中本公开的化合物的量也将取决于组合物中的具体化合物。
治疗
ALK2中的突变导致激酶不适当地活跃并且与各种疾病相关。本公开提供了抑制突变ALK2基因，例如，导致具有氨基酸修饰的ALK2酶的表达的突变ALK2基因的化合物。在另一方面，本公开提供了抑制野生型(WT)ALK2蛋白和突变形式的ALK2蛋白两者的化合物。出于本公开的目的，ALK2的序列信息在美国国家生物信息中心(NCBI)网页(https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/)上以ACVR1激活素A受体1型[智人(人)]；Entrez Gene ID(NCBI):90找到。其也称为：FOP；ALK2；SKR1；TSRI；ACTRI；ACVR1A；ACVRLK2所述序列信息并入本文。
在实施方案中，本公开提供了抑制受试者中的异常ALK2活性的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用药学上有效量的本文所述的至少一种化合物或药物组合物的步骤。在实施方案中，异常ALK2活性由ALK2基因突变所致，所述突变导致具有选自L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。在实施方案中，ALK2酶具有氨基酸修饰R206H。
由于它们对ALK2的活性，本文所述的化合物可用于治疗患有与异常ALK2活性相关的病况的患者。在实施方案中，与异常ALK2活性相关的病症是进行性骨化性纤维发育不良。FOP诊断基于大脚趾(拇外翻)的先天性畸形和软组织中纤维结节的形成。结节可能或可能不会转变为异位骨。这些软组织病变通常首先在头部、颈部背部注意到。～97％的FOP患者在ACVR1(Alk2)基因中具有相同的c.617G>A；R206H突变。这是可通过宾夕法尼亚大学进行的基因测试(Kaplan等，Pediatrics 2008,121(5):e1295-e1300)。
其他常见的先天性异常包括拇指畸形，短而宽的股骨颈，胫骨骨软骨瘤和颈椎融合小关节。颈部中的融合小关节经常导致幼儿在臀部上滑行而不是爬行。FOP通常被误诊(约80％；癌症或纤维瘤病)，并且患者经常接受不适当的诊断程序，例如加剧疾病并导致永久性残疾的活组织检查。
在实施方案中，本公开提供了治疗或改善受试者中的进行性骨化性纤维发育不良的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用药学上有效量的本文所述的化合物或药物组合物的步骤。
在实施方案中，与异常ALK2活性相关的病况是进行性骨化性纤维发育不良(FOP)并且所述受试者具有ALK2基因突变，所述突变导致具有选自L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。在该实施方案的一个方面，ALK2酶具有氨基酸修饰R206H。
本公开包括鉴定和/或诊断可用一种或多种本文所述的化合物或药物组合物治疗的患者的方法。在实施方案中，本公开提供了检测(例如在FOB受试者中)与异常ALK2活性相关的病况的方法，其中所述方法包括：a.获得样本例如，来自受试者如人受试者的血浆；以及b.检测所述样本中是否存在一个或多个本文所述的ALK2基因突变。在另一个实施方案中，本公开提供了诊断受试者中的与异常ALK2活性相关的病况的方法，所述方法包括：a.获得来自所述受试者的样本；b.使用本文所述的检测方法检测所述样本中是否存在一个或多个本文所述的ALK2基因突变；以及c.当检测到存在一个或多个突变时诊断具有所述病况的受试者。用于检测突变的方法包括但不限于基于杂交的方法、基于扩增的方法、微阵列分析、流式细胞术分析、DNA测序、新一代测序(NGS)、引物延伸、PCR、原位杂交、斑点印迹(dotblot)和Southern blot。在实施方案中，本公开提供了诊断和治疗受试者中的与异常ALK2活性相关的病况的方法，所述方法包括：a.获得来自所述受试者的样本；b.检测所述样本中是否存在一个或多个本文所述的ALK2基因突变；当在所述样本中检测到一个或多个突变时诊断具有所述病况的受试者；以及d.向经诊断的患者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或药物组合物。在实施方案中，本公开提供了治疗受试者中的与异常ALK2活性相关的病况的方法，所述方法包括：a.确定、已确定或接收到所述受试者是否具有一个或多个本文所述的ALK2基因突变的信息；b.鉴定受试者为对一种或多种本文所述的化合物或药物组合物有响应；以及c.向患者施用有效量的一种或多种化合物或药物组合物。
在实施方案中，与异常ALK2活性相关的病况为脑瘤，例如，胶质瘤。在实施方案中，胶质瘤为弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)。在实施方案中，本公开提供了治疗或改善受试者中的弥漫性内源性脑桥胶质瘤的方法，其包括向有需要的所述受试者施用药学上有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在实施方案中，与异常ALK2活性相关的病况为弥漫性内源性脑桥胶质瘤并且所述受试者具有ALK2基因突变，其导致具有选自R206H、G328V、G328W、G328E和G356D中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。在该实施方案的一个方面，ALK2酶具有氨基酸修饰R206H。
在实施方案中，与异常ALK2活性相关的病况为与炎症、癌症或慢性疾病相关的贫血。
在实施方案中，与异常ALK2活性相关的病况为创伤或手术诱发的异位骨化。
在实施方案中，本公开的化合物与用于治疗待治疗的疾病例如FOP的第二治疗剂共施用(作为组合剂型的一部分或作为在施用之前、与施用一起按顺序或在施用之后给药的单独剂型)。在该实施方案的一个方面，本公开的化合物与类固醇(例如***)或其它抗过敏剂如奥马珠单抗共施用。
在实施方案中，本公开的化合物与用于治疗待治疗的疾病例如FOP的RAR-γ激动剂或对抗激活素的抗体共施用。在实施方案中，待共施用的RAR-γ激动剂为帕罗伐汀(palovarotene)。在实施方案中，待共施用的对抗激活素的抗体为REGN2477。
在实施方案中，本公开的化合物与靶向用于治疗FOP的肥大细胞的疗法共施用。在实施方案中，本公开的化合物与肥大细胞抑制剂(包括但不限于KIT抑制剂)共施用。在实施方案中，待共施用的肥大细胞抑制剂选自色甘酸钠(cromolyn sodium或sodiumcromoglicate)；brentuximab
Figure BDA0001898463470003401
依鲁替尼
Figure BDA0001898463470003402
奥马珠单抗
Figure BDA0001898463470003403
抗白三烯剂(例如，孟鲁司特
Figure BDA0001898463470003404
或齐留通(
Figure BDA0001898463470003405
或ZYFLO
Figure BDA0001898463470003406
))；和KIT抑制剂(例如，伊马替尼
Figure BDA0001898463470003407
米哚妥林(PKC412A)、马赛替尼(
Figure BDA0001898463470003408
或
Figure BDA0001898463470003409
)、BLU-285、DCC-2618、PLX9486)。
合成
下面的方案意指提供与制备本公开的化合物相关的一般性指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的基本知识来修改或优化方案中所示的制备例，从而制备各种本公开的化合物。
合成方案1
Figure BDA0001898463470003411
Tf＝三氟甲基磺酰基；LG2＝离去基团；PG＝保护基团；RC为任选的封端基团；R2’＝R2或R2的前体(如果用RC封端)；Z＝针对卤化物的Pd介导的交叉偶联伴侣，例如，硼酸酯/硼酸、锡基或锌基。
具有离去基团(LG2)的吡咯并哒嗪1可通过取代反应与官能化的哌嗪2偶联以提供形成有新碳-氮键的中间体3。官能化的哌嗪2可通过与羧酸/酰氯、氯甲酸酯和异氰酸酯(或活化的氨基甲酸酯等)等的基团反应形成，分别通过完善的反应方案形成酰胺、氨基甲酸酯和脲；随后脱保护(如有必要)。所得吡咯并哒嗪3可通过钯介导的偶联反应，例如Suzuki、Stille或Negishi偶联与中间体4偶联，以提供形成有新碳-碳键的中间体(5)。(LG2可以为，例如，Cl、Br或I。Z可以为硼酸盐、硼酸酯或三烷基锡。R2’可以为例如，Br、OH、N-连接烷基或环烷基胺，或C-连接烷基或环烷基胺。所得中间体5可通过封端反应(包括烷基化、利用含羰基化合物的还原胺化、酰化、通过光延偶联所致的醚形成、使用布赫瓦尔德反应的胺化、或通过乙烯基硼酸加成然后氢化而实现的烷基/环烷基胺形成)进一步官能化(随后去除保护基团，如有必要)。使用合成方案1制备的示例性化合物的合成在下文的某些实施例中公开。
合成方案2
Figure BDA0001898463470003421
吡咯并哒嗪1可通过取代反应与官能化的哌嗪2偶联以提供形成有新碳-氮键的中间体。所得中间体可通过钯介导的与双-频哪醇合二硼的偶联而转化为硼酸酯，从而得到中间体3’。在一些例子中，R1基团可替换为不同的R1基团，例如用氧杂环丁烷基氧基替换硝基苯基氧基。所得吡咯并哒嗪硼酸酯可通过钯介导的偶联反应例如Suzuki偶联而与芳基卤化物(4’)偶联，以提供形成有新碳-碳键的中间体。(LG2可以为Cl、Br、I、OTf；R2’可以为例如Br、OH、N-连接烷基或环烷基胺、或C-连接烷基或环烷基胺。)所得二取代的吡咯并哒嗪，中间体5，可通过封端反应(包括烷基化、利用含羰基化合物的还原胺化、酰化、通过酚与醇之间的光延偶联所致的醚形成、使用布赫瓦尔德反应的胺化、或经由完善的反应方案通过乙烯基硼酸加成然后氢化而实现的烷基/环烷基胺形成)进一步官能化(随后去除保护基团，如有必要)。使用合成方案2制备的示例性化合物在下文的某些实施例中公开。
合成方案3
Figure BDA0001898463470003431
吡咯并哒嗪7可与取代的芳基硼酸4(R2’可以为，例如，Br、OH、N-连接烷基或环烷基胺、或C-连接烷基或环烷基胺)偶联以形成新碳-碳键。所得中间体8可通过封端反应(包括烷基化、利用含羰基化合物的还原胺化、酰化、通过光延偶联的醚形成或使用布赫瓦尔德反应的胺化)进一步官能化(随后去除保护基团，如有必要)。去除中间体9中的BOC基团，可接着使用活化羧酸、氯甲酸酯、氨基甲酰氯/异氰酸酯对所得游离NH进行封端反应，分别通过完善的反应方案得到酰胺、氨基甲酸酯或脲。使用合成方案3制备的示例性化合物的合成在下文的某些实施例中公开。
合成方案4
Figure BDA0001898463470003441
吡咯并哒嗪硼酸酯10可与芳基卤化物4’偶联以提供中间体8。(LG2可以为，例如，Cl、Br或I。R2’可以为，例如，Br、OH、N-连接烷基或环烷基胺、或C-连接烷基或环烷基胺)。中间体8可通过封端反应(包括烷基化、利用含羰基化合物的还原胺化、酰化、通过光延偶联的醚形成或使用布赫瓦尔德反应的胺化)进一步官能化(随后去除保护基团，如有必要)以提供中间体9。去除中间体9中的BOC基团，可接着使用活化羧酸、氯甲酸酯、氨基甲酰氯/异氰酸酯对所得游离NH进行封端反应，分别通过完善的反应方案得到酰胺、氨基甲酸酯或脲。使用合成方案4制备的示例性化合物的合成在下文的某些实施例中公开。
合成方案5
Figure BDA0001898463470003451
吡咯并哒嗪溴化物7可通过钯介导的反应而转化为硼酸酯10。去除中间体10中的BOC基团，可接着使用活化羧酸、氯甲酸酯、氨基甲酰氯/异氰酸酯对所得游离NH进行封端反应，分别通过完善的反应方案得到酰胺、氨基甲酸酯或脲。吡咯并哒嗪硼酸酯3’可与芳基卤化物4’偶联以提供中间体5。(LG2可以为，例如，Cl、Br或I。R2’可以为，例如，Br、OH、N-连接烷基或环烷基胺、或C-连接烷基或环烷基胺)。中间体5可通过封端反应(包括烷基化、利用含羰基化合物的还原胺化、酰化、通过光延偶联的醚形成或使用布赫瓦尔德反应的胺化)进一步官能化(随后去除保护基团，如有必要)以提供6。使用合成方案5制备的示例性化合物的合成在下文的某些实施例中公开。
在又一个实施方案中，本公开提供了用于合成本公开的化合物的中间体。中间体为6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇：
Figure BDA0001898463470003452
在另一个实施方案中，本公开提供了用于合成所述中间体的方法。合成6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇的方法包括将式C-1化合物：
Figure BDA0001898463470003461
与式D-1化合物：
Figure BDA0001898463470003462
组合，其中：
R21选自氯基、溴基和碘基；
R22为离去基团；并且
R23为吸电子基团。
在一些实施方案中，R21为溴基。
在一些实施方案中，R22选自–N(R24)(R25)和–OR24，其中R24和R25的每一个为独立选择的C1-C4烷基。在这些实施方案的更多具体方面，R22为–N(CH3)2。
在一些实施方案中，R23选自甲基羰基、叔丁基羰基、4-硝基苯基羰基、4-氰基苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-氟苯基羰基、4-三氟甲基羰基苯基羰基、4-乙氧基羰基苯基羰基、4-三氟甲基磺酰基苯基羰基、2,4,6-三甲基苯基羰基、2,4,6-三甲基-3,5-二硝基苯基羰基、2-三氟甲基-4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基和二苯基氧膦基。在这些实施方案的更多具体方面，R23为4-硝基苯基羰基。
在由C-1和D-1合成6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇的方法中，将起始材料溶于极性溶剂中。极性溶剂的选择可由本领域已知的极性溶剂得到。更具体地，极性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷(“NMP”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DMAC”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、四氢呋喃(“THF”)、甲基-四氢呋喃(“MeTHF”)、二甲基亚砜(“DMSO”)和环戊基甲基醚(“CPME”)。更具体地，极性溶剂为NMP或DMAC。
在合成方法的第一步中，将C-1溶于极性溶剂中。这在允许溶解的可能的最低温度下进行。然后用碱(通常其1.15-1.5当量)处理溶解的C-1，任选地保持在N2气氛下。极性溶剂的选择可由本领域已知的极性溶剂得到。更具体地，所述碱选自KOC(CH3)3、NaOC(CH3)3、LiOC(CH3)3、LiC(CH3)3、Li(CH2)3CH3、LiN(C3H7)2、NaOCH3、NaOCH2CH3、KOCH3、LiOCH3、LiOCH2CH3和KOCH2CH3。甚至更具体地，所述碱为KOC(CH3)3。
在搅拌下在约15至30℃的温度下用碱处理C-1，进行0.5-2小时。随后将经碱处理的C-1溶液任选地冷却至-8至-5℃，之后加入试剂D-1。
在-5到30℃的温度下，任选地在N2气氛下将D-1也溶于极性溶剂中，然后缓慢地加入至经碱处理的C-1。将所得混合物搅拌1-2小时直到如LCMS或IPC测定的，至少90％的C-1已消失。
此时，在酸性pH和约-5至10℃的温度下加入质子化剂。质子化剂的选择可由本领域已知的任何质子化剂得出。更具体地，质子化剂选自NH4Cl、NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、乙酸、HCl、HBr和H2SO4。甚至更具体地，质子化剂为NH4Cl。在一些具体的方面，用质子化剂将反应的pH调整至约1与5之间，更具体地用酸化剂调整至约2与4之间。在某些具体的实施方案中，酸化剂为HCl。允许质子化反应在0-10℃下进行0.5-2小时。
然后任选地将所得混合物过滤，然后用萃取剂萃取不溶物质。如果过滤，则用萃取剂将滤饼多次萃取并在每次萃取后过滤。然后将原始滤液与所有萃取滤液合并，使所得溶液分离成有机相和水相。然后用萃取剂将水相再萃取几次，并合并所有有机相。如果没有过滤由质子化反应得到的混合物，则用萃取剂将其萃取多次，混合由萃取物得到的所有有机相。
萃取剂的选择可由本领域已知的任何能够将物质从水相中萃取到有机相的剂得到。更具体地，萃取剂选自甲基叔丁基醚(“MTBE”)、MeTHF、二氯甲烷(“DCM”)、CPME、二***、乙酸乙酯、甲苯和乙酸异丙酯。甚至更具体地，萃取剂为MTBE。
由萃取物得到的经混合的有机层任选地用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，如果残留任何不溶物质，则过滤，然后将可溶性物质浓缩至干。该方法通常产生至少90％纯的6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇，如由LCMS、HPLC或定量性1H-NMR测定。
实施例
以下实施例旨在说明，并不意味着以任何方式进行限制。
本公开的化合物(包括其盐和N-氧化物)可使用已知的有机合成技术来制备，并且可根据许多可能的合成途径中的任一个来合成，例如下文的方案中的那些。用于制备本公开的化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可易于由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂在反应进行的温度(例如，温度范围可从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤，本领域技术人员可选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本公开的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可易于确定对保护和脱保护的需求以及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可见于例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，(2006)中，其全部内容通过引用并入本文。
可根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，可通过以下方法来监测产物形成：光谱手段，如核磁共振(NMR)光谱(例如，1H或13C)、红外(IR)光谱、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS)；或色谱方法，如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)。用于化合物表征的分析仪器和方法包括如下：
LC-MS：除非另有说明，否则所有液相色谱-质谱(LC-MS)数据(针对纯度和特性分析的样品)用Agilent型号-1260LC***，使用Agilent型号6120型或1956型质谱仪，利用装备有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7μm粒径，3.0×50mm尺寸)反相柱(在22.4℃下)的ES-API电离获得。流动相是由于水中的溶剂0.1％甲酸和于乙腈中的0.1％甲酸的混合物组成的。利用在4分钟的过程中从95％水性/5％有机流动相至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在1mL/min。
可选地，LC-MS数据使用下述的柱和流动相获得。碱性流动相：A：水(10mM NH4HCO3)B:ACN；梯度：在1.2min内5％B增至95％B，95％B进行1.3min，在0.01min内回到5％B；流速：2mL/min；柱：XBridge,3.5um,50*4.6mm；烘箱温度：50℃。酸性流动相：A：水(0.01％TFA)B:CAN(0.01％TFA)；梯度：在1.2min内5％B增至95％B，95％B进行1.3min，在0.01min内回到5％B；流速：2mL/min；柱：Sunfire,3.5um,50*4.6mm；烘箱温度：50℃。
可选地，HPLC数据使用下述柱和流动相获得。碱性流动相：A：水(10mM NH4HCO3)B：ACN；梯度：在1.2min内5％B增至95％B，95％B进行1.3min，在0.01min内回到5％B；流速：2mL/min；柱：XBridge,3.5um,50*4.6mm；烘箱温度：50℃。酸性流动相：A：水(0.01％TFA)B：ACN(0.01％TFA)；梯度：0min 5％B，3min 5％B，10min 95％B，15min 95％B；流速：1.2mL/min；柱：Eclipse XDB-C18，4.6*150mm，5um；烘箱温度：40℃。
制备型LC-MS：制备型HPLC在Shimadzu Discovery
Figure BDA0001898463470003491
制备***上进行，所述制备***配备有Luna 5u C18(2)100A,AXIA填充的250x 21.2mm反相柱(在22.4℃下)。流动相是由于水中的溶剂0.1％甲酸和于乙腈中的0.1％甲酸混合物组成的。利用在25分钟的过程中从95％水性/5％有机流动相至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在20mL/min。在Biotage Initiator微波单元中进行微波反应。
手性HPLC：在一种下述***中进行拆分手性混合物的制备型HPLC。对于使用SFC-80或SFC-200(Thar,Waters)仪器的SFC，我们使用AD-H 20x250mm,5μm Diacel柱：在35℃运行，使用CO2/甲醇(0.1％NH4OH)＝40:60-90:10的流动相梯度，流速为80-180g/min以及在214-360nm检测。对于使用Gilson-281仪器的HPLC，我们使用AD-H 20x250mm,10μm Diacel柱：在40℃运行，使用己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝0:100-100:0的流动相梯度。
硅胶色谱：在Teledyne Isco
Figure BDA0001898463470003502
Rf单元或
Figure BDA0001898463470003503
IsoleraFour单元上进行硅胶色谱。
质子NMR：除非另有说明，否则所有1H NMR谱均是用Varian 400MHz Unity Inova400MHz NMR仪器(采集时间＝3.5秒，1秒延迟；16至64次扫描)、Bruker,AVANCE III 500MHzUltraShield-Plus数字NMR光谱仪、或Bruker,AVANCE III 400MHz UltraShield-Plus数字NMR光谱仪获得的。在表征时，所有质子均在DMSO-d6溶剂中以相对于残余DMSO(2.50ppm)的百万分率(ppm)报告。
实施例
以下实施例旨在说明，并不意味着以任何方式进行限制。
下面的方案意在提供与制备本公开的化合物相关的一般性指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的基本知识来修改或优化方案中所示的制备，从而制备本公开的各种化合物。
实施例1.合成三氟甲磺酸6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯
步骤1：合成1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体B)
Figure BDA0001898463470003501
在室温(RT)(约25℃)将Amberlyst 15(0.09g/g-散装-LR)加入至商购可得的1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(70g；1.00当量；641.45毫摩尔)在四氢呋喃(10mL/g-散装-LR；9.71摩尔；700.00mL；700.00g)中的溶液。接下来，在-30至-20℃分批加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1当量(摩尔的)；641.45毫摩尔；114.17g)，搅拌约1h直至LCMS显示反应完成。然后过滤反应混合物，并将滤液用饱和Na2SO3水溶液(350mL)猝灭并用DCM(700mL×2)萃取。浓缩有机层，然后用MTBE(700mL)稀释。将有机层合并，接着用饱和NaHCO3(350mL x 2)洗涤，通过旋转蒸发仪在减压下浓缩以得到呈白色固体的1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体B；91g；0.75当量；483.98毫摩尔；91.00g；75.45％收率)。LCMS：100％纯度。
步骤2：合成(E)-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(中间体C)
Figure BDA0001898463470003511
在室温(约25℃)将1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮(50g；1.00当量；265.92摩尔；50.00g)加入至1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5mL/g-纯-LR；2.10摩尔；250.00mL；250.00g；)，然后将反应混合物在70～80℃加热12h，此时LCMS显示反应完成，生成悬浮液。过滤反应混合物，并用PE(300mL)洗涤滤饼。将湿滤饼在空气中干燥达16h以得到呈黄色固体的(E)-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(35g；0.54当量；143.97毫摩尔；35.00g；54.14％收率)。LCMS：>95％。
步骤3：合成6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(中间体E)
Figure BDA0001898463470003521
将(E)-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(C；20g；1.00当量；82.27毫摩尔；20.00g；)溶于1-甲基吡咯烷-2-酮(30mL/g-散装-LR；6.05摩尔；600.00mL；600.00g)以形成溶液。然后分批加入2-甲基丙-2-醇钾(1.5当量(摩尔的)；123.40毫摩尔；13.85g)。将溶液温度保持在10至25℃，然后将溶液在15至25℃搅拌0.5h。然后将商购可得的O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺(D；1.5当量(摩尔的)；123.40毫摩尔；22.48g)加入到维持温度为20至30℃的反应混合物，然后在30℃搅拌2h，直至LCMS显示起始材料已消失。将饱和氯化铵水溶液(200mL)逐滴加入到于冰浴(0℃)中冷却的反应混合物，用水(200mL)稀释，并用盐酸(1M)将pH调整至3与4之间。将所得溶液用MTBE(3×150mL)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)纯化以得到6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(E；16g,90％收率；纯度：91.6％)，并分离为黄色固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS：91.6％。
步骤3替代方案：合成6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(中间体E)
Figure BDA0001898463470003522
使用试剂相同但条件不同的中间体E的合成于该步骤3替代方案中描述。
将200千克的DMAc加入到反应器，在N2保护下向其快速加入叔丁醇钾(1.15当量)。搅拌混合物直至试剂溶解。加入(E)-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮)(C；20.5kg,84.32mol,1当量)，并在20-30℃保持搅拌1-2小时。然后将反应混合物冷却至-8至-5℃。然后在单独的容器中将O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺(D；16.1kg,88.54mol,1.05当量)溶解于DMAc(100kg)中，并将溶液保持在-5-0℃，然后将所得D溶液缓慢加入至反应混合物。添加期间，将溶液D的温度保持在-5-0℃，并维持在N2保护下。在约4小时后完成D的添加。将所得混合物在-5-0℃再连续搅拌1-2小时，直至通过IPC确定存在的起始材料C少于8％。在-5-10℃加入饱和NH4Cl(150kg)，并用也维持在-5～10℃的盐酸将pH调整至2-2.5。将混合物在0-10℃再连续搅拌1-2小时。然后过滤所得混合物，并将滤饼用MTBE(100kg x2)洗涤两次。合并滤液，并将水层与有机层分离。然后将水层用MTBE萃取4-5次，并合并所有有机相。接着将有机相用饱和NaCl(40kg x 3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在真空下在35-45℃浓缩，直至溶液容积为～50L(该浓缩过程应在3小时内完成)。将所得浓缩溶液分成数个较小的批次，并将每个批次转移至旋转蒸发仪用于进一步和更快的浓缩，以得到湿固体(该过程应该在2小时内完成)。将所得湿固体合并，然后将DCM(40kg)加入至浆液，在10-15℃洗涤固体0.5h。然后过滤浆液，并干燥，以得到7.45kg E(HPLC:98.51％，RRT＝～1.4杂质为1.28％，QHNMR：96.72％，通过外部标准方法进行的测定为94.5％，收率为41.4％)。
步骤4：合成三氟甲磺酸6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯(中间体F)
Figure BDA0001898463470003531
将6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(E；10g；1.00当量；46.94毫摩尔；10.00g)、二氯甲烷(15mL/g-散装-LR；2.34摩尔；150.00mL；198.75g)和三乙胺(1.18当量(摩尔的)；55.39毫摩尔；7.68mL；5.61g)在250mL反应器中合并。逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.15当量(摩尔的)；1.15当量；53.98毫摩尔；9.08mL；15.23g)，并将温度保持在0-20℃之间。将反应混合物升温至25℃并再搅拌2h直至LC-MS显示反应完成。然后将混合物用DCM(160mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(2x 80mL)洗涤。将有机相合并并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在搅拌下加入MTBE(80mL)和PE(80mL)以稀释粗产物。通过过滤去除在底部析出的任何固体。将滤液用饱和NaHCO3(40mL x 2)和水(40mL)以及饱和NaCl(40mL)洗涤，然后浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱(PE/MTBE＝100/0至50/1)实现进一步纯化，以得到呈暗绿色液体的三氟甲磺酸6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯(F；9g；0.56当量；26.08毫摩尔；9.00g；55.56％收率；[实际])。LC-MS:345(M+H)+,98％纯度(214nm)。
中间体E的替代合成
如下进行中间体E的替代合成
步骤1：6-溴-4-羟基-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0001898463470003541
向1-氨基-4-溴-吡咯-2-羧酸甲酯(4.0g,18mmol,1.0eq)和3,3-二甲氧基丙腈(12.6g,109mmol,6.0eq)中的溶液加入TsOH(629mg,4mmol,0.2eq)。将反应混合物在80℃搅拌6h。然后，将DBU(16.7g,109mmol,6.0eq)加入到反应混合物，并在80℃再搅拌10h。TLC显示反应完成。将混合物用水(5mL)稀释，并用EA(10mLx2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(3.7g,15mmol,85％收率)。
步骤2：6-溴-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001898463470003551
向6-溴-4-羟基-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2.0g,8.4mmol,1.0eq)在EtOH(20mL)中的溶液加入NaOH(16.0g,400mmol)在H2O(50mL)中的溶液。将反应混合物在100℃搅拌48h，直至TLC(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝0:1)显示大多数起始材料已耗尽。浓缩反应混合物以去除EtOH。将所得水溶液的pH调整至5-6，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(1.1g,4mmol,51％收率)。
步骤3：6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(中间体E)
Figure BDA0001898463470003552
向6-溴-4-羟基吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.0g,4mmol)在浓HCl(水溶液，30mL)中的溶液加入二噁烷(2mL)和EtOH(2mL)。将反应混合物在100℃搅拌48h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)显示大多数起始材料已耗尽，并浓缩反应混合物以去除有机溶剂。将所得水溶液的pH调整至4-6，然后用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)纯化残余物以得到呈黄色固体的粗中间体E(150mg，含有两种副产物(卤素交换和去卤素))。
实施例2.合成环丙基(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌 嗪-1-基)甲酮(化合物127)。
步骤1：合成(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮。
Figure BDA0001898463470003561
将三氟甲磺酸6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯(30g,86.9mmol)、环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(16.0g,104mmol)和三乙胺(13.1g,130mmol)在NMP(300mL)中的混合物在100℃搅拌30min。将反应混合物冷却，并用EA稀释。将有机层用水和盐水洗涤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，以得到呈黄色固体的标题产物(26.0g，收率86％)。MS(ES+)C15H17BrN4O所需值：348，实测值：349[M+H]+。
步骤2：合成环丙基(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物127)。
Figure BDA0001898463470003562
将(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(3.0g,8.59mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(3.10g,12.8mmol)、K2CO3(4.73g,34.3mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(700mg,859μmol)在1,4-二噁烷/水(30mL/5mL)中的混合物用N2脱气，然后于N2下在100℃搅拌16h。将混合物冷却至RT并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以得到呈白色固体的标题产物(1.95g，收率52.8％)。MS(ES+)C25H30N6O所需值：430，实测值：431[M+H]+。
实施例3.合成环丙基(4-(6-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2- b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物274)
Figure BDA0001898463470003571
将环丙基(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(100mg,232μmol)、2-溴乙醇(57.9mg,464μmol)和碳酸钾(32mg,0.232mmol)的混合物在70℃搅拌过夜(～12h)。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(10.5mg，收率9.5％)。MS(ES+)C27H34N6O2，所需值：474，实测值：475[M+H]+。
实施例4.合成环丙基(4-(6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并 [1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物314)。
步骤1：合成4-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003572
将(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(65mg,0.19mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg,0.22mmol)、K2CO3(51mg,0.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(14mg,0.019mmol)在二噁烷/水(10/1)中的混合物在100℃在微波中辐射1h。浓缩以及通过快速柱(PE/EA＝2/1至1/10)纯化，以得到标题产物(66mg，收率65.4％)。MS(ES+)C30H38N6O3，所需值：530，实测值531[M+H]+。
步骤2：合成环丙基(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001898463470003581
向4-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66mg,0.12mmol)在DCM中的溶液加入TFA(TFA/DCM,10:1)。将反应混合物在RT搅拌1h。将饱和NaHCO3溶液加入至混合物以使pH为8-9，然后将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到标题产物(55mg，粗品)。MS(ES+)C25H30N6O，所需值：430，实测值431[M+H]+。
步骤3：合成环丙基(4-(6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001898463470003582
向环丙基(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(55mg，粗品)在1,2-二氯乙烷中的溶液加入氧杂环丁烷-3-酮(92mg,1.27mmol)，接着加入NaBH(OAc)3(269mg,1.27mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩以及通过制备型-HPLC纯化，得到标题产物(3.7mg，收率6.3％)。MS(ES+)C28H34N6O2所需值：486，实测值487[M+H]+。
实施例5.合成环丙基(4-(6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒 嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物273)和(4-(6-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基) 吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物390)。
步骤1：合成4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003591
将4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,1.73mmol)、MsCl(596mg,5.19mmol)和三乙胺(524mg,5.19mmol)在DCM(25mL)中的混合物在RT搅拌2h。将溶液用DCM稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩有机层。将残余物溶于DMF(15mL)中，随后在RT添加4-溴苯酚(451mg,2.61mmol)和Cs2CO3(1.70g,5.22mmol)。将所形成的混合物在100℃搅拌18h。之后，将溶液用EA稀释，并用盐水洗涤。浓缩有机层以及通过硅胶色谱纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(320mg，收率48％)。MS(ES+)C17H25BrN2O3所需值：384,386实测值：385,387[M+H]+。
步骤2：合成4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003592
将4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg,830μmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(271mg,1.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(60.6mg,83.0μmol)和KOAc(325mg,3.32mmol)在二噁烷/水(10mL)中的混合物用N2吹扫，并于N2下在100℃搅拌18h。之后，将溶液冷却并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EA/PE＝1/3)纯化，以得到呈褐色油状物的标题化合物(300mg，收率84％)。MS(ES+)C23H27BN2O5所需值：432，实测值：433[M+H]+。
步骤3：合成4-(2-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003601
将(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(200mg,572μmol)、4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(271mg,629μmol)、Pd(dppf)Cl2(41.8mg,57.2μmol)和K2CO3(314mg,2.28mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物用N2吹扫，然后于N2下在100℃搅拌18h。之后，将溶液冷却并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，收率49％)。MS(ES+)C32H42N6O4所需值：574，实测值：575[M+H]+。
步骤4：合成环丙基(4-(6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物273)
Figure BDA0001898463470003602
将4-(2-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,139μmol)在HCl/二噁烷(4N,1mL)中的混合物在RT搅拌2h。之后，浓缩溶液以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，粗品)。MS(ES+)C27H34N6O2所需值：474实测值：475[M+H]+。
步骤5：合成环丙基(4-(6-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物390)
Figure BDA0001898463470003611
将4-(2-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,84.2μmol)、CH3CHO(11.0mg,252μmol)、NaBH3CN(7.93mg,126μmol)和AcOH(5.05mg,84.2μmol)在DCM(5mL)和MeOH(2mL)中的混合物在RT搅拌2h。之后，浓缩溶液以及通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(12mg,28％)。MS(ES+)C29H38N6O2所需值：502实测值：503[M+H]+。
实施例6.合成环丙基(4-(6-(1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1, 2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物194)
步骤1：合成5-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003612
向1-(叔丁氧基羧基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(300mg,1.50mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入Dess-Martin氧化剂(1.27g,3.00mmol)。将反应溶液在RT搅拌12小时，然后过滤。将滤液用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(280mg，收率94％)。MS(ES+)C10H15NO3所需值：197，实测值：142[M+H-56]+。
步骤2：合成(4-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA0001898463470003621
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(335mg,1.14mmol)、(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(400mg,1.14mmol)、Na2CO3(362mg,3.42mmol)和Pd(t-Bu3P)2(116mg,0.228mmol)在二噁烷/水(v/v＝3:1,10mL)中的混合物用N2脱气三次，然后在85℃搅拌12小时。将反应混合物冷却，并真空蒸发。将残余物通过快速柱(PE:EA＝3:1至1:3)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(340mg，收率88％)。MS(ES+)C18H20N6O所需值：336，实测值：337[M+H]+。
步骤3：合成3-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-5-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003622
于烧瓶中，将5-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.51mmol)和(4-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(180mg,0.54mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在50℃真空蒸发。将残余物用5mL MeCN稀释，然后蒸发至干。稀释/蒸发重复三次。通过快速柱(PE/EA至EA)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(140mg，收率49％)。MS(ES+)C28H35N7O4所需值：533，实测值：534[M+H]+。
步骤4：合成5-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003631
在0℃向3-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-5-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.1124mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入DAST(180mg,1.12mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌10分钟。用水猝灭以及用DCM萃取。蒸发有机层，并通过快速柱(PE/EA＝1:4至4:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(12mg，收率19％)。MS(ES+)C28H35F2N7O3所需值：555，实测值：556[M+H]+。
步骤5：合成环丙基(4-(6-(1-(5,5-二氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001898463470003641
向5-(4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(12mg,0.02159mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液加入TFA(1.0mL)。将反应溶液在25℃搅拌1小时。将反应溶液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过饱和NaHCO3水溶液中和。将有机层用盐水洗涤，干燥以及浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(8.5mg，收率86％)。MS(ES+)C23H27F2N7O所需值：455，实测值456[M+H]+。
实施例7.合成(S)-环丙基(4-(6-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4- 基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物130)和(R)-环丙基(4-(6-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡咯并[1,2- b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物131)。
步骤1：合成环丙基(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001898463470003642
将(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(11.6g,33.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(16.8g,66.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.63g,4.97mmol)和KOAc(9.76g,99.6mmol)在CH3CN(300mL)中的混合物用N2吹扫，然后于N2下在65℃搅拌24小时。浓缩反应混合物以及通过快速色谱(PE/EA＝10:1至2:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(11.2g,80％收率)。MS(ES+)C21H29BN4O3所需值：396，实测值：397[M+H]+。
步骤2：合成(S)-环丙基(4-(6-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物130)和(R)-环丙基(4-(6-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物131)
Figure BDA0001898463470003651
将环丙基(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(300mg,757μmol)、2-(4-溴苯基)吗啉(183mg,757μmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(61.7mg,75.7μmol)和K2CO3(208mg,1.51mmol)在二噁烷/水(3mL/0.5mL)中的混合物用N2吹扫，然后于N2下在100℃搅拌16小时。浓缩混合物以及通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化以得到黄色油状物(300mg，粗品)。使用CE-3柱进行手性分离以得到标题化合物。流动相：己烷/EtOH/DEA＝30/70/0.1；流速：50mL/min；0.4ml注入；25分钟运行时间；样品溶液：3.2g于30mL MeOH中；洗脱使用Gilson-281在214和254nm处测量。呈黄色固体的化合物130：(56.3mg,17％收率)。MS(ES+)C25H29N5O2所需值：431，实测值：432[M+H]+。呈黄色固体的化合物131：(32.6mg,10％收率)。MS(ES+)C25H29N5O2所需值：431，实测值：432[M+H]+。
实施例8.合成环丙基(4-(6-(4-(4-乙基吗啉-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4- 基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物214)
Figure BDA0001898463470003661
将环丙基(4-(6-(4-(吗啉-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(100mg,231μmol)和乙醛(40.7mg,924μmol)在DCM/MeOH/CH3COOH(2mL/2mL/0.5mL)中的混合物在25℃搅拌30min，随后添加NaBH3CN(72.2mg,1.15mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。混合物通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(8.4mg，收率8％)。MS(ES+)C27H33N5O2所需值：459，实测值：460[M+H]+。
实施例9.合成环丙基(4-(6-(4-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b] 哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物374)
步骤1：合成4-苄基-1-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪
Figure BDA0001898463470003662
将1-苄基-3-(三氟甲基)哌嗪(200mg,818μmol)、1-溴-4-碘苯(461mg,1.63mmol)、双(三叔丁基膦)钯(83.3mg,163μmol)和碳酸铯(798mg,2.45mmol)在甲苯(4mL)中的混合物用N2吹扫，并在80℃搅拌过夜。TLC和LCMS显示反应完全。将混合物冷却至RT并浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，收率12％)。MS(ES+)C18H18BrF3N2所需值：398，实测值：399[M+H]+。
步骤2：合成(4-(6-(4-(4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA0001898463470003671
将4-苄基-1-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪(60mg,150μmol)、环丙基(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(118mg,300μmol)、Pd(dppf)Cl2(21.9mg,30.0μmol)和碳酸钾(62.1mg,450μmol)在二噁烷/水(4mL)中的混合物用N2吹扫，并在100℃搅拌2h。TLC和LCMS显示反应完全。将混合物冷却至RT并浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，粗品)。MS(ES+)C33H35F3N6O所需值：588，实测值：589[M+H]+。
步骤3：合成环丙基(4-(6-(4-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物374)
Figure BDA0001898463470003672
将(4-(6-(4-(4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(70mg,118μmol)和Pd/C(14mg,20％wt)在i-PrOH(4mL)中的混合物在氢(气囊)下在45℃搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.6mg，收率3％)。MS(ES+)C26H29F3N6O所需值：498，实测值：499[M+H]+。
实施例10.合成N-4-(6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基) 哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物230)。
步骤1：合成6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003681
将6-溴-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐(1.2g,3.77mmol)、1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(1.78g,5.65mmol)、K2CO3(1.57g,11.3mmol)和Pd(t-Bu3P)2在二噁烷/水(20mL/5mL)中的混合物用氮气脱气三次。然后将混合物加热至70℃并将温度维持过夜。将反应混合物冷却至RT并浓缩以得到残余物，其通过硅胶色谱纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.2g，收率82％)。MS(ES+)C24H31N5所需值：389，实测值：390[M+H]+。
步骤2：合成4-(6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物230)。
Figure BDA0001898463470003691
向6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(50mg,128μmol)和DIPEA(82mg,640μmol)在DCM(10mL)中的溶液加入氯甲酸乙乙酯(41.5mg,384μmol)。将反应混合物在RT搅拌3h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(9mg，收率15％)。MS(ES+)C27H35N5O2所需值：461，实测值：462[M+H]+。
实施例11.合成N-乙基-4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒 嗪-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物275)
步骤1：合成叔丁基-4-(6-溴-吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0001898463470003692
将三氟甲磺酸6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯(200g,579.7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(113.2g,609mmol)和三乙胺(176g,1740mmol)在NMP(180mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。通过LC-MS监测：反应完成。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以及通过快速色谱(硅胶，10-40％EtOAc于PE中)纯化以得到标题化合物(220.0g，粗品)。MS(ES+)C16H21BrN4O2所需值：380,382，实测值：381,383[M+H]+。
步骤2：合成叔丁基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0001898463470003701
将4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220g粗品，0.58mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(294g,1.158mol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(42.4g,0.058mol)和KOAc(170.2g,1.737mol)于CH3CN(500mL)中的混合物用N2吹扫，并于N2下在65℃搅拌24小时。通过LC-MS监测：反应完成。将混合物冷却至RT、浓缩以及通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(189.0g,76％)。MS(ES+)C22H33BN4O4所需值：428，实测值：429[M+H]+。
步骤3：合成4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯叔丁酯
Figure BDA0001898463470003702
于氮气下，在RT向4-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶(300mg,1.06mmol)和叔丁基-4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(550mg,1.59mmol)在二噁烷/水(30mL/10mL)中的溶液加入Pd(t-Bu3P)2(108.3mg,0.212mmol)和Na2CO3(337.1mg,3.18mmol)。将所得混合物在75℃加热3小时；LCMS显示反应完成。加入水(50mL)并用EtOAc(50mLx2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过快速柱(DCM/MeOH,10:1)纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(346mg，收率65％)。MS(ES+)C30H41N5O2，所需值：503，实测值：504[M+H]+。
步骤4：合成6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐
Figure BDA0001898463470003711
在RT向4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(346mg,0.69mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入6M HCl/二噁烷(3mL)。将所得混合物搅拌6小时；LCMS显示反应完成。然后将混合物蒸发至干以得到呈白色固体的标题产物(282mg,93％收率)。MS(ES+)C25H33N5所需值：403，实测值：404[M+H]+。
步骤5：合成N-乙基-4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物275)
Figure BDA0001898463470003712
在0℃向6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐(282mg,0.64mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.5mL)和异氰酸合乙烷(0.1mL)。将所得混合物在RT搅拌30min；LCMS显示反应完成。在加入水(50mL)之后用EtOAc(50mLx2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(89.9mg，收率30％)。MS(ES+)C27H37N7O，所需值：475，实测值：476[M+H]+。
实施例12.合成环丙基(4-(6-(4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2- b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物150)。
步骤1：合成4-(6-(4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003721
于氮气下，在室温向4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(680mg,1.59mmol)在二噁烷/水(15mL)中的溶液加入3-(4-溴苯基)-1-异丙基氮杂环丁烷(480mg,1.9mmol)、Pd(t-Bu3P)2(81mg,0.16mmol)和Na2CO3(337mg,3.18mmol)。将所得混合物于氮气下在70℃搅拌3h。加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗化合物，其通过用DCM/MeOH(10:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈浅黄色粉末的标题化合物(430mg,57％收率)。MS(ES+)C28H37N5O2所需值：475，实测值476[M+H]+。
步骤2：合成6-(4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003731
在RT向4-(6-(4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(430mg,0.91mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(3mL,4.0M)。将所得混合物搅拌5小时。LC-MS显示反应完成。将混合物蒸发至干以得到呈白色粉末的标题化合物(360mg,99％收率)。MS(ES+)C23H29N5所需值：375，实测值376[M+H]+。
步骤3：合成环丙基(4-(6-(4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001898463470003732
在RT向6-(4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(120mg,0.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入环丙烷羧酸(33mg,0.38mmol)和三乙胺(80mg,0.8mmol)，随后添加HATU(144mg,0.38mmol)。将所得混合物在RT搅拌2h，用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过用DCM/MeOH(5:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(101mg,72％收率)。MS(ES+)C27H33N5O所需值：443，实测值444[M+H]+。
实施例13.合成4-(6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪- 4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物448)
步骤1：合成4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003741
将2,5-二溴吡嗪(2g,8.40mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.86g,10.0mmol)和DIPEA(1.62g,12.6mmol)在NMP(40mL)中的混合物在110℃搅拌2h。用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物(2.8g，收率97％)。MS(ES+)C13H19BrN4O2所需值：342，实测值：343[M+H]+。
步骤2：合成2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001898463470003742
向4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g,8.15mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(5mL)。将混合物在20℃搅拌1h。浓缩并用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3溶液将pH调整至7～8。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物(1.98g，粗品)。MS(ES+)C8H11BrN4所需值：242，实测值：243[M+H]+。
步骤3：合成2-溴-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001898463470003751
将2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(458mg,1.88mmol)、2-碘丙烷(479mg,2.82mmol)和K2CO3(518mg,3.76mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。浓缩并通过硅胶柱(MeOH/EA＝1:10)纯化以得到标题产物(388mg，收率72％)。MS(ES+)C11H17BrN4所需值：284，实测值：285[M+H]+。
步骤4：合成4-(6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003752
将2-溴-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪(350mg,1.22mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(625mg,1.46mmol)、Na2CO3(193mg,1.83mmol)和Pd(t-Bu3P)2(62.3mg,122μmol)在二噁烷/水(20mL)中的混合物用N2吹扫，然后于氮气下在90℃搅拌过夜。浓缩以及通过硅胶柱(MeOH/EA＝1:10)纯化以得到标题产物(388mg，收率63％)。MS(ES+)C27H38N8O2所需值：506，实测值：507[M+H]+。
步骤5：合成6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐
Figure BDA0001898463470003761
向4-(6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(388mg,765μmol)在DCM(4mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4mL,4M)。将混合物在20℃搅拌过夜，然后浓缩以得到标题产物(338mg，粗品)。MS(ES+)C22H31ClN8所需值：406，实测值：407[M+H]+。
步骤6：合成4-(6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物448)。
Figure BDA0001898463470003762
向6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐(100mg,225μmol)和DIPEA(87.0mg,675μmol)在DCM(10mL)中的溶液加入氯甲酸乙酯(48.8mg,450μmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后浓缩以及通过制备型-HPLC纯化以得到标题产物(30.0mg，收率28％)。MS(ES+)C25H34N8O2所需值：478，实测值：479[M+H]+。
实施例14.合成1-(4-(6-(4-(1-乙基吡咯烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4- 基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物300)
步骤1：合成4-(6-(4-(1-乙基吡咯烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003771
将3-(4-溴苯基)-1-乙基吡咯烷(200mg,786μmol)在二噁烷/水(5mL)中的溶液加入4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(336mg,786μmol)、Pd(t-Bu3P)2(40.1mg,78.6μmol)和Cs2CO3(763mg,2.35mmol)用氮气脱气，然后于MW下在60℃加热1h。将反应混合物冷却至RT并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以得到标题化合物(300mg，收率80％)。MS(ES+)C28H37N5O2，所需值：475，实测值：476[M+H]+。
步骤2：合成6-(4-(1-乙基吡咯烷-3-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003772
向4-(6-(4-(1-乙基吡咯烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,630μmol)在DCM(8mL)中的溶液加入TFA(5mL)。将反应混合物在20℃搅拌18h。浓缩混合物以得到标题化合物(230mg，收率97％)。MS(ES+)C28H34N6O2，所需值：375，实测值：376[M+H]+。
步骤3：合成1-(4-(6-(4-(1-乙基吡咯烷-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA0001898463470003781
向6-(4-(1-乙基吡咯烷-3-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(200mg,532μmol)在DMF(5mL)中的溶液加入3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸4-硝基苯酯(131mg,532μmol)和Na2CO3(168mg,1.59mmol)。将反应混合物在20℃搅拌18小时。加入水并用DCM/MeOH(10/1)萃取。浓缩混合物以得到残余物，其通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(130mg，收率51％)。MS(ES+)C28H33N7O，所需值：483，实测值：484[M+H]+。
实施例15.合成(4-(6-(4-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)苯基)吡咯并 [1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(化合物260)。
步骤1：合成2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure BDA0001898463470003782
向2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,438μmol)在DCM(3mL)中的混合物加入TFA((1mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h。加入NH3(7N于MeOH中)以将pH调整至8～9。真空浓缩反应混合物以得到呈白色固体的标题化合物(56mg，粗品)。MS(ES+)C6H12N2O所需值：128，实测值129[M+H]+。
步骤2：合成(4-(6-(4-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(化合物260)
Figure BDA0001898463470003791
将2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(30mg,234μmol)、(4-(6-(4-溴苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(129mg,304μmol)、Pd[(t-Bu)3P]2(11.9mg,23.4μmol)和Na2CO3(49.6mg,468μmol)于甲苯(3mL)中的混合物用氮气脱气，并于N2下在100℃搅拌16h。LCMS显示反应完成。真空浓缩，将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(7.2mg，收率6％)。MS(ES+)C27H32N6O2所需值：472，实测值473[M+H]+。
实施例16.合成2-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)六 氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(化合物157)
步骤1：合成1-(4-溴苯基)-4-乙基哌嗪
Figure BDA0001898463470003792
将1-(4-溴苯基)哌嗪(40g,165mmol)、溴乙烷(17.9g,165mmol)和三乙胺(16.6g,165mmol)在THF(500ml)中的混合物在60℃搅拌过夜。将反应物冷却至RT，用EA稀释并用水洗涤。浓缩有机层以得到标题化合物(50g，粗品)。MS(ES+)C12H17BrN2所需值：268，实测值269[M+H]+。
步骤2：合成1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
Figure BDA0001898463470003793
将1-(4-溴苯基)-4-乙基哌嗪(50g,185mmol)、KOAc(54.3g,554mmol)和Pd(dppf)Cl2(13.5g,18.5mmol)在二噁烷(500mL)中的混合物用N2吹扫，并在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，浓缩以及通过硅胶柱(PE/EA＝5/1至EA)纯化以得到标题化合物(40g,69.5％)。MS(ES+)C18H29BN2O2所需值：316，实测值317[M+H]+。
步骤3：合成6-溴-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003801
在0℃向6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(22.0g,103mmol)和三乙胺(31.2g,309mmol)在THF(100mL)中的混合物逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(20.5g,123mmol)。将反应混合物在20℃搅拌1h。将混合物浓缩，用EA稀释并用水洗涤。将有机层浓缩以及通过快速柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(31g，收率87％)。MS(ES+)C13H19BrN2O2Si所需值：342，实测值343[M+H]+。
步骤4：合成6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003802
将6-溴-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(5g,14.5mmol)、1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(5.94g,18.8mmol)、K2CO3(6.0g,43.5mmol)和Pd[(t-Bu)3P]2(370mg,725μmol)在二噁烷/水(30mL,4/1)中的混合物用N2吹扫，然后于N2下在70℃搅拌4h。将混合物通过快速柱色谱(PE/EA＝10:1至1:2)纯化以得到呈灰色固体的标题化合物(6g，收率91％)。MS(ES+)C25H36N4O2Si所需值：452，实测值453[M+H]+。
步骤5：合成6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇
Figure BDA0001898463470003811
向6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(8.0g,17.6mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加入HCl(4N于二噁烷中，40mL)。将混合物在25℃搅拌1h。真空浓缩混合物以得到呈黄色固体的标题化合物(4.77g，粗品)。MS(ES+)C19H22N4O所需值：322，实测值：323[M+H]+。
步骤6：合成三氟甲磺酸6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯
Figure BDA0001898463470003812
在0℃向6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(3.0g,9.30mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入三乙胺(2.82g,27.9mmol)，随后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(3.96g,11.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。将混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤。蒸发有机层以及通过快速柱(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.9g，收率45％)。MS(ES+)C20H21F3N4O3S所需值：454，实测值455[M+H]+。
步骤7：合成2-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮
Figure BDA0001898463470003821
将六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(30mg,214μmol)、三氟甲磺酸6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯(116mg,256μmol)和三乙胺(64.9mg,642μmol)在NMP(2mL)中的混合物在100℃搅拌1h。浓缩混合物以及通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(4.0mg，收率4％)。MS(ES+)C26H32N6O所需值：444，实测值445[M+H]+。
实施例17.合成环丙基(2-(二氟甲基)-4-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并 [1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物403)
步骤1：合成2-(二氟甲基)哌嗪
Figure BDA0001898463470003822
向3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.127mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4N,1.0mL)。将反应溶液在25℃搅拌1h。浓缩反应混合物。残余物不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：合成4-(3-(二氟甲基)哌嗪-1-基)-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003823
将三氟甲磺酸6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基酯(60mg,0.13mmol)和2-(二氟甲基)哌嗪(17mg,0.13mmol)以及三乙胺(40mg,0.40mmol)在NMP(3mL)中的混合物在100℃搅拌2h。反应溶液不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ES+)C24H30F2N6所需值：440，实测值441[M+H]+。
步骤3：合成环丙基(2-(二氟甲基)-4-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物403)
Figure BDA0001898463470003831
向上述反应混合物加入三乙胺(40mg,0.40mmol)和环丙烷羰基氯(27mg,0.26mmol)。将混合物在RT搅拌2h。浓缩反应混合物以及通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的标题产物(3.8mg，收率7.6％)。MS(ES+)C28H34F2N6O所需值：508，实测值509[M+H]+。
实施例18.合成环丙基(4-(6-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b] 哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物111)
Figure BDA0001898463470003832
步骤1：合成4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲醛
Figure BDA0001898463470003833
将环丙基(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(250mg,0.63mmol)、4-溴苯甲醛(120mg,0.65mmol)、碳酸钠(200mg,1.89mmol)和Pd(t-Bu3P)2(65mg,0.13mmol)在二噁烷/水(15mL)中的混合物用N2吹扫，然后在75℃搅拌3h。冷却至RT，并用EtOAc稀释。有机层用水和盐水洗涤，浓缩以及通过快速柱(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化以得到标题产物(180mg，粗品)。MS(ES+)C22H22N4O2所需值：374，实测值375[M+H]+。
步骤2：合成环丙基(4-(6-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物111)
Figure BDA0001898463470003841
向4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲醛(180mg,0.48mmol)在t-BuOH(20mL)中的溶液加入碳酸钾(200mg,1.44mmol)和碘(122mg,0.48mmol)。将反应混合物在70℃加热2h。通过饱和Na2S2O3水溶液(20mL)猝灭，并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，浓缩，并通过柱(DCM/MeOH＝20/1至5/1)纯化以得到标题产物(98.99mg,49.7％)。MS(ES+)C24H26N6O所需值：414，实测值415[M+H]+。
实施例19.合成环丙基(4-(6-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基)吡咯并[1, 2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物121)
步骤1：合成(4-(6-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA0001898463470003842
将(4-(6-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(250mg,0.72mmol)、4-氨基苯基硼酸(150mg,1.08mmol)、K2CO3(300mg,2.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物用N2吹扫，然后在100℃搅拌6h。冷却至RT并用DCM稀释。将有机层用水和盐水洗涤，浓缩以及通过快速柱(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化以得到标题产物(130mg，收率：50％)。MS(ES+)C21H23N5O所需值：361，实测值362[M+H]+。
步骤2：合成4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基二硫代亚氨羧酸二甲酯
Figure BDA0001898463470003851
向(4-(6-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.28mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入CS2(1mL)。将反应混合物加入6ml于水中的NaOH(1N)，并在RT搅拌30min。将反应混合物加入甲基碘(0.3ml)，并在RT搅拌过夜。将混合物用DCM萃取。将合并的将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题产物(120mg，粗品)。MS(ES+)C24H27N5OS2所需值：465，实测值466[M+H]+。
步骤3：合成环丙基(4-(6-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物121)
Figure BDA0001898463470003852
将4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基二硫代亚氨羧酸二甲酯(120mg，粗品)和乙烷-1,2-二胺(300mg)在DMF(5mL)中的混合物加热至120℃达10h。浓缩反应混合物以及通过Pre-HPLC纯化以得到呈白色固体的标题产物(48.2mg，收率40.2％)。MS(ES+)C24H27N7O所需值：429，实测值430[M+H]+。
实施例20.合成4-(6-(2-氟-4-(1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1, 2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物701)
步骤1：合成4-(哌嗪-1-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470003861
在15℃将4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100g,0.234mol)在DCM(200mL)中的混合物加入于二噁烷(584mL,2.34mol)中的HCl，保持16小时。将反应混合物冷却至RT并浓缩以得到呈黄色固体的标题产物(100g，粗品)。MS(ES+)C17H25BN4O2所需值：328，实测值：329[M+H]+。
步骤2：合成4-(6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯
Figure BDA0001898463470003871
将4-(哌嗪-1-基)-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪,2TFA(917mg,1.45毫摩尔)溶于7mL二氯甲烷中，并加入许尼希氏碱(1.0毫摩尔,5.8毫摩尔)，随后加入氯甲酸乙酯(167uL,1.7毫摩尔)，并允许反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物彻底蒸发，然后将残余物预加载到硅胶上，并使用0至100％乙酸乙酯/己烷的梯度进行快速色谱。将纯级分合并并蒸发以得到403mg(58％)呈淡黄色泡沫的标题化合物。
步骤3：合成4-(6-(2-氟-4-(1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物701)
Figure BDA0001898463470003872
将4-(6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(106mg,0.22毫摩尔)、4-(4-溴-3-氟苯基)-1-异丙基-4-甲氧基哌啶(70mg,0.21毫摩尔)、醋酸钯(II)(1.0mg,2mol％)、SPhos(3.5mg,4mol％)和碳酸钾(88mg,0.64毫摩尔)于小瓶中合并，并用氮气吹扫。加入乙腈(0.8mL)和水(0.4mL)，然后将反应物于油浴中加热至100℃，保持3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土过滤，并转移至分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤以及蒸发得到粗产物，其使用含有1％氢氧化铵的0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度进行快速色谱。合并纯级分，并蒸发以得到96mg(87％)呈棕褐色泡沫的标题化合物。
实施例21.合成3-羟基-2-(4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b] 哒嗪-4-基)哌嗪-1-羰基氧基)丙酸(化合物847)
步骤1.合成2,3-二羟基丙酸苄酯
Figure BDA0001898463470003881
向2,3-二羟基丙酸(10.0g,18.8mmol,20％aq)在DMF(20mL)中的溶液加入(溴甲基)苯(8.0g,47.1mmol)和K2CO3(6.5g,47.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌48h。LC-MS显示反应完成。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤以及蒸发。将粗产物通过用EtOAc/石油醚(3:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.7g,46％收率)。
步骤2.合成3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基丙酸苄酯
Figure BDA0001898463470003882
向2,3-二羟基丙酸苄酯(1.7g,8.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入叔丁基氯二苯基甲硅烷(2.6g,9.5mmol)和咪唑(1.2g,17.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时；LC-MS显示反应完成。加入水，并用DCM萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，其通过用PE/EA(3:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈无色油状物的标题产物(510mg,14％收率)。
步骤3.合成4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1-(苄基氧基)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-氧代丙烷-2-基酯
Figure BDA0001898463470003891
向3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基丙酸苄酯(510mg,1.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入CDI(194mg,1.2mmol)。将溶液在室温搅拌6h。
在另一个烧瓶中，将6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(322mg,0.8mmol)溶于DCM(5mL)中，并向其加入TEA(244mg,2.4mmol)。将3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基丙酸苄酯和CDI的上述溶液加入溶液。将混合物在室温搅拌16小时；LC-MS显示反应完成。加入水，并用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，其通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶色谱纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(310mg,45％收率)。
步骤4.合成4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1-(苄基氧基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基酯
Figure BDA0001898463470003892
向4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1-(苄基氧基)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-氧代丙烷-2-基酯(250mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液加入TBAF(2.0mL,1.0M)。将溶液在70℃加热6小时。浓缩反应混合物，并进行用DCM/MeOH(10:1)洗脱的硅胶以得到呈浅黄色固体的标题化合物(80mg,44％收率)。
步骤5.合成3-羟基-2-(4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羰基氧基)丙酸
Figure BDA0001898463470003901
向4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1-(苄基氧基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基酯(80mg,0.12mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入Pd/C(50mg,10％湿式)。将悬浮液在室温用H2气囊氢化16小时。过滤并蒸发滤液以得到粗产物，其通过制备型-HPLC纯化以得到呈浅白色固体的标题化合物(5.3mg,8％收率)。
实施例22.合成4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧 酸1,3-二羟基丙烷-2-基酯(化合物789)
步骤1.合成4-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸2-苯基-1,3-二噁烷-5-基酯
Figure BDA0001898463470003911
向2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇(327mg,1.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入CDI(295mg,1.82mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。在另一烧瓶中，将4-(4-(4-(哌嗪-1-基)吡咯并-[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(420mg,0.91mmol)溶于DCM(5mL)中，并向其加入TEA(278mg,2.73mmol)。将2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇和CDI的上述溶液加入到溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时，此时LC-MS显示反应完成。加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过PE/EA(2:1)纯化以得到呈黄色粉末的标题化合物(340mg,56％)。
步骤2.合成4-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1,3-二羟基丙烷-2-基酯
Figure BDA0001898463470003912
向4-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸2-苯基-1,3-二噁烷-5-基酯(310mg,0.46mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入Pd(OH)2/C(100mg)。将悬浮液在室温用氢气囊氢化16小时。LC-MS显示反应完成。然后将悬浮液过滤，并在减压下去除溶剂以得到呈黄色固体的标题产物(210mg,78％收率)。
步骤3.合成4-(6-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1,3-二羟基丙烷-2-基酯
Figure BDA0001898463470003921
在0℃向4-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸1,3-二羟基丙烷-2-基酯(210mg,0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(2.5mL)。将所得混合物在室温搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。将所得混合物蒸发至干以得到粗产物，其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色粉末的标题化合物。
实施例23.合成(S)-4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸氧杂环丁烷-3-基酯(化合物631)：
步骤1：合成4-(哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐
Figure BDA0001898463470003922
向4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7g,16.3mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4M,16mL)。将反应混合物在20℃搅拌过夜。浓缩所得混合物以得到呈黄色固体的标题化合物(9g，粗品)。MS(ES+)C17H26BClN4O2所需值：328，实测值：329[M+H]+。
步骤2：合成4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸4-硝基苯酯
向4-(哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪盐酸盐(7g,19.1mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液加入三乙胺(TEA)(11.6g,115mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(4-nitrophenyl carbonochloridate，4.62g,23mmol)。将混合物在室温(RT)搅拌4h。浓缩溶液以得到残余物，其通过快速色谱纯化以得到标题化合物(7g,85％)。MS(ES+)C24H28BN5O6所需值：493，实测值：494[M+H]+.
步骤3：合成4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001898463470003931
在0℃向氧杂环丁烷-3-醇(1.56g,21.1mmol)在四氢呋喃(THF)(200mL)中的溶液加入60％NaH(2.26g,56.4mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，随后加入4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸4-硝基苯酯(7g,14.1mmol)。将反应混合物在25℃再搅拌5h。将反应物用NH4Cl溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。合并，干燥并浓缩以得到标题化合物(3.5g,71％)。MS(ES+)C21H29BN4O5所需值：428，实测值：429[M+H]+。
步骤4：合成(S)-4-(6-(4-(1-异丙基哌啶-3-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001898463470003941
将4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸氧杂环丁烷-3-基酯(3g,7.00mmol)在二噁烷/水(20mL,10/1)中的溶液加入(S)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶(1.77g,6.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(511mg,700μmol)和K2CO3(2.89g,21.0mmol)用氮气脱气，并在90℃加热5h。将反应混合物冷却至RT并浓缩以得到残余物，其通过快速色谱纯化以得到标题化合物(1.5g,43％)
实施例24.构建块合成
A.合成1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0001898463470003942
将溴环戊烷(1.0g,6.71mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.32g,6.84mmol)和Cs2CO3(6.54g,20.1mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却，浓缩并通过快速柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，收率85.7％)。MS(ES+)C14H23BN2O2所需值：262，实测值263[M+H]+。
B.合成1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
步骤1：合成2,2-二氟乙醛
Figure BDA0001898463470003951
在0℃向2,2-二氟乙醇(2.0g,24.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液分批加入Dess-Martin过碘烷(25.7g,60.7mmol)。将溶液在RT搅拌6h。之后，溶液直接用于下一反应。
步骤2：合成1-(4-溴苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌嗪
Figure BDA0001898463470003952
将于DMF中的上述溶液(24.3mmol，假定)用DCM(30mL)和CH3OH(30mL)稀释。加入1-(4-溴苯基)哌嗪(6.0g,24.9mmol)和乙酸(1.49g,24.9mmol)，随后在0℃添加氰基硼氢化钠(2.34g,37.3mmol)。将溶液在RT搅拌12h。之后，将溶液冷却至0℃，用NaHCO3(aq)和盐水猝灭，并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱(PE/EtOAc＝6/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(400mg,5％)。MS(ES+)C12H15BrF2N2所需值：304，实测值305[M+H]+。
步骤3：合成1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
Figure BDA0001898463470003961
将1-(4-溴苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌嗪(400mg,1.31mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(497mg,1.96mmol)、醋酸钾(385mg,3.93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(191mg,262mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物用N2吹扫，然后在80℃搅拌16h。之后，将混合物冷却并浓缩并通过快速柱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(350mg,76％)。MS(ES+)C18H27BF2N2O2所需值：352，实测值353[M+H]+。
C.合成1-(4-溴苯基)-2-(二氟甲基)哌嗪
步骤1：合成4-苄基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003962
将3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5g,23.1mmol)、(溴甲基)苯(4.73g,27.7mmol)和三乙胺(4.67g,46.2mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应溶液冷却，浓缩以及通过硅胶色谱(EA:PE＝1:5)纯化以得到呈无色油状物的标题产物(6.0g，收率：85％)。MS(ES+)C17H26N2O3所需值：306，实测值：307[M+H]+。
步骤2：合成4-苄基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003963
在-78℃将乙二酰氯(1.98g,15.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入在DCM(10mL)中的DMSO(1.52g,19.5mmol)。将混合物搅拌15min，随后添加4-苄基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.00g,13.0mmol)。将所得混合物在RT搅拌2h，随后添加Et3N。LC-MS显示完全转化。将反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到呈黄色油状物的标题化合物(4.00g，粗品)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ES+)C17H24N2O3所需值：304，实测值：305[M+H]+。
步骤3：合成4-苄基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003971
在0℃将4-苄基-3-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.00g,13.1mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入二乙基氨基三氟化硫(3.45mL,26.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。LC-MS显示完全转化。将反应溶液倒入冰水中，并用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以及通过硅胶色谱(EA:PE＝1:5)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题产物(1.40g，收率33％)。MS(ES+)C17H24F2N2O2所需值：326，实测值：327[M+H]+。
步骤4：合成3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003972
将4-苄基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.20g,3.67mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加入Pd/C(388mg)。将悬浮液于H2(气囊)下在RT搅拌过夜。LC-MS显示完全转化。通过硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液以得到呈浅黄色油状物的标题产物(800mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：合成4-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003981
将3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,1.05mmol)、1-溴-4-碘苯(1.48g,5.25mmol)、双(三叔丁基膦)钯(268mg,525umol)和叔丁醇钠(201mg,2.10mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用N2吹扫，然后在60℃搅拌15h。LCMS显示完全转化。浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶色谱(EA:PE＝1:10至EA:PE＝1:1)纯化以得到呈无色油状物的标题产物(310mg，收率75％)。MS(ES+)C16H21BrF2N2O2所需值：390，实测值：391,[M+H]+。
步骤6：合成1-(4-溴苯基)-2-(二氟甲基)哌嗪
Figure BDA0001898463470003982
将4-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,383μmol)在HCl/二噁烷(4M,2mL)中的混合物在RT搅拌1.5h。LCMS显示完全转化。浓缩反应混合物以及通过制备型-HPLC纯化以得到呈无色油状物的标题产物(80mg，收率72％)。MS(ES+)C11H13BrF2N2所需值：290，实测值：291[M+H]+。
D.合成3-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成3-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003991
将1-溴-4-碘苯(1.0g,3.53mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至78℃，随后添加n-BuLi(2.5N于己烷中，1.4mL,3.53mmol)。15分钟后，缓慢加入于THF(5mL)中的3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(703mg,3.53mmol)。将反应溶液在-78℃搅拌2h，允许升温至0℃，并使用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EA萃取。浓缩有机层以及通过通过快速柱(硅胶，PE:EA＝3:1)纯化以得到呈无色油状物的标题产物(0.8g，收率64％)。MS(ES+)C16H22BrNO3所需值：355，实测值356[M+H]+。
步骤2：合成3-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003992
在0℃向3-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,8.42mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入Dast(2.0g,12.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌5h。将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，蒸发以及通过快速柱(硅胶，PE:EA＝5:1)纯化以得到呈无色油状物的标题产物(1.5g，收率50％)。MS(ES+)C16H21BrFNO2所需值：357，实测值358[M+H]+。
E.合成3-(4-溴苯基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成3-(4-溴苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470003993
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.0g,3.38mmol)、1-溴-4-碘苯(1.91g,6.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(247mg,338μmol)和K2CO3(932mg,6.76mmol)在二噁烷/水(5mL,4/1)中的溶液用N2吹扫，并于N2下在80℃搅拌16h。将混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，收率73％)。MS(ES+)C15H18BrNO2所需值：323，实测值324[M+H]+。
步骤2：合成3-(4-溴苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004001
在0℃将BH3(1N于THF中，21.5mL,21.5mmol)溶液加入至3-(4-溴苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.4g,4.31mmol)在THF(20mL)中的溶液。在RT搅拌4h后，将混合物冷却至0℃，随后添加NaOH水溶液(4N,6.45mL,25.8mmol)。10min后，加入H2O2(2.92g,25.8mmol)。使所得混合物升温至RT，并搅拌90min。通过LC-MS监测。用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层以及通过快速柱色谱(PE/EA＝10:1至1:1)纯化以得到呈浅色油状物的标题化合物(1.3g，收率88％)。MS(ES+)C15H20BrNO3所需值：341，实测值342[M+H]+。
步骤3：合成3-(4-溴苯基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004002
在-78℃将3-(4-溴苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.46mmol)在DCM(10mL)中的混合物逐滴加入DAST(1.17g,7.29mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。通过LC-MS监测。用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液猝灭。分离有机层，并真空浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，粗品)。MS(ES+)C15H19BrFNO2所需值：343，实测值：344[M+H]+。
F.合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶
步骤1：合成4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004011
在-78℃向1-溴-4-碘苯(12g,42.6mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴加入BuLi(20mL,2.4M于己烷中)。将溶液在-78℃搅拌2h。逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.5g,42.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌1h。将反应物通过加入水小心地猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，浓缩以及通过快速柱(PE/EtOAc＝10/1至3/1)纯化以得到标题产物(12.6g，收率83.4％)。MS(ES+)C16H22BrNO3所需值：355，实测值282[M-73]+。
步骤2：合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004012
在0℃向4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(178mg,499μmol)在干燥DMF(2mL)中的溶液加入NaH(26mg,0.646mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。加入碘甲烷(106mg,0.746mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。将反应物通过加入水小心地猝灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，浓缩以及通过快速柱(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化以得到标题产物(160mg，收率86.5％)。MS(ES+)C17H24BrNO3所需值：369，实测值282[M+H-88]+。
步骤3：合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶
Figure BDA0001898463470004021
向4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(740mg,1.99mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液加入HCl(4M于二噁烷中，3mL)。将所得溶液在RT搅拌过夜。真空去除溶剂以得到标题产物(690mg，粗品)。MS(ES+)C12H16BrNO所需值：269，实测值270[M+H]+。
步骤4：合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶
Figure BDA0001898463470004022
向4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶(1g,3.70mmol)在CH3CN(50mL)中的溶剂加入K2CO3(1.53g,11.1mmol)和2-溴丙烷(2.27g,18.5mmol)。将所得混合物在80℃搅拌5h。真空去除溶剂。将残余物通过快速柱(PE/EtOAc＝10/1至5/1)纯化以得到标题产物(1.06g，收率91.8％)。MS(ES+)C15H22BrNO所需值：311，实测值312[M+H]+。
G.合成1-异丙基-4-甲氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
步骤1：合成4-甲氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004023
将4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,540μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(178mg,702μmol)、Pd(dppf)Cl2(39.5mg,54.0μmol)和K2CO3(105mg,1.08mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在65℃搅拌4h。浓缩反应混合物以及通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(158mg，收率：70％)。MS(ES+)C23H36BNO5所需值：417，实测值418[M+H]+。
步骤2：合成4-甲氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
Figure BDA0001898463470004031
将4-甲氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g,14.3mmol)和HCl/二噁烷(30mL)在DCM(30mL)中的混合物在RT搅拌1h。浓缩反应混合物以得到呈浅黄色固体的标题产物(4.6g，粗品)，其不经纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C18H28BNO3所需值：317，实测值318[M+H]+。
步骤3：合成1-异丙基-4-甲氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
Figure BDA0001898463470004032
将4-甲氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(4.5g,14.1mmol)、2-碘丙烷(3.58g,21.1mmol)和K2CO3(5.84g,42.3mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在85℃搅拌2h。浓缩反应混合物以及通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝15:1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题产物(4.8g，收率：95％)。MS(ES+)C21H34BNO3所需值：359，实测值360[M+H]+。
H.合成4-(3-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成1,4-二溴-2-(二氟甲氧基)苯
Figure BDA0001898463470004041
在RT向2,5-二溴苯酚(1.5g,6.0mmol)在DMF/水(30mL/10mL)中的溶液加入2-氯-2,2-二氟醋酸钠(2.3g,15.0mmol)和Cs2CO3(3.9g,12.0mmol)。将所得混合物在100℃搅拌3h。用水猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过用PE/EtOAc(5:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈浅黄色粉末的标题化合物(1.2g，收率67％)。MS(ES+)C7H4Br2F2O所需值：300，实测值301[M+H]+(弱离子质量)。
步骤2：合成4-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004042
于氮气下，在RT向1,4-二溴-2-(二氟甲氧基)苯(500mg,1.66mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(309mg,1.66mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(155mg,0.17mmol)、XantPhos(98mg,0.17mmol)和Cs2CO3(1.6g,5.0mmol)。将所得混合物于微波下在90℃搅拌1h。LC-MS显示反应完成。用水猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过用PE/EtOAc(3:1至1:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈白色固体的标题化合物(370mg，收率55％)。MS(ES+)C16H21BrF2N2O3所需值：406，实测值351[M+H-56]+。
步骤3：合成4-(3-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004051
于氮气下，在RT向4-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg,0.78mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(309mg,1.66mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(63mg,0.078mmol)和KOAc(229mg,2.34mmol)。将所得混合物于氮气下在90℃搅拌6h；LC-MS显示反应完成。用水猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过用PE/EtOAc(10:1至3:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈白色固体的标题化合物(260mg，收率73％)。MS(ES+)C22H33BF2N2O5所需值：454，实测值399[M+H-56]+。
I.合成2-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷
Figure BDA0001898463470004052
步骤1：合成2-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将5-(4-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(2.00g,11.1毫摩尔)溶于33mL干燥THF中，并冷却至-78℃。逐滴加入三氟化硼-***络合物(2.8mL,22.3毫摩尔)，并在-78℃搅拌40分钟，然后逐滴加入0.5M于醚中的甲基锂(13.9mL,22.3毫摩尔)，然后允许缓慢地升温至室温，过夜。将反应混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用1M HCl酸化，然后转移至分液漏斗。然后用6M NaOH将水层调整至碱性至pH～12-13，然后用乙酸乙酯(x2)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤以及蒸发以得到粗产物，其由所需产物以及起始材料组成。两者难以通过色谱分离，于是将它们转化成Boc保护的产物以促使分离。将粗产物溶于30mL二氯甲烷中，然后以5mL二氯甲烷溶液的形式加入Boc酸酐(1.74g,8.0毫摩尔)，随后加入DMAP(100mg,0.8毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，然后进行快速色谱(0至40％乙酸乙酯/己烷，由于低UV活性，收集所有级分)。合并纯级分，并蒸发以得到920mg(28％)呈无色油状物的标题化合物，其静置后结晶。
步骤2：合成2-(4-氯苯基)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷
将2-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(915mg,3.1毫摩尔)溶于12mL二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(3.6毫摩尔,46.4毫摩尔)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物彻底蒸发，然后将残余物在二氯甲烷与1M NaOH之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到610mg(100％)呈粘性橙色油状物的2-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯烷。然后于厚壁压力容器中将该物质溶于10mL乙腈中，加入碳酸钾(646mg,4.7毫摩尔)，随后加入2-碘丙烷(374uL,3.7毫摩尔)。将反应混合物加热至90℃，保持3天，然后用乙酸乙酯稀释。将反应物通过硅藻土过滤，并蒸发。使用Isco胺柱(0至30％乙酸乙酯/己烷的梯度)使粗产物进行快速色谱。合并纯级分并蒸发以得到509mg(69％)呈淡黄色油状物的期望产物。
J.合成4-(4-溴苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯
Figure BDA0001898463470004061
步骤1：合成4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯.
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(937mg,4.0毫摩尔)和1,4-二溴苯(790mg,3.4毫摩尔)溶于15mL THF中，并冷却至-78℃。逐滴加入nBuLi(1.47mL 2.5M于己烷中的溶液，3.7毫摩尔)，并将反应混合物经数小时升温至室温。将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯稀释，并转移至分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤以及蒸发得到粗产物，其使用0至35％乙酸乙酯/己烷的梯度进行快速色谱，收集所有级分并通过ELSD监测。合并澄清的级分，蒸发以得到732mg(56％)呈无色油状物的期望产物。
步骤2：合成4-(4-溴苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯
将4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(731mg,1.87毫摩尔)溶于8mL二氯甲烷中，并冷却至-78℃。逐滴加入DAST(272uL,2.06毫摩尔)，然后使其在数小时内缓慢地升温至室温。将反应物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用二氯甲烷稀释并转移至分液漏斗。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。通过使用0至35％乙酸乙酯/己烷的梯度的快速色谱纯化，收集所有级分并通过ELSD监测。合并澄清级分，蒸发以得到236mg(32％)呈无色油状物的期望产物。
K.合成3-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯
Figure BDA0001898463470004071
于氮气下，在-78℃将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF(1M,14mL,14.0mmol)中的溶液加入至2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.5g,12.5mmol)在THF中的溶液。在-78℃搅拌2h后，加入甲基碘(1.94g,13.7mmol)。将混合物在20℃再搅拌8h。后处理，浓缩，并通过用0％～10％EA/PE洗脱的硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，于LCMS中83％纯度，收率46％)。MS(ES+)C10H12ClNO2所需值：213,215，实测值：214,216[M+H]+。
步骤2：合成2-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯
Figure BDA0001898463470004081
于氮气下，将2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(1.5g,5.80mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.23g,6.95mmol)和(E)-偶氮双(异丁腈)(95mg,0.58mmol)在全氯甲烷(50mL)中的溶液在80℃搅拌48h。将混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过用0％～10％EA/PE洗脱的硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.9g,于LCMS中75％纯度，收率84％)。MS(ES+)C10H11BrClNO2所需值：291,293，实测值：292,294[M+H]+。
步骤3：合成3-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-2-酮
Figure BDA0001898463470004082
将2-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(1.2g,4.10mmol)于乙烷-1,2-二胺(5mL)中的溶液在25℃搅拌18h。用DCM稀释，并用盐水洗涤。浓缩，将残余物通过用100％EA洗脱的硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，收率63％)。MS(ES+)C10H12ClN3O所需值：225,227，实测值：226,228[M+H]+。
步骤4：合成3-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004083
将硼烷在四氢呋喃中的溶液(22mL,1M,22.0mmol)逐滴加入至3-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-2-酮(500mg,2.21mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，然后于氮气下在80℃搅拌18h。冷却，用MeOH猝灭，并用HCl/二噁烷溶液回流。将混合物用1M NaOH溶液碱化至pH＝10～12，然后加入二碳酸二-叔丁酯(1.23g,5.64mmol)。在20℃搅拌18h。用EA稀释，并用水洗涤。浓缩，将残余物通过用0％～10％MeOH/EA洗脱的硅胶柱色谱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，收率34％)。MS(ES+)C15H22ClN3O2所需值：311,313，实测值：312,314[M+H]+。
L.合成2-氯-3-氟-5-(1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶
步骤1：合成4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004091
在-78℃向5-溴-2-氯-3-氟吡啶(2g,9.50mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴加入nBuLi(4mL,2.4M于己烷中)。将溶液在-78℃搅拌2h。然后逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.89g,9.50mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌2h。通过加入水，小心地猝灭反应物，并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(2g,64％)。MS(ES+)C15H20ClFN2O3所需值：330，实测值：331[M+H]+。
步骤2：合成4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004092
在0℃向4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,6.04mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液加入NaH(60％)(313mg,7.85mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。然后加入碘甲烷(1.28g,9.06mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。之后，将混合物缓慢地倒入冰水(200mL)，并搅拌1h。通过过滤收集固体，并干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.5g,72％)。MS(ES+)C16H22ClFN2O3所需值：344，实测值：345[M+H]+。
步骤3：合成2-氯-3-氟-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004101
向4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.35mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4N,10mL)。将混合物在RT搅拌12h。之后，浓缩溶液。残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C11H14ClFN2O所需值：244，实测值：245[M+H]+。
步骤4：合成2-氯-3-氟-5-(1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004102
将2-氯-3-氟-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶(1g,4.08mmol)、2-碘丙烷(693mg,4.08mmol)和三乙胺(1.23g,12.2mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。之后，浓缩溶液以及通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(800mg,68％)。MS(ES+)C14H20ClFN2O所需值：286，实测值：287[M+H]+。
M.合成(R)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶和(S)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶
步骤1：手性分离3-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0001898463470004111
使用下面的适合放大的手性HPLC条件将外消旋3-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐分离成单一对映体：柱：CD-PH 250×4.6mm I.D.，5um流动相：A：含有0.1％TFA的水B：含有0.1％TFA的乙腈A/B＝70/30流速：1.0mL/min波长：220nm。
步骤2：合成(S)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶
Figure BDA0001898463470004112
将(S)-3-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐(3.1g,11.2mmol)、2-溴丙烷(2.75g,22.4mmol)和K2CO3(4.62g,33.5mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物在70℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。真空浓缩有机层以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.9g，收率91％)。MS(ES+)C14H20BrN所需值：281，实测值：282[M+H]+。
N.合成5-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶
步骤1：合成3-(4-溴-2-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004113
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.3g,13.9mmol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(6.25g,20.8mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.54g,2.78mmol)和碳酸钾(5.75g,41.7mmol)在二噁烷/H2O(L/10mL)中的混合物用氮气脱气三次，然后在70℃加热3h。将反应混合物冷却至室温并浓缩，以得到粗产物，其通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化以得到呈褐色油状物的标题化合物(3.7g，收率75％)。MS(ES+)C16H19BrFNO2所需值：355，实测值：300[M-56+H]+。
步骤2：合成5-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶HCl盐
Figure BDA0001898463470004121
向3-(4-溴-2-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.7g,10.3mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物加入二噁烷/HCl(4M,20mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(2.6g，收率86％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ES+)C11H11BrFN所需值：255，实测值：256[M+H]+。
步骤3：合成5-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure BDA0001898463470004122
向5-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶HCl盐(150mg,585μmol)和碳酸钾(241mg,1.75mmol)在乙腈(10ml)中的溶液加入2-碘丙烷(496mg,2.92mmol)。将溶液在60℃搅拌6小时。冷却至室温，并在加入水之后用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈黄色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用(140mg，粗品)。MS(ES+)C14H17BrFN所需值：297，实测值：298[M+H]+。
O.合成3-(4-溴苯基)-1-异丙基-3-甲基哌嗪
步骤1：合成2-(4-溴苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0001898463470004131
将2-(4-溴苯基)乙酸(10g,46.5mmol)在MeOH(100mL，含有2mL浓H2SO4)中的混合物回流4h。将混合物浓缩并用EtOAc稀释。将有机物用水和盐水洗涤，干燥并浓缩以得到标题产物(10.6g，收率100％)。MS(ES+)C9H9BrO2所需值：229实测值230[M+H]+。
步骤2：合成2-(4-溴苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0001898463470004132
于N2下，在-78℃向2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1g,4.36mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(5.23mL,1M)。将混合物在0℃搅拌2h。在-78℃加入MeI(1.23g,8.72mmol)后，将混合物在20℃搅拌16h。用饱和NH4Cl猝灭，并用EtOAc萃取。将有机物浓缩并通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1/0至100/1)纯化以得到标题产物(642mg，收率61％)。MS(ES+)C10H11BrO2所需值：243，实测值244[M+H]+。
步骤3：合成2-溴-2-(4-溴苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0001898463470004133
将2-(4-溴苯基)丙酸甲酯(30g,123mmol)、AIBN(2.01g,12.3mmol)和NBS(32.9g,184mmol)于CCl4(300mL)中的混合物回流16h。冷却至RT并过滤。浓缩后，残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：合成3-(4-溴苯基)-3-甲基哌嗪-2-酮
Figure BDA0001898463470004141
向2-溴-2-(4-溴苯基)丙酸甲酯(39g,121mmol)在EtOH(200mL)中的溶液加入乙烷-1,2-二胺(14.5g,242mmol)。将混合物在RT搅拌16h。过滤固体，浓缩以及通过硅胶柱(EtOAc)纯化以得到标题产物(12g，收率37％)。MS(ES+)C11H13BrN2O所需值：269，实测值270[M+H]+。
步骤5：合成3-(4-溴苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004142
将3-(4-溴苯基)-3-甲基哌嗪-2-酮(12g,44.5mmol)和BH3(250mL,1M于THF中)的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至RT，并用MeOH猝灭。浓缩后，将残余物溶于MeOH(100mL)中，随后添加HCl(250mL,aq,1M)。将混合物在80℃搅拌30min。冷却至RT。加入NaOH(12g,0.3mol)，随后添加Boc2O(11.6g,53.3mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。用EtOAc萃取。浓缩有机物以及通过硅胶柱DCM/MeOH(50/1)纯化以得到标题产物(10g，收率63％)。MS(ES+)C16H23BrN2O2所需值：355，实测值356[M+H]+。
外消旋产物(10g)通过手性-HPLC分离以得到两种单一对映体：P1(4.63g)和P2(4.46g)。手性条件：共溶剂：MeOH(0.2％甲醇氨)；柱：OZ-H 100*4.6mm 5um；柱温：39.9。
步骤6：合成2-(4-溴苯基)-2-甲基哌嗪
Figure BDA0001898463470004151
向3-(4-溴苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g,5.06mmol)在DCM/MeOH(10mL/10mL)中的混合物加入HCl/二噁烷(14mL,4M)。将混合物在RT搅拌1h，浓缩，并将残余物溶于NH3.MeOH(8mL,7mL)中。加入DCM(20mL)。过滤固体，然后浓缩以得到标题产物(1.2g，收率98％)。MS(ES+)C16H23BrN2O2所需值：255，实测值256[M+H]+。
步骤7：合成3-(4-溴苯基)-1-异丙基-3-甲基哌嗪
Figure BDA0001898463470004152
将2-(4-溴苯基)-2-甲基哌嗪(1.3g,5.09mmol)、2-碘丙烷(994mg,5.85mmol)和DIPEA(3.28g,25.4mmol)在THF(50mL)中的混合物在60℃搅拌16h。浓缩，以及通过硅胶柱(EtOAc)纯化以得到标题产物(1.3g，收率86％)。MS(ES+)C14H21BrN2所需值：297，实测值298[M+H]+。
P.合成6'-溴-1-异丙基-1,2,5,6-四氢-3,3'-联吡啶
步骤1：合成6'-溴-5,6-二氢-[3,3'-联吡啶]-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004153
将2-溴-5-碘吡啶(3.66g,12.9mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4g,12.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(944mg,1.29mmol)和K2CO3(2.66g,19.3mmol)在二噁烷/水(10/1,20mL)中的混合物于微波下在120℃辐射2h。浓缩以及通过硅胶柱PE/EtOAc(10/1)纯化以得到标题产物(2.12g，收率48％)。MS(ES+)C15H19BrN2O2所需值：339实测值340[M+H]+。
步骤2：合成6'-溴-1,2,5,6-四氢-3,3'-联吡啶
Figure BDA0001898463470004161
在RT向6'-溴-5,6-二氢-[3,3'-联吡啶]-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.12g,6.24mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(4mL)，然后搅拌1h。将混合物用水稀释，将pH用饱和NaHCO3调整至7-8，并用DCM萃取。干燥并浓缩以得到标题产物(1.49g，收率100％)。MS(ES+)C10H11BrN2所需值：239，实测值240[M+H]+。
步骤3：合成6'-溴-1-异丙基-1,2,5,6-四氢-3,3'-联吡啶
Figure BDA0001898463470004162
将6'-溴-1,2,5,6-四氢-3,3'-联吡啶(1.49g,6.23mmol)、DIPEA(2.39g,18.6mmol)和2-碘丙烷(3.16g,18.6mmol)在MeCN(50mL)中的混合物在60℃搅拌16h。浓缩以及通过硅胶柱DCM/MeOH(20/1)纯化以得到标题产物(1.75g，收率100％)。MS(ES+)C13H17BrN2所需值：281实测值282[M+H]+。
Q.合成2-溴-5-(4-乙氧基-1-异丙基哌啶-4-基)吡啶
步骤1：合成4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004171
于N2下，在-78℃向2-溴-5-碘吡啶(18.5g,65.2mmol)在150mL THF中的溶液逐滴加入n-BuLi(26mL,2.5M于己烷中)。将所得溶液在在-78℃搅拌2h。逐滴加入4氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,50.2mmol)于30mL THF中的溶液。将混合物在-78℃再搅拌1h。通过加入饱和NH4Cl溶液来猝灭反应物，并用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到呈白色固体的标题产物(12.6g,70％收率)。
步骤2：合成4-(6-溴吡啶-3-基)-4-乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004172
在0℃向4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,6.99mmol)在100mL THF中的溶液加入NaH(60％,415mg,10.4mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。然后加入溴乙烷(1.13g,10.4mmol)。将所得混合物在rt搅拌4h。通过小心地加入水，猝灭反应物，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.4g,89％收率)。
步骤3：合成2-溴-5-(4-乙氧基哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004173
在25℃向4-(6-溴吡啶-3-基)-4-乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g,6.22mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(15mL,4.0M)，并将所得混合物在25℃搅拌2h。LC-MS显示反应完成。蒸发至干以得到呈HCl盐的标题化合物(1.5g)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：合成2-溴-5-(4-乙氧基-1-异丙基哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004181
将2-溴-5-(4-乙氧基哌啶-4-基)吡啶(1.5g,5.25mmol)和碳酸钾(2.18g,15.7mmol)在MeCN(100mL)中的混合物加入碘甲烷(2.66g,15.7mmol)，然后在60℃搅拌5h。浓缩，将残余物用DCM/水(200mL/200mL)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩以得到标题产物(1.4g)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
R.合成2-溴-5-(1-(1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶
步骤1：合成2-(4-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-基)丙-1-醇
Figure BDA0001898463470004182
在0℃向2-溴-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶(10g,36.8mmol)和1-羟基丙-2-酮(54.5g,736mmol)在DCM(100mL)和CH3OH(100mL)中的溶液加入HOAc(1.0mL)，然后加入氰基硼氢化钠(11.5g,184mmol)。将混合物在35℃搅拌16h。之后，通过加入NaHCO3溶液来猝灭混合物，并用DCM萃取。浓缩有机层以及通过硅胶柱(DCM/CH3OH＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(8.0g，收率66％)。MS(ES+)C14H21BrN2O2所需值：328,330，实测值329,331[M+H]+。
步骤2：2-(4-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-基)丙-1-醇的手性分离
Figure BDA0001898463470004191
将两种对映体在AY-H柱(250*4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min)分离，并通过SHIMADZU仪器在波长214nm和254nm处测量级分。
步骤3：合成2-溴-5-(1-(1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004192
于N2下，在45℃向2-(4-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-基)丙-1-醇(100mg,303μmol)和CuI(86mg,0.45mmol)在4mL CH3CN中的混合物逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(268mg,1.51mmol)在2mL CH3CN中的溶液。将所得混合物在45℃搅拌2小时。真空去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱(EtOAc/CH3OH＝20/1)纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(40mg，收率35％)。MS(ES+)C15H21BrF2N2O2所需值：378,380，实测值379,381[M+H]+。
S.合成2-溴-5-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-4-基)吡啶
步骤1：合成(S)-2-溴-5-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004193
将2-溴-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶(800mg,2.95mmol)、(R)-甲磺酸1-甲氧基丙烷-2-基酯(992mg,5.90mmol)和K2CO3(1.22g,8.85mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物加热至70℃，保持72h。浓缩，并使其通过柱(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)以得到呈黄色油状物的标题产物(0.5g,50％)。MS(ES+)C15H23BrN2O2所需值：342，实测值343[M+H]+。
步骤2：合成(R)-2-溴-5-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004201
将2-溴-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(200mg,0.65mmol)、(S)-甲磺酸1-甲氧基丙烷-2-基酯(218mg,1.30mmol)和K2CO3(269mg,1.95mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物加热至70℃，保持72h。浓缩，并使其通过柱(硅胶，DCM:MeOH＝20:1)以得到呈黄色油状物的标题产物(100mg,45％)。MS(ES+)C15H23BrN2O2所需值：342，实测值343[M+H]+。
T.合成(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶-4-醇
步骤1：合成3-(4-溴苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004202
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(10g,32.3mmol)、1-溴-4-碘苯(9.13g,32.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.35g,3.22mmol)和碳酸钠(10.2g,96.8mmol)在二噁烷(80mL)和水(20mL)中的混合物用N2吹扫，并在75℃搅拌2h。之后，将溶液冷却至RT，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(8g,73％)。MS(ES+)C16H20BrNO2所需值：337,339，实测值：282,284[M-55]+。
步骤2：合成(3r,4r)-3-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004211
向冷却的硼烷-甲基硫醚复合物(26.5mL,26.5mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液在氮气气氛下加入3-(4-溴苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7.5g,22.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌17小时，然后在冰浴中冷却，并以逐滴方式加入氢氧化钠(12.65mL的2N溶液，24.25mmol)，然后加入过氧化氢(9.2mL的30％溶液)。将所得混合物在RT搅拌3～5小时，然后倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)、饱和NaHCO3(150mL)和饱和NaCl(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以及通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(反式-,3.5g,44％)。MS(ES+)C16H20BrNO2所需值：355,357，实测值：300,302[M-55]+。
步骤3：(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的分离
Figure BDA0001898463470004212
通过S,S-Whelk-O1柱(4.6*100*5um；共溶剂：MeOH(0.2％甲醇氨)；柱温：40℃；CO2流速：3.6)分离对映体。
步骤4：合成(3S,4S)-3-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
Figure BDA0001898463470004221
向(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g,3.64mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4mol/L,10mL)。将混合物在RT搅拌12h。之后，浓缩溶液，并将残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C11H14BrNO所需值：255,257，实测值：256,258[M+H]+。
步骤5：合成(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶-4-醇
Figure BDA0001898463470004222
将(3S,4S)-3-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(900mg,3.51mmol)、2-碘丙烷(1.19g,7.02mmol)和三乙胺(1.06g,10.5mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。之后，浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯/NH3.MeOH＝10/10/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(900mg,87％)。MS(ES+)C14H20BrNO所需值：297,299，实测值：298,300[M+H]+。
U.合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶
步骤1：合成4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004223
在-78℃向1,4-二溴苯(25.9g,110mmol)在干燥THF(250mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M,48.0mL,120.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，之后在-78℃逐滴加入在干燥THF(100mL)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,100mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌1h，并缓慢地升温至RT。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，并用EA(200mLx3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以及通过硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(22g，收率：62％)。MS(ES+)C16H22BrNO3所需值：355,357实测值356,358[M+H]+。
步骤2：合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004231
将氢化钠(60％,782mg,32.6mmol)加入至4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.8g,21.8mmol)在DMF中的溶液。在氮气下将该混合物在20℃搅拌30min。然后加入碘甲烷(32.6mmol,4.62g)。在20℃搅拌2h。溶于水中，并用EA萃取。干燥EA相，并通过用1/4EA/PE洗脱的硅胶色谱纯化以得到呈黄色油状物的标题产物(8.0g，于LCMS中～80％，收率79％)。MS(ES+)C17H24BrNO3所需值：369,371，实测值：282,284[M+H]+。
步骤3：合成4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶HCl盐
Figure BDA0001898463470004232
在25℃将4M HCl在二噁烷(25mL,100.0mmol)中的溶液加入至搅拌的4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g,10.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，并于N2下搅拌3h。浓缩后，将粗产物(2.5g，收率89％，黄色固体)不经进一步纯化而直接用于下一反应。MS(ES+)C12H16BrNO所需值：269,271，实测值：270,272[M+H]+。
步骤4a：合成(R)-甲磺酸1-甲氧基丙烷-2-基酯
Figure BDA0001898463470004241
在0℃向(R)-1-甲氧基丙-2-醇(2.0g,22.1mmol)和三乙胺(6.70g,66.3mmol)在DCM(10mL)中的混合物逐滴加入甲磺酰氯(3.79g,33.1mmol)。将混合物在rt搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭，用DCM稀释，用水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机层以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.0g，收率80％)。MS(ES+)C5H12O4S所需值：168，实测值：169[M+H]+。
步骤4b：合成(S)-甲磺酸1-甲氧基丙烷-2-基酯
Figure BDA0001898463470004242
在0℃向(S)-1-甲氧基丙-2-醇(1.5g,16.6mmol)和三乙胺(5.03g,49.8mmol)的混合物加入甲磺酰氯(1.92mL,24.9mmol)。将混合物在rt搅拌16小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机层以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.3g，收率82％)。MS(ES+)C5H12O4S所需值：168，实测值：169[M+H]+。
步骤5a：合成(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶
Figure BDA0001898463470004243
在N2下，将4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶(250mg,0.93mmol)、碳酸钾(127mg,0.93mmol)、碘化钾(153mg,0.93mmol)和(R)-甲磺酸1-甲氧基丙烷-2-基酯(186mg,1.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液在60℃搅拌5h。溶解于EA中，并用水和盐水洗涤。在干燥和浓缩之后，将残余物通过用1/10MeOH/EA洗脱的硅胶色谱纯化，得到呈褐色糊状物的期望产物(100mg，于LCMS中65％纯度，收率21％)。MS(ES+)C16H24BrNO2所需值：341，实测值：342,344[M+H]+。
步骤5b：合成(R)-4-(4-溴苯基)-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶
Figure BDA0001898463470004251
在N2下将4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶(250mg,0.93mmol)、碳酸钾(127mg,0.93mmol)、碘化钾(153mg,0.93mmol)和(S)-甲磺酸1-甲氧基丙烷-2-基酯(155mg,0.93mmol)在DMF(5mL)中的溶液在60℃搅拌5h。溶解于EA中，并用水和盐水洗涤。在干燥和浓缩之后，将残余物通过用1/10MeOH/EA洗脱的硅胶色谱纯化，以得到呈黄色糊状物的标题化合物(106mg,于LCMS中85％纯度，收率34％)。MS(ES+)C16H24BrNO2所需值：341,343，实测值：342,344[M+H]+。
V.合成(S)-三氟甲磺酸5-(1-异丙基哌啶-3-基)吡啶-2-基酯
步骤1：合成3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004252
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5g,16.1mmol)、2-(苄基氧基)-5-溴吡啶(6.36g,24.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(818mg,1.12mmol)和K2CO3(4.44g,32.2mmol)在二噁烷/水(40mL/5mL)中的混合物用N2吹扫三次，并在100℃搅拌16小时。浓缩混合物以及通过快速柱色谱(PE/EtOAc＝10:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(5.0g，收率84％)。MS(ES+)C22H26N2O3所需值：366，实测值：367[M+H]+。
步骤2：合成(S)-3-(6-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(P1)和(R)-3-(6-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(P2)
Figure BDA0001898463470004261
于H2(H2气囊)下将6'-(苄基氧基)-5,6-二氢-[3,3'-联吡啶]-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.5g,6.82mmol)和Pd/C(1.44g)在EtOAc(10mL)中的混合物在RT搅拌16小时。混合物通过硅藻土垫过滤，并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的外消旋化合物(1.1g)，其通过手性HPLC(手性条件：共溶剂：MeOH(0.2％甲醇氨)；柱：OZ-H 100*4.6mm 5um；柱温：36.8；CO2流速：3；共溶剂流速：1)分离以得到呈白色固体的标题化合物P1(500mg，收率26％)。MS(ES+)C15H22N2O3所需值：278，实测值：279[M+H]+和呈白色固体的标题化合物P2(500mg，收率26％)。MS(ES+)C15H22N2O3所需值：278，实测值：279[M+H]+。
步骤3：合成(S)-3-(6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004262
在0℃向(S)-3-(6-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.79mmol)和吡啶(431μL,5.37mmol)在DCM(5mL)中的混合物逐滴加入三氟甲磺酸酐(450μL,2.68mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，用DCM稀释，用冰水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机层以得到呈黄色油状物的标题化合物(700mg，收率95％)。MS(ES+)C16H21F3N2O5S所需值：410，实测值：411[M+H]+。
步骤4：合成(S)-三氟甲磺酸5-(哌啶-3-基)吡啶-2-基酯盐酸盐
Figure BDA0001898463470004271
向(S)-3-(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,974μmol)在DCM(2mL)中的混合物加入于二噁烷中的HCl(1.21mL,4.84mmol)。将混合物在RT搅拌4小时。真空浓缩混合物以得到呈黄色固体的标题化合物(330mg，粗品)。MS(ES+)C11H14ClF3N2O3S所需值：310，实测值：311[M+H]+。
步骤5：合成(S)-三氟甲磺酸5-(1-异丙基哌啶-3-基)吡啶-2-基酯
Figure BDA0001898463470004272
将(S)-三氟甲磺酸5-(哌啶-3-基)吡啶-2-基酯盐酸盐(330mg,951μmol)、2-碘丙烷(322mg,1.90mmol)和三乙胺(288mg,2.85mmol)在ACN(5mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。浓缩混合物以及通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(250mg，收率74％)。MS(ES+)C14H19F3N2O3S所需值：352，实测值：353[M+H]+。
W.合成4-(4-溴-3-氯苯基)-1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶：
步骤1：合成4-(4-溴-3-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004281
于氮气下，在室温向1-溴-2-氯-4-碘苯(4.9,15.4mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.3g,13.9mmol)在二噁烷/H2O(50mL/20mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(626mg,0.77mmol)和K2CO3(6.4g,46.2mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2小时。冷却至室温，并在加入另外的水之后用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过用PE/EA(10:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈黄色固体的标题产物(3.6g，收率70％)。MS(ES+)C16H19BrClNO2所需值：371，实测值372[M+H]+。
步骤2：合成4-(4-溴-3-氯苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶TFA盐
Figure BDA0001898463470004282
在室温向4-(4-溴-3-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.6g,9.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴加入TFA(5mL)。将所得混合物在室温搅拌3小时；LC-MS显示反应完成。将溶液蒸发至干以得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤(3.4g,TFA盐)。MS(ES+)C11H11BrClN所需值：271，实测值272[M+H]+。
步骤3：合成4-(4-溴-3-氯苯基)-1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure BDA0001898463470004291
向4-(4-溴-3-氯苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶TFA盐(3.4g,9.2mmol)在乙腈(15mL)中的溶液加入TEA(2.8g,27.6mmol)，随后添加异丙基碘(4.7g,27.6mmol)。将溶液在70℃加热6小时；LC-MS显示反应完成。粗产物通过用PE/EA(1:1至1:3)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈粘稠油状物的标题产物(2.4g，收率83％)。MS(ES+)C14H17BrClN所需值：313，实测值314[M+H]+。
X.合成4-(4-溴-3-氟苯基)-1-异丙基-4-甲氧基哌啶
步骤1：合成4-(4-溴-3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004292
在-78℃向1-溴-2-氟-4-碘苯(15.0g,50.1mmol)在THF(150mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(20mL,2.4M于己烷中)。将溶液在-78℃搅拌2h。然后，逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,50.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。之后，将所得溶液在-78℃搅拌2h。通过加入水，将反应物小心地猝灭，并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，浓缩以及通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化以得到呈白色固体的标题产物(3g,16％)。MS(ES+)C16H21BrFNO3所需值：373,375，实测值：300,302[M-73]+。
步骤2：合成(4-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004301
在0℃向4-(4-溴-3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g,8.01mmol)在干燥DMF(50mL)中的溶液加入NaH(60％)(416mg,10.4mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。然后，加入碘甲烷(1.7g,12.0mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。之后，将混合物缓慢地倒入冰水(200mL)中，并搅拌1h。经由过滤收集固体，以及通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.5g,80％)。MS(ES+)C17H23BrFNO3所需值：387,389，实测值：300,302[M-87]+。
步骤3：合成4-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲氧基哌啶
Figure BDA0001898463470004302
向4-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,6.43mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(4N,20mL)。将混合物在RT搅拌12h。之后，浓缩溶液，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C12H15BrFNO所需值：287,289，实测值：288,290[M+H]+。
步骤4：合成4-(4-溴-3-氟苯基)-1-异丙基-4-甲氧基哌啶
Figure BDA0001898463470004311
将4-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲氧基哌啶(1.6g,5.55mmol)、2-碘丙烷(1.88g,11.1mmol)和三乙胺(1.67g,16.6mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。之后，浓缩溶液，并且通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g,82％)。MS(ES+)C15H21BrFNO所需值：329,331，实测值：330,332[M+H]+。
Y.合成4-甲基-4-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004312
于氮气下，在室温向1-溴-4-甲氧基苯(6.0g,32.0mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(10.0g,32.0mmol)在二噁烷/H2O(60mL/30mL)中的溶液加入Pd(t-Bu3P)2(163mg,0.32mmol)和Na2CO3(6.8g,64mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。冷却至室温，并在加入另外的水之后用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过用PE/EA(10:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到呈白色固体的标题产物(9.3g，收率97％)。MS(ES+)C17H23NO3所需值：289，实测值234[M+H-56]+。
步骤2：合成4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004321
于氮气下，在-15℃向4-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(9.3g,32.0mmol)在THF(50mL)中的溶液加入n-BuLi(25.6mL,2.5M于己烷中)。当逐滴加入n-BuLi结束时，形成血红色溶液。将反应混合物在此温度搅拌15分钟。在-15℃向上述溶液逐滴加入Me2SO4(8.1g,64.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。加入NH4OH(40mL,2.0M)，并在加入水后用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过用PE/EA(5:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到标题产物(1.5g，收率15％)MS(ES+)C18H25NO3所需值：303，实测值248[M+H-56]+。
步骤3：合成4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)苯酚
Figure BDA0001898463470004322
在0℃向4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(750mg,2.5mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液加入BBr3(2mL,17％于DCM中)。将所得混合物在0℃搅拌6小时；LC-MS显示反应完全。反应混合物不经进一步处理和纯化而用于下一步骤。
步骤4：合成4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004331
在0℃向来自上一步骤的4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)苯酚的溶液加入TEA(7mL)以将pH调整至9.0。加入Boc2O(1.6g,7.5mmol)和催化DMAP(30mg,0.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时；LC-MS显示反应完成。加入水，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过用PE/EA(20:1至10:1)洗脱的快速硅胶色谱纯化以得到标题产物(470mg，收率51％)。MS(ES+)C22H31NO5所需值：389，实测值390[M+H]+。
步骤5：合成4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004332
在室温向4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(470mg,1.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入Pd/C(100mg,10％湿式)。将所得混合物于氢气囊下在室温搅拌16小时；LC-MS显示反应完成。过滤，将滤液蒸发至干以得到标题产物(410mg，收率87％)MS(ES+)C22H33NO5所需值：391，实测值392[M+H]+。
步骤6：合成4-(4-羟基苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004341
在室温向4-(4-(叔丁氧基羰基氧基)苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(410mg,1.0mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液加入K2CO3(691mg,5.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。在加入水后，接着用EtOAc萃取混合物。将有机物用盐水洗涤，经Na2OS4干燥并浓缩至干以得到标题产物(310mg,定量)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C17H25NO3所需值：291，实测值236[M+H-56]+。
步骤7：合成4-甲基-4-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004342
在室温向4-(4-羟基苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(310mg,1.1mmol)在DCM(15.0mL)中的溶液加入TEA(333mg,3.3mmol)。在0℃逐滴加入在DCM(3mL)中的Tf2O(372mg,1.3mmol)，历时5分钟。将所得混合物在0℃搅拌4小时；LC-MS显示反应完成。在加入水之后，接着用EtOAc萃取混合物。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到标题产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤(270mg,8％)MS(ES+)C18H24F3NO5S所需值：423，实测值424[M+H]+。
Z.合成2-溴-5-(4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶：
步骤1：合成4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004351
于N2下，在-78℃向2-溴-5-碘吡啶(11.3g,40mmol)在120mL THF中的溶液逐滴加入nBuLi(17.6ml,2.5M于己烷中)。将所得溶液在-78℃搅拌2h。然后逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.96g,40.0mmol)在20ml THF中的溶液。将混合物在-78℃再搅拌1h。通过加入饱和NH4Cl溶液来猝灭反应物。在用EtOAc萃取后，将有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的标题产物(8g，收率56％)。MS(ES+)C15H21BrN2O3所需值：356,358，实测值357,359[M+H]+。
步骤2：合成4-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004352
在0℃向4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.5g,18.1mmol)在20mLDMF中的溶液加入NaH(60％,3.62g,90.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。然后加入MeI(7.7g,54.3mmol)。将所得混合物在RT搅拌过夜。通过小心地加入水，猝灭反应物，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到粗产物，其不经纯化用于下一步骤。MS(ES+)C16H23BrN2O3所需值：370,372，实测值315,317[M+H-56]+。
步骤3：合成2-溴-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0001898463470004361
向4-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(740mg,2mmol)在5mL二噁烷中的溶液加入HCl(4mL,4M于二噁烷中)。将所得混合物在RT搅拌4h。真空去除溶剂以得到粗产物，其不经纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C11H15BrN2O所需值：270,272，实测值271,273[M+H]+。
步骤4：合成2-溴-5-(4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0001898463470004362
向2-溴-5-(4-甲氧基哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(400mg,1.30mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(468mg,6.50mmol)在10mL DCM和10mL MeOH中的溶液加入NaCNBH3(410mg,6.5mmol)和数滴AcOH。将所得溶液在RT搅拌过夜。通过加入水，猝灭反应物，并用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到粗产物，其不经纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C14H19BrN2O2所需值：326,328，实测值327,329[M+H]+。
AA.合成(S)-3-(6-溴吡啶-3-基)-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯和(R)-3-(6-溴吡啶-3-基)-3-乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：合成3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001898463470004363
向2-溴-5-碘吡啶(15g,52.8mmol)在干燥THF(300mL)中的溶液在-78℃加入n-BuLi(2.5M,21mL)，并在-78℃搅拌1小时，随后添加THF中的3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.5g,52.8mmol)。将反应混合物在-78℃～-60℃搅拌2小时，用NH4Cl/H2O猝灭，并用EA萃取。干燥有机物以得到残余物，其通过快速色谱纯化以得到标题化合物(8.4g,45％)。MS(ES+)C15H21BrN2O3所需值：356，实测值：357[M+H]+。
步骤2：合成6-溴-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0001898463470004371
在0℃向3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.5g,18.1mmol)在DMF(150mL)中的溶液加入60％NaH(3.00g,125mmol)，并在25℃搅拌2小时，随后添加溴乙烷(7.88g,72.4mmol)。将混合物在25℃再搅拌5小时。用水猝灭，并用EA萃取。浓缩，以及通过快速色谱纯化以得到标题化合物(5.7g,97％)。MS(ES+)C17H25BrN2O3所需值：385，实测值：386[M+H]+。
步骤3：6-溴-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪的手性分离
Figure BDA0001898463470004372
标题化合物(5.7g)通过手性-HPLC(手性条件：共溶剂：PA(0.1％DEA)；柱：Cellulose-SC 4.6*100mm 5um；柱温：39.2；CO2流速：3.6；共溶剂流速：0.4)分离以得到P1(1.8g)和P2(1.8g)。
BB.合成3-(三甲基甲硅烷基氧基)氧杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA0001898463470004381
向氧杂环丁烷-3-酮(500mg,6.93mmol)和三乙胺(1.39g,13.8mmol)在DCM(5mL)中的混合物加入三甲基甲硅烷甲腈(1.71g,17.3mmol)。将混合物在RT搅拌16h，然后用DCM稀释，用饱和Na2CO3溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。分离有机层，并真空浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(800mg，收率67％)。
CC.合成1H-咪唑-1-羧酸3-氰基氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001898463470004382
向3-((三甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-甲腈(50mg,291μmol)在DCM(2mL)中的混合物加入CDI(51.8mg,320μmol)。将混合物在rt搅拌4小时，将其直接加入到下一反应溶液。MS(ES+)C8H7N3O3所需值：193，实测值：194[M+H]+。
DD.合成(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-4-(二氟甲氧基)-1-异丙基哌啶
Figure BDA0001898463470004383
在45℃向(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-1-异丙基哌啶-4-醇(900mg,3.01mmol)和CuI(571mg,3.01mmol)在干燥CH3CN(10mL)中的混合物逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.67g,15.00mmol)在干燥CH3CN(5mL)中的溶液。之后，将溶液在45℃搅拌2小时。用水(1.0mL)猝灭反应物，并萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯/NH3.MeOH＝10/10/1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg,48％)。MS(ES+)C15H20BrF2NO所需值：347,349，实测值：348,350[M+H]+。
实施例25.合成其它示例性化合物.
表1指示了本公开描述的合成方案1、2、3或4中哪个用于合成本文描述的各种化合物。空白值表示使用除了合成方案1-4中的一个之外的合成方案，并且在实施例中列出了用于此类化合物的合成方案。
表1.用于示例性化合物的合成方案
Figure BDA0001898463470004391
Figure BDA0001898463470004401
Figure BDA0001898463470004411
Figure BDA0001898463470004421
Figure BDA0001898463470004431
Figure BDA0001898463470004441
Figure BDA0001898463470004451
实施例26.ALK结合测定
使用
Figure BDA0001898463470004452
技术(ThermoFisher Scientific)进行结合测定。
Figure BDA0001898463470004453
是一种竞争性结合的置换测定，其中使用荧光示踪剂和对感兴趣的激酶或表达标签(例如GST)有特异性的铕(Eu)-标记的抗体之间的时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)读数测量结合位点的假定稳态占用率。本公开的化合物对示踪剂的置换减少，并且与示踪剂和抗体之间的TR-FRET直接成正比。该示踪剂的使用浓度等于或接近其对于激酶的Kd。通常过量使用Eu标记的抗体以确保对所有能够结合该示踪剂的感受态蛋白质进行取样。
对于这些测定，使用突变ALK2，其在N末端标记有GST(ALK 2 R206H CarnaBioscience(09-148)或ALK2 R206H ThermoFisher(P V6232))；Eu标记的抗GST抗体(ThermoFisher)和Kinase Tracer 178(T hermoFisher)。
在所有情况下，将激酶(2-5nM)与Eu标记的抗体(10nM)混合物混合，并在室温下将示踪剂(50nM)与在100％DMSO(1％DMSO终浓度)中制备的测试化合物滴定液一起孵育30分钟。将所有试剂和化合物溶解于激酶缓冲液A(ThermoFisher)中，以达到最终浓度。在PerkinElmer
Figure BDA0001898463470004461
多标记读板仪或BioTek Synergy Neo读板仪上读取平板，并且测定信号表示为TR-FRET发射(λex 330nm，λem 662nm和λem 665nm)的比率。将该读数归一化至0％和100％抑制的对照孔，相对于抑制剂浓度作图，并拟合至4参数对数剂量响应曲线。
该测定的结果显示在表2的标记为“结合测定”的栏中，其中“A”表示IC50小于或等于10nM；“B”表示IC50大于10nM且小于或等于50nM；并且“C”表示IC50大于50nM。表中的空白值表明在该测定中未测试特定化合物。
实施例27.基于细胞的ALK2-R206H细胞活性测定
A.细胞系HEK293-ALK2-R206H
通过慢病毒转导和随后的10μg/ml的杀稻瘟素(Life Technologies,Cat#-A1113902)选择持续>2周来产生表达人ALK2R206H cDNA(由GeneScript，Piscataway，NJ合成)和在C末端的FLAG标签的基于HEK293(ATCC，Cat#CRL1573)的稳定细胞系。该细胞系命名为HEK293-ALK2-R206H。
B.通过AlphaLISA测量Smad1-Ser463/Ser465磷酸化
培养、收获HEK293-ALK2-R206H细胞，然后重悬浮于无血清的、无酚红的DMEM高葡萄糖培养基(Life Technologies，Cat#-31053)中。培养基还含有50单位/ml青霉素和50μg/ml链霉素(Life Technologies，Cat#-15070-063)。然后在37℃、5％CO2下将HEK293-ALK2-R206H细胞涂铺于白色不透明的384孔微量板(2×104/孔)中(OptiPlate-384，PerkinElmer，Waltham，MA，Cat#6007299)过夜(>16h)，用于测定。
首先将测试化合物稀释至4mM或0.4mM，然后使用DMSO连续稀释3倍至10种不同浓度。用无酚红的DMEM(Life Technologies，Cat#-31053)将每种浓度的化合物进一步稀释40倍。然后将2μl稀释的化合物分配到微孔板的含有HEK293-ALK2-R206H细胞的孔中，一式两份。以这种方式，每种化合物以10个剂量进行测试(3倍连续稀释，最高浓度为10μM或1μM)。使用Bravo自动化液体处理平台(Agilent Technologies)实现液体处理。使用不含化合物的DMSO作为阴性对照。阳性对照为1μM LDN193189，一种已知的骨形态发生蛋白(BMP抑制剂)。
与测试化合物或对照孵育2-3小时后，裂解细胞并按照制造商推荐的方案使用
Figure BDA0001898463470004471
SMAD1(p-Ser463/465)细胞激酶测定试剂盒(PerkinElmer，Cat#TGRSM1S10K)产生信号。使用Perkin Elmer
Figure BDA0001898463470004472
读板仪(发射520-620nM)读取微量板。信号反映裂解物中的磷酸-Ser/463/465-Smad1的水平。使用DMSO阴性和LDN193189阳性对照分别作为0％和100％抑制来绘制原始数据。使用10点剂量响应曲线计算IC50值。
该测定的结果示于表2的标记为“细胞测定”的栏中，其中“A”表示IC50小于或等于100nM；“B”表示IC50大于100nM且小于或等于500nM；“C”表示IC50大于500nM。表中的空白值表明在该测定中未测试特定化合物。
在表2中，使用以下名称：
对于“结合测定”数据：≤10nM＝A；≥10-50nM＝B；>50nM＝C；并且表中的空白值表明在该测定中未测试特定化合物。
对于“细胞系”数据：≤100nM＝A；≥100-500nM＝B；>500nM＝C；并且表中的空白值表明在该测定中未测试特定化合物。
表2.本公开的示例性化合物的ALK2抑制活性
Figure BDA0001898463470004481
Figure BDA0001898463470004491
Figure BDA0001898463470004501
Figure BDA0001898463470004511
Figure BDA0001898463470004521
Figure BDA0001898463470004531
Figure BDA0001898463470004541
以引用的方式并入
本文提及的所有出版物和专利据此通过引用整体并入本文，如同明确地且单独地指示每个单独的出版物或专利通过引用并入本文。
等效方案
在权利要求中，诸如“一(a/an)”和“该(the)”的冠词可以表示一个或多个，除非相反地指出或另外从上下文中是明显的。如果一个、一个以上或所有的组成员出现在给定产品或过程中，在其中使用，或以其他方式与给定产品或过程相关，则认为在组中的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述是满意的，除非相反地指出或以其他方式从上下文中是明显的。本公开包括这样的实施方案，其中该组的恰好一个成员存在于给定产品或过程中，在其中使用，或以其他方式与给定产品或过程相关。本公开包括其中一个以上或所有的组成员存在于给定产品或过程中，在其中使用，或以其他方式与给定产品或过程相关的实施例。
此外，本公开包含所有变化、组合和置换，其中来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语被引入另一项权利要求中。例如，可以修改从属于另一项权利要求的任何权利要求以包括在从属于相同基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。在将元素呈现为列表的情况下，例如，以马库什组格式，还公开了该要素的每个子组，并且可以从组中移除任何要素。应当理解，通常，在本公开或本公开的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本公开的某些实施方案或本公开的方面包括这样的要素和/或特征，或基本上由这样的要素和/或特征组成。出于简化的目的，这些实施方案未在本文中具体以特定书面方式(in haec verba)阐述。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非另有说明或另外从本领域普通技术人员的上下文和理解中是明显的，否则表示为范围的值可以在本公开的不同实施方案中假定在所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确规定，否则该范围下限单位的十分之一。
本领域技术人员仅仅使用常规实验将认识到或者能够确定本文所述的且要求保护的本公开的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在包含于所述权利要求中。

Claims (32)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003210195300000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基或杂芳基，其中环A任选地被1、2或3个除R2之外的取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
R1选自NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C4烷基、碳环基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-NH-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-NH-芳基、-NH-O-(C1-C4烷基)、-S-杂环基、和-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R1的每个烷基、亚烷基、碳环基、和杂环基部分任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；其中当-NH-芳基为-NH-苯基时，所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、任选地被一个或多个选自卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6杂烷基的取代基取代的杂芳基、任选地被一个或多个选自卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6杂烷基的取代基取代的苯基、任选地被一个或多个选自卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6杂烷基的取代基取代的环烷基、-COOH和-OH；或
R1为-S-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)，其中R1的杂环基部分任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、杂芳基、苯基、环烷基、-COOH和-OH，其中所述杂芳基、苯基和环烷基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6杂烷基；或
R1与一个R3合起来形成与式(I)中的所述哌嗪环稠合的饱和环，并且其中由R1和R3形成的所述环任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
如果环A为苯基，则R2选自杂环基、环烷基、-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C1-C4亚烷基)-杂环基、-(C1-C4亚烷基)-NH-杂环基、羟基、和-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R2的任何杂环基、环烷基、烷基、或亚烷基部分任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；或R2与环A中的任何环原子合起来形成与环A稠合的环烷基或饱和杂环基环，并且其中由R2和环A中的所述环原子形成的所述环任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；或
R2为-S(O)2-C1-C4烷基；或
如果环A为杂芳基，则R2选自杂环基、环烷基、-NH-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C1-C4亚烷基)-杂环基、-(C1-C4亚烷基)-NH-杂环基、羟基、和-O-(C0-C4亚烷基)-杂环基，其中R2的任何杂环基、环烷基、烷基、或亚烷基部分任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；或R2与环A中的任何环原子合起来形成与环A稠合、螺稠合或桥接的环烷基或饱和杂环基环，并且其中由R2和环A中的所述环原子形成的所述环任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；或
R2为-S(O)2-C1-C4烷基；
每个R3独立地选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
每个Rc独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基或(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其每一个任选地被卤代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代；
每个Rd和Re独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个k独立地为0、1或2；以及
n为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0；或者n为1，并且R3选自甲基、乙基和-CHF2。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自：
Figure FDA0003210195300000061
Figure FDA0003210195300000071
Figure FDA0003210195300000072
其中：
“1”表示与吡咯并[1,2-b]哒嗪部分结合的环A的一部分；
“2”表示与R2结合的环A的一部分；并且
环A任选地被1、2或3个除R2之外的取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、＝O、氰基、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRdRe、-NRc(C＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、碳环基、(C1-C6-亚烷基)-碳环基、(C1-C6-亚杂烷基)-碳环基、杂环基、(C1-C6-亚烷基)-杂环基、(C1-C6-亚杂烷基)-杂环基、芳基、(C1-C6-亚烷基)-芳基、(C1-C6-亚杂烷基)-芳基、杂芳基、(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和(C1-C6-亚杂烷基)-杂芳基，其中所述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、-NO2、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自
Figure FDA0003210195300000073
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A任选地被1或2个除R2之外的取代基取代，其中每个任选的取代基独立地选自氰基、卤代基、甲基和-OCHF2。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自-C(O)-(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、-O-(C1-C5烷基)、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、-NH-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、含O杂环基、含N杂环基、-O-(C0-C3亚烷基)-(含N杂环基)、-S-(C0-C3亚烷基)-(含O杂环基)、-NH-O-(C1-C3烷基)和-NH-苯基，其中R1的任何烷基、环烷基、苯基或杂环基部分任选地被1、2或3个独立选自卤代基、氰基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、杂芳基、苯基、环烷基、-COOH和羟基的取代基取代，其中每个杂芳基、苯基和环烷基任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；或
R1与式(I)的哌嗪部分中的任何环原子合起来形成与所述哌嗪部分稠合的碳环基或杂环基环。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自1-(3-氯苯基)环丙基、1-(3-氟苯基)环丙基、1-乙酰基环丙基、1-环丙基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-氟环丙基、1-甲基丙基氨基1-吡啶-3-基环丙基、1-噻唑-2-基环丙基、1-噻吩-2-基环丙基、1-三氟甲基环丙基、2-(4-氯苯基)环丙基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟环丙基、2,2-二甲基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基乙基、2-氰基乙基氨基2-环丁基环丙基、2-氟环丙基、2-氟乙氧基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基环丙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、3,3-二氟环丁基、3-氰基氮杂环丁烷-1-基、3-氰基环丁基、3-氟环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基-3-三氟甲基环丁基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基环丁基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-苯基-3-羟基环丁基、4-氰基环己基、4-氰基哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基环己基、4-羟基环己基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基环己基、乙酰基、氮杂环丁烷-1-基、环丁氧基、环丁基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丙基、环丙基甲基、二乙基氨基、乙氧基、乙基、乙基氨基、异丁氧基、异丙氧基、异丙基、异丙基氨基、甲氧基甲基、N-乙基-N-甲基氨基、戊基氨基、哌啶-1-基、丙基氨基、丙基氧基吡咯烷-1-基和叔丁基氨基、叔丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、2,2-二氟乙氧基、N-(2,2-二甲基丙基)氨基、N-(1,2-二甲基丙基)氨基、2,2,2-三氟乙基氨基、N-(甲氧基甲基)氨基、氧杂环丁烷-3-基氧基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基氨基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、3-氰基环丁氧基、1,3-二羟基丙烷-2-基氧基、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-羟基-2-羟基羰基乙烷-2-基氧基、1-甲基-2-氟乙氧基、2,2-二氟乙基氨基、2-氰基乙烷-1-基氧基、2-氟乙基氨基、2-氟苯基氨基、2-氟丙氧基、2-甲基氧杂环丁烷-3-基氧基、3-氰基-氧杂环丁烷-3-基氧基、3-氘代-氧杂环丁烷-3-基氧基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基、环丙氧基、乙氧基氨基、氧杂环丁烷-3-基硫基、全氘代乙氧基、苯基氨基、四氢呋喃-2-基氧基和四氢呋喃-3-基，或
R1与所述哌嗪部分中的环原子合起来形成6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基或2-乙基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自环烷基、杂环基、-O-(C0-C4亚烷基)-(杂环基)、-(C1-C3亚烷基)-杂环基、-(C1-C3亚烷基)-NH-(C1-C3烷基)、-(羟基取代的C1-C3亚烷基)-NH-(C1-C3烷基)、既被羟基又被氨基、C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基中的一个或多个取代的C1-C4烷基、氰基取代的C1-C4烷基、羟基、-S(O)2-C1-C4烷基和-(氨基取代的C1-C3亚烷基)-杂环基，或
R2与环A中的环原子合起来形成与环A稠合的杂环基或碳环基，其中任何杂环基、或碳环基任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C4烷基)、＝O、、-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、羟基取代的-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(氨基取代的C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-O-C1-C4烷基、-COOH、C3-C6环烷基、杂环基和-NH-杂环基，其中每个所述杂环基任选地被下述中的一个或多个取代：卤代基、ORc、氰基、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自1-(1-羟基丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(3-二氟甲氧基)丙烷-2-基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(3-甲氧基)丙烷-2-基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基、1-(丙烷-2-基)哌啶-3-基、1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,4-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基、1-乙基-3-氟哌啶-4-基、1-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基、1-乙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-乙基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-3-基氧基、1-乙基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基氧基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-乙基吡咯烷-3-基氧基、1H-吡咯烷-2-基、1-羟基-2-氨基丙-2-基、1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基、1-异丙基-3,4-二甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-3-乙氧基哌啶-3-基、1-异丙基-3-氟哌啶-3-基、1-异丙基-3-羟基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-3-羟基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-甲氧基哌啶-3-基、1-异丙基-3-甲氧基吡咯烷-3-基、1-异丙基-3-甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-4-氰基哌啶-4-基、1-异丙基-4-乙氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-氟哌啶-4-基、1-异丙基-4-氟吡咯烷-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-3-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲基哌嗪-3-基、1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基、1-异丙基-4-三氟甲基哌啶-4-基、1-异丙基-5-甲基吡咯烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-2-基甲氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧基、1-异丙基哌嗪-3-基、1-异丙基哌嗪-4-基、1-异丙基哌啶-2-基、1-异丙基哌啶-3-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-甲基-1-氰基乙基、1-仲丁基哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶-4-基、2-(异丙基氨基)-3-羟基丙烷-2-基、2-(异丙基氨基)-丙烷-2-基、2,3,5,6-四氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-二氟甲基哌嗪-1-基、2-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-甲基-1H-吡咯烷-2-基、2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基、2-氧代-4-乙基哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-三氟甲基哌嗪-1-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3,3-二甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-氟哌啶-3-基、3-氟哌啶-4-基、3-羟基氮杂环丁烷-3-基、3-羟基奎宁环-3-基、3-甲基-4-乙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)哌嗪-1-基、4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(甲氧基羰基氨基)哌啶-4-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基、4-氨基哌啶-1-基、4-氰基哌啶-4-基、4-乙氧基哌啶-4-基、4-乙基吗啉-2-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基乙氧基、4-氟哌啶-4-基、4-氟吡咯烷-3-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、4-异丙基吗啉-3-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲氧基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-4-基、5,5-二氟哌啶-3-基、5-乙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-甲基吗啉-2-基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基、溴基、环戊基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、哌嗪-1-基、哌嗪-1-基乙氧基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、奎宁环-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-(1-氟丙烷-2-基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(1-氟丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟丙基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(2-氟丙基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(3-(二氟甲氧基)丙烷-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-乙氧基哌啶-4-基、1-(四氢呋喃-2-基)-1-氨基甲基、1-氨基-2-羟基-2-甲基丙基、1-氨基-2-甲氧基乙基、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基、1-环丙基-4-乙氧基哌啶-4-基、1-二乙基氨基-2-羟基乙基、1-乙基氨基-2-羟基乙基、1-异丙基-4-二氟甲氧基哌啶-3-基、1-异丙基-4-二氟甲氧基哌啶-4-基、1-异丙基-4-羟基甲基哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基羰基哌啶-4-基、1-异丙基-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基、1-异丙基-4-甲氧基哌啶-4-基、1-甲基-1-异丙基氨基-2-羟基乙基、2,2,5,5-四甲基-4-羟基哌啶-4-基、2,2-二甲基-4-甲氧基哌啶-4-基、2-氨基-1-羟基乙基、2-氨基-3-羟基丙基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-羟基-1-氨基乙基、2-羟基-1-异丙基氨基乙基、2-羟基乙基氨基甲基、3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、3-乙氧基哌啶-3-基、3-甲氧基哌啶-3-基、4-氨基-四氢吡喃-4-基、4-乙氧基四氢吡喃-4-基、4-羟基羰基哌啶-4-基、4-羟基甲基哌啶-4-基、4-甲氧基羰基哌啶-4-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、4-三氟甲基哌啶-4-基、乙基磺酰基和氧杂环丁烷-3-基氨基甲基或
R2与环A合起来形成3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基、6-异丙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基、7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基或1-(异丙基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基。
10.一种式(II)化合物：
Figure FDA0003210195300000131
或其药学上可接受的盐，其中：
X为C(R13)或N；
R11选自-NH-(C3-C4环烷基)；-NH-C1-C3烷基；-O-C3-C4环烷基；任选地被一个或多个选自氟基、羟基、氰基和氘的取代基取代的-O-C1-C3烷基；和-O-(含O杂环)；
R12选自：任选地被C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基或氰基3-取代的哌啶-3-基；和任选地被C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基、氰基4-取代的哌啶-4-基，
其中R12另外任选地被C1-C5烷基1-取代，所述C1-C5烷基任选地被一个或多个羟基和/或一个或多个-NH2取代；
R13选自氢、氰基和氟基；以及
R14为氟基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为式(IIa)化合物：
Figure FDA0003210195300000141
或其药学上可接受的盐，其中：
X为C(R13)或N；
R11选自-NH-(C3-C4环烷基)；-NH-C1-C3烷基；-O-C3-C4环烷基；任选地被一个或多个选自氟基、羟基、氰基和氘的取代基取代的-O-(C1-C3烷基)；和-O-(含O杂环)；
R13选自氢、氰基和氟基；以及
R14为氟基；
R15选自氢、C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基和氰基；以及
R16为氢或任选地被一个或多个羟基和/或一个或多个-NH2取代的C1-C5烷基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb)化合物：
Figure FDA0003210195300000142
或其药学上可接受的盐，其中：
X为C(R13)或N；
R11选自-NH-(C3-C4环烷基)；-NH-C1-C3烷基；-O-C3-C4环烷基；任选地被一个或多个选自氟基、羟基、氰基和氘的取代基取代的-O-(C1-C3烷基)；和-O-(含O杂环)；
R13选自氢、氰基和氟基；以及
R14为氟基；
R15选自氢、C1-C3烷氧基、氟基、C1-C3烷基和氰基；以及
R16为氢或任选地被一个或多个羟基和/或一个或多个-NH2取代的C1-C5烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb-1)化合物：
Figure FDA0003210195300000151
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb-2)化合物：
Figure FDA0003210195300000161
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14不存在。
16.如权利要求10-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为氢。
17.如权利要求10-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11选自-NH-C1-C3烷基；任选被一个或多个选自氟基、羟基、氰基和氘的取代基取代的-O-C1-C3烷基；氧杂环丁烷-3-基氧基和四氢呋喃-3-基氧基。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11选自-OCH2CH3、-NHCH(CH3)2、氧杂环丁烷-3-基氧基和四氢呋喃-3-基氧基。
19.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物中的任一种
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20.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式结构
Figure FDA0003210195300001481
21.一种药物组合物，其包含如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求21或22所述的药物组合物用于制备用于治疗或改善受试者中的进行性骨化性纤维发育不良的药物的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述受试者具有ALK2基因突变，其导致具有选自L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述ALK2酶具有所述氨基酸修饰R206H。
26.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求21或22所述的药物组合物用于制备用于治疗或改善受试者中的弥漫性内源性脑桥胶质瘤的药物的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述受试者具有ALK2基因突变，其导致具有选自R206H、G328V、G328W、G328E和G356D中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述ALK2酶具有所述氨基酸修饰R206H。
29.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求21或22所述的药物组合物用于制备抑制受试者中的异常ALK2活性的药物的用途。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述异常ALK2活性由ALK2基因突变所致，所述突变导致具有选自L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P中的一个或多个的氨基酸修饰的ALK2酶的表达。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述ALK2酶具有所述氨基酸修饰R206H。
32.如权利要求29-31中任一项所述的用途，其中所述患者罹患进行性骨化性纤维发育不良或弥漫性内源性脑桥胶质瘤。
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